专利名称：胆甾－3β，5α，6β，19－四羟基－24－酮及衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮(结构如I)及衍生物的合成方法。
背景技术：
24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇(结构如式II)是从南海软珊瑚Nephthea albida及N.tiexieralv erseveldt中分离得到的一种多羟基甾体化合物(王贵阳，李凤英，曾陇梅等，高等学校化学学报，1992，13，623-627)。该化合物对人体直肠癌细胞、人体肺癌细胞、鼠类淋巴癌细胞均具有较强的杀伤能力(Chang-Yih Duh，Shang-Kwei，Mei-Jen Chu et al.，J.Nat.Prod.，1998，61，1022-1024)，对多种炎症有显著的抗炎作用(王正濂，许实波，刘清等，热带海洋，1999，18，27-32)，该化合物对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用。
该化合物在海洋生物中的含量极低，直接用海洋生物原料提取目前尚存在很多问题，研究合成该化合物具有很高的药用价值。合成该化合物的中间体胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮及含氮衍生物对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮及衍生物的合成方法。
本发明的合成方法以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸通过和氯化亚砜反应制备成胆甾酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系中反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，二乙酰氧基碘代苯氧化关环生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6，19-环氧-24-酮，接着用锌粉/冰醋酸体系或锌粉/醇体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再通过碱解得胆甾-5-烯-3β，19-羟基-24-酮；用氧化剂氧化、水解反应得胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮；和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；和肼反应合成胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙。反应路线如下图所示 I.胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮；
II.24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；III.胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙；IV.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；V.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VI.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VII.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮；VIII.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IXa.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6β-环氧-24-酮；IXb.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6α-环氧-24-酮；X.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6-二羟基-24-酮。
本发明的合成方法的具体步骤是(1)IV参照文献(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34982-990.)合成；(2)将IV溶于无水苯加入氯化亚砜，加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，带出残留的氯化亚砜，得黄色粘稠的液体；(3)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声辐射15～30分钟，冷却后分批加入氯化镉，在25～40℃下在超声波辐射下搅拌，冰浴冷却下，将上步产物的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声波辐射回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体V；(4)取白色固体V，加入有机溶剂溶解，再加入HClO4及水，然后在避光条件下分批加入N-丁二酰亚胺，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1～2小时，向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，上层浓缩，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VI；(5)取化合物VI，溶入环己烷/苯混合液，加入氧化剂，20～40℃搅拌下，紫外灯照射7～8小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩得浅黄色化合物VII；
(6)取化合物VIII加入冰醋酸溶解，加入锌粉，搅拌回流20～24小时；趁热抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体VIII；(7)取化合物VIII加入二氯甲烷溶解，加入氧化剂，室温下搅拌，减压除去二氯甲烷，渣块用乙酸乙酯溶解，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，干燥，减压浓缩，得白色固体IXa，将其加入丙酮溶解，加入高氯酸，室温下搅拌，调pH至中性，减压蒸去丙酮，用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，得白色固体X；(8)取化合物VIII加入88％甲酸溶解，沸水浴加热5分钟，冷却至室温，加入氧化剂，室温放置24小时，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，干燥，减压浓缩，得白色固体IXb；(9)将上步产物IXb或X溶解在甲醇中，加入浓度为3％的氢氧化钾醇溶液，加热回流15～30分钟，调pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；(10)将甲基三苯基溴化膦加入无水四氢呋喃溶液中，注入正丁基锂，注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体II；(11)将I加入乙醇溶解，加入肼的水溶液中，解热回流，减压蒸去溶剂，加入水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体III。
上述反应步骤中，步骤(2)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍；步骤(3)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍；步骤(4)中的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；步骤(5)中的氧化剂为二乙酰氧基碘代苯或四醋酸铅；步骤(7)中的氧化剂为高锰酸钾/硫酸铜或间氯过苯甲酸；步骤(8)中的氧化剂为30％双氧水。
本发明的合成方法的反应路线科学合理、合成物的产率高，合成的中间体胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮，24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；及胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙对低钾诱导的神经元调亡细胞具有显著的保护作用。
具体实施例方式
以下实施例用以说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限以下实施例。除非有特别说明，以下实施例中I代表胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮；II代表24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；III代表胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙；IV代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；V代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VI代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮；VIII代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IXa代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6β-环氧-24-酮；IXb代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6α-环氧-24-酮；X代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6-二羟基-24-酮。
