由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用的制作方法

专利名称：由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及由氰基胍连接组成的杂环化合物，或它们的光学异构体，或它们的非对映异构体混合物，其制备方法，含它们的药用组合物以及作为钙增敏剂和心脏保护作用的钾通道开放剂用于制备治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心力衰竭的药物的用途。
背景技术：
急性和慢性心脏功能衰竭已成为严重危害人类健康的高死亡率疾病之一。它是冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展到中末期阶段的常见症状。此外，心衰也是其它许多严重疾病如糖尿病、肾炎、内毒素与农药中毒的并发症。美国有2-3百万心力衰竭患者，每年因心衰死亡人数约20万，每年新增病例40万。65岁以上人群中，心力衰竭位居住院原因的首位，因此而支付的治疗费用每年超过100亿美元。在2000-2001年亚洲心血管病国际合作研究(InterASIA)中，中国心血管健康多中心合作研究结果显示，中国有心力衰竭患者400万，其中城市为1.1％、农村为0.8％；中国心力衰竭患病率为0.9％，其中男性为0.7％，女性为1.0％，同时随着年龄增长，心力衰竭患病率显著上升。许多慢性心功能衰竭的病人都有急性失代偿的经历，在这种情况下，病人必须在医院接受紧急救治以缓解病情。
心脏收缩与舒张功能不全是心力衰竭的特征之一，心脏收缩功能不良，心输出量降低，不能输出足够的血液满足机体组织代谢的需要。若以左心室EF＞45％作为收缩功能正常的标准，则舒张性心力衰竭(DHF)占心力衰竭患者的三分之一。因此，心衰的临床治疗中往往使用增强心肌收缩力的药物，即正性肌力药物。目前临床应用的正性肌力药物包括肾上腺素β1受体激动剂(如多巴酚丁胺)和磷酸二酯酶III(PDE III)抑制剂，常用的PDE III抑制剂有米力农、依诺昔酮和维司力农等，它们通过提高心肌细胞内Ca2+浓度而达到增强心肌收缩力的作用，但有时会导致心律失常等严重副作用。因此，上述正性肌力药物常用于急性心衰救治时通过静脉输注短期或间断性使用，是安全、有效的。然而长期口服用药，往往会因心律失常等严重副作用导致死亡率高于安慰剂，致使这类药物的临床应用受到限制。另一类新开发的正性肌力药物是钙增敏剂，包括匹莫苯和左西孟旦，其作用机制是通过增强肌钙蛋白对Ca2+的敏感性提高心肌收缩力。但这类药物未能将钙增敏和PDE III抑制这两种导致正性肌力的药理作用完全分离，即具有钙增敏活性的化合物同时也有PDE III抑制活性，因此，长期使用还是受到限制。文献Heart，1996，76223-231报道，在一项随机安慰剂对照的临床试验中，匹莫苯24周用药可提高心衰患者的运动能力，但存在不显著的增加死亡率的趋势。
左西孟旦属于新型钙增敏剂，具有钙增敏和KATP通道开放双重作用机制，同时体外试验发现也有PDE III抑制活性，表现为增强心肌收缩力和舒张血管双重作用。左西孟旦静脉注射剂用于治疗有明显恶化症状的心力衰竭病人(失代偿型心衰)。治疗剂量下，该药通过增强肌钙蛋白对Ca2+的敏感性提高心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量；其正性肌力作用是Ca2+浓度依赖性的，但不参与调节膜去极化有关的Ca2+内流、不影响心肌细胞内Ca2+浓度，不会引起心肌舒张期钙超负荷致使舒张作用延长、左心室舒张期延长、耗能增加，因此没有肾上腺素能强心药物(如多巴酚丁胺)的常见副作用。虽然左西孟旦也有PDE III抑制作用，但临床试验结果却不同于其它钙增敏剂(如匹莫苯)与PDE III抑制剂(如米力农)，迄今尚未发现心律失常事件。申请人认为左西孟旦令满意的临床试验结果与其另一项药理作用，即通过激活血管平滑肌的KATP通道作用来舒张血管这一药理特征密切相关。但遗憾的是左西孟旦的物理化学性质不理想，水溶性差，在水溶液特别是碱性水溶液中稳定性差，制剂的稳定性也不理想，J.Pharm.Biomed.Anal.，2003，31(1)125-31报道了左西孟旦在乙醇溶液中发生二聚，生成OR-1746的化合物。为研发既保留左西孟旦优良药理活性，又能克服其理化性质缺陷的新活性化合物，申请人深入分析了左西孟旦分子结构与药理作用之间的关系，左西孟旦分子结构为(R)-(-)-2-[4-(4甲基-6-氧代-14，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基亚肼基]丙二氰，发现手性哒嗪酮是其产生正性肌力作用的主要药效基团，而丙二氰亚肼基则是该药物具有KATP通道开放作用的主要结构单元。因此，通过氰基胍将哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等产生正性肌力作用的药效团与苯并吡喃等具有KATP通道开放作用的药效团连接形成新颖杂环化合物，同时在分子中苯并吡喃环的6位引入能使活性化合物具有心脏选择性的取代基。基于此思路设计合成的化合物，既能产生正性肌力作用，又具有舒张冠状动脉、降低肺毛细血管阻力、保护缺血心肌和促进缺血再灌注后受损伤心肌功能恢复等心脏保护作用，同时化合物有优良的物理化学性质。
氰基胍是一个产生KATP通道开放作用的药效团，吡那地尔是氰基胍类KATP通道开放剂，临床用于抗高血压，文献J.Med.Chem.，1994，371983报道了其构类似物具有更高的KATP通道开放活性。文献J.Med.Chem.，1993，363971-3974；J.Med.Chem.，1995，381966-1973；J.Med.Chem.，1995，383236-3245；J.Med.Chem.，1996，39304-313；J.Med.Chem.，1997，4024-34报道苯并吡喃氰基胍类化合物通过激活KATP通道具有抗心肌缺血等心脏保护作用，以及专利EP401,010公开了苯并吡喃氰基胍类化合物作为钾通道开放剂的用途。文献J.Med.Chem.，1999，423711-3717进一步报道在苯并吡喃氰基胍分子中苯并吡喃环的6位引入磺酰胺基能使化合物的心脏选择性明显增强，上述文献报道的或专利所公开的化合物中氰基胍所连苯环4位为卤素等取代基。专利WO00/21957、EP 895994(1999)、EP 905131(1999)、EP 861836(1998)、EP 860440(1998)、EP 857724(1998)等公开了含磺酰胺基、或磺酰基等结构单元的苯并吡喃类KATP通道开放剂。专利EP 450,415(1991)、US 5,061,813(1991)、US 5,563,170(1996)公开了取代的氰基亚胺苯并吡喃类化合物具有KATP通道开放作用。文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7437；Chem.Pharm.Bull.，1998，46(2)602-609；Chem.Pharm.Bull.，2000，48(4)490-495报道苯并吡喃4位通过醚氧键或氨基与手性哒嗪酮结构单元结合所形成的化合物具有KATP通道开放活性，同时能克服以往KATP通道开放剂的一些局限，初始降压作用较缓慢、能延长降压作用期。专利EP 0208518(1987)公开了6-(4-胍基或氰基胍取代)苯基哒嗪酮类化合物具有正性肌力和扩张血管作用。专利GB 2228004(1990)、EP0383449公开了6-(4-丙二氰亚肼基取代)苯基哒嗪酮或1，3，4-噻二嗪酮类化合物具有钙增敏活性和正性肌力作用，其中包括左西孟旦的消旋体Simendan。EP0294647、US 4916128(1990)和US 4933336(1990)等专利公开了含1，3，4-噻二嗪酮类药效团的化合物具有正性肌力作用。

发明内容
本发明的目的是寻找并开发能选择性作用于心脏、具有钙增敏和KATP通道开放双重作用机制、及优良的物理化学性质的新型杂环化合物；此类化合物既能产生正性肌力作用，又具有舒张冠状动脉、降低肺毛细血管阻力、保护缺血心肌和促进缺血再灌注后受损伤心肌功能恢复等心脏保护作用；用于治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心衰。单独使用或与β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂等其它心血管药物联合用药用于治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的休克等严重疾病。
申请人通过氰基胍将哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等产生正性肌力作用的药效团与苯并吡喃等具有KATP通道开放作用的药效团连接形成新颖杂环化合物，同时在分子结构中苯并吡喃环的6位引入能使活性化合物具有心脏选择性的取代基。合成了一系列由氰基胍连接组成的新型杂环化合物，已经发现下面通式I所表示的化合物具有心脏保护作用。
因此，本发明第一个方面涉及式I化合物或其可药用盐 其中R1、R2相同或不同，各自独立地是甲基，甲氧基甲基，缩醛二甲醇。作为选择性实施方式，R1、R2相同或不同，各自独立地是C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基；R1、R2可以通过碳原子或氧原子或氮原子连接形成C3～C8环烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子环烷基。所述的烷基或环烷基未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代C1～C3直链烷基，C3～C6环烷基，C3～C6含氧原子或氮原子环烷基；R3是氢、卤素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、三氟乙酰基、磺酰基(包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺酰基或苄基磺酰基等)、磺酰胺基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′为甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)；Het是指选自下列哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮的任意一个杂环结构单元 R4是氢、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、卤素等。
所述的直链或支链含氧或氮原子烷基是指此类烷基的末端含有羟基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直链或支链中的一个亚甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子环烷基是指环系中含有一个氮原子或氧原子，或同时含有两个氮原子、或一个氮原子和氧原子等C5～C10饱和环烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等；所述的C5～C7饱和杂环是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等。
本发明中的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的第二个方面涉及上述式I化合物的光学异构体，或它们的非对映异构体混合物。式I化合物的光学异构体是指分子结构中苯并吡喃环的C3、C4，以及哒嗪酮、或1，3，4-噻二嗪酮、或吡唑酮等杂环结构单元中取代基R4所处的碳原子等三个手性中心的立体构型确定。式I化合物的非对映异构体混合物是指分子中苯并吡喃环的C3、C4的立体构型确定，而杂环结构单元中取代基R4所处的碳原子立体构型不确定；或杂环结构单元中取代基R4所处的碳原子立体构型确定，但苯并吡喃环的C3、C4立体构型不确定。
本发明的第三个方面涉及制备上述式I化合物的方法。其中包括4-氨基-3-羟基-6-取代苯并吡喃中间体的合成；6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等杂环中间体的合成；将这三类杂环中间体苯环上的氨基转化为硫代异氰酸酯，并以此为原料构建氰基胍连接分子将6-取代苯并吡喃氨基醇与取代哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等杂环结构单元结合组成式I目标化合物等步骤。
本发明的第四个方面涉及上述式I化合物的光学异构体、或它们的非对映异构体混合物的制备方法。应用手性HPLC分离技术或不对称合成反应或光学异构体拆分技术分别制备6-取代苯并吡喃手性氨基醇和6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性杂环中间体，再构建氰基胍连接分子将这两部分立体构型确定的手性合成子结合形成式I化合物的光学异构体。类似地，通过氰基胍连接分子将6-取代苯并吡喃手性氨基醇与非光学活性的6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等杂环中间体、或将非光学活性的6-取代苯并吡喃氨基醇与6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性杂环中间体结合则形成式I化合物的非对映异构体混合物。应用HPLC技术分离式I化合物的非对映异构体混合物可制备其相应的光学异构体。
本发明第五个方面涉及药物组合物，其中包括至少一种式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐以及药用载体或赋形剂。
本发明第六个方面涉及至少一种式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐用于制备治疗和/或预防急性和慢性心功能衰竭等病症的药物的用途。其中包括用于制备治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心衰的药物的用途。
