专利名称:一种制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法
技术领域:
本发明涉及手性化合物的制备方法,特别是涉及一种制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法。
背景技术:
手性取代哌啶以及它们的N-酰基衍生物代表了一类生物碱的特征结构。许多手性α-和α,α’-烷烃基取代哌啶及其相应的N-酰基衍生物是发现于某些特殊植物和动物体内的天然产物,如(式A)中R和R1均为H的Phlegmarine碱,(式A)中R为甲基、R1为乙酰基的Nα-甲基-Nβ-乙酰基Phlegmarine碱,(式B)的(R)-毒芹碱,(式C)的(2R,6R)-Solenopsin。由于这类化合物具有重要的生物学活性或者已经成为药物研发中的先导化合物、以及它们的特殊化学结构在合成上具有相当的挑战性,所以它们常常被选择成为合成的目标。最近十几年来,人们发展了许多不对称合成的新方法,基本上可以有效地解决这类化合物的手性合成。
R=R1=H(phlegmarine)(R)-coniine(2R,6R)-SolenopsinR=Me,R1=COCH3(Nα-methyl-Nβ-acetylphlegmarine)(式A)(式B) (式C)与烷烃基取代哌啶不同,人们合成手性α-烯烃基取代和α,α’-二烯烃基取代哌啶及其相应的N-酰基衍生物的主要目的是将它们用做其它复杂生物碱合成中的关键中间体。但是非常遗憾的看到,到目前为止还没有开发出比较有效的合成方法。即使那些在手性烷烃基取代哌啶合成中行之有效的方法在此也出现了操作复杂、产物光学纯度较低,或者其它的缺点。例如以使用手性甘氨醇作为辅助试剂合成手性哌啶化合物而著称的“CN(R,S)”方法除了使用金属催化的N-去苄基反应来除去辅助试剂残基外,缺乏在非还原条件下有效切除N-苄基的方法,所以也被证明不具有实际应用价值(H-P.Husson and J.Royer,Chem.Soc.Rew.,1999,28,384-394)。因此,非常有必要研发出实用而有效的不对称合成方法来解决手性α-烯烃基取代和α,α’-二烯烃取代哌啶及其相应的N-酰基衍生物的合成问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法。
本发明所提供的制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法,包括如下步骤1)是将式I化合物与有机金属试剂在有机溶剂中反应,得到式II、式III或式IV化合物;有机金属试剂为RMgX或RLi;有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点;其中,R1、R为碳原子数为1~20的烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基,Nu为H原子或苯并三氮唑基,n为1或2,X为Cl、Br或I。
(式I) (式II) (式III)(式IV)2)将式II、式III或式IV化合物与羧酸、所述羧酸的酸酐进行反应,得到所述手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶。
其中,步骤1)式II化合物是将式V化合物与有机金属试剂在有机溶剂中进行反应得到的;有机金属试剂与式V化合物的摩尔比为1~20∶1;有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物,优选为乙醚;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点,优选为0℃。
(式V)步骤1)中,式III化合物是将式VI化合物与有机金属试剂在有机溶剂中进行反应得到的;有机金属试剂与式VI化合物的摩尔比为1~20∶1;有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物,优选为甲苯;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点,优选为室温;式VI中Bt为苯并三氮唑基,n为1或2。
(式VI)在步骤1)中,式IV化合物是将式VII化合物与有机金属试剂RMgX或RLi先在四氢呋喃中反应,得到式VIII化合物,然后再与有机金属试剂R1MgX或R1Li在乙醚中反应得到的;反应温度为0℃至溶剂的沸点,优选为室温;R1、R为碳原子数为1~20的烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基,Bt为苯并三氮唑基。
(式VII) (式VIII)在步骤2)中,所述羧酸与反应物的用量是每毫摩尔反应物加入0.5~10mL羧酸,优选是1.0mL羧酸;羧酸与酸酐的体积比为1∶0.5~1,优选为1∶0.5。常用的羧酸有乙酸或丙酸,酸酐有乙酸酐或丙酸酐;反应过程可以TLC进行跟踪。
在步骤2)反应进行后,在反应体系中加入一定量的吡啶并加热适当的时间,可以提高产物N-酰基吡咯烷或者N-酰基哌啶化合物的产率。吡啶的摩尔用量高于羧酸和相应酸酐的摩尔用量总和即可。反应温度在室温和100℃之间,优先选用在80℃下加热30分钟。由于该反应不涉及到手性碳原子,所以产物完整地保留了前体化合物的立体化学。
本发明利用手性Betti碱和末端二醛反应生成的吡咯烷并噁嗪或者哌啶并噁嗪中间体,使用有机金属试剂在吡咯烷环或者哌啶环的α-位或者α,α’-位进行烃基化反应,高度立体专一性和高产率地生成手性α-取代哌啶衍生物;也可以生成α,α’-相同二取代吡咯烷或者哌啶衍生物或者α,α’-不同二取代哌啶的衍生物。最后,所得到的中间体在羧酸和相应酸酐存在下进行N-脱苄基反应。与此同时,脱苄基反应后生成的手性烃基吡咯烷或者烃基哌啶随即又发生N-酰化反应,得到了相应的手性α-取代N-酰基哌啶化合物和α,α’-二取代N-酰基吡咯烷或者N-酰基哌啶化合物。
上述衍生物能够在非还原条件下发生N-脱苄基反应的原因主要决定于Betti碱的特殊结构。因为叔苄胺的N-脱苄基方法极大地受到苄基碳原子上芳基取代多少的影响。苄胺、二芳基苄胺和三芳基苄胺均可在金属催化的氢解条件下发生苄基C-N键的裂解。但是二芳基苄胺和三芳基苄胺还可以在有机酸催化的非还原条件下发生苄基C-N键的裂解。由于Betti碱是一个二芳基苄胺,所以Betti碱衍生物能够在羧酸催化下有效地发生苄基C-N键的裂解。
本发明具有反应条件简单和具有高度立体专一性、反应产物产率高等特点,适合大量制备,不仅可以获得烷烃取代的吡咯烷化合物和哌啶化合物,也可以获得烯烃取代的吡咯烷化合物和哌啶化合物。
具体实施例方式
