专利名称：罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法。
背景技术：
罗沙替丁醋酸酯盐酸盐是新一代组胺H2受体拮抗剂，主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病。罗沙替丁醋酸酯盐酸盐，化学名称是2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，是新一代组胺H2受体拮抗剂，能有效的抑制胃酸分泌，明显地抑制食物、组胺或五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低。国外已对该药的药理、毒理、药代动力学和临床进行了研究。该类药在国内胃溃疡用药市场占据主导地位，市场占有率超过30％.
关于罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成，一般是由间羟基苯甲醛为起始原料，经线性延伸的方式一步步得到最终产品。例如，US 4293557(1981)中所公开的合成过程，就是以间羟基苯甲醛为起始原料，经氨解还原，加布里尔缩合，肼水解，酰胺化，酯化等过程实现目标化合物的合成。该合成方法操作复杂，合成过程中使用了致癌物质，原子利用率低，目标化合物的纯度低，实际难于应用。
中国专利CN02133924中公开的合成方法是，由3-哌啶甲基苯酚与N-(3-卤代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺在碱性条件下一步完成。但所需原料无来源，需自己制备3-哌啶甲基苯酚仍由间羟基苯甲醛与哌啶反应制得；N-(3-卤代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺由3-卤丙胺和2-乙酰氧基乙酰卤合成，而乙酰氧基乙酰卤还需由更小的分子合成。
发明内容
本发明提供了一种改进的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐合成方法，使合成过程简单而又安全，产品纯度高，质量更易控制，原子利用率高，从而更利于开发应用。
本发明提供的改进的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法是直接以间羟基苯甲醛为起始原料，经如下反应路线制得目标化合物(IV)
反应式中X代表卤族元素。
本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，与哌啶还原氨解得到3-哌啶甲基苯酚(I)，(I)与3-卤丙胺缩合得到3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)。(II)与乙酰氧基乙酰氯进行酰胺化反应得到2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)，向(III)的无水乙醇-丙酮溶液中通干燥HCl气体，得到最终目标化合物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐(IV)。
一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐合成方法，其特征在于该方法依次包括如下步骤a、在还原剂KBH4或NaBH4作用下，间羟基苯甲醛与哌啶反应制得3-哌啶甲基苯酚(I)；b、3-哌啶甲基苯酚(I)与3-氯丙胺在碱性条件下反应，制得3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)；c、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)与乙酰氧基乙酰氯在三乙胺介质中反应制得2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)；d、在产物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)中加入无水乙醇和丙酮形成反应溶液，然后通入HCl气体，生成白色固体2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐(IV)，即为最终目标物罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
下面我们对上述各步骤进行详细叙述
a、3-哌啶甲基苯酚(I)的合成间羟基苯甲醛与哌啶的摩尔比按1∶1～3的比例溶于甲醇，在室温和搅拌下加入与间羟基苯甲醛等摩尔数的KBH4或NaBH4，反应40～80min。反应液减压浓缩后滴加3N盐酸至完全溶解，用乙酸乙酯萃取，氨水碱化水层，析出白色固体，过滤得产物(I)。
b、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)的制备和纯化(1)制备将产物(I)和NaOH按质量比为1∶0.2～0.25溶于DMSO、甲苯溶液中，产物(I)DMSO甲苯的质量比为1∶2.3～2.8∶0.9～1.2，于110℃回流并通过分水器分水；反应完毕，加入1～2倍产物(I)摩尔数的3-氯丙胺，在110℃～120℃回流反应3～5小时。
(2)纯化反应液经滤除NaCl后减压浓缩，加入乙醇-丙酮-乙酸乙酯(体积比＝4～6∶1～3∶2～4)的混合溶剂，向其中滴加2-甲基丁二酸-乙醇饱和液，析出有机盐白色固体粉末，滤出并加水溶解，用0.8NNaOH溶液调有机盐溶液PH值至6.0～8.0，用甲苯萃取杂质，再用1.5NNaOH溶液调PH值至10～12，用甲苯提取产物，得符合纯度要求的产物3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)c、2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)的制备在0℃～10℃和搅拌下，向3-哌啶甲基-苯氧基丙胺∶三乙胺∶甲苯的质量比为1∶1～1.2∶3.5～4.5的混合溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯进行反应，乙酰氧基乙酰氯与产物(II)摩尔比为1∶1～2，反应液经过滤和减压浓缩得油状物(III)。
d、2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐(IV)的制备在(III)中加入乙醇和丙酮作为溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1～2∶8～12通HCl气体至pH＝5.0～6.0，生成白色固体，滤出即得目标物(IV)。
本发明合成过程简单，且能提高目标化合物的纯度，有利于工业开发应用。
具体实施例方式
实施例13-哌啶甲基苯酚的合成在三口瓶中加入20g间羟基苯甲醛，110ml甲醇，34g哌啶，室温搅拌0.5小时使溶解完全。于1小时内加完8.8g KBH4，继续在室温下搅拌1小时，反应所得物减压浓缩，冷至室温，加200ml 3N盐酸溶解，用乙酸乙酯萃取，氨水碱化水层，析出白色固体，过滤，可得目标物(I)27g。m.p.135℃～138℃.
