专利名称：一种左旋氧氟沙星衍生物和制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种广谱抗生素的左旋氧氟沙星衍生物技术领域，具体地说是马来酸左旋氧氟沙星((s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-苯并嗪-6-羧酸马来酸盐)和制备方法及其用途，以及该物质(制剂)在治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染疾病中的应用。
分子式为 背景技术喹诺酮类(Qunolones)抗菌药是指人工合成的含有4-喹诺酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮(fluroquinolone)已逐渐成为该类药物的主流。自1962年美国Sterling-Winthrop研究所发现第一个喹诺酮类抗菌药以来，相继出现了许多的该类药物，特别是进十余年以来取得了飞跃进展，某些新一代的氟喹诺酮类药物的抗菌作用可与第三代头孢菌素婢美。按国际非专用药品的命名原则(INN)，对该类药物均采用“-oxacin”来命名，以表示他们在药理方面的相似性和组群关系，我国则译为“沙星”。至今，该类品种已有16个上市品种，另有十几个品种在临床研究阶段，从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌素药物已超过生物合成及半合成的抗生素，预计2005年，全球的年销售额可超过100亿美元。
1991年，日本第一制药株式会社的左旋氧氟沙星(商品名可乐必妥)就是现有的众多的实例之一。左旋氧氟沙星是氧氟沙星的S-(-)异构体，由于它的抗菌活性比右旋异构体强8-128倍，所以，左旋氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强两倍多，临床使用剂量为氧氟沙星的二分之一，左旋氧氟沙星除了对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、支原体、军团菌及结构菌也有较强的杀灭作用，抗菌谱广，抗菌作用强。其作用机制是通过抑制细菌的DNA旋转酶的活性，阻止细菌的DNA的合成和复制而导致细菌死亡。左旋氧氟沙星的静脉制剂，健康人恒速静脉滴注0.2g，滴注时间为两小时，血药浓度为3.40(2.8-4.0)mg/ml，12小时后血药浓度为0.55(0.3-0.7)mg/ml，消除半衰期约为5.2小时，清除率约为11.2L/h。广泛的分布于各组织，大部分以原形经肾脏排泄。
但是，左旋氧氟沙星的水溶性较差，临床应用也发现其有皮肤、肾脏过敏反应和胃肠道方面的不良反应。现在临床上使用的盐酸左旋氧氟沙星，乳酸左旋氧氟沙星和甲磺酸左旋氧氟沙星均是其的酸根盐类化合物，借以改善其溶解性。
但临床研究显示盐酸左旋氧氟沙星用药期间可出现恶心、呕吐、腹部不适、食欲缺乏、头晕、头痛、皮疹、瘙痒等症，也可出现肝功能异常、血清总胆红素增高等症状，此类症状在老年患者身上更加常见。上述不良反应的发生率在0.1％-5％之间。
甲磺酸左旋氧氟沙星有较强的胃部不适，可引起中枢神经系统和皮肤等方面的不良反应，偶尔还可引起癫痫发作，精神失常和间歇性的肾炎，由于其引起的不良反应和安全性方面尚未确定，尤其不适合18岁以下的青少年和婴幼儿的应用。
乳酸左旋氧氟沙星临床使用，可使血清谷丙转氨酶升高，其乳酸根离子在局部注射时可产生局部的刺激性，静脉注射时滴速过快可引起静脉刺激症状或中枢神经系统反应，虽然一般患者均能耐受，疗程结束后也可自行消失，但是毕竟引起了使用时患者的痛苦感，临床要求适当的改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋氧氟沙星衍生物和制备方法及其用途，即马来酸左旋氧氟沙星和制备方法及其用途。以此改善其不良反应，增大药物吸收，提高疗效，并应用于临床上治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染。
本发明的目的是这样实现的本发明的左旋氧氟沙星衍生物即为马来酸左旋氧氟沙星，左旋氧氟沙星成分的通式化合物为 其化学分子式由下列表示(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]-苯并嗪-6-羧酸马来酸盐。
本发明中马来酸左旋氧氟沙星可通过合成、精制二步反应得到本发明更详细的用下面反应步骤来表示 1.将左旋氧氟沙星加到适量无水乙醇中，加热使完全溶解，称取等摩尔马来酸加到左旋氧氟沙星乙醇溶液中，搅拌、加热、回流，停止反应后，过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到马来酸左旋氧氟沙星粗品；2.取马来酸左旋氧氟沙星粗品，加入到适量的乙醇和水(4∶1)的混合溶剂中，加热溶解，活性炭脱色，热过滤，冷却后，置于室温，自然析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，真空减压干燥，得微黄色针状结晶，即为可以药用的马来酸左旋氧氟沙星精品。