在本发明中,式I化合物可以S-Betti碱(S-1)与末端二醛在NaBH3CN的存在下生成立体专一性的中间体哌啶噁嗪;或者在苯并三氮唑的存在下,则生成立体专一性的中间体苯并三氮唑取代吡咯烷并噁嗪或者苯并三氮唑取代哌啶并噁嗪([a]X.Xu,J.Lu,R.Li,Z.Ge,Y.Dong,Y.Hu,Synlett 2004,122-124.[b]X.Xu,J.Lu,Y.Dong,R.Li,Z.Ge,Y.Hu,TetrahedronAsymmetry 2004,15,475-479.)。其中,所用的R-Betti碱(R-1)和S-Betti碱(S-1)可以按照文献方法得到[(a)胡跃飞,陆军,许学农,王少仲,胡宏纹,中国发明专利,ZL 01 1 27170.1;2003。(b)胡跃飞,许学农,李锐,董艳梅,陆军,胡宏纹,中国发明专利,ZL 02157261.5;2004]。具体的反应式如下 (式I)其中,m为2或3,n为1或2,Nu为H或苯并三氮唑基。
具体的,式I化合物可分解为如下几个化合物哌啶并噁嗪(式V)、苯并三氮唑取代的吡咯烷并噁嗪或哌啶并噁嗪(式VI)或者苯并三氮唑取代的哌啶并噁嗪(式VII),式VI中n为1或2,Bt为苯并三氮唑基。
(式V) (式VI)(式VII)对于α-单取代的N-酰基哌啶可以采用如下方程式合成
实施例1、(S)-α-乙烯基-N-乙酰基哌啶的制备在0℃下缓慢将式V化合物(3.15g,10mmol)的Et2O(50mL)溶液滴加到CH2=CHMgBr的THF溶液(1.0M,100mL,100mmol)中。继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的中间粗产物(式II中R为CH2=CH-)不经纯化直接用于下一步反应。
将中间粗产物与乙酸(10mL)和乙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入吡啶(35mL)和乙酸酐(5mL),并在80℃加热30分钟后冷至室温,将反应混合物慢慢地倒入冰镇的饱和Na2CO3溶液中,待过量的乙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S)-α-乙烯基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CH-,R’为甲基),产率85%。
D25=-27.6°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ170.1,169.2,136.3,136.1,116.3,116.0,55.3,49.6,42.5,37.2,29.9,28.3,26.1,25.1,21.7,21.2,19.4。
Calcd for C9H15NOC,70.55;H,9.87;N,9.14.FoundC,70.73;H,9.95;N,9.06。
表明所得化合物正确。
实施例2、(S)-α-乙烯基-N-丙酰基哌啶的制备在0℃下缓慢将式V化合物(3.15g,10mmol)的Et2O(50mL)溶液滴加到CH2=CHMgBr的THF溶液(1.0M,100mL,100mmol)中。继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的中间粗产物(式II中R为CH2=CH-)不经纯化直接用于下一步反应。
将中间粗产物与丙酸(10mL)和丙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和丙酸酐(5mL),生成的混合物在80℃加热30分钟后冷至室温。然后慢慢到入到冰镇的饱和Na2CO3溶液,待过量的丙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S)-α-乙烯基-N-丙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CH-,R’为乙基),产率为86%。
D25=-32.4°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ173.2,172.5,136.4,116.2,115.9,54.3,49.6,41.5,37.2,29.9,28.3,26.7,26.4,26.2,25.2,19.5,9.6。
Calcd for C10H17NOC,71.81;H,10.25;N,8.37.FoundC,71.97;H,10.17;N,8.30。
表明所得化合物正确。
实施例3、(S)-α-丙基-N-乙酰基哌啶的制备在实施例1完全相同的条件下,使用格氏试剂n-PrMgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为n-Pr-),不经纯化直接用于下一步反应。
将所得中间体与乙酸(10mL)和乙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和乙酸酐(5mL),并在80℃加热30分钟后冷至室温,将反应混合物慢慢地倒入冰镇的饱和Na2CO3溶液中,待过量的乙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S)-α-丙基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为丙基,R’为甲基),产率86%。
D25=-26.9°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ168.9,168.8,53.6,47.4,41.6,36.1,32.2,31.4,29.0,27.9,26.2,25.3,21.8,21.5,19.5,19.3,18.8,13.9。
Calcd for C10H19NOC,70.96;H,11.31;N,8.28.FoundC,70.72;H,11.46;N,8.32。
表明所得化合物正确。
实施例4、(S)-α-丙基-N-丙酰基哌啶的制备在实施例1完全相同的条件下,使用格氏试剂n-PrMgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为n-Pr-),不经纯化直接用于下一步反应。
将中间粗产物与丙酸(10mL)和丙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和丙酸酐(5mL),生成的混合物在80℃加热30分钟后冷至室温。然后慢慢到入到冰镇的饱和Na2CO3溶液,待过量的丙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S)-α-丙基-N-丙酰基哌啶(式IX中R为丙基,R’为乙基),产率为85%。
D25=-27.5°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.1,172.0,52.4,47.3,40.5,36.1,32.1,31.3,28.8,27.8,26.7,26.2,26.1,25.2,19.4,19.2,18.8,13.8,9.5。