实施例1胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮的合成(1)取化合物(V)100克，加入300ml苯，20ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得酰氯化合物用200ml苯溶解，备用。取20克干燥的镁粉，加入60ml无水乙醚，在60％超声波辐射下滴注73ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完继续超声15～30分钟，冷却后分四批加入78克氯化镉，在25～40℃下开60％超声波振荡半小时。冰水冷却下，慢慢滴加酰氯的苯溶液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml(1∶1)盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(VI)。
(2)取白色固体(VI)20克，加入20mL四氢呋喃溶解，加入适量HClO4及水，然后在避光条件下降20克N-丁二酰亚胺分批加入到反应液中，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应2小时。向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(VII)。
(3)取化合物(VII)5克，溶入1000mL环己烷/苯混合液，加入4克二乙酰氧基碘代苯，2.8克碘，搅拌下，40℃下紫外灯照射2小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色粘稠状化合物(VIII)。
(4)取化2克合物(VIII)加入40冰醋酸溶解，加入6锌粉，搅拌回流20～24小时。趁热抽滤，滤液到入5倍量水中，用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体(III)。
(5)取化合物(VIII)加入二氯甲烷溶解(浓度约为2.5～10％)，加入结晶硫酸铜及高锰酸钾混合物粉末，再加入适量叔丁醇及水，室温下搅拌2小时。减压除去二氯甲烷，渣块用乙酸乙酯溶解，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体(IXa)。将其加入丙酮溶解，加入适量高氯酸，室温下搅拌24小时，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，减压蒸去丙酮，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体(X)。
(6)将上步产物(X)1g加到500mL3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例2胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮的合成(1)～(4)与实施例1的步骤(1)～(4)相同。
(5)取化合物(VIII)加入二氯甲烷溶解(浓度约为2.5～10％)，加入间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2小时。减压除去二氯甲烷，渣块用乙酸乙酯溶解，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体(IXa)。将其加入丙酮溶解，加入适量高氯酸，室温下搅拌24小时，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，减压蒸去丙酮，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体(X)。
(6)与实施1的步骤(6)相同。
实施例3胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮的合成
(1)～(4)与实施例1的步骤(1)～(4)相同。
(5)取化合物(VIII)加入88％甲酸溶解(浓度约为5％)，沸水浴加热5分钟，冷却至室温，加入30％过氧化氢溶液，室温放置24小时，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体(IXb)。
(6)将上步产物(IXb)1g加到500L3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例424-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇的合成(1)～(6)与实施例1的步骤(1)～(6)相同。
(7)在50mL无水四氢呋喃溶液中加入2克甲基三苯基溴化膦，通氮气，注入适量的正丁基锂，室温下搅拌反应6小时，将1克(I)的四氢呋喃溶液注入反应体系，继续反应2小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(II)。
实施例5胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙的合成(1)～(6)与实施例1的步骤(1)～(6)相同。
(7)将1克(I)用10mL乙醇溶解，加入1mL50％肼的水溶液，加热回流4小时，减压蒸去溶剂，加入适量水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体(III)。
实施例6胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙的合成(1)～(6)与实施例1的步骤(1)～(6)相同。
(7)将1克(I)用20mL乙醇溶解，加入1mL80％肼的水溶液，加热回流2小时，减压蒸去溶剂，加入适量水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体(III)。
目的产物1胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮的结构确证熔点213-214℃元素分析C27H46O5测定值C，71.60；H，20.50；理论值C，71.92；H，10.29，MS[M+Na]+＝473IR3324，2941，2889，1708，1464，1380，1342，1048，975.
1HNMR(DMSO)3.99(1H，d，19-CH)，3.86(m，1H，3β-CH)，3.52(1H，m，19-CH)，3.23(m，1H，6β-CH)，2.59(1H，m，25-CH)，1.18(3H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，21-CH3)，0.65(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)214.2(C)，74.5(C)，73.8(CH)，65.8(CH)，62.0(CH2)，56.5(CH)，55.5(CH)，44.9(CH)，42.53(C)，42.47(CH)，41.0(C)，40.3(CH2)，39.8(CH)，36.4(CH)，34.9(CH2)，33.9(CH2)，31.1(CH2)，30.8(CH2)，29.3(CH2)，27.7(CH2)，26.8(CH2)，23.8(CH2)，21.7(CH3)，18.3(CH3)，18.1(CH3)，18.0(CH3)，13.1(CH3).
目的产物224-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇的结构确证熔点223-225℃元素分析C28H48O4测定值C，75.20；H，10.36理论值C，74.95；H，10.78，MS[M-H2O]+＝432，IR3416，3028，2936，2868，1642，1464，1377，10571HNMR(DMSO)5.25(1H，d，6β-OH)，4.71(1H，d，J＝1.5Hz，28-CH)，4.65(1H，d，J＝1.5Hz，28-CH)，4.51(1H，d，19-OH)，4.16(1H，d，3-CH)，4.01(1H，d，19-CH)，3.84(1H，m，3-CH)，3.64(1H，s，5-OH)，3.23(1H，m，6-CH)，2.25(1H，m，25-CH)，1.13(6H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，21-CH3)，0.67(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)156.6(C)，107.3(CH2)，75.4(C)，74.7(CH)，66.7(CH)，63.0(CH2)，57.4(CH)，56.7(CH)，45.9(CH)，43.5(C)，43.3(CH)，42.8(C)，41.3(CH2)，40.9(CH)，37.4(CH2)，36.1(CH)，33.9(CH2)，31.8(CH2)，31.4(CH2)，30.5(CH2)，28.7(CH2)，27.9(CH2)，24.70(CH2)，22.64(CH3)，22.57(CH3)，19.4(CH3)，13.1(CH3).
