专利名称：哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代哒嗪胺衍生物或其可药用盐或水合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及其作为小RNA病毒抑制剂用于制备预防和/或治疗由小RNA病毒引起的疾病的用途。
背景技术：
小RNA病毒科是已知最小的动物RNA病毒，它共有7个属，即鼻病毒属、肠道病毒属、口疮病毒属、心脏病毒属、肝病毒属以及双艾柯病毒属，另外还有一些未分类的小RNA病毒。小RNA病毒可以引起诸如呼吸疾病、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等多种疾病。
80年代后期，病毒学取得了很大进展。病毒生命周期中的几个重要事件已经被很好的描绘，许多分子靶标也已被证实。近年来许多新型的抗病毒药物的出现也促使了病毒学的迅速发展。小RNA病毒抑制剂正处在活性研究阶段。这些抑制剂的作用靶标是病毒蛋白1(VP1)，一种相对保守的衣壳结构，其介导病毒的粘附/脱壳过程。不同的血清型病毒的VP1结构高度保守，但是对于病毒的复制非常重要。因此，作用于这个靶标的抑制剂很可能成为抗细小RNA病毒的药物。
发明内容
本发明的目的是寻找新型的作用于VP1的小分子化合物，其可阻止病毒的粘附和脱壳，从而达到预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病的目的。
本发明人经过研究现已发现，具有如下通式I的化合物可作用于病毒蛋白1从而阻止病毒的粘附及脱壳，因此可用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病。
因此，本发明第一个方面涉及式I化合物或其可药用盐或水合物 其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
本发明的第二个方面涉及制备上述式I化合物或其可药用盐或水合物的方法。
本发明的第三个方面涉及药物组合物，其包括至少一种式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第四个方面涉及式I化合物或其可药用盐或水合物用于制备预防和/或治疗与小RNA病毒感染有关的疾病的药物的用途。
本发明的第五个方面涉及预防和/或治疗与小RNA病毒感染有关的疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐或水合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐或水合物
其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
根据本发明的一个优选实施方案，式I的化合物为具有如下式II的化合物或其可药用盐或水合物 其中Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；
各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
根据本发明的另一个优选实施方案，式I的化合物为具有如下式III的化合物或其可药用盐或水合物 其中W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
根据本发明的另一个优选实施方案，式I的化合物为具有如下式IV的化合物或其可药用盐或水合物 其中R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
根据本发明的另一个优选实施方案，式I的化合物为具有如下式V的化合物或其可药用盐或水合物 其中R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
根据本发明，本发明式I的化合物优选下列化合物或其可药用盐或水合物4-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪；4-{2-[4-(3，6二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯；3，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}哒嗪；4-{2-[4-(3，6--二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈；4-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-哒嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸异丙酯；4-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪；3，6-二氯-4-[4-(2-对甲苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]哒嗪；3，6-二氯-4-[4-(2-邻-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-哒嗪；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮；3，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈；3-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯；4-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯-哒嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛；
4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈；1-(4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯；4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪；6-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯；和6-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯。
根据本发明，本发明化合物可通过下面的反应路线制备 使式VI化合物与氯气在三氯化铁的催化下、于100-140℃下反应生成式VII化合物，使式VII化合物与式VIII化合物在碳酸钠的存在下，于室温-170℃下，以氯仿、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)作为溶剂进行反应，生成式IX化合物，再使式IX化合物与式X化合物于0℃-室温下，于氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂、优选四氢呋喃中进行缩合反应，得到式I化合物。
因此，制备本发明式I的化合物的方法包括以下步骤(i)使式VI化合物与氯气在三氯化铁的催化下反应生成式VII化合物， 其中，R1、R2、R3的定义同前述式I； 其中，R1、R2、R3的定义同前述式I；(ii)使式VII化合物与式VIII化合物反应得到式IX化合物 其中，X的定义同前述式I；
其中，R1、R2、R3和X的定义同前述式I所述；(iii)使式IX化合物与氯化亚砜反应后再与式X取代的酚类化合物进行缩合反应， 其中，R4、R5、R6、W和Y的定义同前述式I所述，得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W和Y的定义同前述式I；(iv)任选地，将所得式I化合物用适宜的药用酸或碱转变为其可药用盐。
根据本发明，本发明所用的术语“可药用盐”包括本发明化合物与制药学上可接受的无机酸或有机酸形成的酸盐或与制药学上可接受的碱形成的碱盐。其中的酸盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效量的本发明式(I)化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种适宜的可药用载体或赋形剂。可用于本发明药物组合物的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物是一类强效的小RNA病毒抑制剂，其特点是既可预防又可治疗小RNA病毒引起的疾病。所述的小RNA病毒为鼻病毒和肠道病毒。本发明所述的由小RNA病毒引起的疾病包括但不限于呼吸疾病、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等。
