专利名称：一种制备脯组环二肽的新方法
技术领域：
本发明涉及一种肽类药物的制备方法，特别涉及一种制备脯组环二肽的新方法。
背景技术：
脯组环二肽是人体内一种活性二肽，广泛存在于体液及组织液中。脯组环二肽能对抗某些中枢抑制药的作用，可以影响人体的某些行为，对体温、催乳素水平、血糖及动物的摄食饮水都具有调节作用，有望成为药物投入市场。
现在有关脯组环二肽的合成方法很少，且所报道的L-L型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽和D-D型脯组环二肽收率极低，只有8％～30％(文献报道见Kukla，M.J.；Breslin，H.J.；Bowden，C.R.Synthesis，characterization，andanorectic testing of the four stereoisomers of cyclo(histidylproline).J.Med.Chem.1985，28(11)，1745-1747)。
本发明提出了一条新的合成路线，使用液相合成法制备脯组环二肽，较之以前的方法，收率有明显提高，最高总收率达86％。
发明内容
本发明提供一种制备脯组环二肽的新方法。
本发明的制备脯组环二肽的方法，包括以下步骤1)由脯氨酸甲脂和N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸出发，得到保护的脯组二肽甲酯；2)去氨基保护后直接环化到脯组环二肽，是将保护的脯组二肽甲酯在氯化氢的乙酸乙酯液作用下，脱保护后直接生成脯组环二肽。
反应过程见下面的反应方程式
其中Nim代表组氨酸咪唑基需保护氮原子Boc代表叔丁氧羰基Trt代表三苯甲基Me代表甲基DDC代表二环己基碳二亚胺DCM代表二氯甲烷EtOAc代表乙酸乙酯式V即本发明的目的产物脯组环二肽。
其中所述保护的脯组二肽甲酯，是处理后的脯氨酸甲酯与保护的组氨酸在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下生成的。其中所述处理后的脯氨酸甲酯是指其氨基端没有保护基团也没有成盐。
所述去氨基保护后直接环化到脯组环二肽，是将保护的脯组二肽甲酯在氯化氢的乙酸乙酯液作用下，脱保护后直接生成脯组环二肽。
用本发明的方法可以得到任何构型组合的脯组环二肽，即L-L型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽和D-D型脯组环二肽，如下式I-式IV所示， 本发明所得异构体只需要使用不同构型的初始原料脯氨酸甲脂和N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸即可，不同的初始原料，得到不同的异构体。如使用L构型的脯氨酸甲脂和L构型的N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸得到L-L型脯组环二肽，具体描述在本发明实施例中。
本发明的新方法，包括以下步骤1)由脯氨酸甲脂和N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸出发，得到保护的脯组二肽甲酯；2)将保护的脯组二肽甲酯在酸性条件下，脱保护后直接生成脯组环二肽。本发明使用液相合成法制备脯组环二肽，总收率比文献报道的高出很多，最高总收率可达86％，且该工艺具有反应时间短、后处理简单、对环境的污染较小、成本低等特点，具有可观的经济使用价值。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌20小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)210毫克，产率20.5％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升乙酸乙酯液中，加入2毫升三氟乙酸液，搅拌1小时。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐119毫克，产率96.9％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐119毫克溶于10毫升DCM液中，慢慢滴加2毫升三乙胺(TEA)，搅拌2小时完成环化反应。滤去三乙胺盐酸盐，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽100毫克，产率为84.6％。1HNMR(D2O，500MHz)1.95(m，2H)，2.2(m，2H)，3.0(t，H)，3.4(d，2H)，3.5(d，1H)，4.65(d，1H)，7.4(s，1H)，8.25(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)135.5，133.5，119.6，169.1，168.4，63.4，52.4，45.6，30.3，29.2，22.2；ESI MS/MS(rel.int.)m/z 234(100)，154(54)，81(63)，70(18)；mp 163.5℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-119.15，证明所得产物正确。HPLCtR＝5.560，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为ChromasilKR100-SC18 Column。
实施例2、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，320毫克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到15毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌18小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)270毫克，产率26.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升乙酸乙酯液中，加入2毫升三氟乙酸液，搅拌1小时。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐123毫克，产率100.0％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐123毫克溶于10毫升DCM液中，慢慢滴加2毫升三乙胺(TEA)，搅拌2小时完成环化反应。滤去三乙胺盐酸盐，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽103毫克，产率为86.3％。HPLCtR＝5.570，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为ChromasilKR100-SC18 Column；mp 164.1℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-119.10，证明所得产物正确。
实施例3、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升乙酸乙酯液中，加入2毫升三氟乙酸液，搅拌1小时。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐120毫克，产率97.5％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的三氟乙酸盐120毫克溶于10毫升DCM液中，慢慢滴加2毫升三乙胺(TEA)，搅拌2小时完成环化反应。滤去三乙胺盐酸盐，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽102毫克，产率为86.7％。HPLCtR＝5.582，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为ChromasilKR100-SC18 Column；mp 162.9℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-118.91，证明所得产物正确。