本发明的马来酸左旋氧氟沙星，是参考目前临床上相关的喹诺酮类药物的使用情况，综合了大量药品临床应用的经验，借鉴了左旋氧氟沙星的酸根盐类化合物和生产及使用现状后做出的计划，现在市场上有大量的马来酸盐的药物，其溶解性好，不与药物发生作用而降低药品有效成分的疗效，不产生明显的毒副作用，临床应用安全性高，马来酸(maleic acid)原料易得，用马来酸代替传统的盐酸等制成的马来酸左旋氧氟沙星水溶性好，结晶率高，成盐完全，工艺成熟，试制样品的稳定性好，工艺稳定，适合大批量的生产和临床广泛的应用。
本发明的马来酸左旋氧氟沙星药效学研究经过对马来酸左旋氧氟沙星体内抗菌活性进行了研究，并以左氧氟沙星作为阳性对照药，根据其体外抗菌活性，选择了金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌作为感染菌进行感染，而后对已感染的小鼠按不同组别分别静脉注射马来酸左旋氧氟沙星(以左氧氟沙星计)与左氧氟沙星各剂量6小时后重复给药1次，记录14天内小鼠死亡情况，观察其保护作用，按Bliss法计算半数有效量(ED50)。结论马来酸左旋氧氟沙星对金黄色葡萄球菌感染ED50为10.5mg/kg(9.14～12.0mg/kg)，左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用ED50为14.2mg/kg(12.2～16.5mg/kg)；马来酸左旋氧氟沙星对肺炎链球菌感染小鼠的保护作用ED50为34.0mg/kg(29.3～39.5mg/kg)，左氧氟沙星对肺炎链球菌感染小鼠的保护作用ED50为47.5mg/kg(40.7～55.5mg/kg)；马来酸左旋氧氟沙星对大肠杆菌感染小鼠的保护作用ED50为67.5mg/kg(58.5～77.8mg/kg)，左氧氟沙星对肺炎链球菌感染小鼠的保护作用ED50为95.2mg/kg(82.0～110mg/kg)；试验结果表明马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌感染小鼠的死亡均有较好的保护作用。且马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星比较对各菌株所感染的小鼠保护作用的ED50差别有显著意义(P＞0.05)，马来酸左旋氧氟沙星的保护作用优于左氧氟沙星。
本发明的马来酸左旋氧氟沙星急性毒性研究马来酸左旋氧氟沙星静脉给药LD50为555mg/kg，95％可信限为507～608mg/kg，灌胃给药LD50为1846mg/kg，95％可信限为1644～2073mg/kg；左氧氟沙星静脉给药LD50为538mg/kg，95％可信限为452～642mg/kg，灌胃给药LD50为1428mg/kg，95％可信限为1327～1536mg/kg。多批LD50统计结果表明，马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星静脉注射给药差异无显著意义，灌胃给药差异有显著意义(P＞0.05)，左氧氟沙星毒性大于马来酸左旋氧氟沙星。
本发明的马来酸左旋氧氟沙星一般药理学研究我们对马来酸左旋氧氟沙星及左氧氟沙星对动物中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响进行了研究。结果表明，马来酸左旋氧氟沙星(以左氧氟沙星计)及左氧氟沙星分别以110mg/kg(等效剂量2倍)、55mg/kg(等效剂量)、27.5mg/kg(等效剂量的1/2倍)静脉注射给药对小鼠的自主活动、小鼠转杆实验无明显影响。以44mg/kg(等效剂量的4倍)、22mg/kg(等效剂量的2倍)、11mg/kg(等效剂量)静脉滴注给药对猫的心率、QRS波时间、Q-T波时间、P-R波时间、呼吸频率及深度的影响与给药前比较未见明显变化，ST段无明显位移。各剂量组静脉滴注给药使猫收缩压、舒张压、平均动脉压不同程度的降低，与剂量呈相关性。其中马来酸左旋氧氟沙星44mg/kg组在给药后15分钟猫平均动脉压降低值，左氧氟沙星44mg/kg组在给药后45、60分钟猫收缩压降低值，与给药前比较差异有显著意义(P＞0.05)。结论马来酸左旋氧氟沙星无明显神经毒性，对心血管系统、呼吸系统无不良影响。
我们在研制的过程中，根据中国药典2000年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则中原料药稳定性考察中所列考察项目对马来酸左旋氧氟沙星进行了稳定性考察试验。由影响因素试验、加速试验及长期试验考察结果可知，马来酸左旋氧氟沙星样品各项检查指标与0天(月)相比均无明显变化，各项指标均符合规定。
本发明的适用剂型包括口服剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤(粘膜)给药剂型、腔道给药剂型、滴眼剂型。其中口服剂型有片剂、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、散剂和干混悬剂等；注射给药剂型有粉针剂、冻干粉针剂、水针剂等；呼吸道给药剂型有吸入剂、气雾剂、粉雾剂等；皮肤(粘膜)给药剂型包括软膏剂、凝胶剂、膜剂、涂膜剂等；腔道给药剂型包括栓剂等。