所述的呼吸疾病包括但不限于普通感冒(夏季感冒)，咽炎，扁桃腺炎和义膜性喉炎。该类病变一般由小RNA病毒家族中的鼻病毒所致。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏，洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
图1和图2分别显示了本发明化合物在体外模型上预防给药和治疗给药情况下抗小RNA病毒的活性。
图3显示了本发明实施例31化合物离体水平抗鼻病毒的结果。
具体实施例方式
下面的实施例是本发明优选的说明性实施方式，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂如未注明都经标准化预处理。
反应中所用到原料除3.6-二氯哒嗪购自南京天尊泽众化学试剂公司外，其余均属常用试剂，可由一般的化学试剂供应商处购得。
实施例14-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯1.1.3，4，6-三氯哒嗪在干燥的三口瓶中安装回流冷凝管、通气管(接安全瓶)，加入3.6-二氯哒嗪(购自南京天尊泽众化学试剂公司)及无水三氯化铝，外温加热至120℃。反应物熔融，在此温度下通入Cl2气，3小时，停止反应，冷却到室温，加入三氯甲烷使产品溶解，三氯甲烷溶液用饱和食盐水洗二次，水相再用三氯甲烷反提二次，合并三氯甲烷液，用无水硫酸钠干燥，蒸除三氯甲烷，减压蒸馏，收集110-114℃/8mmHg或128～9℃/18mmHg的馏分，在接收瓶中凝结成白色固体。产率55％，m.p.57～58℃。
1.2.2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇于50mL圆底瓶中加入9.18g(0.05mol)3，4，6-三氯哒嗪，5.30g(0.05mol)无水碳酸钠和20mL N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，室温下搅拌，然后慢慢滴加6.54g(0.05mol)4-哌嗪乙醇(溶于10mLDMA)，滴毕后搅拌过夜，次日过滤，滤饼加入100mL蒸馏水搅拌，然后再次过滤，得到白色固体10.20g，收率73.6％，m.p.139～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.57(br，1H)，2.66～2.68(t，2H，J＝5.12Hz)，2.73～2.76(t，4H，J＝4.76Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.52Hz)，3.68～3.71(t，2H，J＝5.04Hz)，6.88(s，1H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm155.14，149.43，148.70，116.64，60.00，58.49，52.44，48.90。
EI-MS m/e276.1[M+，100]，280[M+4]+，100}，245.0，207.1，175.1，100.1，70.1。
1.3.4-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯50mL干燥的三颈瓶中加入1.1085g(0.004mol)自制2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，0.54g(0.003mol)对羟基苯甲酸乙酯，1.224g三苯基膦，冰浴同时氮气保护条件下向瓶中注入15mL的无水四氢呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL无水四氢呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.7mL，滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。次日旋干溶剂，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用无水NaSO4干燥。浓缩，经柱层析(洗脱剂 石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1∶0.5)分离，得到0.56g 4-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基-)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯，白色固体。收率32.9％，m.p.84～86℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.64～2.67(m，4H)，2.75～2.78(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(m，4H)，3.60(s，5H)，4.08～4.11(t，2H，J＝5.6Hz)，6.89～6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16～7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e424[M+]，259，245，202，175，70.0。
可按与上述1.3相同方法，用不同的反应物即各种取代的酚类化合物代替1.3中的对羟基苯甲酸乙酯制备下述化合物实施例24-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-丁基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率35％，m.p.83～84℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.90～0.94(t，3H，J＝7.3Hz)，1.33～1.37(m，2H)，1.53～1.58(m，2H)，2.53～2.57(t，2H，J＝7.8Hz)，2.78～2.80(t，4H，J＝4.5Hz)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.3Hz)，，3.35～3.37(t，4H，J＝4.5Hz)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.3Hz)，6.85(s，1H)，6.82～6.84(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.09～7.11(dd，2H，J＝8.7Hz)。EI-MS m/e408.0[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
实施例34-{2-[4-(3，6二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸乙酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率32％，m.p.128～130℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.32(t，3H，J＝7Hz)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(t，4H，J＝5Hz)，4.19～4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.25～4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.89～7.92(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e424[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
