专利名称：舒林酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及非甾体抗炎药物舒林酸的制备方法。
背景技术：
现有舒林酸的主要制备方法(世界专利WO9747295，WO9747303，WO9603987，美国专利US5902827，US5776962，欧洲专利EP508586等)是第一步以对氟苯甲醛为起始原料，在碱性条件下与丙酸酐缩合得对氟-α-甲基肉桂酸；第二步对氟-α-甲基肉桂酸在乙醇中用5％Pd/C催化加氢得对氟-α-甲基氢化肉桂酸；第三步对氟-α-甲基氢化肉桂酸在大量多聚磷酸存在下成环制得6-氟-2-甲基茚酮；第四步6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合、水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；第五步5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛在大量甲醇钠的甲醇溶液中缩合制得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，最后5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸在甲醇和丙酮的混合溶剂中，以高碘酸钠为氧化剂氧化得产品舒林酸。此方法的缺点是第二步需要使用贵金属Pd催化加氢；第三步使用大量多聚磷酸成环，反应完毕加水，导致产生大量含磷废水，而且反应不完全，且有杂质生成，产物不纯；第五步使用大量甲醇钠的甲醇溶液，反应完毕加入水中，大量甲醇无法回用，废水COD大大增高；最后一步使用昂贵的高碘酸钠为氧化剂，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、低成本和产品质量稳定的制备舒林酸的方法。
本发明的舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤第一步以对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯为原料，以有机碱为强碱，以所用有机碱的相应的醇为溶剂，对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯重量比为0.80～0.85∶1，有机碱与对氟氯苄的摩尔比为1.1～1.3∶1，于回流条件下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第二步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯在浓度为15～50％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中回流水解8～12小时，得到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸，氢氧化钠或氢氧化钾与对氟氯苄的摩尔比为2.1～2.5∶1；第三步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸在100～200℃下直接脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。
第四步3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸用氯化亚砜在回流条件下进行酰氯化，氯化亚砜与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.9～1.5∶1；然后以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.6～1.0∶1，以卤代烷烃或二硫化碳为溶剂室温下进行F-C酰基化反应，成环制得6-氟-2-甲基茚酮；第五步以芳烃为溶剂，以乙酸铵为催化剂，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合脱水，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸的重量比为1.40～1.95∶1，催化剂乙酸铵用量为6-氟-2-甲基茚酮重量的5～20％；再以氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与甲醇或乙醇为混合溶剂水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，氢氧化钠或氢氧化钾与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比为2.5～4.0∶1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液浓度为10～20％，甲醇或乙醇与6-氟-2-甲基茚酮的重量比为1.5～3.5∶1；第六步以醇钠或醇钾为碱，以相应的醇为溶剂，5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，醇钠或醇钾、5-氟-2-甲基-3-茚乙酸及对甲硫基苯甲醛的摩尔比为2.5～4.0∶1∶1；第七步以有机酸为溶剂，以有机过酸或双氧水为氧化剂在室温～80℃，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸氧化制得舒林酸，其中，有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为5～50∶1，有机过酸的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的30～50％，或双氧水的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的10～25％。
具体合成路线如下
本发明制备方法中第一步所用的有机碱可以是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所用溶剂为相应的甲醇、乙醇或叔丁醇，优选甲醇溶液。
第二步水解反应优选浓度为20～30％的氢氧化钾水溶液，回流8.5～9.5小时。
第三步脱羧反应的优选温度为130～160℃。
第四步酰氯化优选催化剂为无水三氯化铝，所说的卤代烷烃可以是二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
第五步所说的芳烃溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯或氯苯，优选甲苯。
第六步所说的醇钠可以采用甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，醇钾可以是叔丁醇钾。以相应的醇为溶剂，优选甲醇钠的甲醇溶液。
第七步所说的有机酸可以是甲酸、乙酸或丙酸，优选乙酸，有机过酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸；有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的优选重量比为10～20∶1，氧化剂优选质量百分比浓度为20％～35％的双氧水；反应温度优选30～60℃。