Calcd for C11H21NOC,72.08;H,11.55;N,7.64.FoundC,71.87;H,11.32;N,7.76。
表明所得化合物正确。
实施例5、(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶的制备采用与实施例1相同的方法,使用格氏试剂i-BuMgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为i-Bu-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例1相同的方法,进行脱苄基和乙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为异丁基,R’为甲基),产率84%。
D25=-19.0°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ168.9,168.7,51.9,45.8,41.6,39.0,38.4,36.3,28.7,28.3,26.3,25.3,24.9,24.7,23.1,22.9,22.6,22.4,21.9,21.4,18.9,18.8。
Calcd for C11H21NOC,72.08;H,11.55;N,7.64.FoundC,72.21;H,11.46;N,7.74。
表明所得化合物正确。
实施例6、(S)-α-异丁基-N-丙酰基哌啶的制备采用与实施例2相同的方法,使用格氏试剂i-BuMgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为i-Bu-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例2相同的方法,进行脱苄基和丙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-丙酰基哌啶(式IX中R为异丁基,R’为乙基),产率81%。
D25=-21.7°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.0,171.9,50.6,45.7,40.5,38.8,38.2,36.3,36.1,28.5,28.2,26.7,26.2,26.1,25.3,24.8,24.6,23.1,22.7,22.6,22.2,18.9,18.7,9.4。
Calcd for C12H23NOC,73.04;H,11.75;N,7.10.FoundC,72.87;H,11.53;N,7.25。
表明所得化合物正确。
实施例7、(S)-α-壬基-N-乙酰基哌啶的制备采用与实施例1相同的方法,使用格氏试剂n-C9H19MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为n-C9H19),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例1相同的方法,进行脱苄基和乙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为n-C9H19,R’为甲基),产率86%。
D25=-17.8°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ169.1,168.9,54.0,47.8,41.8,36.2,31.8,30.1,29.6,29.5,29.3,29.2,29.1,27.9,26.4,26.3,26.2,25.4,22.6,21.9,21.6,19.0,14.1。
Calcd for C16H31NOC,75.83;H,12.33;N,5.53.FoundC,75.64;H,12.46;N,5.42。
表明所得化合物正确。
实施例8、(S)-α-壬基-N-丙酰基哌啶的制备采用与实施例2相同的方法,使用格氏试剂n-C9H19MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为n-C9H19),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例2相同的方法,进行脱苄基和丙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-丙酰基哌啶(式IX中R为n-C9H19,R’为乙基),产率84%。
D25=-20.4°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.3,172.1,52.8,47.7,40.7,36.3,31.8,30.0,29.6,29.5,29.3,29.2,29.0,27.9,26.9,26.4,26.3,26.1,25.4,22.6,19.0,14.0,9.6。
Calcd for C17H33NOC,76.34;H,12.44;N,5.24.FoundC,76.08;H,12.59;N,5.34。
表明所得化合物正确。
实施例9、(S)-α-苄基-N-乙酰基哌啶的制备采用与实施例1相同的方法,使用BnLi的乙醚溶液在-78℃进行反应,得到反应中间体(式II中R为Bn-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例1相同的方法,进行脱苄基和乙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为Bn-,R’为甲基),产率91%。
D25=+32.0°(c 0.2,CHCl3)
13C NMRδ169.4,169.0,138.7,138.6,129.1,128.9,128.6,128.2,126.5,126.1,56.0,49.1,42.1,36.5,36.4,35.5,29.0,25.9,25.8,25.3,21.9,21.0,19.0,18.7。
Calcd for C14H19NOC,77.38;H,8.81;N,6.45.FoundC,77.57;H,9.02;N,6.58。
表明所得化合物正确。
实施例10、(S)-α-苄基-N-丙酰基哌啶的制备采用与实施例2相同的方法,使用BnLi的乙醚溶液在-78℃进行反应,得到反应中间体(式II中R为Bn-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例2相同的方法,进行脱苄基和丙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为Bn-,R’为乙基),产率88%。
