专利名称：一种碘昔兰的制备方法
技术领域：
一种碘昔兰的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术。碘昔兰的化学名为5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该化合物通常称为Ioxilan，是一种显示优异安全性和造影效果的新一代非离子型X线造影剂。
背景技术：
碘昔兰化学名5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该化合物通常称为Ioxilan，其制剂的商品名为Oxilan，结构式(I) Ioxilan是由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂研究和临床开发的一种非离子型X线造影剂，1995年9月29日获美国FDA批准。Ioxilan与其它非离子型造影剂相比具有以下三大优势一、渗透压高是造影剂产生不良反应的主要原因，因此降低造影剂的渗透压是非离子型造影剂的重要研究方向。而1995年在美国上市的Ioxilan与以往非离子型造影剂相比具有更低的渗透压。
二、从化学结构上看Ioxilan比碘海醇和碘佛醇等少一个羟基，另外其苯环3，5位的侧链是不对称的，所以Ioxilan的黏度也是最低的。
三、Ioxilan与以往非离子型造影剂相比具有更好的全身生物耐受性，在注射后的副反应之一心室纤维性颤动是造影剂中最低的。
因此，Ioxilan是近年开发的具有更低黏度、更低渗透压的非离子型X线造影剂。由于Ioxilan水溶性很好，渗透压也低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用(适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描)、蛛网膜下应用(适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描)和体腔内应用(关节造影、内窥镜逆行胰管造影(ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影(ERLP)，疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。
关于碘昔兰的合成，美国专利US4954348公开了其合成方法，以5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为原料，在氢氧化钠存在下与3-氯-1，2-丙二醇进行烷基化反应，再用乙酸酐将羟基保护后，与氯化亚砜反应得酰氯，然后与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，用强碱甲醇钠进行水解反应，最后用95％的乙醇水溶液重结晶制得。合成路线如下 上述合成方法中第一步是烷基化反应，而该烷基化反应存在N-烷基化和O-烷基化两种反应。由于这两种烷基化反应存在竞争，所以该反应的转化率不高，从实验结果发现反应转化率为88％。而且产生的杂质氧烷基化合物因化学结构类似，不易分离除去。该专利中提供的方法是烷基化反应结束，将溶剂蒸干，残留物无需分离直接进行下一步反应，所以该反应产生的杂质一直带入最后一步反应，不利于最终产物的精制，影响了最终产品的纯度。第二步反应是将羟基进行保护，专利中提供的方法是反应结束时，先蒸除乙酸酐和乙酸，然后用甲苯共沸蒸馏两次，残留物溶于饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯中，分离出的水层用乙酸乙酯萃取2次，水层经酸化后析出的固体用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，经洗涤、干燥后，再除去溶剂等一系列操作，所以该步反应的后处理过于复杂，不利于工业化生产。第三步反应是酰氯化反应，专利中将氯化亚砜既作为反应物，又作为溶剂使用，因此氯化亚砜的用量过大，反应结束时需减压蒸除大量氯化亚砜，而氯化亚砜对人体易造成危害，且对环境易产生污染，所以应尽量降低氯化亚砜的使用量。因此该专利提供的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。
本发明的技术方案以5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应和烷基化反应制得，反应路线如下 a)酰化反应5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物V)与乙酸酐进行酰化反应，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩尔比控制为1∶24∶0.03左右，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后再滴加入高氯酸，然后升温至50～90℃，搅拌10～25小时结束反应，用乙酸钠中和高氯酸，减压下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得酰化产物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，无需纯化直接供下一步酰氯化反应；b)酰氯化反应用过量的氯化亚砜与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物(IV)∶氯化亚砜∶乙酸乙酯的摩尔比控制为1∶3∶19左右，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50～90℃，搅拌1～6小时结束反应。减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯，无需纯化直接供下一步酰胺化反应；c)酰胺化反应用3-氨基-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩尔比控制为1∶1～1.5∶1～1.5左右，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至10～50℃，搅拌8～17小时结束反应，冷至10℃以下后过滤。将滤液在减压蒸发后，残留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氢氧化钠水溶液，室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；d)烷基化反应在甲醇钠存在下，用3-氯-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中进行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇钠的摩尔比控制为1∶1～4∶2～3左右，在烧瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，搅拌下加入甲醇钠，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加热至20～50℃，反应10～24小时后，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于水中，加活性炭脱色，过滤，滤液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，经乙醇水溶液重结晶，得5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
本发明的有益效果本发明所用的起始原料是5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，美国专利提供的方法是采用5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为原料，而实际上5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸是由5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸与乙酸酐进行乙酰化反应，再经水解反应制得。直接采用5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料来制备Ioxilan(I)，缩短了反应步骤，降低了成本。
本发明中的反应步骤a)和步骤b)的反应转化率几乎达100％，并且这两步反应的后处理都很简单，只需将溶剂减压蒸去，就可直接进入下一步反应，因此简化了操作，适合工业化生产。特别是步骤b)的酰氯化反应，由于使用乙酸乙酯作为溶剂，大大减少了氯化亚砜的用量，所以减少了对环境的污染，降低了对人体造成伤害的可能性。