本发明第七个方面涉及至少一种式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐单独使用或与其它心血管药物(包括β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂等)联合使用，用于制备治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的休克等严重疾病的药物的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心衰等病症的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效剂量的式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐。以及有效剂量的式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐单独使用或与其它心血管药物(包括β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂等)联合使用，治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的休克等严重疾病的方法。
根据本发明的一个实施方式，本发明化合物为具有下式I的化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐
其中R1、R2相同或不同，各自独立地是甲基，甲氧基甲基，缩醛二甲醇。作为选择性实施方式，R1、R2相同或不同，各自独立地是C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基；R1、R2可以通过碳原子或氧原子或氮原子连接形成C3～C8环烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子环烷基。所述的烷基或环烷基未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代C1～C3直链烷基，C3～C6环烷基，C3～C6含氧原子或氮原子环烷基；R3是氢、卤素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、三氟乙酰基、磺酰基(包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺酰基或苄基磺酰基等)、磺酰胺基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′为甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)；
Het是指选自下列哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮的任意一个杂环结构单元 R4是氢、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、卤素等；所述的直链或支链含氧或氮原子烷基是指此类烷基的末端含有羟基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直链或支链中的一个亚甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子环烷基是指环系中含有一个氮原子或氧原子，或同时含有两个氮原子、或一个氮原子和氧原子等C5～C10饱和环烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等；所述的C5～C7饱和杂环是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等；本发明中的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明，本发明式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们可药用盐优选下面的化合物(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍的合成(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍
(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N ″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍
(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍根据本发明，本发明的化合物的可药用盐包括无机或有机酸盐或有机碱盐，其中有机酸盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫氢酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，乙二酸盐，藻酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，丙酮酸盐，乙醇酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡萄糖酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，对氨基水杨酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等；有机碱盐是利用分子中活泼氢与碱金属、碱土金属离子成盐，其中包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐等。
本发明化合物及其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物，醇合物等。本发明的化合物及其可药用盐还可以是前药或可以在体内代谢变化后释放出活性成分的形式，如利用化合物分子中苯并吡喃6位乙酰基、或磺酰胺基或羧酸酰胺中的氨基取代基、或羧酸酯部分的取代基制备在体内代谢变化后释放出活性成分的前药。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知的技术。
根据本发明，本发明的式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们的可药用盐可以按照本领域技术人员熟知的方法合成。
具体来说，通式I化合物主要由6-取代苯并吡喃结构单元、与苯基相连的杂环结构单元、以及氰基胍连接分子等三部分组成。因此，本发明的式I化合物的制备方法，包括4-氨基-3-羟基-6-取代苯并吡喃氮基醇中间体的合成；6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等杂环中间体的合成；将这三类杂环中间体苯环上的氨基转化为硫代异氰酸酯，并以此为原料构建氰基胍连接分子将6-取代苯并吡喃氨基醇与取代哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等杂环结构单元结合组成目标化合物等步骤。
应用手性HPLC分离技术或不对称合成反应或光学异构体拆分技术等技术分别制备6-取代苯并吡喃手性氨基醇和6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮和3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性杂环中间体，再构建氰基胍连接分子将这两部分立体构型确定的手性合成子结合形成式I化合物的光学异构体。类似地，通过氰基胍连接分子将6-取代苯并吡喃手性氨基醇与非光学活性的6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等杂环中间体、或将非光学活性的6-取代苯并吡喃氨基醇与6-(4-氨基苯基)-5-取代哒嗪酮、或5-(4-氨基苯基)-6-取代-1，3，4-噻二嗪酮、或3-(4-氨基苯基)-4-取代吡唑酮等手性杂环中间体结合则形成式I化合物的非对映异构体混合物。应用HPLC技术分离式I化合物的非对映异构体混合物可制备其相应的光学异构体。
更具体地，可以采用下列合成步骤制备本发明的式I化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、或它们的可药用盐
1、6-取代苯并吡喃氨基醇及其光学活性化合物(1-3)的合成以对位取代的苯酚衍生物为起始原料合成6-取代苯并吡喃氨基醇包括多步合成反应，涉及6-取代苯并吡喃母环(1-1)和6-取代苯并吡喃环氧化物(1-2)两个关键中间体，这两个中间体有多种合成方法。文献J.Chem.Soc.，Perkin I，1972，779报道由对位取代苯酚乙酰酯经Fries重排、与丙酮缩合成环、还原羰基为羟基、脱水形成6-取代苯并吡喃母环。专利WO98/06713公开了一种制备2H-1-苯并吡喃的合成方法。文献Chem.Pharm.Bull.，1963，111042-1049；Tetrahedron Lett.，1969，1369-1370；Aust.J.Chem.，1971，242347-2354报道由对位取代苯酚与3-氯-3-甲基丁炔成醚，所形成的1，1-二甲基丙炔芳香醚经Claisen热重排合成6-取代苯并吡喃母环。专利US 5,463,059、EP 600,617公开了在铜离子催化条件下由廉价易得的2-甲基-3-丁炔-2-醇制备1，1-二甲基丙炔芳香醚的方法；文献Tetrahedron Lett.，1994，6405-6408；Synthesis，1995701-711等进一步报道了此类方法。申请人发现使用微波加热技术能显著提高1，1-二甲基丙炔芳香醚经Claisen热重排生成6-取代苯并吡喃母环的产率，缩短反应时间。因此，本发明中采用合成路线1所示的方法制备6-取代苯并吡喃母环(1-1)。
EWG XOH，Cl (1-1)氰基、乙酰基、三氟甲基、磺酰胺基等吸电子取代基合 成路线1对位带氰基、乙酰基、三氟甲基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物溶于无水乙腈，冰盐浴冷却到-5℃，氩气保护下，与1，3-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等有机强碱作用；另将2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于无水乙腈，冰盐浴冷却到-5℃，氩气保护下，与DBU等有机强碱作用后再与三氟乙酸酐反应成酯；在CuCl2.H2O、CuI等二价或一价铜离子催化条件下、-5～0℃、氩气保护下反应5-10小时，制备得到1，1-二甲基丙炔芳香醚。对位为磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物应用上述合成方法制备1，1-二甲基丙炔芳香醚效果不理想，则改用3-氯-3-甲基丁炔，在干燥DMF、或干燥N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、或干燥丙酮溶液中，K2CO3、KI、和CuI存在条件下，氮气保护，60-65℃反应24-48小时制备相应的1，1-二甲基丙炔芳香醚。该中间体在DMF、N-甲基甲酰胺、DMSO、邻二氯苯等高沸点极性溶剂中，经微波(400-800W)加热10-30分钟环合得到6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)。也可以采用文献Chem.Pharm.Bull.，1963，111042-1049报道的Claisen热重排环合方法，在N，N-二乙基苯胺与DMF混合溶剂中加热到140-160℃反应12-16小时。微波加热环合方法明显优于普通的热重排环合方法，反应时间短、没有副产物、产物收率几乎定量，对于合成6-磺酰胺基、或6-(N-取代磺酰胺基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)也有效。
上述合成中常用的对位取代的苯酚、DBU和其它结构复杂的胺衍生物等原料和试剂购自欧洲ACROS公司、或FLUKA公司、或美国ALDRICH公司；而不常见的对位为磺酰胺基、N-取代磺酰胺基等取代基的苯酚衍生物则通过合成路线2所示的方法自行合成。
合成路线2对羟基苯磺酰氯是参考文献Tetrahedron Lett.，2003，1499-1501报道的方法合成的，对羟基苯磺酸钠二水合物悬浮于干燥丙酮中，在18-冠醚-6的催化作用下与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)回流反应20-48小时，所得到的对羟基苯磺酰氯与仲胺或伯胺或NH3在室温下反应24小时，制备相应的对位为N-取代磺酰胺基、磺酰胺基的苯酚衍生物。
6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)合成中的另一个关键中间体是6-取代苯并吡喃环氧化物(1-2)，应用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、双氧水等常用氧化剂氧化6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(1-1)制备相应的6-取代苯并吡喃环氧化物(1-2)，进而在NH3.H2O/乙醇溶液中与氨反应开环制备6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)，这些技术方法是本领域技术人员熟知的。
具体地，本发明所用6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)可按合成路线3所示的方法制备。将式(1-1)所示的6-取代-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃溶于二氯甲烷，冷却到5℃以下，向其中滴加间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室温下反应24-48小时，得到式(1-2)表示的6-取代苯并吡喃环氧化物。式(1-2)所示的化合物溶于乙醇，室温下向其中滴加25％-28％的浓氨水，30-45℃反应24-48小时，制得本发明所用6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)。