D25=+21.9°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.5,172.2,138.7,138.5,129.1,128.9,128.5,128.1,126.5,126.0,54.7,49.2,41.1,36.4,35.5,28.7,26.8,26.3,26.1,25.9,25.8,25.3,19.0,18.7,9.3。
Calcd for C15H21NOC,77.88;H,9.15;N,6.05.FoundC,77.62;H,9.34;N,6.18。
表明所得化合物正确。
实施例11、(S)-α-烯丙基-N-乙酰基哌啶的制备采用与实施例1相同的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为CH2=CHCH2-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例1相同的方法,进行脱苄基和乙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CHCH2-,R’为甲基),产率89%。
D25=-35.3°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ169.1,169.0,135.3,134.2,117.7,116.4,53.6,47.0,41.8,36.2,34.5,34.0,28.5,27.0,25.9,25.2,21.8,21.6,18.7。
Calcd for C10H17NOC,71.81;H,10.25;N,8.37.FoundC,71.87;H,10.27;N,8.34。
表明所得化合物正确。
实施例12、(S)-α-烯丙基-N-丙酰基哌啶的制备采用与实施例2相同的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为CH2=CHCH2-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例2相同的方法,进行脱苄基和丙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CHCH2-,R’为乙基),产率88%。
D25=-24.1°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.3,135.3,134.3,117.6,116.3,52.4,47.0,40.8,36.3,34.5,34.1,28.4,27.0,26.8,26.4,26.0,25.2,18.8,9.5。
Calcd for C11H19NOC,72.88;H,10.56;N,7.73.FoundC,72.54;H,10.27;N,7.49。
表明所得化合物正确。
实施例13、(S)-α-(3-丁烯基)-N-乙酰基哌啶的制备采用与实施例1相同的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为CH2=CHCH2CH2-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例1相同的方法,进行脱苄基和乙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CHCH2CH2-,R’为甲基),产率84%。
D25=-31.6°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ169.1,169.0,138.3,137.6,115.3,114.4,53.2,47.4,41.8,30.4,30.2,34.0,29.1,29.0,28.7,28.0,26.2,25.3,21.9,21.6,18.9。
Calcd for C11H19NOC,72.88;H,10.56;N,7.73.FoundC,72.64;H,10.37;N,7.82。
表明所得化合物正确。
实施例14、(S)-α-(3-丁烯基)-N-丙酰基哌啶的制备采用与实施例2相同的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的乙醚溶液进行反应,得到反应中间体(式II中R为CH2=CHCH2CH2-),不经纯化直接用于下一步反应。
采用与实施例2相同的方法,进行脱苄基和丙酰化反应条件下生成油状产物(S)-α-异丁基-N-乙酰基哌啶(式IX中R为CH2=CHCH2CH2-,R’为乙基),产率84%。
D25=-28.7°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ172.2,172.1,138.2,137.5,115.1,114.3,51.9,47.3,40.6,36.2,30.3,30.2,29.0,28.8,28.6,27.8,26.6,26.3,26.1,25.3,18.9,9.5。
Calcd for C12H21NOC,73.80;H,10.84;N,7.17.FoundC,73.53;H,10.67;N,7.25。
表明所得化合物正确。
对于α,α’-相同二取代的N-酰基哌啶或吡咯烷可以采用如下方程式合成
这里,n为1或2,Bt为苯并三氮唑基。
实施例15、(S,R)-α,α’-二(乙烯基)-N-乙酰基吡咯烷的制备在0℃下缓慢将式VI化合物(n为1)(4.06g,10mmol)的THF(50mL)溶液滴加到CH2=CHMgBr的THF溶液(1.0M,100mL,100mmol)中。继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的中间粗产物(式III中R为CH2=CH-,n为1)不经纯化直接用于下一步反应。
将中间粗产物与乙酸(10mL)和乙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和乙酸酐(5mL),生成的混合物在80℃加热30分钟后冷至室温。然后慢慢到入到冰镇的饱和Na2CO3溶液,待过量的乙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S,R)-α,α’-二(乙烯基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为CH2=CH-,R’为甲基,n为1),产率为87%。
13C NMRδ170.1,139.0,138.3,115.6,114.7,61.7,59.7,31.5,36.2,29.2,22.6。
Calcd for C10H15NOC,72.69;H,9.15;N,8.48.FoundC,72.96;H,9.08;N,8.25。
表明所得化合物正确。