实施例4、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升HCl的乙酸乙酯液中，加，搅拌10分钟。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的盐酸盐118毫克，产率95.9％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的盐酸盐118毫克溶于10毫升DCM液中，慢慢滴加2毫升三乙胺(TEA)，搅拌2小时完成环化反应。滤去三乙胺盐酸盐，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽102毫克，产率为69.1％。HPLC tR＝5.571，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为ChromasilKR100-SC18 Column；mp 165.1℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-119.08，证明所得产物正确。
实施例5、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升HCl的乙酸乙酯液中，加，搅拌10分钟。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的盐酸盐118毫克，产率95.9％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的盐酸盐118毫克溶于10毫升DCM液中，加入20毫克无水碳酸钠，搅拌4小时完成环化反应。过滤，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽108毫克，产率为73.2％。HPLC tR＝5.562，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column；mp 162.5℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-120.20，证明所得产物正确。
实施例6、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升HCl的乙酸乙酯液中，加，搅拌10分钟。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的盐酸盐110毫克，产率89.4％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的盐酸盐110毫克溶于15毫升甲醇液中，加入20毫克无水碳酸氢钠，搅拌12小时完成环化反应。过滤，减压浓缩后经柱层析分离得到L-L型的脯组环二肽89毫克，产率为67.7％。HPLC tR＝5.567，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column；mp162.1℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-120.07，证明所得产物正确。
实施例7、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升HCl的乙酸乙酯液中，加，搅拌10分钟。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的盐酸盐110毫克，产率89.4％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的盐酸盐110毫克溶于15毫升HCl的乙酸乙酯液中，常温搅拌48小时完成环化反应。过滤，减压浓缩后经乙醇—石油醚重结晶得到L-L型的脯组环二肽102毫克，产率为89.3％。HPLC tR＝5.576，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column；mp 164.7℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-118.174，证明所得产物正确。
实施例8、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和744毫克Boo保护的L型的组氨酸(Boc-His-OH)，440毫克1-羟基苯并三氮唑(HOBt)加入到20毫升二氯甲烷(DCM)中室温下搅拌溶解，再滴加10毫升含有1150毫克二环己基炭二亚胺(DCC)的DCM溶液，室温下搅拌4小时。过滤后减压浓缩反应液并经硅胶柱层析分离得到保护的脯组二肽甲酯(Boc-His-Pro-OMe)550毫克，产率52.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯150毫克溶于5毫升HCl的乙酸乙酯液中，加，搅拌10分钟。减压浓缩反应液得脯组二肽甲酯的盐酸盐105毫克，产率85.3％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、将得到的脯组二肽甲酯的盐酸盐105毫克溶于15毫升HCl的乙酸乙酯液中，70℃加热回流1小时，过滤，减压浓缩后经乙醇—石油醚重结晶得到L-L型的脯组环二肽77毫克，产率为63.3％。HPLC tR＝5.561，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column；mp 163.8℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-121.18，证明所得产物正确。
实施例9、L-L型脯组环二肽1、将450毫克L型的脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和1544毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)，1230毫克二环己基炭二亚胺(DCC)全部混合后，加入DCM(20ml)，室温下搅拌45分钟，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤得无色清液，然后分别用饱和NaHCO3(5mlx3)，1MHC1(5mlx3)，饱和NaCl(5mlx3)洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜。以乙醚-石油醚重结晶得到白色固体1.83g，收率97.4％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯1220毫克溶于20毫升HCl的乙酸乙酯液中，室温下搅拌12小时后，70℃加热回流36小时后，溶液变浑浊，TLC跟踪反应完成，减压旋干后，加水(10ml)溶解后过滤，清液再减压浓缩后，经乙醇—乙醚重结晶得到白色固体0.40g，收率88.3％。HPLC tR＝5.570，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column；mp163.5℃；[α]D20(CH3OH，c＝1.0)-119.80，证明所得产物正确。