EWG氰基、乙酰基、 合成路线3三氟甲基、磺酰胺基等吸电子取代基光学活性的6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)是通过6-取代苯并吡喃手性环氧化合物(1-2)氨解开环来制备。专利WO91/14694公开了一种不对称催化氧化前手性烯烃制备手性环氧化合物的Mn(III)金属配位催化剂，即(S，S)或(R，R)-N，N1-双-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二氨氯化锰(III)(Jacobsen催化剂)；文献Tetrahedron Lett.，1991，325055-5058；报道应用Jacobsen催化剂催化氧化苯并吡喃环内前手性烯烃制备相应的手性环氧化合物的方法。专利WO94/03271、WO95/21172公开的Salen过渡金属催化剂与Jacobsen催化剂类似，但配体结构有差异。本发明所用的光学活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)通过Jacobsen催化剂催化不对称环氧化进而氨解开环来制备。具体地，将6-取代苯并吡喃衍生物(1-1)溶于二氯甲烷，加入5％mol比例的(S，S)或(R，R)-Jacobsen催化剂和0.5mol的N-氧化吡啶，冷却到0℃，向其中滴加预冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加13％左右的NaOCl溶液，反应混合物在0℃搅拌反应6-12小时，得到式(1-2)表示的6-取代苯并吡喃手性环氧化合物。式(1-2)所示的化合物溶于乙醇，室温下向其中滴加25％-28％的浓氨水，30-45℃反应24-48小时，制得本发明所用的光学活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)。本制备方法中所用的(S，S)或(R，R)-Jacobsen催化剂、N-氧化吡啶等手性催化剂和试剂购自欧洲ACROS公司。而(3S，4R)-4-氨基-6-取代-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、或(3R，4S)-4-氨基-6-取代-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇按文献J.Med.Chem.，1996，393797-3805报道的方法合成。
2、杂环中间体及其光学活性化合物的合成2.16-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮及其光学活性化合物(2-1)的合成文献J.Med.Chem.，1974，17273报道了6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)的合成方法。其光学活性化合物制备方法有手性HPLC分离、不对称合成和外消旋体拆分等三种，专利EP 208,518公开了对映异构体(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1b)的手性HPLC分离方法；文献J.Org.Chem.，1991，561963报道以2-氯丙酸为起始原料合成(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1b)，七步反应总收率为12％，产物的光学纯度达到97.2％；专利WO97/35841以含水量约3％的乙酸乙酯为溶剂，D-型酒石酸为拆分试剂，制得ee值约93％的(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1b)，产率约35％；专利WO92/12135、GB 2251615A公开了另一种拆分消旋体6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)制备对映异构体的方法。申请人按文献方法(J.Med.Chem.，1974，17273)制备本发明所用原料6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)过程中发现，在10mol/l NaOH水溶液/甲醇混合体系中，加热回流水解6-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的乙酰胺基制备6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)的反应产率只有50％左右。而改用先水解乙酰胺键脱乙酰基再环合的制备方法，目标化合物6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)的总收率达到85％以上。因此，参考文献J.Med.Chem.，1974，17273的方法制备3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸，以此为原料按合成路线4所示方法制备6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)，本制备方法的产率明显高于文献方法。具体地，3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸在浓盐酸、或硫酸水溶液/甲醇混合体系中加热水解酰胺键脱乙酰基生成3-(4-氨基苯甲酰基)-丁酸，该中间体粗品不经分离与肼在无水乙醇溶液中加热回流4-6小时环合，得到6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)。
6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)的光学活性的对映异构体可参考专利WO92/12135、GB 2251615A公开的外消旋体拆分方法、或文献J.Org.Chem.，1991，561963报道的不对称合成方法自行制备。
合成路线4
2.25-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮及其光学活性化合物(2-2)的合成5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)按合成路线4所示的方法制备，其中所用的肼硫代羧酸乙酯按文献Helv.Chim.Acta，1972，551178-1184报道的方法自行合成。
具体地，冰水冷却条件下，乙酰苯胺与无水AlCl3在CS2中充分搅拌混匀，再滴加氯乙酰氯，加热回流，搅拌糊状物反应约24小时，室温放置5天，得到对乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮。该中间产物在浓盐酸、或硫酸水溶液/甲醇混合体系中加热水解酰胺键脱乙酰基生成对氨基苯基-2′-氯乙基酮。所得对氨基苯基-2′-氯乙基酮在乙腈中与肼硫代羧酸乙酯加热回流反应4-8小时，得到5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)。
应用手性HPLC分离可制备5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)相应的光学活性对映异构体。
合成路线42.33-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮及其光学活性化合物(2-3)的合成参考6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1a)和5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)的合成方法，按合成路线5所示的方法制备3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)。
具体地，冰水冷却条件下，乙酰苯胺与无水AlCl3在CS2中充分搅拌混匀，再分批加入2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮，加热回流，搅拌糊状物反应约24小时，室温放置5天，得到2-(对乙酰氨基苯甲酰基)丙酸。该中间产物在浓盐酸中加热水解酰胺键脱乙酰基得到2-(对氨基苯甲酰基)丙酸，在无水乙醇溶液中，与98％水合肼，加热回流反应4-8小时，得到3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)。本制备方法中所用2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(Meldrum酸)购自欧洲ACROS公司。
应用手性HPLC分离可制备3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)相应的光学活性对映异构体。
3、含杂环中间体的苯基硫代异氰酸酯的合成6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(2-1)和5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2)、3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3)等三种杂环中间体苯环4位的氨基可与硫光气反应制备相应的含杂环中间体的苯基硫代异氰酸酯，用作构建氰基胍结构单元的原料。由芳香胺衍生物制备芳香硫代异氰酸酯的技术是本领域技术人员所熟悉的，具体可参考文献Synthesis，1978805-808；Coll.Czech，，1973，38289报道的方法。
4、由硫代异氰酸酯衍生物构建氰基胍连接分子合成式(I)目标化合物由硫代异氰酸酯衍生物合成氰基胍衍生物有多种方法，文献J.Med.Chem.1978，21773；Synth.Commun.，1984，14(6)537-546；Synth.Commun.，1984，14(13)1275-1283报道了硫代异氰酸酯与胺反应制备硫脲衍生物；或由二硫代氨基甲酸衍生物转化成S-甲基二硫代氨基甲酸酯衍生物，再与胺反应制备硫脲衍生物。硫脲衍生物可直接与氨基氰缩合制备氰基胍衍生物，或转化成相应的碳二亚胺衍生物，再与氨基氰缩合制备氰基胍衍生物。专利EP354,553公开了由硫代异氰酸酯衍生物与氰氨基钠反应制备硫脲衍生物或相应的碳二亚胺衍生物，这类中间体与胺类化合物反应制得氰基胍衍生物；文献Tetrahedron Lett.，1989，30(52)7313-7316报道了由芳香硫代异氰酸酯衍生物与氰氨基钠在乙醇中回流反应制备相应的N-氰基硫脲钠盐，这类N-氰基硫脲钠盐不分离，在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，又称水溶性二亚胺WSC)缩合条件下，直接与胺类化合物缩合制备氰基胍衍生物的改进方法。
由于本发明化合物能选择性作用于心脏、具有潜在钙增敏和KATP通道开放双重作用机制；此类化合物既能产生正性肌力作用，又具有舒张冠状动脉、降低肺毛细血管阻力、保护缺血心肌和促进缺血再灌注后受损伤心肌功能恢复等心脏保护作用；其用于治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心衰。单独使用或与β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂等其它心血管药物联合用药用于治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的休克等严重疾病。
本发明的活性化合物可以本身形式给药的，或者以药物组合物形式给药，其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
可用于本发明的可药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钠，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物或其药学上可接受的加成盐或水合物可以利用各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于适皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药，肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。
本发明所用的术语“给药”包括所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
因此，根据给药途径的不同，本发明化合物可以制成任何适合于给药的形式，其包括但不限于片剂、胶囊、气雾剂、栓剂、用于食入或注射的液体剂型、眼或耳滴剂、舌下含片、营养增补剂或局部制剂。
可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。
本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。
本领域技术人员可以理解，在本发明化合物的基础上，可以采用合适的药物释放系统(DDS)，以得到更有利的效果。
给药方式以及有效剂量的选择将根据所治疗的疾病而异。给药方式和剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。
本发明化合物的单位剂型通常含有0.1至99重量％活性物质，更优选5至75重量％活性物质。对于口服给药，单位剂型可以含有1mg至1g本发明化合物或其可药用盐，更优选为10mg至500mg，更优选50mg与400mg之间，最优选为50mg至200mg。对于肠胃外给药，优选含有0.1至25mg的本发明化合物或其可药用盐。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独给药或与其他一种或多种本发明化合物联合给药，还可以与其它已知的心血管治疗药物联合的形式给药。
具体实施例方式
下面的实施例用来说明本发明，但对本发明不构成任何限制。
实施例中所用中间体原料的合成光学活性6-取代苯并吡喃氨基醇(1-3)的合成(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)对羟基苯磺酰氯的合成将7.1g(0.0306mol)对羟基苯磺酸钠二水合物悬浮于60ml干燥丙酮中，向其中加入5.64g(0.0306mol)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)和0.4g(0.0015mol)18-冠醚-6，通氮气回流24小时，冷却至室温，用硅藻土滤饼过滤，减压浓缩，柱层析，得到灰白色对羟基苯磺酰氯，重4.4g，收率74.7％。