实施例16、(S,R)-α,α’-二乙基-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂EtMgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为Et-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二乙基-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为乙基,R’为甲基,n为1),产率为88%。
13C NMRδ169.2,60.9,58.9,28.9,28.7,28.2,27.9,22.6,10.9,10.3。
Calcd for C10H19NOC,70.96;H,11.31;N,8.28.FoundC,71.20;H,11.24;N,8.45。
表明所得化合物正确。
实施例17、(S,R)-α,α’-二丙基-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂n-PrMgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为n-Pr-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二丙基-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为n-Pr-,R’为甲基,n为1),产率为89%。
13C NMRδ168.8,59.1,57.3,38.0,37.5,29.3,28.7,28.2,22.4,19.7,19.3,13.9,13.8。
Calcd for C12H23NOC,73.04;H,11.75;N,7.10.FoundC,73.29;H,11.48;N,7.24。
表明所得化合物正确。
实施例18、(S,R)-α,α’-二(异丁基)-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂i-BuMgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为i-Bu-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(异丁基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为i-Bu-,R’为甲基,n为1),产率为84%。
13C NMRδ168.6,57.5,55.9,45.2,44.8,29.6,29.2,25.8,25.6,23.9,23.7,22.5,21.6,21.3。
Calcd for C14H27NOC,73.04;H,11.75;N,7.10.FoundC,73.26;H,11.94;N,6.83。
表明所得化合物正确。
实施例19、(S,R)-α,α’-二(环丙基)-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂C3H5MgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为环丙基,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(环丙基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为环丙基,R’为甲基,n为1),产率为85%。
13C NMRδ168.6,57.5,55.9,45.2,44.8,29.6,29.2,25.8,25.6,23.9,23.7,22.5,21.6,21.3。
Calcd for C14H27NOC,73.04;H,11.75;N,7.10.FoundC,73.26;H,11.94;N,6.83。
表明所得化合物正确。
实施例20、(S,R)-α,α’-二(十二烷基)-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂n-C12H25MgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为n-C12H25,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(十二烷基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为n-C12H25,R’为甲基,n为1),产率为89%。
13C NMRδ169.0,59.5,57.6,36.0,35.5,31.9,29.6,29.3,28.9,26.7,26.3,22.6,14.1。
C30H59NOC,80.11;H,13.22;N,3.11.FoundC,80.30;H,13.15;N,3.34。
表明所得化合物正确。
实施例21、(S,R)-α,α’-二苄基-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用BnLi的THF溶液在-78℃进行反应,得到反应中间体(式III中R为Bn-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二苄基-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为Bn,R’为甲基,n为1),产率为90%。
13C NMRδ169.6,138.7,138.1,129.6,129.1,128.6,128.1,126.5,126.1,61.4,59.3,41.2,40.5,28.8,22.6。
Calcd for C20H23NOC,81.87;H,7.90;N,4.77.FoundC,82.06;H,8.02;N,4.54。
表明所得化合物正确。
实施例22、(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2MgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为CH2=CHCH2,R’为甲基,n为1),产率为88%。
13C NMRδ169.4,134.9,134.3,117.9,117.0,59.1,57.2,40.0,39.1,28.9,28.0,22.8。
Calcd for C12H19NOC,74.57;H,9.91;N,7.25.FoundC,74.73;H,10.14;N,7.08。
表明所得化合物正确。
实施例23、(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-乙酰基吡咯烷的制备按实施例15的方法,使用格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2CH2-,n为1)。该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-乙酰基吡咯烷(式X中R为CH2=CHCH2CH2,R’为甲基,n为1),产率为88%。
