专利名称：心血管药物醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及到心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体的绿色合成方法，是一种原子经济性的合成方法。
背景技术：
心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)是一种有β1-肾上腺素能受体选择性的β受体阻断剂，可用于治疗高血压，也可用于治疗心率失常，心肌梗塞等疾病，2-乙酰基-4-正丁酰基苯酚是心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)合成的重要中间体。
关于醋丁洛尔(Acebutolol)中间体2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚的合成，美国专利US 3726919的方法是用4-丁酰氨基苯酚与乙酰氯在苯中加热回流反应，然后将第一步产物与三氯化铝在溶剂1，1，2，2-四氯乙烷中进行重排反应而得到最终产物。使用试剂毒性和污染都较大，且成本较高。专利US3857952，US 3928601上均有相关的报道，但是相关方法中的试剂毒性和污染也都较大，成本较高。反应操作较复杂。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的使用试剂毒性和污染都较大，成本较高，反应操作较复杂等问题，提供一种绿色环保的合成方法来合成心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体。
本发明的方法是在常规的反应条件下进行，使用到了原子经济性的“一锅”合成法，以及固相重排反应，用到的试剂具有用量少低毒性的优点，且成本较低。
本发明的心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体的反应式如下
第一步反应 第二步反应 本发明的心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体的合成方法包括以下步骤(1)在反应器内投入正丁酸，对氨基苯酚，其中对氨基苯酚与正丁酸的摩尔比为1∶3～1∶6，优选摩尔比1∶4左右；用带水剂回流水反应，升温100～120℃回流脱水，回流约8～12小时左右，分水量约为140～160g，常压蒸馏回收带水剂。在回收约80％～95％的带水剂量后，进行减压蒸馏，将带水剂蒸尽；将反应物冷却，加入水作为分散剂，搅拌滴加液碱反应生成酚盐，其中碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1∶3；然后滴加醋酸酐，其中醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1∶2～1∶6，优选摩尔比1∶2.5；搅拌反应2.5小时左右生成酯，冷却，过滤；用甲苯:乙醇重结晶；活性炭脱色，热过滤，烘干至无甲苯味。
(2)采用无溶剂固相重排反应，向步骤(1)的反应器中投入三氯化铝，其中三氯化铝与步骤(1)产物的摩尔比为1∶3～1∶6；搅拌升温，至重排温度为100～105℃，优选温度120～130℃；分批加入酰化物4-正丁酰氨基苯酚，其中4-正丁酰氨基苯酚与三氯化铝摩尔比为1∶3～1∶6，升温至100～150℃保温3～5小时；冷却至固体，加入大量的冰水进行水解，加完后在40℃～60℃左右搅拌2～5小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯:乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时左右；过滤，烘干，得到心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体。
所述的带水剂选自苯，甲苯，二甲苯中的一种，优选甲苯。苯的毒性较大，而二甲苯的价格高于甲苯，且回流反应温度高，其产率低于甲苯。
所述的液碱是氢氧化钠或氢氧化钾，由于氢氧化钠价格低廉，优选使用氢氧化钠。
本发明所述的心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体的合成方法有如下优点1.本发明的方法简便易行，反应在常规的反应条件下进行，使用到了原子经济性的“一锅”合成法，以及固相重排反应。
2.本发明在合成过程中均使用的是低毒且污染小并且廉价的试剂。
3.本发明得到的产品符合中间体要求，中间体的合成方法已通过中试公斤级放量并获得成功；进一步优化即可大规模工业化生产。本发明为心血管药物醋丁洛尔(Acebutolol)中间体的合成提供了一条极具优势和发展前景的方法。
具体实施例方式实施例1(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约8小时左右，(分水量约为145g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠水溶液6000g，然后滴加乙酸酐2200g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率65％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，，搅拌升温，至内温达100～105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至110℃保温4小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体。产率43％。
实施例2(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约10小时左右，(分水量约为146g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠6000g，然后滴加乙酸酐2200g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率67％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，搅拌升温，至内温达100～105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至120℃保温4小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体。产率57％。
实施例3(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约12小时左右，(分水量约为145g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠6000g，然后滴加乙酸酐2200g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率68％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，搅拌升温，至内温达100---105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至140℃保温4小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体，产率42％。