4-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯酚的合成将1.55g(8.07mmol)对羟基苯磺酰氯溶于30ml干燥二氯甲烷中，通N2保护，冰水冷却下，向其中滴加溶有1.6g(12.4mmol)二异丁基胺的5ml干燥二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下搅拌20分钟，再向其中滴加0.82g(8.07mmol)三乙胺。室温下继续搅拌2小时，TLC检测原料转化完全。将反应混合物倾入50ml饱和碳酸钠溶液中，分出有机相，无水MgSO4干燥。减压浓缩，残留物经柱层析，得油状物，重1.79g，收率78％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.66(d，J＝6.68Hz，2H)，6.92(d，J＝6.68Hz，2H)，6.20(宽峰，1H)，2.84(d，J＝7.56Hz，4H)，1.89(m，2H)，0.87(d，12H)。
1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯的合成将9.0g(31.5mmol)4-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯酚溶于40ml干燥DMF，向其中加入13g(94.5mmol)无水K2CO3、8.9g(53.6mmol)KI和0.12g CuI，通N2保护，室温下搅拌20分钟，再向其中滴加6ml(53.3mmol)3-氯-3-甲基丁炔，加热60-65℃反应24小时。冷却至室温，滤除固体，减压浓缩，向残留物中加入30ml蒸馏水，搅拌10分钟，2×40ml二氯甲烷提取，合并有机相。分别用1mol.L-1、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，得1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯，重9.0g，粗品收率81％。
6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成将9.0g(31.5mmol)1-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]-4-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯溶于40ml干燥DMF中，在800W微波辐射条件下加热回流30分钟，溶液逐渐变成棕红色。减压浓缩，向残留物中加入40ml蒸馏水，搅拌，析出固体，滤集固体，蒸馏水洗涤，自然晾干，石油醚重结晶，得6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，重8.8g，收率97.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝9.8Hz，1H)，5.70(d，J＝9.8Hz，1H)，2.85(m，4H)，1.89(m，2H)，1.47(s，6H)，0.90(m，12H)。
(3S，4S)-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成将4.5g(12.8mmol)6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃溶于20ml二氯甲烷，按5％mol比例加入0.41g(S，S)-Jacobsen催化剂和0.61g(6.4mmol)N-氧化吡啶，冷却到0℃，向其中滴加32ml预冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加23ml 13％左右的NaOCl溶液，反应混合物在0℃搅拌反应7.5小时，室温下搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，向反应混合物中补加20ml二氯甲烷，硅藻土过滤，2×30ml二氯甲烷洗涤，合并滤液，分出有机相，50ml蒸馏水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(3S，4S)-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，粗品未经分离直接用于下一步反应。
(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)将上一步反应所的4.7g(12.8mmol)6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]苯并吡喃手性环氧化合物溶于70ml无水乙醇，室温下向其中滴加60ml浓氨水(浓度为25％-28％)，30-35℃反应40小时，TLC检测原料转化完全，减压浓缩，加50ml二氯甲烷溶解残留物，分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析，得(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)，重4.5g，收率91％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54(d，J＝9.5Hz)，3.23(m，1H)，2.76(m，4H)，1.85(宽峰，2H)，1.82(m，2H)，1.39(s，3H)，1.11(s，3H)，0.84(m，12H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3R，4R)-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3a′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54(d，J＝9.5Hz)，3.23(m，1H)，2.77(m，4H)，1.85(宽峰，2H)，1.84(m，2H)，1.39(s，3H)，1.11(s，3H)，0.85(m，12H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3S，4S)-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3b)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.12(s，3H)，2.79(s，2H)，1.85(宽峰，2H)，1.42(s，3H)，1.15(s，3H)，0.95(s，9H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3R，4R)-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3b′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.10(s，3H)，2.81(s，2H)，1.85(宽峰，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，0.95(s，9H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3S，4S)-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3c)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(d，J＝5.0Hz，1H)，4.85(宽峰，1H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(d，J＝9.5Hz，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36(m，1H)，3.15(s，3H)，1.85(宽峰，2H)，1.39(s，3H)，1.18(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3R，4R)-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3c′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，4.85(宽峰，1H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(d，J＝9.5Hz，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.16(s，3H)，1.86(宽峰，2H)，1.38(s，3H)，1.15(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3S，4S)-6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3d)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，3.68(d，J＝9.5Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.86(m，4H)，2.35(m，4H)，2.13(s，3H)，1.83(宽峰，2H)，1.39(s，3H)，1.12(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3R，4R)-6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3d′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.86(m，4H)，2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.85(宽峰，2H)，1.38(s，3H)，1.12(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3S，4S)-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3e)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，4.95(宽峰，1H)，3.71(m，4H)，3.68(d，J＝9.5Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，2.43(m，6H)，1.85(宽峰，2H)，1.81(m，2H)，1.38(s，3H)，1.10(s，3H)。
(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e′)按(1-3a)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3R，4R)-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3e′)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，4.97(宽峰，1H)，3.72(m，4H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.35(m，1H)，2.45(m，6H)，1.87(宽峰，2H)，1.83(m，2H)，1.39(s，3H)，1.15(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3f)按(1-3a)的合成方法，使用(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化6-(磺酰胺基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃制备(3S，4S)-6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3h)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(d，J＝5.0Hz，1H)，5.07(宽峰，2H)，3.65(d，J＝9.5Hz，1H)，3.34(m，1H)，1.86(宽峰，2H)，1.42(s，3H)，1.16(s，3H)。
(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)3-(4-氰基苯氧)-3-甲基-1-丁炔基的合成将60g(0.504mol)4-氰基苯酚溶于300ml无水乙腈，冰盐浴冷却到-5℃，氩气保护下，滴加97ml(0.65mol)1，3-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)和93mg CuCl2.H2O；另将48.8g(0.58mol)2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于300ml无水乙腈，冰盐浴冷却到-5℃，氩气保护下，与112ml(0.75mol)DBU反应，再滴加82ml(0.58mol)三氟乙酸酐，滴加速度使反应混合物温度不超过2℃为宜，加料完毕，将反应混合物在0℃搅拌30-45分钟。然后维持此温度将其滴加到4-氰基苯酚乙腈溶液中；滴加速度使反应混合物温度不超过0℃为宜，加料完毕，将反应混合物再在0℃搅拌8小时，TLC检测原料转化完全。减压浓缩，向残留物中加入500ml蒸馏，水用6×500ml甲苯进行分配提取，合并有机相，分别以3×500ml1mol.L-1盐酸、1×500ml 1mol.L-1NaOH水溶液、1mol.L-1NaHCO3水溶以及饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物，放置转化为针状白色固体，重87.3g，粗品收率93.7％。
6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃的合成将12g(0.065mol)3-(4-氰基苯氧)-3-甲基-1-丁炔基溶于100ml邻二氯苯，在800W微波辐射条件下回流30分钟，颜色由浅黄色转变成棕红色。减压回收溶剂，放置，析出固体12g，粗品收率100％，石油醚重结晶，干燥得纯品11.4g。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝10.1Hz，1H)，5.71(d，J＝10.1Hz，1H)，1.46(s，6H)。