13C NMRδ169.0,138.2,137.1,115.4,114.3,58.7,57.2,34.9,34.5,30.7,30.5,29.2,28.7,22.5。
Calcd for C14H23NOC,75.97;H,10.47;N,6.33.FoundC,76.24;H,10.62;N,6.05。
表明所得化合物正确。
实施例24、(S,R)-α,α’-二丙基-N-乙酰基哌啶的制备在0℃下缓慢将式VI化合物(n为2)(4.32g,10mmol)的甲苯(100mL)溶液滴加到n-PrMgBr的乙醚溶液(1.0M,100mL,100mmol)中。继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的中间粗产物(式III中R=n-Pr-,n为2),不经纯化直接用于下一步反应。
将粗产物与乙酸(10mL)和乙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和乙酸酐(5mL),生成的混合物在80℃加热30分钟后冷至室温。然后慢慢到入到冰镇的饱和Na2CO3溶液,待过量的乙酸酐完全分解后,用适量的CH2Cl2提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水、饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(S,R)-α,α’-二丙基-N-乙酰基哌啶(式X中R为n-Pr-,R’为甲基,n为2),产率92%。
13C NMRδ169.6,52.9,47.5,36.9,36.2,29.0,27.6,27.0,21.8,20.5,20.4,14.0,13.8,13.7。
Calcd for C13H25NOC,73.88;H,11.92;N,6.63.FoundC,73.92;H,11.95;N,6.86。
表明所得化合物正确。
实施例25、(S,R)-α,α’-二异丁基-N-乙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂i-BuMgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R=i-Bu-,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二异丁基-N-乙酰基哌啶(式X中R为i-Bu-,R’为甲基,n为2),产率89%。
13C NMRδ169.6,51.3,46.0,43.7,27.7,27.6,25.9,25.5,24.0,23.6,22.2,22.0,14.2。
Calcd for C15H29NOC,75.26;H,12.21;N,5.85.FoundC,75.52;H,12.57;N,5.61。
表明所得化合物正确。
实施例26、(S,R)-α,α’-二(壬烷基)-N-乙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂n-C9H19MgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R=n-C9H19,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(壬烷基)-N-乙酰基哌啶(式X中R为n-C9H19,R’为甲基,n为2),产率92%。
13C NMRδ169.8,53.4,48.0,35.0,31.8,29.6,29.5,29.4,29.2,28.0,27.6,27.5,27.3,22.6,22.2,14.3,14.0。
Calcd for C25H49NOC,79.09;H,13.01;N,3.69.FoundC,79.35;H,12.87;N,3.75。
表明所得化合物正确。
实施例27、(S,R)-α,α’-二苄基-N-乙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用BnLi的乙醚溶液在-78℃进行反应,得到反应中间体(式III中R=Bn,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二苄基-N-乙酰基哌啶(式X中R为Bn,R’为甲基,n为2),产率93%。
13C NMRδ170.2,139.8,138.7,129.4,129.0,128.7,128.3,126.6,126.1,55.2,50.5,41.3,40.4,26.4,24.9,22.1,13.7。
Calcd for C21H25NOC,82.04;H,8.20;N,4.56.FoundC,82.30;H,8.31;N,4.28。
表明所得化合物正确。
实施例28、(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-乙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-乙酰基哌啶(式X中R为CH2=CHCH2,R’为甲基,n为2),产率90%。
13C NMRδ170.0,136.2,135.1,117.6,116.6,52.8,47.2,39.4,38.6,27.2,26.1,22.1,13.6。
Calcd for C13H21NOC,75.32;H,10.21;N,6.76.FoundC,75.60;H,10.17;N,6.85。
表明所得化合物正确。
实施例29、(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-丙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和丙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(烯丙基)-N-丙酰基哌啶(式X中R为CH2=CHCH2,R’为乙基,n为2),产率93%。
13C NMRδ173.1,136.3,135.2,117.5,116.5,51.5,47.3,39.4,38.6,27.0,26.6,26.0,13.7,9.5。
Calcd for C14H23NOC,75.97;H,10.47;N,6.33.FoundC,75.73;H,10.19;N,6.56。
表明所得化合物正确。
实施例30、(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-乙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2CH2-,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-乙酰基哌啶(式X中R为CH2=CHCH2CH2-,R’为甲基,n为2),产率92%。