实施例43，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为2，6-二甲基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率38.5％，m.p.94～96℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.29(s，6H)，2.83(brs，4H)，2.90(brs，2H)，3.41(brs，4H，J＝4.5Hz)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.3Hz)，3.35～3.37(t，4H)，3.94(brs，2H)，6.89(s，1H)，6.91～6.95(m，1H)，7.01～7.03(d，2H，J＝7.3Hz)。
EI-MS m/e380[M+]，258.9，247.0，201.9，175.0，91.0，70.0。
实施例5化合物mc1040720 1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为1-(4-羟基-苯基)-丁-1-酮。得到标题化合物，其为白色固体，收率41.5％，m.p.140～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98～1.02(t，3H，J＝7.4Hz)，1.71～1.79(m，2H)，2.80～2.81(m，4H)，2.88～2.94(m，4H)，3.36～3.38(m，4H)，4.20～4.22(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.93～6.96(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.93～7.96(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e422.0[M+]，258.9，244.9，201.9，175.0，121.0，70.0。
实施例64-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸甲酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率45％，m.p.138～140℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.32(t，3H，J＝7Hz)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(t，4H，J＝5Hz)，4.19～4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.25～4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e410[M+]，379，259.0，247.0，175.1，202.0，92.0，70.1实施例71-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为1-(4-羟基-苯基)-庚-1-酮。得到标题化合物，其为白色固体，收率43.5％，m.p.113～115℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.87～0.91(t，3H，J＝6.7Hz)，1.29～1.40(m，6H)，1.68～1.76(m，2H)，2.89～2.93(m，8H)，3.36～3.38(m，4H)，4.20～4.22(t，2H，J＝5.32Hz)，6.86(s，1H)，6.94～6.96(dd，2H，J＝9Hz)，7.93～7.96(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e464.0[M+]，258.9，244.9，201.8，175.0，70.0。
实施例84-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸丙酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率47％，m.p.139～141℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.94～0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.68～1.73(m，2H)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.35(t，4H，J＝5Hz)，4.17～4.22(m，4H)，，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e438.1[M+]，379，259.0，245.0，175.1，202.0，70.1实施例94-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯乙腈。得到标题化合物，其为白色固体，收率45.5％m.p.137～139℃，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.78～2.81(t，4H，J＝4.5Hz)，2.89～2.92(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.70(s，2H)，4.13～4.16(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.91～6.93(m，2H)，7.24～7.26(m，2H)。
EI-MS m/e391.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.1，77.0，70.0。
实施例104-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6二氯哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-溴苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率43％，m.p.124～126℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.80(brs，4H)，2.91(brs，2H)，3.37(brs，4H)，4.12(brs，2H)，6.78～6.82(m，2H)，6.86(s，1H)，7.37～7.41(m，2H)。
EI-MS m/e431.9[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，91.0，70.1。
实施例113，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-硝基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率41％，m.p.128～129℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.66～2.68(m，4H)，2.81～2.83(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.35(m，4H)，4.27～4.30(t，2H，J＝5.6Hz)，7.17～7.20(d，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，8.20～8.22(d，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e397.0[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
实施例123，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-哒嗪按方1.3法制备该化合物，将所用的酚替换为4-甲氧基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率42.5％，m.p.138～140℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.79(brs，4H)，2.87～2.90(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(m，4H)，3.78(s，3H)，4.09～4.11(t，2H，J＝5.3Hz)，6.83～6.89(m，5H)。
EI-MS m/e382.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，70.1。