(3S，4S)-6-氰基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃的合成将18.5g(0.1mol)6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃溶于125ml二氯甲烷，按5％mol比例加入3.18g(0.005mol)(S，S)-Jacobsen催化剂和4.76g(0.05mol)N-氧化吡啶，冷却到0℃，向其中滴加250ml预冷到0℃的0.05mol.L-1NaH2PO4水溶液，然后滴加178ml 13％左右的NaOCl溶液，反应混合物在0℃搅拌反应7.5小时，室温下搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，向反应混合物中补加160ml二氯甲烷，硅藻土过滤，2×100ml二氯甲烷洗涤，合并滤液，分出有机相，2×100ml蒸馏水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得27.3g固体，柱层析粗分所得固体经石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到17.6g纯品，收率87％。
(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)将上一步反应所的2.5g(12.5mmol)6-氰基苯并吡喃手性环氧化合物溶于55ml无水乙醇，室温下向其中滴加55ml浓氨水(浓度为25％-28％)，30-35℃反应24小时，TLC检测原料转化完全，减压浓缩，加50ml二氯甲烷溶解残留物，分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析，得(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)，重2.48g，收率91.5％。
(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)按(1-3g)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-氰基2，2-二甲基苯并吡喃制备(3R，4R)-6-氰基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3g′)。此类中间体无需进一步纯化，直接用于目标产物的合成。
(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)按(1-3g)的合成方法，得到乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.75(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.36(d，J＝9.9Hz，1H)，5.67(d，J＝9.9Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.46(s，6H)。
乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃经(S，S)-Jacobsen催化剂催化氧化制备(3S，4S)-6-乙酰基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96(d，J＝4.4Hz，1H)，3.53(d，J＝4.4Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.60(s，3H)，1.28(s，3H)。
(3S，4S)-6-乙酰基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃在乙醇溶液中经氨解开环制备(1-3h)。此类中间体没有进一步纯化，直接用于目标产物的合成。
(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)按(1-3g)的合成方法，使用(R，R)-Jacobsen催化剂催化氧化6-乙酰基-2，2-二甲基苯并吡喃制备(3R，4R)-6-乙酰基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃，在乙醇溶液中氨解开环制备(1-3h′)。此类中间体无需进一步纯化，直接用于目标产物的合成。
(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)按文献J.Med.Chem.，1996，393797-3805报道的方法合成。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91-3.60(m，5H)，3.48(s，3H)，3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，2.52(s，3H)，2.05(宽峰，3H)。
杂环中间体及其光学活性化合物的合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1a)3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸的合成参考文献J.Med.Chem.，1974，17273的方法制备3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸。m.p.147-149℃。
3-(4-氨基苯甲酰基)-丁酸的合成将142.5g(0.57mol)3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丁酸悬浮于575ml浓盐酸中，油浴加热回流30分钟，冷却到室温，冰水冷却下加固体Na2CO3调节pH约4，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，重105g，粗品收率89％。粗品未经进一步提纯，直接用于下一步反应。
6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1a)将10.0g(0.048mol)3-(4-氨基苯甲酰基)-丁酸粗品溶于50ml无水乙醇，加热到60℃左右，搅拌，滴加2.7ml肼的一水合物，再加热到80℃回流3小时，冷却到室温，滤集固体，甲醇重结晶，得到6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1a)白色晶体，重7g，收率89％。m.p.195-197℃(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1b)和(5S)-(+)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1c)参考专利WO92/12135、GB2251615A公开的方法拆分消旋体6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1a)制备光学活性的对映异构体。(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1b)，m.p.209-211℃，[α]D25＝-383°(乙醇/水/浓盐酸＝17∶2∶1)，手性HPLC测定(仪器HP1100高压液相仪；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ360hm)＞98.5％ee。(5S)-(+)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1c)，m.p.206-208℃，[α]D25＝+391°(乙醇/水/浓盐酸＝17∶2∶1)，手性HPLC测定(仪器HP1100高压液相仪；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ360nm)＞98.5％ee。
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)对乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮的合成冰水冷却条件下，将67.5g(0.5mol)乙酰苯胺与224.8g(1.8mol)无水AlCl3在325ml二硫化碳中充分搅拌混匀，再滴加58.5ml(0.6mol)α-氯丙酰氯。加料完毕，撤去冷浴，加热回流，搅拌糊状物反应直到搅不动为止(约24小时)，室温放置。冰浴下加冰和浓盐酸分解固体，乙酸乙酯溶解固体并提取水层，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤pH至8左右，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得米黄色对乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮固体92g，收率为81.7％。粗品未经纯化直接用于下一步水解反应。
对氨基苯基-2′-氯乙基酮将90.2g(0.4mol)对乙酰氨基苯基-2′-氯乙基酮粗品悬浮于400ml浓盐酸中，油浴加热到80℃反应30分钟，冷却到室温，冰水冷却下加固体Na2CO3调节pH约4，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得对氨基苯基-2′-氯乙基酮固物，重67.5g，粗品收率92％。粗品未经进一步提纯，直接用于下一步反应。
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)将46g(0.25mol)上一步所得对氨基-2-氯-苯丙酮粗品溶于85ml乙腈，室温下向其中滴加45g(0.376mol)乙氧基硫代酰肼(按文献Helv.Chim.Acta，1972，551178-1184方法自行合成)，搅拌，加热回流2小时，浓缩大部分溶剂，析出固体，冷却到室温，滤集固体。乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶得5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)固体，重44.8g，收率81％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.37(s，1H)，7.51(d，J＝8.12Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(s，2H)，4.59(m，1H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。MS(m/z，EI)221(M+)。
(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)和(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)应用手性HPLC分离(±)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)消旋体制备相应的光学活性对映异构体。将5g(±)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2a)溶于400ml乙腈和150ml二氯甲烷混合溶剂中，将其装入离子键修饰的中压柱(Jobin-Yvon中压色谱系统，柱填料为γ-氨基丙基硅烷化硅胶与(R)-N-3，5-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸形成离子键修饰的硅胶填充料，装柱压力160p.s.i.)，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)混合溶剂100ml/分钟流速洗脱，检测波长λ280nm。收集到两组分，减压浓缩，第一组分为(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)，经手性HPLC分析(仪器HP1100高压液相仪；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ280nm)＞97.5％ee。第二组分为(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)，经手性HPLC分析(仪器HP1100高压液相仪；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ280nm)纯度＞97.5％ee。
3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)2-(对乙酰氨基苯甲酰基)丙酸的合成冰水冷却条件下，将51.2g(0.38mol)乙酰苯胺与185g(1.36mol)无水AlCl3在275ml二硫化碳中充分搅拌混匀，再分批加入60g(0.38mol)2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(Meldrum酸，购自欧洲ACROS公司)。加料完毕，撤去冷浴，加热回流，搅拌糊状物反应直到搅不动为止(约24小时)，室温放置。冰浴下加冰和浓盐酸分解固体，乙酸乙酯溶解固体并提取水层，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤pH至8左右，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得淡黄色2-(对乙酰氨基苯甲酰基)丙酸固体79.6g，收率85％。粗品未经纯化直接用于下一步水解反应。
2-(对氨基苯甲酰基)丙酸的合成将74.1g(0.3mol)2-(对乙酰氨基苯甲酰基)丙酸悬浮于300ml浓盐酸中，油浴加热回流30分钟，冷却到室温，冰水冷却下加固体Na2CO3调节pH约4，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，重50.4g，粗品收率87％。粗品未经进一步提纯，直接用于下一步反应。
3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)将38.6g(0.2mol)2-(对氨基苯甲酰基)丙酸粗品溶于205ml无水乙醇，加热到60℃左右，搅拌，滴加11.3ml肼的一水合物，再加热到80℃回流4小时，冷却到室温，滤集固体，甲醇重结晶，得到3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)白色晶体，重32.5g，收率86％。MS(m/z，EI)189(M+)。