13C NMRδ169.7,138.1,137.1,115.4,114.2,52.3,47.4,33.7,33.4,31.5,31.3,27.3,27.0,22.1,14.0。
Calcd for C15H25NOC,76.55;H,10.71;N,5.95.FoundC,76.74;H,10.63;N,6.08。
表明所得化合物正确。
实施例31、(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-丙酰基哌啶的制备采用实施例24相同的方法,采用格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的乙醚溶液,得到反应中间体(式III中R为CH2=CHCH2CH2-,n为2),该中间体不经纯化直接用于脱苄基和丙酰化反应生成油状产物(S,R)-α,α’-二(3-丁烯基)-N-丙酰基哌啶(式X中R为CH2=CHCH2CH2-,R’为乙基,n为2),产率91%。
13C NMRδ173.0,138.2,137.2,115.3,114.3,51.2,47.6,33.4,31.6,31.4,27.3,27.0,26.6,14.2,9.6。
Calcd for C16H27NOC,77.06;H,10.91;N,5.62.FoundC,76.87;H,11.14;N,5.86表明所得化合物正确。
对于α,α’-不同取代的N-酰基哌啶可以采用如下方程式合成 实施例32、(2S,6R)-2-甲基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶制备在0℃下缓慢将式VII化合物(4.32g,10mmol)的THF(100mL)溶液滴加到MeMgCl的THF溶液(1.0M,100mL,100mmol)中,继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,石油醚/EtOAc)得中间产物(式VIII中R为Me-),产率94%。
m.p.120-122℃[α]D25=+161.6°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ154.2,143.8,131.5,129.0,128.8,128.6,128.5,128.0,126.9,126.2,123.1,122.8,119.0,114.2,81.6,60.5,54.4,32.1,29.6,18.4,14.1。
Calcd.for C23H23NOC,83.85;H,7.04;N,4.25.FoundC,83.89;H,7.11;N,4.31。
在0℃下缓慢将中间产物(3.29g,10mmol)的乙醚(50mL)溶液滴加到CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液(1.0M,50mL,50mmol)中。继续搅拌约20分钟至原料全部消失(TLC跟踪),加入饱和NH4Cl水溶液(100mL),并搅拌15分钟。分出有机相,水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的中间粗产物(式IV中R为甲基,R1为CH2=CHCH2-),不经纯化直接用于下一步反应。
将该中间粗产物与乙酸(10mL)和乙酸酐(5mL)生成的溶液在室温下搅拌30分钟。然后,再加入砒啶(35mL)和乙酸酐(5mL),生成的混合物在80℃加热30分钟后冷至室温。然后慢慢到入到冰镇的饱和Na2CO3溶液,待过量的乙酸酐完全分解后,用CH2Cl2适量地提取三次。合并的有机相依次用冰镇的HCl水溶液(2.0M)、水和饱和食盐水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶,PE/EtOAc)得油状产物(2S,6R)-2-甲基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶(式XI中R为甲基,R1为CH2=CHCH2-,R’为甲基),产率87%。
D25=-25.1°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ169.9,136.4,135.3,117.6,116.4,52.9,48.2,47.2,43.3,39.7,39.0,30.5,29.8,27.2,26.2,22.0,21.9,21.1,20.0,13.7。
Calcd for C11H19NOC,72.88;H,10.56;N,7.73;FoundC,73.05;H,10.67;N,7.58。
表明所得化合物正确。
实施例33、(2S,6R)-2-丙基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶的制备按照实施例32的方法,先将式VII化合物与格氏试剂n-PrMgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式VIII中R为n-Pr-),产率93%;m.p.110-112℃[α]D25=+176.6°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ155.0,144.6,132.2,129.8,129.4,129.3,129.1,128.9,128.5,127.4,126.9,126.6,123.7,123.2,119.5,115.0,82.0,61.0,59.7,32.5,30.0,30.0,20.8,14.4。
Calcd.for C25H27NOC,83.99;H,7.61;N,3.92.FoundC,84.15;H,7.78;N,3.79。
将该中间体与CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液进行反应,生产中间粗产物(式IV中R为丙基,R1为CH2=CHCH2-),该中间粗产物不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(2S,6R)-2-丙基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶(式XI中R为丙基,R1为CH2=CHCH2-,R’为甲基),产率86%。
D25=-21.9°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ170.0,136.3,135.2,117.5,116.4,53.0,52.9,47.7,47.2,39.3,38.5,37.2,36.4,27.5,27.4,27.0,26.3,22.0,21.9,20.7,20.6,13.9。