实施例23-哌啶甲基-苯氧基丙胺的合成20g 3-氯丙胺溶于45ml 3N的NaOH溶液中(含10％NaCl)，用350ml甲苯萃取。
19g3-哌啶甲基苯酚，4.5g NaOH，45ml DMSO，25ml甲苯加入带分水器的三口瓶中，110℃回流分水，待无水分出后，加入3-氯丙胺甲苯萃取液，加完后在间110℃～120℃回流4小时，完毕，滤除NaCl，滤液减压浓缩。加入400ml乙醇-丙酮-乙酸乙酯(体积比＝5∶2∶3)的混合溶剂，向其中滴加2-甲基丁二酸-乙醇饱和液，析出白色粉末，滤出并加水溶解，用0.8NNaOH溶液调PH值在6.0～8.0之间，用甲苯萃取杂质，再用1.5NNaOH溶液调PH值在10～12范围内，用甲苯提取产物，得符合纯度要求的目标物(II)20.3g.m.p.148℃～151℃.
实施例3乙酰氧基乙酰氯的合成35g乙醇酸溶于50ml DMF中，室温搅拌滴加36g乙酰氯，滴加完毕升温至50℃反应1.5小时，反应液减压浓缩，浓缩物中加入氯仿-SOCl2溶液，搅拌升温至50℃，保持2小时，减压蒸馏，收集67℃～77℃/1kPa馏分。
实施例42-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐的合成20g3-哌啶甲基-苯氧基丙胺，20g三乙胺，100ml甲苯加入三口瓶中，搅拌冷却到0℃～10℃，滴加乙酰氧基乙酰氯甲苯液，反应液经过滤和减压浓缩得油状物。向油状物中加入无水乙醇-丙酮(1～2∶8～12)溶剂，通入HCl气体至PH＝5.0～6.0，生成白色固体，滤出即得目标物(IV)。
权利要求
1.一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐合成方法，其特征在于该方法依次包括如下步骤a、在还原剂KBH4或NaBH4作用下，间羟基苯甲醛与哌啶反应制得3-哌啶甲基苯酚(I)；b、3-哌啶甲基苯酚(I)与3-氯丙胺在碱性条件下反应，制得3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)；c、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)与乙酰氧基乙酰氯在三乙胺介质中反应制得2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)；d、在产物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)中加入无水乙醇和丙酮形成反应溶液，然后通入HCl气体，生成白色固体2-乙酰氧基N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐(IV)，即为最终目标物罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于a步骤中，间羟基苯甲醛与哌啶的摩尔比按1∶1～3的比例溶于甲醇，在室温和搅拌下加入与间羟基苯甲醛等摩尔数的KBH4或NaBH4，反应40～80min。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于b步骤中，将产物(I)和NaOH按质量比为1∶0.2～0.25溶于DMSO、甲苯溶液中，产物(I)∶DMSO∶甲苯的质量比为1∶2.3～2.8∶0.9～1.2，于110℃回流并通过分水器分水；反应完毕，加入1～2倍产物(I)摩尔数的3-氯丙胺，在110℃～120℃回流反应3～5小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于c步骤中，在0℃～10℃和搅拌下，向3-哌啶甲基-苯氧基丙胺∶三乙胺∶甲苯的质量比为1∶1～1.2∶3.5～4.5的混合溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯进行反应，乙酰氧基乙酰氯与产物(II)摩尔比为1∶1～2，反应液经过滤和减压浓缩得油状物(III)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于d步骤中，在(III)中加入乙醇和丙酮作为溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1～2∶8～12通HCl气体至pH＝5.0～6.0，生成白色固体，滤出即得目标物(IV)。
全文摘要
本发明公开了一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法。本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，与哌啶还原氨解得到3－哌啶甲基苯酚(I)，(I)与3－卤丙胺缩合得到3－哌啶甲基－苯氧基丙胺(II)。(II)与乙酰氧基乙酰氯进行酰胺化反应得到2－乙酰氧基－N－[3－[3－(1－哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)，向(III)的无水乙醇－丙酮溶液中通干燥HCl气体，得到最终目标化合物2－乙酰氧基－N－[3－[3－(1－哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐(IV)。该合成过程简单，且能提高目标化合物的纯度，有利于工业开发应用。
文档编号C07D295/096GK1986535SQ200510133958
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者刘树法, 王健康, 陈方, 孙克仁 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所