实施例134-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸异丙酯按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸异丙酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率52％，m.p.135～137℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.31(d，6H，J＝6.2Hz)2.65～2.68(m，4H)，2.79～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.34(m，4H)，4.18～4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，5.06～5.13(m，1H)，7.05～7.07(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e381[M+]，346.0，258.0，229.9，175.9，124.0，109.0。
实施例144-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-丁氧基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率40.5％，m.p.135～136℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94～0.99(t，3H，J＝7.7Hz)，1.47～1.51(m，2H)，1.73～1.76(m，2H)，2.83(brs，4H)，2.90(brs，2H)，3.39(brs，4H)，3.90～3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，4.11～4.12(t，2H，J＝5Hz)，6.84～6.85(m，4H)，6.86(s，1H)。
EI-MS m/e424.1[M+]，259.0，245.0，201.9，175.1，110.0，70.1。
实施例153，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为2-硝基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率46.5％，m.p.125～126℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.78～2.81(t，4H，J＝4.5Hz)，2.89～2.92(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.70(s，2H)，4.13～4.16(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.91～6.93(m，2H)，7.24～7.26(m，2H)。
EI-MS m/e391.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.1，77.0，70.0。
实施例163，6-二氯-4-[4-2-对甲苯氧基-乙基]-哌嗪-1-基]哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-甲基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率42％，m.p.95～96℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.64～2.66(m，4H)，2.74～2.77(t，2H，J＝5.7Hz)，3.32～3.34(m，4H)，4.05～4.08(t，2H，J＝5.7Hz)，6.83～6.85(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.09～7.11(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e438.2[M+]，379.1，259.1，245.1，175.1，70.1。
实施例173，6-二氯-4-[4-(2-邻-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为2-甲基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率48.5％，m.p.106～108℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.13(s，3H)，2.67～2.69(t，4H，J＝4.5Hz)，2.79～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.31～3.33(t，4H，J＝4.5Hz)，4.07～4.10(t，2H，J＝5.6Hz)，6.80～6.84(m，1H)，6.89～6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10～7.14(m，2H)，7.29(s，1H)。
EI-MS m/e366.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，91.0，70.0。
实施例181-(4-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为1-(4-羟基-苯基)-乙酮。得到标题化合物，其为白色固体，收率47.5％，m.p.115～117℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.50～2.52(t，3H，J＝5.6Hz)，2.65～2.68(m，4H)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.9Hz)，3.33～3.35(m，4H)，4.20～4.23(t，2H，J＝5.9Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.4(s，1H)，7.92～7.94(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e394.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.0，70.0。
实施例193，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为2，4-二硝基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率41.5％，m.p.145～146℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.84(br s，4H)，3.01(brs，4H)，4.40(brs，4H)，6.87(s，1H)，7.23～7.25(d，1H，J＝9.2Hz)，8.44～8.47(dd，2H，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz)，8.77～8.78(d，1H，J＝2.5Hz)。
EI-MS m/e443.1[M+]，427.1，338.3，245.1，177.1，95.1，83.1，68.1。
实施例204-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯腈。得到标题化合物，其为白色固体，收率43.5％，m.p.175～177℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.64～2.67(m，4H)，2.78～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.35(m，4H)，4.20～4.23(t，2H，J＝5.6Hz)，7.13～7.15(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.76～7.79(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e377[M+]，245，230，201.9，175.1，119.0，70.0。