(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3b)和(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3c)应用手性HPLC分离3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)消旋体制备相应的光学活性对映异构体。将5g(±)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3a)溶于400ml乙腈和150ml二氯甲烷混合溶剂中，将其装入离子键修饰的中压柱(Jobin-Yvon中压色谱系统，柱填料为γ-氨基丙基硅烷化硅胶与(R)-N-3，5-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸形成离子键修饰的硅胶填充料，装柱压力160p.s.i.)，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)混合溶剂90ml/分钟流速洗脱，检测波长λ280nm。收集到两组分，减压浓缩，第一组分为(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3b)，经手性HPLC分析(仪器HP1100高压液相仪；液相柱ChiralcelOD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ280nm)＞98％ee。第二组分为(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3c)，经手性HPLC分析(仪器HP1100高压液相仪；液相柱Chiralcel OD-H，4.6×250mm；流动相97％正己烷/3％异丙醇；流速0.3ml/min；检测波长λ280nm)纯度＞98％ee。
实施例1(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍1.1(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将3.45g(0.017mol)(5R)-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1b)溶于200ml 75％醋酸与100ml 2mol.L-1盐酸的混合溶剂中，冰水冷却下，向其中滴加500ml溶有2ml(0.026mol)硫光气的氯仿溶液。室温搅拌反应直到氯仿层的橙色消失，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用稀NaHCO3水溶液、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯为类白色固体，重3.46g，收率为83％。
1.2(4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将3.18g(13mmol)(4R)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯溶于65ml无水乙醇，冰水冷却下，向其中分批加入0.87g(13.6mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌0.5小时，然后30℃搅拌2小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得白色粉末状固体，重3.88g，收率为96.8％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1.3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.62g(2mmol)(4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.87g，收率为88.8％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(d，J＝7.8Hz，3H)。MS(m/z，FAB)489(M+1)+。
实施例2(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.85-7.75(m，5H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.77(d，J＝7.8Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，12H)。MS(m/z，FAB)638(M+1)+。
实施例4(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.79(m，1H)，3.39(m，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
实施例5(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.38(m，1H)，3.10(s，3H)，2.89(s，2H)，2.67(m，1H)，2.25(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)，1.09(d，J＝7.8Hz，3H)，0.90(s，9H)。
实施例6(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.52(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.38(m，1H)，3.12(s，3H)，2.88(s，2H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(s，9H)。
实施例7(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，FAB)584(M+1)+。
实施例8(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3d)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.91(s，1H)，9.55(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.37(m，1H)，2.87(m，4H)，2.67(m，1H)，2.36(m，4H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.41(s，3H)，1.17(s，3H)，1.09(d，J＝7.8Hz，3H)。
实施例9(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e)。MS(m/z，FAB)653(M+1)+。
实施例10(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3f)。MS(m/z，FAB)526(M+1)+。
实施例11(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.95(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.71(m，1H)，3.39(m，1H)，2.68(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(m/z，FAB)472(M+1)+。
实施例12(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.95(宽峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(d，J＝7.8Hz，3H)。
实施例13(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例1中1.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.46(s，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.94(m，1H)，3.96-3.65(m，5H)，3.49(s，3H)，3.37(m，1H)，3.33(s，3H)，2.67(m，1H)，2.51(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例14(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍14.1(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将0.69g(3.4mmol)S-(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1c)溶于40ml 75％醋酸与20ml 2mol.L-1盐酸的混合溶剂中，冰水冷却下，向其中滴加100ml溶有0.4ml(5.2mmol)硫光气的氯仿溶液。室温搅拌反应直到氯仿层的橙色消失，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用稀NaHCO3水溶液、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯为类白色固体，重0.71g，收率为85.5％。
14.2(4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将0.6g(2.45mmol)(4S)-4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯溶于12ml无水乙醇，冰水冷却下，向其中分批加入0.165g(2.56mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌30分钟，然后30℃搅拌2小时。TLC检测原料转化完全，滤集固体，真空干燥得白色粉末状固体，重0.72g，收率为95％。粗品无需纯化直接用于下一步反应。
14.3(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.62g(2mmol)(4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.436g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.81g，收率为85.7％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.45(s，1H)，7.79-7.75(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.96(宽峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.05(d，J＝7.8Hz，3H)。MS(m/z，FAB)472(M+1)+。
实施例15(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.46(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，5.96(宽峰，1H)，4.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.68(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例16(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.85-7.75(m，5H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.96(m，1H)，3.73(m，1H)，3.39(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.19(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例17(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.48(s，1H)，7.84-7.79(m，5H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.95(m，1H)，3.73(宽峰，1H)，3.38(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例18(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.36(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.39(m，1H)，2.75(d，J＝7.8Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
实施例19(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)10.92(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，4H)，2.67(m，1H)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.43(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)。
实施例20(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例例14中14.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3e′)。MS(m/z，FAB)653(M+1)+。