本发明的口服剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤(粘膜)给药剂型、腔道给药剂型、滴眼剂型可用于治疗细菌感染的人类疾病，同时，本发明的制剂也适用于微生物感染的动物疾病。其适用的治疗范围为对喹喏酮类药物敏感的微生物感染。
在本发明的药物中，马来酸左旋氧氟沙星以可提供有效剂量的适当的量存在，所述的有效剂量取决于任何给定的活性化合物和制剂的药物性质。
本发明的口服剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如微晶纤维素、羟基乙基淀粉钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、交联聚乙烯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素等。
本发明的注射剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如冻干粉针剂中的甘露醇、低分子右旋糖苷等。
本发明的呼吸道给药剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如氟里昂等。
本发明的皮肤(粘膜)给药剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如软膏剂中的凡士林、石蜡、聚乙二醇等，凝胶剂中的卡波沫、海藻酸钠、甲基纤维素等，膜剂中的聚乙烯醇等，本发明的腔道给药剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如可可豆脂、甘油明胶、聚乙二醇等。
本发明的滴眼剂型除马来酸左旋氧氟沙星作为主药外，还包含有一种或一种以上的常规制剂辅料如氯化钠、硼酸等本发明的口服制剂可通过常规的生产方法制备，例如本发明中的片剂，先混合各成分，然后干压，制粒，再进行压片和/或包衣；例如，本发明中的颗粒剂，先混合各成分，然后干压制粒，整粒、分装。
本发明的注射给药制剂，可通过常规的粉针剂和冻干制剂生产方法而制备，例如粉针剂在无菌条件下，混合、分装、密封。
本发明的呼吸道给药制剂，可通过常规的生产方法制备，例如气雾剂混合溶解药物，灌入容器内，压入抛射剂。
本发明的皮肤(粘膜)给药制剂，可通过常规的生产方法制备，例如软膏剂在常温条件下将药物和基质混合，搅拌，冷却后灌装。
本发明的皮肤(粘膜)给药制剂，可通过常规的生产方法制备，例如栓剂将基质加热熔化，加入药物混合均匀，入模，冷却，整形，包装。
本发明的滴眼剂制剂，可通过常规的生产方法制备，例如滴眼剂在无菌条件下，溶解、分装、密封。
图1是本发明的马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌的ED50比较。
下面将通过实例对本发明作进一步详细说明，但下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已，并不代表本发明所限定的权利保护范围，本发明的权利保护范围以权利要求书为准。
具体实施例方式
实施例1左旋氧氟沙星马来酸盐粗品合成(左旋氧氟沙星与马来酸摩尔比为1∶1)将20g(0.054mol)左旋氧氟沙星加到150ml无水乙醇中，加热至溶解，形成黄色透明溶液，再称取6.58g(0.057mol)马来酸加到左旋氧氟沙星乙醇溶液中，搅拌、加热、回流30～50分钟，趁热抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，60℃真空干燥，得到马来酸左旋氧氟沙星粗品；实施例2左旋氧氟沙星马来酸盐粗品合成(左旋氧氟沙星与马来酸摩尔比为1∶0.5)将20g(0.054mol)左旋氧氟沙星加到140ml无水乙醇中，加热至溶解，形成黄色透明溶液，再称取3.29g(0.029mol)马来酸加到左旋氧氟沙星乙醇溶液中，搅拌、加热、回流30～50分钟，趁热抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，60℃真空干燥，得到马来酸左旋氧氟沙星粗品；实施例3
左旋氧氟沙星马来酸盐粗品合成(左旋氧氟沙星与马来酸摩尔比为1∶2)将20g(0.054mol)左旋氧氟沙星加到150ml无水乙醇中，加热至溶解，形成黄色透明溶液，再称取13.16g(0.114mol)马来酸加到左旋氧氟沙星乙醇溶液中，搅拌、加热、回流30～50分钟，趁热抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，60℃真空干燥，得到马来酸左旋氧氟沙星粗品；实施例4马来酸左旋氧氟沙星精品的制备取马来酸左旋氧氟沙星粗品8g，加入到100ml的乙醇和水(4∶1)的混合溶剂中，加热溶解，活性炭0.5％脱色30分钟，热过滤，反应液冷却至4-5℃，有结晶析出，过滤，无水乙醇分三次洗涤，60℃时真空干燥，即得微黄色针状结晶，即为可以药用的马来酸左旋氧氟沙星精品。