实施例213-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为3-羟基苯甲酸甲酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率52.5％，m.p.105～107℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.13(s，3H)，2.80～2.82(t，4H，J＝4.5Hz)，2.91～2.94(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.5Hz)，3.92(s，3H)，4.18～4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，6.86(s，1H)，7.11～7.14(m，1H)，7.34～7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58～7.59(m，1H)，7.64～7.66(d，1H，J＝7.8Hz)。
EI-MS m/e409.9[M+]，378.9，244.9，201.9，175.0，120.9，77.0，70.0。
实施例224-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪基-1-基}-3，6-二氯哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-叔丁基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率49％，m.p.97～99℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，2.78～2.80(m，4H)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.6Hz)，3.35～3.37(m，4H)，4.12～4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，6.85～6.87(dd，2H，J＝9Hz)，6.86(s，1H)，7.30～7.32(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e408.0[M+]，244.9，259.0，175.0，91.0，70.0。
实施例233，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-乙氧基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率54.5％，m.p.93～95℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38～1.42(t，3H，J＝7Hz)，3.07(brs，6H)，3.53(brs，4H)，3.96～4.01(t，2H，J＝7Hz)，6.85～6.92(m，5H)。
EI-MS m/e396.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，109.0，70.1。
实施例244-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛按1.3方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲醛。得到标题化合物，其为白色固体，收率52.5％，m.p.110～112℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.81(brs，4H)，2.95(brs，2H)，3.38(brs，4H)，4.24(brs，2H)，7.02～7.04(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.85～7.87(dd，2H，J＝8.7Hz)，9.9(s，1H)。
EI-MS m/e380.0[M+]，245.0，229.9，201.9，175.0，70.0。
实施例254-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈的合成25.12-[1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇于50mL圆底瓶中加入9.18g(0.05mol)3，4，6-三氯哒嗪，5.30g(0.05mol)无水碳酸钠和20mL N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，室温下搅拌，然后慢慢滴加6.54g(0.05mol)4-哌啶乙醇(溶于10mLDMA)，滴毕后搅拌过夜，次日反应液倒入100mL蒸馏水中，用200mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液，用无水NaSO4干燥。浓缩，经柱层析分离(洗脱剂 石油醚∶丙酮＝10∶3)得到2-[1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇6g，收率43.6％，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.21～1.31(m，2H)，1.39～1.43(m，2H)，1.59～1.67(m，1H)，1.76～1.79(dbr s，2H)，2.82～2.88(dt，2H，J＝11Hz)，3.45～3.49(m，2H)，3.70～3.73(dbrs，2H)，4.40～4.42(t，1H，J＝5Hz)，7.35(s，1H)。
25.24-{2-[1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基-)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈50mL干燥的三颈瓶中加入0.554g(0.002mol)自制2-[1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇，0.20g(0.002mol)对羟基苯腈，0.612g三苯基膦，冰浴同时氮气保护条件下向瓶中注入15mL的无水四氢呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL无水四氢呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.35mL，滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。次日，旋干溶剂，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用无水NaSO4干燥。浓缩，经柱层析(洗脱剂 石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶3∶0.1)分离，得到0.26g 4-{2-[1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基-)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈，白色固体。收率34.0％，m.p.138～139℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49～1.55(m，2H)，1.83～1.86(m，3H)，1.91～1.94(dbr s，2H)，2.82～2.87(dt，2H，J＝11.4Hz)，3.76～3.79(dbr s，2H)，4.08～4.11(t，2H，J＝5.8Hz)，6.85(s，1H)，6.94～6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58～7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e376[M+]，258，244，228，176，119，112。