实施例21(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍21.14-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将1.0g(4.93mmol)6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(2-1a)溶于10ml 75％醋酸与30ml 2mol.L-1盐酸的混合溶剂中，冰水冷却到8-10℃，向其中滴加50ml溶有0.4ml(5.2mmol)硫光气的氯仿溶液。室温搅拌反应直到氯仿层的橙色消失，TLC检测原料转化完全。分出有机层，用3×30ml饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯为类白色固体，重1.05g，收率为87.5％。
21.2N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将1.0g(4.08mmol)4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基硫代异氰酸酯溶于50ml无水乙醇，冰盐浴冷却到-5℃，向其中分批加入0.274g(4.28mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌0.5小时，然后30℃搅拌2小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得白色粉末状固体，重1.16g，收率为91.3％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
21.3(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.62g(2mmol)N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.82g，收率为83.7％。MS(m/z，FAB)489(M+1)+。
实施例22(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例21中21.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。MS(m/z，FAB)472(M+1)+。
实施例23(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
23.1(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将6.63g(0.03mol)(6R)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2b)溶于220ml 75％醋酸水溶液中，冰水冷却下，向其中滴加500ml溶有2.43ml(0.0318mol)硫光气的氯仿溶液。25-30℃搅拌反应直到氯仿层的橙色消失，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用稀NaHCO3水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯为浅黄色固体，重6.15g，收率为78％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.47(宽峰，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，4.77(m，1H)，1.48(d，J＝7Hz，3H)。
23.2(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将6g(22.8mmol)(6R)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯溶于130ml无水乙醇与110ml无水甲醇混合溶剂中，冰水冷却下，向其中分批加入1.6g(25mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌3小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得黄色粉末状固体，重3.88g，收率为96.8％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
23.3(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.65g(2mmol)(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.85g，收率为85％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.54(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.83-7.79(m，4H)，7.42(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，3.73(m，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(m/z，FAB)507(M+1)+。
实施例24(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.55(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.83-7.79(m，4H)，7.42(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(宽峰，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，3.73(m，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例25(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。MS(m/z，FAB)656(M+1)+。
实施例26(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。MS(m/z，FAB)628(M+1)+。
实施例27(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，FAB)602(M+1)+。
实施例28(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.51(s，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96(宽峰，1H)，4.93(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)。MS(m/z，FAB)490(M+1)+。
实施例29(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3R，4S)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g′)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.51(s，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(宽峰，1H)，4.93(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例30(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例23中23.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。MS(m/z，FAB)567(M+1)+。
实施例31(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍31.1(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将0.75g(3.39mmol)(6S)-5-(4-氨基苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(2-2c)溶于35ml氯仿中，加入1.4g三乙胺，冰水冷却到8-10℃，向其中滴加45ml溶有0.27ml(3.5mmol)硫光气的氯仿溶液。撤离冷浴，室温下搅拌30分钟，30℃搅拌反应5小时，50℃搅拌反应30分钟，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用2×30ml蒸馏水、2mol.L-1盐酸、2×30ml饱和食盐水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯为浅黄色固体，重0.65g，收率为73％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.50(宽峰，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(m，1H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)。
31.2(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将0.6g(2.28mmol)(6S)-4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基硫代异氰酸酯溶于15ml无水乙醇与10ml无水甲醇混合溶剂中，冰水冷却下，向其中分批加入0.16g(2.5mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌3小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得黄色粉末状固体，重0.7g，收率为94％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
31.3(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.33g(1mmol)(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于1.5ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.24g(1mmol)(3R，4S)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液1.5ml，再加入0.19g(1mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，25-30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.41g，收率为83％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δ/ppm)11.65(s，1H)，9.53(s，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(宽峰，1H)，4.92(m，1H)，4.73(m，1H)，3.71(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.17(s，3H)。MS(m/z，FAB)490(M+1)+。
实施例32(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例31中31.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)。MS(m/z，FAB)507(M+1)+。
实施例33(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍33.1(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将5.67g(0.03mol)(4R)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3b)溶于200ml 75％醋酸水溶液中，冰水冷却下，向其中滴加500ml溶有2.4ml(0.0315mol)硫光气的氯仿溶液。25-30℃搅拌反应直到氯仿层的橙色消失，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用稀NaHCO3水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯为类白色固体，重5.2g，收率为75％。
33.2(4R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将5g(21.6mmol)(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯溶于110ml无水乙醇，冰水冷却下，向其中分批加入1.5g(23.7mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌3小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得白色粉末状固体，重5.9g，收率为92.5％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
33.3(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.59g(2mmol)(6R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.47g(2mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液2ml，再加入0.383g(2mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.76g，收率为80％。MS(m/z，FAB)475(M+1)+。