采用本发明的制备方法，收率高，产品纯度好，其中，第三步脱羧不用溶剂，直接在高温下进行，几乎没有副产物，收率基本定量；第四步反应先将3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸制成酰氯，再进行付-克酰基化反应，收率高，得到的6-氟-2-甲基茚酮是类白色固体，而文献报道得到的是粘稠液体，纯度不高；第五步反应采用补加氰乙酸和催化剂乙酸铵的方法，可使反应进行完全，杂质产生量小；第六步可以套用反应完毕回收的溶剂醇；最后第七步氧化反应用有机酸为溶剂，以廉价的过氧化物代替昂贵的高碘酸钠，而且反应时间短，条件温和。
采用本工艺不仅收率高，产品纯度好，只须精制一次就可达到要求，且生产成本可大幅度下降。
具体实施例方式
实施例12-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备将100g工业甲醇钠溶液加到1000ml反应瓶里，再加入100g无水甲醇，加热至回流，慢慢滴加72.7g(0.417mol)甲基丙二酸二乙酯，滴加完毕，回流45min，滴加59.8g(0.414mol)对氟氯苄，滴毕回流反应约4.5h，TLC检测反应终点，反应完毕回收无水甲醇，向上述反应器中加入25％的KOH溶液220g，回流约9h，用浓盐酸调PH＝1，用二氯甲烷萃取三次，浓缩得类白色固体75.2g，mp.138.5～139.5℃，两步摩尔收率80.6％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备将上步所得类白色固体75.2g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至135℃，反应2h，反应完降至室温，加约65g二氯甲烷及无水硫酸镁干燥，浓缩至干得到红褐色稠状液体，直接用于下一步反应。
6-氟-2-甲基茚酮的制备向上步制得的3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸中缓慢滴加入81.8g(0.688mol)氯化亚砜，滴加时缓慢加热，滴加完毕，回流(104℃稳定)反应4h，减压回收氯化亚砜至干，降至室温，得酒红色反应液。
另一250ml四口瓶中，加入290g CH2Cl2，54.6g(0.409mol)AlCl3，降温至5℃以下，保温缓慢滴加上步酰氯，滴毕，撤去冰浴，慢慢升至室温(25℃)，反应3h，然后倒入250g碎冰水中，分层，有机层水洗，水相用CH2Cl2萃取两次(150g×2)，干燥，浓缩回收CH2Cl2至干，自然干燥得类白色固体40.7g，mp.34～34.5℃，三步总收率为74.5％。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备向配有分水器的250ml四口瓶中，加入40.7g(0.248mol)6-氟-2-甲基茚酮，24.3g(0.286mol)氰乙酸，15.6g乙酸，4.28g乙酸铵，65g甲苯，加热回流12h，稍降温补加2g氰乙酸和1.2g乙酸铵，然后继续回流12h，反应完毕，回收甲苯至干。
降至室温后，加入105g乙醇搅拌溶解，缓慢加入330g 15％的KOH水溶液，回流反应约13h，反应完毕，减压蒸除乙醇，加入600g水，用浓盐酸调PH＝8，有少量墨绿色固体产生，抽滤，然后用浓盐酸继续调PH＝2，抽滤，干燥，得淡黄色固体45.5g，收率89％，mp.165～166℃。
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备5-氟-2-甲基-3-茚乙酸7.5g(0.0365mol)，5.9g(0.0365mol)95％的对甲硫基苯甲醛，加到25g工业甲醇钠的甲醇溶液中，通氮气保护，加热至回流，反应9h。
反应完毕，回收甲醇，加入350g冰水，用乙酸乙酯萃取去杂质，再用2.5当量的浓盐酸，调PH＝2，析出固体，抽滤，干燥得金黄色固体10.3g，收率83.2％，mp.187.5～188.5℃。
叔林酸的制备将10.3g(0.03mol)5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸加到105g醋酸中，控制温度在25℃以下，将5.5g(0.045mol)27.5％的H2O2，室温滴加到上述混合物中，滴加完毕，加热至45～50℃反应约3.5h，反应完毕，真空(T＜50℃)回收溶剂，加入150g水，析出固体，抽滤干燥，用乙酸乙酯重结晶，得产品黄色固体10.0g，收率92.7％，mp.185～186℃。
实施例22-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备用工业乙醇钠代替甲醇钠，溶剂用100g无水乙醇代替无水甲醇，其余同实施例1，得类白色固体75.3g，两步摩尔收率80.7％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备将上步所得类白色固体75.3g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至145℃，反应1.5h，其余同实施例1。
6-氟-2-甲基茚酮的制备用55.8g无水氯化锌代替54.6g无水三氯化铝，其余同实施例1，得类白色固体40.2g，mp.34～34.5℃。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备实施例1在反应过程中回流12h后，补加2g氰乙酸和1.2g乙酸铵，在此改为回流反应8h时，补加1g氰乙酸和0.6g乙酸铵，继续回流反应8h，再补加1g氰乙酸和0.6g乙酸铵，其余同实施例1得淡黄色固体45.8g，收率90％。5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备用工业以醇钠的乙醇溶液代替工业甲醇钠的甲醇溶液，其余同实施例1，得金黄色固体10.2g，收率82.4％。
叔林酸的制备用3.5g过氧乙酸代替双氧水，其余同实施例1，得黄色固体10.0g，收率92.7％，mp.184～186℃。
实施例32-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备用叔丁醇钠代替甲醇钠，溶剂用100g叔丁醇代替无水甲醇，其余同实施例1，得类白色固体75.5g，两步摩尔收率80.8％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备将上步所得类白色固体75.5g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至155℃，反应1.0h，其余同实施例1。
6-氟-2-甲基茚酮的制备用二硫化碳代替二氯甲烷为环化溶剂，用其余同实施例1，得类白色固体40.8g。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备实施例1在反应过程中补加氰乙酸和乙酸铵，在此将补加的量在反应开始时一次性投入，以后不再补加，其余同实施例1得淡黄色固体43.5g，收率85％。
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备用叔丁醇钾的叔丁醇溶液代替工业甲醇钠的甲醇溶液，其余同实施例1，得金黄色固体10.5g，收率84.8％。
叔林酸的制备用7g过氧苯甲酸代替双氧水，其余同实施例1，得黄色固体10.1g，收率93.6％，mp.184～186℃。