实施例261-(4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮按25.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为1-(4-羟基-苯基)-乙酮。得到标题化合物，其为白色固体，收率42.5％，m.p.99～100℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49～1.52(m，2H)，1.84～1.86(m，3H)，1.92～1.95(m，2H)，2.57(s，3H)，2.81～2.88(m，2H)，3.76～3.79(m，2H)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.9Hz)，6.85(s，1H)，6.92～6.95(m，2H)，7.93～7.96(m，2H)。EI-MSm/e393.0[M+]，378.0，358.0，258.0，227.9，201.9，175.9，121.0，77.0。
实施例27化合物3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪按25.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-硝基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率30.5％，m.p.162～164℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47～1.56(m，2H)，1.82～1.94(m，5H)，2.81～2.87(m，2H)，3.76～3.79(m，2H)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.9Hz)，6.85(s，1H)，6.93～6.97(m，2H)，8.18～8.22(m，2H)。
EI-MS m/e396[M+]，258，228，244，176，109，67。
实施例284-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按25.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸甲酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率36.5％，m.p.115～117℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.32～1.40(m，2H)，1.75(brs，3H)，1.83～1.86(d，2H，J＝12.3Hz)，2.85～2.91(m，2H)，3.72～3.75(d，2H，J＝12.3Hz)，4.12～4.15(t，2H，J＝6.2Hz)，7.05～7.07(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.36(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e409.0[M+]，374.1，258.0，228.0，175.9，121.0。
实施例294-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯按25.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-羟基苯甲酸乙酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率26.5％，m.p.153～155℃。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.16～1.19(t，3H，J＝7Hz)，1.23～1.40(m，3H)，1.75～1.76(brs，2H)，1.83～1.86(d，2H，J＝12.3Hz)，2.85～2.91(dt，2H，J＝12.3Hz)，3.72～3.76(d，2H，J＝12.3Hz)，4.12～4.15(t，2H，J＝6.2Hz)，4.24～4.30(q，2H，J＝7Hz)，7.05～7.07(dd，2H，J＝9Hz)，7.36(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e423[M+]，379.0，351.0，257.9，227.9，175.9，120.9。
实施例303，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪按25.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为4-甲氧基苯酚。得到标题化合物，其为白色固体，收率37.5％，m.p.119～120℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44～1.53(m，2H)，1.77～1.82(m，3H)，1.91～1.94(d，2H，J＝12.3Hz)，2.81～2.87(m，2H)，3.75～3.77(d，2H，J＝9.8Hz)，3.77(s，3H)，3.98～4.01(t，2H，J＝5.6Hz)，6.83～6.85(m，5H)。
EI-MS m/e381[M+]，346，258，229.9，201.9，175.9，124.0，109.0。
实施例31化合物mc1040709 6-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯31.16-羟基尼克酸乙酯100mL三颈瓶中加入0.84g(0.006mol)的6-羟基尼克酸，30mL无水乙醇，搅拌下滴加3mL浓硫酸，回流过夜，减压蒸除过多的乙醇，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用无水的硫酸钠干燥。浓缩后得到0.8g 6-羟基尼克酸乙酯。收率80％。
31.26-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯50mL干燥的三颈瓶中加入0.554g(0.002mol)自制2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，0.28g(0.002mol)6-羟基尼克酸乙酯，0.612g三苯基膦，冰浴同时氮气保护条件下向瓶中注入15mL的无水四氢呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL无水四氢呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.35mL，滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。次日旋干溶剂，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用无水NaSO4干燥。浓缩，经柱层析(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶5∶0.15)分离，得到0.32g 4-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基-)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯，白色固体。收率42.3％，m.p.140～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37～1.41(t，3H，J＝7.3Hz)，2.79(brs，4H)，2.91(brs，2H)，3.36(brs，4H)，4.35～4.40(q，2H，J＝7.3Hz)，4.57(brs，2H)，6.78～6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(s，1H)，8.16～8.18(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.2Hz)。
EI-MS m/e425[M+]，258，244.9，223，194.0，175.0，82.0，70.0。
实施例326-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯按31.2方法制备该化合物，将所用的酚替换为6-羟基尼克酸甲酯。得到标题化合物，其为白色固体，收率36.5％，m.p.145～146℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.65～2.66(m，4H)，2.77～2.80(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.34(m，4H)，4.48～4.51(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94～6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38(s，1H)，8.15～8.18(m，1H)，8.74～8.75(d，1H，J＝2.2Hz)。