实施例4(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约12小时左右，(分水量约为145g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠4000g，然后滴加乙酸酐1800g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率60％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，搅拌升温，至内温达100～105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至150℃保温4小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体，产率37％。
实施例5(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约12小时左右，(分水量约为145g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠6100g，然后滴加乙酸酐2400g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率68％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，搅拌升温，至内温达100～105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至130℃保温5小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体，产率55％。
实施例6(1)在反应瓶内投入正丁酸2400g，对氨基苯酚1000g，甲苯3400g，升温回流脱水。回流约12小时左右，(分水量约为145g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至T＜35℃，加入水1000g，搅拌滴加30％氢氧化钠6000g，然后滴加乙酸酐2400g。搅拌2.5小时。冷却至T＜35℃，过滤。用甲苯∶乙醇重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干至无甲苯味。产率66％。
(2)在反应瓶中投入三氯化铝1400g，搅拌升温，至内温达100～105℃。分10次加入4-正丁酰氨基苯酚800g，升温至130℃保温6小时。冷却至固体，加入的冰水2000g，加完后在40℃左右搅拌4小时，冷却至20℃以下过滤。过滤的粗品用甲苯∶乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，热过滤。冷却搅拌1小时。过滤，烘干得醋丁洛尔(Acebutolol)中间体，产率55％。
权利要求
1.一种心血管药物醋丁洛尔中间体的合成方法，其特征是，该方法包括以下步骤(1)在反应器内投入正丁酸，对氨基苯酚，其中对氨基苯酚与正丁酸的摩尔比为1∶3～1∶6；用带水剂回流反应，常压蒸馏回收带水剂；在回收80％～95％的带水剂量后，进行减压蒸馏，将带水剂蒸尽；将反应物冷却，加水作为分散剂，搅拌滴加液碱反应生成酚盐，其中碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1∶3，然后滴加醋酸酐，其中醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1∶2～1∶6；搅拌反应生成酯，冷却，过滤，重结晶；活性炭脱色，热过滤，烘干至无甲苯味；(2)采用无溶剂固相重排反应，向步骤(1)的反应器中投入三氯化铝，其中三氯化铝与步骤(1)产物的摩尔比为1∶3～1∶6；搅拌升温，至重排温度为100～105℃；加入酰化物4-正丁酰氨基苯酚，其中4-正丁酰氨基苯酚与三氯化铝摩尔比为1∶3～1∶6，升温至100～150℃；冷却至固体，加入冰水进行水解，搅拌，冷却，过滤的粗品重结晶，活性炭脱色，热过滤；冷却搅拌；过滤，烘干，得到心血管药物醋丁洛尔中间体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的对氨基苯酚与正丁酸的摩尔比为1∶4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1∶2.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤(1)中所述的用带水剂回流水反应，是升温100～120℃回流脱水，分水量为140～160g，然后进行常压蒸馏回收带水剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的重结晶是用甲苯乙醇重结晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述重排温度为120～130℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的酰化物是分批加入的。
8.根据权利要求1或5所述的方法，其特征是所述的酰化物是4-正丁酰氨基苯酚。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的带水剂选自苯，甲苯，二甲苯中的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，涉及到心血管药物醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚的合成方法。第一步采取了“一锅”合成法，将原料对氨基苯酚和正丁酸混合，用带水剂分水反应，然后蒸馏除去带水剂，将反应物冷却，加入水作为分散剂，然后加入液碱反应生成酚盐，滴加酸酐，搅拌反应生成酯，重结晶生成第一步产物。第二步采取了无溶剂固相重排反应，将三氯化铝与第一步产物相混合，然后分批投料，加热进行重排，反应完成后加水水解，过滤得粗品，重结晶后得醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚。本发明的方法简便易行，合成过程中使用了低毒、污染小、廉价的试剂，合成方法已通过中试公斤级放量并获得成功，产品符合中间体要求。
文档编号C07C233/00GK1970529SQ200510124109
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月25日 优先权日2005年11月25日
发明者王乃兴, 盛瑞隆 申请人:中国科学院理化技术研究所