权利要求
1.舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤第一步以对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯为原料，以有机碱为强碱，以所用有机碱的相应的醇为溶剂，对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯重量比为0.80～0.85∶1，有机碱与对氟氯苄的摩尔比为1.1～1.3∶1，于回流条件下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；第二步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯在浓度为15～50％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中回流水解8～12小时，得到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸，氢氧化钠或氢氧化钾与对氟氯苄的摩尔比为2.1～2.5∶1；第三步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸在100～200℃下直接脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。第四步3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸用氯化亚砜在回流条件下进行酰氯化，氯化亚砜与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.9～1.5∶1；然后以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.6～1.0∶1，以卤代烷烃或二硫化碳为溶剂室温下进行F-C酰基化反应，成环制得6-氟-2-甲基茚酮；第五步以芳烃为溶剂，以乙酸铵为催化剂，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合脱水，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸的重量比为1.40～1.95∶1，催化剂乙酸铵用量为6-氟-2-甲基茚酮重量的5～20％；再以氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与甲醇或乙醇为混合溶剂水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，氢氧化钠或氢氧化钾与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比为2.5～4.0∶1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液浓度为10～20％，甲醇或乙醇与6-氟-2-甲基茚酮的重量比为1.5～3.5∶1；第六步以醇钠或醇钾为碱，以相应的醇为溶剂，5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，醇钠或醇钾、5-氟-2-甲基-3-茚乙酸及对甲硫基苯甲醛的摩尔比为2.5～4.0∶1∶1；第七步以有机酸为溶剂，以有机过酸或双氧水为氧化剂在室温～80℃，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸氧化制得舒林酸，其中，有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为5～50∶1，有机过酸的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的30～50％，或双氧水的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的10～25％。
2.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第一步所用的有机碱是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所用溶剂为相应的甲醇、乙醇或叔丁醇。
3.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第二步水解反应用浓度为20～30％的氢氧化钾水溶液，回流8.5～9.5小时。
4.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应的温度为130～160℃。
5.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第四步所说的卤代烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
6.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第五步所说的芳烃溶剂是苯、甲苯、二甲苯或氯苯。
7.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第六步说的醇钠是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，醇钾是叔丁醇钾。
8.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步所说的有机酸是甲酸、乙酸或丙酸，有机过酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸。
9.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为10～20∶1。
10.按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步氧化剂为质量百分比浓度为20％～35％的双氧水，氧化温度为30～60℃。
全文摘要
本发明公开的舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯在有机碱存在下缩合得2－(4－氟苄基)－2－甲基丙二酸二乙酯；在碱水溶液中水解得2－(4－氟苄基)－2－甲基丙二酸；直接在高温下脱羧制得3－(4－氟苯基)－2－甲基丙酸；用氯化亚砜酰氯化，再以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂进行F－C酰基化得6－氟－2－甲基茚酮；再与氰乙酸缩合、水解得5－氟－2－甲基－3－茚乙酸；然后与对甲硫基苯甲醛缩合得5－氟－2－甲基－1－(4－甲硫苯亚甲基)－3－茚乙酸，最后，以有机酸为溶剂，以过酸或双氧水为氧化剂制得舒林酸。采用本发明制备舒林酸收率高、成本低且产品质量稳定、纯度高。
文档编号C07C317/00GK1699335SQ20051005031
公开日2005年11月23日 申请日期2005年5月13日 优先权日2005年5月13日
发明者戴立言, 洪芳, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学