EI-MS m/e411.1[M+]，376.1，258.1，245.1，223.1，202.1，180.1，82.1，70.1。
实施例33本发明化合物在体外模型上的抗小RNA病毒活性实验材料HeLa细胞(本实验室自存)鼻病毒3(HRV-3)(ATCCVR-1113)大耳白兔(军事医学科学院实验动物中心提供)预防给药原理药物与病毒预先混合温育，以阻止病毒脱壳侵入细胞这一过程。
方法药物以100ng/ml浓度加入到12孔板中，而后加入TCID50值约为100的病毒剂量，0.5h后，向每个孔中加入50万细胞，于33℃孵育，三天后在病毒对照组呈现100％细胞病变效应(CPE)时，考察药物保护细胞免遭吞噬的效果，以细胞保护率(％)表示。预防给药结果表明，不同化合物对防止细胞吞噬均有不同程度的保护作用；其中药效较好的为实施例4、13、31和32化合物(见图1)。
治疗给药目的对预防给药中效果较好的药物进行进一步筛选。
方法每个孔中加入50万细胞，于33℃孵育过夜以贴壁，而后加入TCID50值约为100的病毒剂量，0.5h后吸去培养液，药物以100ng/ml浓度加入到12孔板中，反应体系总体积为2ml，三天后在病毒对照组呈现100％细胞吞噬作用(CPE)时，考察药物保护细胞免遭吞噬的效果。结果表明，化合物对防止细胞吞噬均有不同程度的保护作用；其中效果较好的药物为实施例31化合物(见图2)。
离体水平抗鼻病毒药物筛选初步结果气管环的制备兔子经静脉注射过量戊巴比妥钠处死，而后取出气管，剥去与其相连的组织和上皮细胞，将气管分成6至8mm宽的环。药物处理方法将气管环放入1640+2％FCS营养液中，同时加入药物(终浓度100μg/ml)和鼻病毒(终浓度106)，33℃反应90min后，再用23℃反应24h。10μg/ml无明显疗效。
收缩与舒张强度测定气管环纵向悬于三角支架上，在37℃Havard 20-ml organ bath水浴中达到平衡。暴露于ACh10-7～10-3M，记录每一浓度的最大收缩或最大舒张力，结果见表1和图3。
表1.实施例31化合物的离体水平实验数据(1)
如图3所示，Ach可引起剂量依赖性的平滑肌张力增加，鼻病毒可增强Ach诱导的气管平滑肌张力增加的幅度，实施例31化合物可明显拮抗鼻病毒引起的Ach诱导的气管平滑肌张力过度增加。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐或水合物 其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
2.权利要求1所述的化合物，其具有下式II 其中Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
3.权利要求2所述的化合物，其具有下式III 其中W是C或N；R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
4.权利要求3所述的化合物，其具有下式IV 其中R1、R2、R3各自独立地为氢或卤素；R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
5.权利要求4所述的化合物，其具有下式V 式V其中R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1～C8直链或支链烷基、C1～C8直链或支链烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各个R7独立地为氢或C1～C8直链或支链烷基；R8为氢或氰基。
6.权利要求1所述的化合物，其选自4-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪4-{2-[4-(3，6二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯3，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}哒嗪4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯1-(4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈4-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-哒嗪4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸异丙酯4-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯哒嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}哒嗪3，6-二氯-4-[4-(2-对甲苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]哒嗪3，6-二氯-4-[4-(2-邻-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-哒嗪1-(4-{2-[4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮3，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈3-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯4-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯-哒嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哒嗪4-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈1-(4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯4-{2-[1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-哒嗪6-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯；和6-{2-[4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯。7.制备上述式I化合物或其可药用盐或水合物的方法，该方法包括(i)使式VI化合物与氯气在三氯化铁的催化下反应生成式VII化合物， 其中，R1、R2、R3的定义同权利要求1； 其中，R1、R2、R3的定义同权利要求1；(ii)使式VII化合物与式VIII化合物反应得到式IX化合物 其中，X的定义同权利要求1； 其中，R1、R2、R3和X的定义同权利要求1；(iii)使式IX化合物与氯化亚砜反应后再与式X取代的酚类化合物进行缩合反应， 其中，R4、R5、R6、W和Y的定义同权利要求1，得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W和Y的定义同权利要求1；(iv)任选地，将所得式I化合物用适宜的药用酸或碱转变为其可药用盐。
8.药物组合物，其包括至少一种权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-6任一要求的化合物用于制备预防和/或治疗小RNA病毒、例如鼻病毒和肠道病毒引起的疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，所述的鼻病毒引起的疾病包括普通感冒，咽炎，扁桃腺炎和义膜性喉炎。
全文摘要
本发明涉及式I取代哒嗪胺衍生物或其可药用盐或水合物，式中各基团的定义如说明书中所述，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于作为小RNA病毒抑制剂用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的应用。
文档编号C07D401/14GK1887875SQ20051008181
公开日2007年1月3日 申请日期2005年6月30日 优先权日2005年6月30日
发明者李松, 米春来, 郑志兵, 赵国明, 周辛波, 宫泽辉 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所