实施例10、L-D型脯组环二肽1、将450毫克L-脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和1544毫克Boc保护的D型的组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)，1230毫克二环己基炭二亚胺(DCC)全部混合后，加入DCM(20ml)，室温下搅拌45分钟，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤得无色清液，然后分别用饱和NaHCO3(5mlx3)，1MHCl(5mlx3)，饱和NaCl(5mlx3)洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜。以乙醚—石油醚重结晶得到白色固体1.78g，收率94.7％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯1220毫克溶于20毫升HCl的乙酸乙酯液中，室温下搅拌12小时后，70℃加热回流36小时后，溶液变浑浊，TLC跟踪反应完成，减压旋干后，加水(10ml)溶解后过滤，清液再减压浓缩后，经乙醇—乙醚重结晶得到白色固体0.41g，收率90.5％。1H NMR(D2O，500MHz)1.84(m，2H)，2.24(m，2H)，3.10(t，H)，3.64(d，2H)，3.78(d，1H)，4.87(d，1H)，7.59(s，1H)，8.45(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)138.5，132.5，118.6，170.2，167.2，63.9，54.3，44.7，29.8，27.2，22.0；ESI MS/MS(rel.int.)m/z 234(100)，154(54)，81(63)，70(18)；mp 185.1℃；[α]D20(CH3OH，c＝0.30)-54.71，证明所得产物正确。HPLC tR＝4.712，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝9010，色谱柱为Chromasil KR100-SC18Column。
实施例11、D-L型脯组环二肽1、将450毫克D-脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和1544毫克Boc保护的L型的组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)，1230毫克二环己基炭二亚胺(DCC)全部混合后，加入DCM(20ml)，室温下搅拌45分钟，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤得无色清液，然后分别用饱和NaHCO3(5mlx3)，1MHCl(5mlx3)，饱和NaCl(5mlx3)洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜。以乙醚—石油醚重结晶得到白色固体1.77g，收率94.2％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯1220毫克溶于20毫升HCl的乙酸乙酯液中，室温下搅拌12小时后，70℃加热回流36小时后，溶液变浑浊，TLC跟踪反应完成，减压旋干后，加水(10ml)溶解后过滤，清液再减压浓缩后，经乙醇—乙醚重结晶得到白色固体0.39g，收率82.1％。1H NMR(D2O，500MHz)1.84(m，2H)，2.24(m，2H)，3.10(t，H)，3.64(d，2H)，3.78(d，1H)，4.87(d，1H)，7.59(s，1H)，8.45(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)138.5，132.5，118.6，170.2，167.2，63.9，54.3，44.7，29.8，27.2，22.0；ESI MS/MS(rel.int.)m/z 234(100)，154(54)，81(63)，70(18)mp 194.1℃；[α]D20(CH3OH，c＝0.90)+57.80，证明所得产物正确。HPLC tR＝4.705，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18Column。
实施例12、D-D型脯组环二肽1、将450毫克D-脯氨酸甲酯(Pro-OMe)和1544毫克Boc保护的D型的组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)，1230毫克二环己基炭二亚胺(DCC)全部混合后，加入DCM(20ml)，室温下搅拌45分钟，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤得无色清液，然后分别用饱和NaHCO3(5mlx3)，1MHCl(5mlx3)，饱和NaCl(5mlx3)洗涤后，无水Na2SO4干燥过夜。以乙醚—石油醚重结晶得到白色固体1.80g，收率95.8％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、将得到的保护的脯组二肽甲酯1220毫克溶于20毫升HCl的乙酸乙酯液中，室温下搅拌12小时后，70℃加热回流36小时后，溶液变浑浊，TLC跟踪反应完成，减压旋干后，加水(10ml)溶解后过滤，清液再减压浓缩后，经乙醇—乙醚重结晶得到白色固体0.40g，收率84.2％。1H NMR(D2O，500MHz)1.95(m，2H)，2.2(m，2H)，3.0(t，H)，3.4(d，2H)，3.5(d，1H)，4.65(d，1H)，7.4(s，1H)，8.25(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)135.5，133.5，119.6，169.1，168.4，63.4，52.4，45.6，30.3，29.2，22.2；ESIMS/MS(rel.int.)m/z 234(100)，154(54)，81(63)，70(18)；mp 160.5℃；[α]D20(CH3OH，c＝0.90)+120.20，证明所得产物正确。HPLC tR＝5.579，流动相为PBS(pH＝7.0)缓冲盐溶液∶CH3OH＝90∶10，色谱柱为Chromasil KR100-SC18 Column。
权利要求
1.一种制备脯组环二肽的新方法，包括以下步骤1)由脯氨酸甲脂和N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸出发，得到保护的脯组二肽甲酯；2)去氨基保护后直接环化得到脯组环二肽。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述保护的脯组二肽甲酯，是处理后的脯氨酸甲酯与保护的组氨酸在二环己基碳二亚胺的作用下生成的。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述去氨基保护后直接环化到脯组环二肽，是将保护的脯组二肽甲酯在氯化氢的乙酸乙酯液作用下，脱保护后直接高收率生成脯组环二肽。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述处理后的脯氨酸甲酯是指其氨基端没有保护基团也没有成盐。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述方法，其特征在于所述脯组环二肽为L-L型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽和D-D型脯组环二肽。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述L-L型脯组环二肽的初始原料为L构型的脯氨酸甲脂和L构型的N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述L-D型脯组环二肽的初始原料为L构型的脯氨酸甲脂和D构型的N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述D-L型脯组环二肽的初始原料为D构型的脯氨酸甲脂和L构型的N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸。
9.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述D-D型脯组环二肽的初始原料为D构型的脯氨酸甲脂和D构型的N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基组氨酸。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应在二氯甲烷中进行的。
全文摘要
本发明公开了一种制备脯组环二肽的新方法，本发明的技术方案包括以下步骤1)由脯氨酸甲脂和N－叔丁氧羰基－N
文档编号C07K5/12GK1951954SQ200510109439
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月20日 优先权日2005年10月20日
发明者马亚平, 白威, 钟飞, 崔学云 申请人:海南和信堂药业有限公司