Calcd for C13H23NOC,74.59;H,11.07;N,6.69;FoundC,74.31;H,11.23;N,6.78。
表明所得化合物正确。
实施例34、(2S,6R)-2-丁烯基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶的制备按照实施例32的方法,先将式VII化合物与格氏试剂CH2=CHCH2CH2MgBr的THF溶液进行反应,得到反应中间体(式VIII中R为CH2=CHCH2CH2-),产率92%。
m.p.126-127℃ D25=+164.8°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ154.6,144.1,138.3,131.7,128.9,128.8,128.7,128.5,128.0,126.9,126.2,123.2,122.8,119.0,114.5,114.4,81.5,60.6,58.7,31.4,29.5,28.8,27.4,13.9。
Calcd.for C26H27NOC,84.51;H,7.37;N,3.79;FoundC,84.25;H,7.43;N,3.86。
将该中间体与CH2=CHCH2MgBr的乙醚溶液进行反应,生产中间粗产物(式IV中R为CH2=CHCH2CH2-,R1为CH2=CHCH2-),该中间粗产物不经纯化直接用于脱苄基和乙酰化反应生成油状产物(2S,6R)-2-丁烯基-6-烯丙基-N-乙酰基哌啶(式XI中R为CH2=CHCH2CH2-,R1为CH2=CHCH2-,R’为甲基),产率88%。
D25=+23.5°(c 0.2,CHCl3)13C NMRδ170.0,138.2,137.2,136.3,135.2,117.7,116.7,115.5,114.4,52.9,52.8,52.4,47.5,47.2,39.4,38.7,33.9,33.4,31.6,31.4,27.3,27.2,27.1,26.9,22.2,13.9,13.7。
Calcd for C14H23NOC,75.97;H,10.47;N,6.33;FoundC,75.68;H,10.32;N,6.58。
权利要求
1.一种制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法,包括如下步骤1)是将式I化合物与有机金属试剂在有机溶剂中反应,得到式II、式III或式IV化合物;所述有机金属试剂为RMgX或RLi;所述有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点;其中,R1、R为碳原子数为1~20的烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基,Nu为H原子或苯并三氮唑基,n为1或2,X为Cl、Br或I。 (式I) (式II) (式III) (式IV)2)将式II、式III或式IV化合物与羧酸、所述羧酸的酸酐进行反应,得到所述手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)所述式II化合物是将式V化合物与所述有机金属试剂在有机溶剂中进行反应得到的;所述有机金属试剂与式V化合物的摩尔比为1~20∶1;所述有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物,优选为乙醚;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点,优选为0℃。 (式V)
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)所述式III化合物是将式VI化合物与所述有机金属试剂在有机溶剂中进行反应得到的;所述有机金属试剂与式VI化合物的摩尔比为1~20∶1;所述有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物,优选为甲苯;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点,优选为室温;式VI中Bt为苯并三氮唑基,n为1或2。 (式VI)
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)所述式IV化合物是将式VII化合物与有机金属试剂RMgX或RLi先在四氢呋喃中反应,得到式VIII化合物,然后再与有机金属试剂R1MgX或R1Li在乙醚中反应得到的;反应温度为0℃至溶剂的沸点,优选为室温;R1、R为碳原子数为1~20的烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基,Bt为苯并三氮唑基。 (式VII) (式VIII)
5.根据权利要求1~4任一所述的方法,其特征在于步骤2)所述羧酸与反应物的用量是每毫摩尔反应物加入0.5~10mL所述羧酸,所述羧酸与酸酐的体积比为1∶0.5~1。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于所述羧酸与反应物的用量是每毫摩尔反应物加入1mL所述羧酸,所述羧酸与酸酐的体积比为1∶0.5。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于所述羧酸为乙酸或丙酸,所述羧酸酐为乙酸酐或丙酸酐。
8.根据权利要求1~4任一所述的方法,其特征在于步骤2)反应中还加有吡啶,所述吡啶的摩尔数高于所述羧酸与酸酐的摩尔总量;反应温度为室温至100℃。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于反应温度为80℃。
全文摘要
本发明公开了一种制备手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶的方法。本发明方法,包括如下步骤1)是将式I化合物与有机金属试剂在有机溶剂中反应,得到式II、式III或式IV化合物;有机金属试剂为RMgX或RLi;有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃或者它们的混合物;反应温度为0℃至所述有机溶剂的沸点;2)将式II、式III或式IV化合物与羧酸、所述羧酸的酸酐进行反应,得到所述手性α-取代或α,α’-二取代的N-酰基吡咯烷或N-酰基哌啶。本发明具有反应条件简单和具有高度立体专一性、反应产物产率高等特点,适合大量制备,不仅可以获得烷烃取代的吡咯烷化合物和哌啶化合物,也可以获得烯烃取代的吡咯烷化合物和哌啶化合物。
文档编号C07D207/00GK1789247SQ20051012375
公开日2006年6月21日 申请日期2005年11月22日 优先权日2005年11月22日
发明者胡跃飞, 王歆燕, 董艳梅, 刘波 申请人:清华大学