另外，本发明的合成工艺中最后进行N-烷基化反应，通过高效液相检测，反应转化率达到95％，产生的杂质氧烷基化合物小于1％，所以避免了美国专利中N-烷基化反应产生的杂质一直传递到后面的一系列反应中，并且在后面的反应中产生一些新杂质，影响最终产物Ioxilan的纯度。
因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，反应步骤缩短，质量稳定，收率高，成本低，适合于工业化大生产。
具体实施例方式
实施例15-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的合成在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入80g(0.133mol)5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和300mL(3.18mol)乙酸酐，待搅拌均匀后再滴加入0.36mL(0.004mol)高氯酸，然后升温至酰化反应温度50℃，搅拌25小时后结束反应，用0.33g(0.004mol)乙酸钠去中和高氯酸。减压下待乙酸酐和乙酸蒸去后，残留物无需纯化可直接做下一步(实施例3或4)反应。
实施例2酰化反应温度为90℃，反应时间10小时，其余操作同实施例1。
实施例35-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯的合成室温下将前步(实施例1)得到的5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸溶于250mL(2.53mol)乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入29mL(0.4mol)氯化亚砜，然后升温至酰氯化反应温度50℃，搅拌6小时结束反应。减压下待乙酸乙酯和氯化亚砜蒸去后，残留物加入100mL乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，所得残留物无需纯化可直接做下一步(实施例5或6)反应。
实施例4酰氯化反应温度为90℃，反应时间1小时，其余操作同实施例3。
实施例5
5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成室温下将前步(实施例3或4)得到的5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入16g(0.16mol)三乙胺和14.6g(0.16mol)3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至酰胺化反应温度20℃，搅拌15小时结束反应，冷至10℃以下后过滤。将滤液在减压蒸发后，残留物溶于100mL甲醇中，在冷至20℃以下后，滴加30mL(5mol/L)氢氧化钠水溶液，室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得产物82g，收率为86％。
实施例6酰胺化反应温度为50℃，反应时间8小时，其余操作同实施例5。
实施例75-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成在烧瓶中加入55g(0.077mol)5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，200mL乙二醇甲醚，搅拌下加入10.8g(0.2mol)甲醇钠，溶解后，加入14.6g(0.132mol)3-氯-1，2-丙二醇，加热至烷基化反应温度20℃，反应24小时后，减压蒸去溶剂。残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于200mL水中，加活性炭2g，加热回流1h，过滤。滤液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，加入280mL(95％)乙醇水溶液重结晶，得白色固体51.8g，HPLC检测纯度大于99.0％，产率为85％。
实施例8烷基化反应温度为50℃，反应时间10小时，其余操作同实施例7。
权利要求
1.一种5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征是以5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应和烷基化反应制得，反应路线如下 a)酰化反应5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物V)与乙酸酐进行酰化反应，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩尔比控制为1∶24∶0.03，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后再滴加入高氯酸，然后升温至50～90℃，搅拌10～25小时结束反应，用乙酸钠中和高氯酸，减压下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得酰化产物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，无需纯化直接供下一步酰氯化反应；b)酰氯化反应用过量的氯化亚砜与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物(IV)∶氯化亚砜∶乙酸乙酯的摩尔比控制为1∶3∶19，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50～90℃，搅拌1～6小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯，无需纯化直接供下一步酰胺化反应；c)酰胺化反应用3-氨基-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩尔比控制为1∶1～1.5∶1～1.5，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至10～50℃，搅拌8～17小时结束反应，冷至10℃以下后过滤，将滤液在减压蒸发后，残留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氢氧化钠水溶液，室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；d)烷基化反应在甲醇钠存在下，用3-氯-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中进行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇钠的摩尔比控制为1∶1～4∶2～3，在烧瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，搅拌下加入甲醇钠，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加热至20～50℃，反应10～24小时后，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于水中，加活性炭脱色，过滤，滤液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，经乙醇水溶液重结晶，得5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
全文摘要
一种碘昔兰的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术。碘昔兰的化学名为5－[乙酰基(2，3－二羟基丙基)胺基]－N－(2，3－二羟基丙基)－N'－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺，本发明以5－氨基－N－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应和烷基化反应制得碘昔兰产品，该药物是一种显示优异安全性和造影效果的新一代非离子型X线造影剂。本发明制备方法，反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。
文档编号C07C237/46GK1800149SQ20051013498
公开日2006年7月12日 申请日期2005年12月28日 优先权日2005年12月28日
发明者邹霈, 刘娅灵, 谢敏浩, 罗世能, 何拥军, 吴军, 王洪勇 申请人:江苏省原子医学研究所