实施例34(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例33中33.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3a)。MS(m/z，FAB)624(M+1)+。
实施例35(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例33中33.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3b)。MS(m/z，FAB)596(M+1)+。
实施例36(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍按实施例33中33.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3c)。MS(m/z，FAB)570(M+1)+。
实施例37(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例33中33.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。MS(m/z，FAB)458(M+1)+。
实施例38(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例33中33.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3i)。MS(m/z，FAB)535(M+1)+。
实施例39(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍39.1(4S)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯的合成将0.55g(2.9mmol)(4S)-3-(4-氨基苯基)-4-甲基-4-氢吡唑-5(1H)-酮(2-3b)溶于30ml氯仿中，加入1.2g三乙胺，冰水冷却到8-10℃，向其中滴加40ml溶有0.23ml(3.02mmol)硫光气的氯仿溶液。撤离冷浴，室温下搅拌30分钟，30℃搅拌反应5小时，50℃搅拌反应30分钟，TLC检测原料转化完全。分出有机层，分别用2×30ml蒸馏水、2mol.L-1盐酸、2×30ml饱和食盐水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到4S)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯为类白色固体，重0.51g，收率为76％。
39.2(4R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐的合成将0.48g(2.08mmol)(4R)-4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基硫代异氰酸酯溶于10ml无水乙醇，冰水冷却下，向其中分批加入0.146g(2.29mmol)氰氨基钠，撤离冷浴，室温搅拌3小时。TLC检测原料已转化完全，滤集固体，真空干燥得黄色粉末状固体，重0.56g，收率为91.4％。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
39.3(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍10℃下将0.295g(1mmol)(6S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基硫脲钠盐溶于3ml干燥DMF，通氩气保护，1.5ml干燥DMF，通氩气保护，往其中滴加溶有0.24g(1mmol)(3S，4R)-4-氨基-6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3h)的DMF溶液1.5ml，再加入0.19g(1mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，25-30℃搅拌过夜。TLC检测原料转化完全，减压浓缩，向残留物中加5ml蒸馏水，用5％柠檬酸水溶液调节pH值为6～7，滤集固体，P2O5真空干燥，乙醇/水重结晶，得白色固体，重0.41g，收率为83％。MS(m/z，FAB)475(M+1)+。
实施例40(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍按实施例39中39.3的方法制备该化合物，所用光学活性6-取代苯并吡喃手性氨基醇为(3S，4R)-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1-3g)。MS(m/z，FAB)458(M+1)+。
实施例41(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(实施例1)的对缺血再灌注心脏的保护作用实验方法雄性SD大鼠，体重350±50g，断颈处死后立即分离心脏置于预先备好的冷Kreb’s-Henseleit(约4℃)缓冲液中。用手轻轻挤压心脏排出心室内的剩余血液。将主动脉用棉线固定于灌流装置的心脏套管上。以95％O2和5％CO2充分饱和的灌流液(112NaCl，5KCl，1KH2PO4，1.2MgSO4，25NaHCO3，1.2CaCl2，11.5glucose)37℃恒温逆向灌流，灌注压为80cm水柱。剪去左心耳，将充水导管球囊插入左心室，向球囊内注水约0.2～0.4ml，将左心室舒张压调至4.0kPa。用MedLab-U/4CS生物信号采集处理系统记录左室收缩压和舒张压，心率，左室压最大上升速率和下降速率的心脏指标。平衡15min后左心室压力及灌流量等达稳定开始实验。平衡后心脏药物灌流10min，全心停灌25min，复灌观察30min，并记录LVDP、-dp/dtmax、dp/dtmax、LVDP×HR(心脏做功)等各项心脏指标。
实施例9醋酸胆碱离子液体的制备方法按离子液体的合成方法二合成向14.00g氯化胆碱中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得16.0g.无色醋酸胆碱离子液体。
上述离子液体经小白鼠口服测定其急性毒性LD50结果列于表1附表1.离子液体的急性毒性LD50测定结果

以下实施例用来说明上述无毒离子液体在制备药物新剂型中的应用。
实施例10环孢菌素A的水溶液组合配方1组分重量(mg)环孢菌素A 61.6L-乳酸胆碱 780硬脂酸胆碱 200水 2000该组分为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为249.9纳米。
实施例1权利要求
1.通式I所示的由氰基胍连接组成的杂环化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、及它们可药用盐 其中R1、R2相同或不同，各自独立地是甲基，甲氧基甲基，缩醛二甲醇。作为选择性实施方式，R1、R2相同或不同，各自独立地是C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基；R1、R2可以通过碳原子或氧原子或氮原子连接形成C3～C8环烷基，或C3～C8含氧原子或氮原子环烷基。所述的烷基或环烷基未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代C1～C3直链烷基，C3～C6环烷基，C3～C6含氧原子或氮原子环烷基；R3是氢、卤素、硝基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、三氟乙酰基、磺酰基(包括烷基或芳香烷基磺酰基，如甲磺酰基或苄基磺酰基等)、磺酰氨基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酰胺基(其中氨基未被取代，或被选自下面的一个或两个基团所取代甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)、羧酸酯基(其酯基COOR′中的取代基R′为甲基，C2～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链含氧原子或氮原子烷基，C3～C8环烷基，C3～C8含氧原子或氮原子环烷基，末端含有一个C5～C7饱和杂环的直链或支链烷基)；Het是指选自下列哒嗪酮、1，3，4-噻二嗪酮和吡唑酮等杂环结构单元中任意一个 R4是氢、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、卤素等。所述的直链或支链含氧或氮原子烷基是指此类烷基的末端含有羟基、或O-甲基、或N-甲基、或N，N-二甲基、或N，N-二乙基等取代基，或烷基的直链或支链中的一个亚甲基(CH2)被氧原子或氮原子所取代；所述的含氧原子或氮原子环烷基是指环系中含有一个氮原子或氧原子，或同时含有两个氮原子、或一个氮原子和氧原子等C5～C10饱和环烷基，如哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等；所述的C5～C7饱和杂环是指哌嗪、N-甲基哌嗪、N-(2-羟基乙基)哌嗪、吗啉等。
2.根据权利要求1，式I化合物优选为它们的光学异构体，或它们的非对映异构体混合物。
3.根据权利要求1的化合物，选自(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍的合成(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N-甲基哌嗪)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-[6-(磺酰胺基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3R，4S，4′S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(3-吗啉丙基)氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S)-N-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3R，4S，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′R)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，6′S)-N-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3，6-三氢-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-[(N，N-二异丁基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-{6-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基}胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′R)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-双(甲氧基甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-乙酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍(3S，4R，4′S)-N-[4-(4-甲基-5-氧代-1，4，5-三氢吡唑-3-基)苯基]-N′-氰基-N″-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍
4.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤(1)使式II所示的化合物 与硫光气反应，得到式III所示化合物 其中取代基的定义同权利要求1。(2)使式III所示化合物与氰氨基钠反应，得到式IV所示化合物 其中取代基的定义同权利要求1。(3)使式IV所示化合物与6-取代苯并吡喃氨基醇反应，得到权利要求1的化合物。
5.权利要求1的化合物的光学异构体、或其非对映异构体的制备方法；该方法包括权利要求4的反应步骤，所涉及的式II所示的化合物以及6-取代苯并吡喃氨基醇是光学活性的中间体。
6.药物组合物，包括治疗有效剂量的一种或多种权利要求1或2或3的化合物和可药用载体或赋形剂。
7.权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防急性和慢性心功能衰竭等病症的药物的用途，包括用于制备治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病发展过程中的急性或慢性心脏功能衰竭；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的急性或慢性心衰的药物的用途。
8.权利要求1的化合物单独使用或与其它心血管药物(包括β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂等)联合使用，用于制备治疗和/或预防冠心病、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等各种心脏病；以及糖尿病、肾炎、内毒素与农用化学品或其它化学物质中毒引起的休克等严重疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I所示的由氰基胍连接组成的杂环化合物、或其光学异构体、或其非对映异构体混合物、及它们的可药用的盐，式中各基团的限定如说明书所述；其制备方法；含它们的药用组合物作为潜在的钙增敏剂和心脏保护作用的钾通道开放剂用于制备治疗和/或预防各种心脏功能衰竭的药物的用途；单独使用式I化合物，或与其它心血管药物联合用药用于制备治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
文档编号C07D413/00GK1854135SQ20051006447
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月18日 优先权日2005年4月18日
发明者李伟章 申请人:李伟章