专利名称：一种多佐胺中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多佐胺中间体的制备，该化合物可以用来制备治疗青光眼用药多佐胺。
背景技术：
多佐胺，(4S，6S)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，具有下式 多佐胺一般认为控制青光眼的起病和发展是通过眼内压升高来完成治疗的，多佐胺是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中，大多数都是经过关键中间体(如式(II)化合物)或其衍生物。已经公开的关于制备多佐胺的方法如下专利US4797413(1993年)首先公开了多佐胺的合成方法羰基化合物经还原得到其羟基衍生物，后者经胺取代反应得到式(I)化合物，反应路线如下
该反应的缺点为没有立体选择性，得到的式(I)化合物中顺式和反式的比例为1∶1，顺反式产品需经过柱层析进行分离，导致成本升高。
专利EP0617037A1和EP0296879B1报道了多佐胺的手性合成方法。该方法以手性的羰基化合物为(III)原料，经Ritter反应，由酰胺类化合物得到多佐胺，如下式所示 该方法可以保持原料的手性构型，选择性得到目标产物(ee值＞90％)。该方法的缺点为该条路线对中间体(III)的光学纯度要求较高，当6位碳原子为消旋体时，反应的立体选择性不明显，而中间体(III)的手性合成成本较高，因此导致终产品的成本升高。
专利ES2053738公开了多佐胺的胺化还原制备方法。该方法以式(II)化合物为中间体，经过亚胺类衍生物，用硼氢化钠做为还原剂，得到式(I)化合物。该方法缩减了反应步骤，操作简单，但反应产品的构型几乎都是不需要的顺式异构体。
鉴于以上各制备方法的缺点，有必要寻找一条更加经济、高效的制备方法。
发明目的本发明的目的是提供一种有选择性的制备多佐胺中间体的方法。
发明内容
本专利提供的多佐胺中间体制备方法包括在式(II)化合物和乙胺的醇溶液中，加入Pd/C催化剂，直接在高压釜中催化加氢，有选择性的得到(4S，6S)和(4R，6R)反式构型的式(I)化合物。
本发明的特征是，以消旋化的式(II)化合物为原料，经一步反应，有选择性的得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的混合物，和文献方法相比，缩短了反应步骤，提高了反应的立体选择性，且提高了反应收率。
本发明的详细公开式(II)化合物与乙胺的醇溶液，优选乙醇溶液，在Pd/C的催化下，在0.2～0.6Mpa的高压釜中，优选在0.4Mpa的高压釜中，进行加氢反应(还原胺化)，得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的式(I)化合物。
本专利实施例实施例1将10克(0.038mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到200毫升乙胺的饱和甲醇溶液中，加入3克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 90∶10)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到7.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率60％。
实施例2将20克(0.076mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到400毫升乙胺的饱和乙醇溶液中，加入6克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入200毫升乙酸乙酯和100毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 95∶5)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到16.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率68％。
权利要求
1.一种下式(I)的(4S，6S)和(4R，6R)构型混合物的制备方法。 式(I)该方法的特征为将消旋化的式(II)化合物 式(II)与乙胺经一步还原胺化反应，有选择性的形成式(I)化合物。
2.权力要求1所要求保护的方法，其中还原胺化反应为式(II)化合物和乙胺的溶液在Pd/C的催化下，在高压釜中进行催化加氢反应。
3.权利要求1或2所要求保护的方法，高压催化氢化所采用的压力为0.2～0.6Mpa。
3.前述任意一个权利要求要求的方法，高压催化氢化所采用的压力为0.4Mpa个大气压。
4.前述任意一个权利要求要求的方法，还原胺化反应所采用的溶剂为醇类溶剂。
5.前述任意一个权利要求要求的方法，还原胺化反应所采用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.前述任意一个权利要求要求的方法，还原胺化反应所采用的溶剂为乙醇。
全文摘要
一种下式(I)的(4S，6S)和(4R，6R)构型混合物的制备方法。所述化合物可用于制备治疗青光眼用药多佐胺。
文档编号C07D333/00GK1939923SQ200510105689
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月30日 优先权日2005年9月30日
发明者马金勇, 曲峰, 刘昆 申请人:北京德众万全医药科技有限公司