目的产物3胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙的结构确证熔点270-272℃元素分析C54H92O4N2测定值C，70.92；H，10.44；N，2.98 理论值C，72.27；H，10.33；N，3.12MS[M+1]+＝897IR3318，2943，2870，1628，1464，1379，1344，1060，976。
1HNMR(DMSO)5.38(1H，t，6β-H)，4.71(1H，d，J＝1.5Hz，28-CH)，4.65(1H，d，J＝1.5Hz，28-CH)，3.52(1H，m，3-CH)，2.28(1H，m，25-CH)，1.13(6H，d，26-CH3，27-CH3)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，21-CH3)，0.69(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)169.3(C)，75.4(C)，74.7(CH)，66.8(CH)，63.6(CH2)，57.5(CH)，56.4(CH)，45.9(CH)，43.5(C)，42.8(C)，41.3(CH2)，40.8(CH)，37.4(CH2)，35.8(CH)，35.6(CH2)，33.9(CH2)，31.8(CH2)，31.4(CH2)，30.5(CH2)，28.7(CH2)，27.9(CH2)，24.70(CH2)，22.5(CH3)，21.4(CH3)，19.2(CH3)，18.9(CH3)，13.1(CH3).
权利要求
1.一种胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮及衍生物的合成方法，其特征是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成胆甾酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，之后用二乙酰氧基碘代苯生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮，用锌粉/冰醋酸体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；再用氧化剂氧化5，6位双键，水解反应得胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；和肼反应合成胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是具体的反应步骤为(1)将IV溶于无水苯加入氯化亚砜，加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，带出残留的氯化亚砜，得黄色粘稠的液体；(2)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声辐射15～30分钟，冷却后分批加入氯化镉，在25～40℃下在超声波辐射下搅拌，冰浴冷却下，将上步产物的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声波辐射回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体V；(3)取白色固体V，加入有机溶剂溶解，再加入HClO4及水，然后在避光条件下分批加入N-丁二酰亚胺，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1～2小时，向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，上层浓缩，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VI；(4)取化合物VI，溶入环己烷/苯混合液，加入氧化剂，20～40℃搅拌下，紫外灯照射7～8小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩得浅黄色化合物VII；(5)取化合物VIII加入冰醋酸溶解，加入锌粉，搅拌回流20～24小时；趁热抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体VIII；(6)取化合物VIII加入二氯甲烷溶解，加入氧化剂，室温下搅拌，减压除去二氯甲烷，渣块用乙酸乙酯溶解，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，干燥，减压浓缩，得白色固体IXa，将其加入丙酮溶解，加入高氯酸，室温下搅拌，调pH至中性，减压蒸去丙酮，用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，得白色固体X；(7)取化合物VIII加入88％甲酸溶解，沸水浴加热5分钟，冷却至室温，加入氧化剂，室温放置24小时，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，然后加10％亚硫酸钠溶液洗涤至无色，水洗至中性，干燥，减压浓缩，得白色固体IXb；(8)将上步产物IXb或X溶解在甲醇中，加入浓度为3％的氢氧化钾醇溶液，加热回流15～30分钟，调pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；(9)将甲基三苯基溴化膦加入无水四氢呋喃溶液中，注入正丁基锂，注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体II；(10)将I加入乙醇溶解，加入肼的水溶液中，解热回流，减压蒸去溶剂，加入水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体III；上述步骤中，I代表胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮；II代表24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇；III代表胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-双腙；IV代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；V代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VI代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮；VIII代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IXa代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6β-环氧-24-酮；IXb代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6α-环氧-24-酮；X代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5，6-二羟基-24-酮。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(1)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(2)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(3)中的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(4)中的氧化剂为二乙酰氧基碘代苯或四醋酸铅。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(6)中的氧化剂为高锰酸钾/硫酸铜或间氯过苯甲酸。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(7)中的氧化剂为30％双氧水。
全文摘要
本发明公开了一种胆甾－3β，5α，6β，19－四羟基－24－酮及衍生物的合成方法，该方法以猪去氧胆酸为原料，制备3β－乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酸，通过和氯化亚砜反应制备成胆甾酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β－乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酮，再与N－溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β－乙酰氧基－胆甾－5α－溴－6β－羟基－24－酮，之后用二乙酰氧基碘代苯生成3β－乙酰氧基－胆甾－5α－溴－6β，19－环氧－24－酮，用锌粉/冰醋酸体系还原生成3β，19－二乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酮；再用氧化剂氧化5，6位双键，水解反应得胆甾－3β，5α，6β，19－四羟基－24－酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24－亚甲基－胆甾－3β，5α，6β，19－四醇；和肼反应合成胆甾－3β，5α，6β，19－四羟基－24－双腙。本发明的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点，目标化合物对低钾诱导的神经元调亡细胞有显著的保护作用。
文档编号C07J75/00GK1793159SQ20051012137
公开日2006年6月28日 申请日期2005年12月31日 优先权日2005年12月31日
发明者颜光美, 张静夏, 丘鹏新, 黄亦俊 申请人:中山大学