实施例5马来酸左旋氧氟沙星片处方活性成分马来酸左旋氧氟沙星132.00mg(含左旋氧氟沙星100.00mg)其它组分胶态二氧化硅 45.00mg交联聚乙烯烷酮9.00mg羟基乙基淀粉钠30.00mg硬脂酸镁 20.00mg微晶纤维素加至1060.00mg制备方法所有组分过14目筛，将除硬脂酸镁外的各种原辅料置于混合机中，混合15分钟以上，然后将混合后的物料通过滚压制成合适大小的颗粒，通过14目筛整粒，加入硬脂酸镁在混合机中混合15分钟以上，使混合均匀，然后加入压片机中压片。
实施例6马来酸左旋氧氟沙星注射剂由马来酸左旋氧氟沙星132.00mg用注射用水溶解，按注射剂工艺程序操作即可。
表1马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、
大肠杆菌感染小鼠体内保护作用
表2马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星静脉给药、灌胃给药LD50。
表3为马来酸左旋氧氟沙星与左氧氟沙星静脉给药、灌胃给药多批LD50统计对比
权利要求
1.一种左旋氧氟沙星衍生物，其特征是具有左旋氧氟沙星成分的通式化合物为
2.根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星衍生物，马来酸左旋氧氟沙星，其特征是马来酸左旋氧氟沙星适用的制剂包括口服剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤粘膜给药剂型、腔道给药剂型、滴眼剂型；其中口服剂型有片剂、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、散剂和干混悬剂；注射给药剂型有粉针剂、冻干粉针剂、水针剂；呼吸道给药剂型有吸入剂、气雾剂、粉雾剂等；皮肤粘膜给药剂型包括软膏剂、凝胶剂、膜剂、涂膜剂；腔道给药剂型包括栓剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的注射给药剂型中冻干粉针剂其赋形剂为低分子右旋糖苷40或甘露醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的呼吸道给药剂型中辅料为氟里昂。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的皮肤粘膜给药剂型中软膏剂其辅料为凡士林或聚乙二醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的皮肤粘膜给药剂型中凝胶剂其辅料为卡波沫、甲基纤维素或聚乙烯醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的腔道给药剂型中其辅料为可可豆脂或聚乙二醇。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于马来酸左旋氧氟沙星适用的滴眼剂型中其渗透压调节剂为氯化钠或硼酸。
9.一种左旋氧氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于采用以下步骤a.将左旋氧氟沙星加到适量无水乙醇中，加热至溶解，再称取适量马来酸加到左旋氧氟沙星乙醇溶液中，左旋氧氟沙星与马来酸的摩尔比为1∶0.5-5，经搅拌、加热、回流，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到马来酸左旋氧氟沙星粗品；b.取马来酸左旋氧氟沙星粗品，加入到一定量的乙醇和水，乙醇和水的重量份数比为4∶1的混合溶剂中，经加热溶解，活性炭脱色，热过滤，冷却至常温后，过滤，无水乙醇洗涤结晶，真空干燥，得微黄色针状结晶，即为药用马来酸左旋氧氟沙星。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于常用左旋氧氟沙星与马来酸的摩尔比为1∶1-2。
全文摘要
一种左旋氧氟沙星衍生物和制备方法及其用途，其技术要点是具有左旋氧氟沙星成分的通式化合物为(图下)其化学分子式为(s)－(－)－9－氟－2，3－二氢－3－甲基－10－(4－甲基－1－哌嗪基)－7－氧7H－吡啶并[1，2，3－de][1，4]－苯并嗪－6－羧酸马来酸盐。本发明提供一种物质即马来酸左旋氧氟沙星及其合成工艺及制剂，以此改善盐酸左旋氧氟沙星、乳酸左旋氧氟沙星和甲磺酸左旋氧氟沙星各自的不良反应，并应用于临床上治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染。本发明的马来酸左旋氧氟沙星水溶性好，结晶率高，成盐完全，工艺成熟，试制样品的稳定性好，工艺稳定，适合大批量的生产和临床广泛的应用。
文档编号C07D265/00GK1854139SQ20051004631
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月27日 优先权日2005年4月27日
发明者姜雪峰, 李祝华 申请人:沈阳金峰医药科技有限公司, 李祝华