专利名称：稠合吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂吲唑类，其衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂，和使用它们的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)属于脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。该激酶通过包括营养的和渗透压力、紫外光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子的多种信号而被激活。MAP激酶中的一组是包括各种同工型的p38激酶组(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学胁迫、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更重要的是，已经表明p38磷酸化的产物介导包括TNF和IL-1的炎性细胞因子的产生，以及环氧化酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和病症。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。它的过量或未调节的产生牵涉在类风湿性关节炎的发病机理中起病因的作用。最近，已经表明TNF产生的抑制在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。TNF还涉及病毒感染，例如尤其是HIV、流感病毒以及包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)在内的疱疹病毒、假狂犬病和鼻气管炎等。同样地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，并且在许多包括类风湿性关节炎、发热和骨重吸收的减少在内的病理生理反应中起作用。另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)10(1)。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减少和缓解许多这些疾病的病症。
本发明提供式Ia，1b或Ic的化合物或其药用盐，
其中R1是芳基，杂芳基，芳烷基或环烷基；R2是芳基，杂芳基，环烷基，支链烷基或杂环基；R3是氢或烷基；R4是氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-O-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-NH-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中Ra是氢，烷基或杂烷基；Rb是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；r是0至4；R5是氢，烷基，杂烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rc是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；X和Y是氮，或X和Y之一为氮并且另一个为CRd；并且Z是N或CRd，其中Rd是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(＝O)-Re或-SO2-Re，其中Re是氢或烷基；W是O，S(O)m，CH2或NRf，其中m是0至2，且Rf是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rg或-SO2-Rg，其中Rg是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；或者R4和Rf与它们连接的原子一起可以形成杂环；A是O，CH2，S(O)n，C(＝O)，NRh，或CH(ORh)，其中n是0至2，且Rh是氢或烷基，或者R1和Rh可以形成杂环基；k是0或1；B是O，S(O)j，CH(ORi)，NRj，或C(＝O)，其中j是0，1或2；Ri是氢或烷基，Rj是氢，烷基，-C(＝O)-Rk，或-SO2Rm，其中Rk是烷基，芳基或芳烷基；并且Rm是烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药用盐，溶剂化物或前药 其中R1是芳基，杂芳基，芳烷基或环烷基；R2是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；R3是氢或烷基；R4是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，-C(＝O)-Ra，或-SO2-Ra，其中Ra是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；R5是氢，烷基，杂烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中Rb是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；X，Y和Z各自独立地是N或CRc，其中Rc是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(＝O)-Rd或-SO2-Rd，其中Rd是氢或烷基；W是O，S(O)m，CH2或NRe，其中m是0至2，并且Re是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rf或-SO2-Rf，其中Rf是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基，或R4和Re可以形成杂环；A是O，CH2，S(O)n，C(＝O)，NRg，或CH(ORg)，其中m是0至2，并且Rg是氢或烷基，或R1和Rg可以形成杂环基；k是0或1；B是O，S(O)j，CH(ORh)，NRi，或C(＝O)，其中j是0，1或2；Rh是氢或烷基，Ri是氢，烷基，-C(＝O)-Rj，或-SO2Rk，其中Rj是烷基，芳基或芳烷基；并且Rk是烷基。
另一方面本发明提供包含一种或多种式Ia，Ib或Ic的化合物和为此的药用载体、稀释剂、和/或赋形剂的药物制剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现有效的体内抗p38活性。它们对细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶相关的p38激酶是选择性的。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因此，本发明的另一个方面提供了用于治疗p38介导的疾病或病症的方法，其中对患者施用治疗有效量的一种或多种式I的化合物。
本公开内容中引用的所有出版物通过参考完整地结合于此。
除非另外指出，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语具有以下给出的定义。应当指出，如用于说明书和后附权利要求书中，单数形式“一个”，“一种”，“所述”和“该”包括复数对象，除非上下文清楚地指明不同。
烷基基团是指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，n-丁基，异-丁基，叔-丁基，苯基，等。
“亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的基团，其中R为如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra’-O-Rb’-的基团，其中Ra’是烷基并且Rb’是如本文定义的亚烷基。例举性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra’-SO2-Rb’-的基团(moiety)，其中Ra’是烷基并且Rb’是如本文定义的亚烷基。例举性的烷基磺酰基烷基包括例如3-甲磺酰基丙基，2-甲磺酰基乙基，2-甲磺酰基丙基，等。
“烷基氨基”是指式-NR-R′的基团，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的烷基。
″烷氧基氨基″是指式-NR-OR′的基团，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的烷基。
″烷硫基(alkylsulfanyl)″是指式-SR的基团，其中R是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基″是指式-SO2R的基团，其中R是如本文定义的烷基。
″氨基烷基″是指基团-R-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。″氨基烷基″包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等。″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。
″氨基烷氧基″是指基团-OR-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。″烷基磺酰基酰氨基″是指式-NR′SO2-R的基团，其中R是烷基并且R′是氢或烷基。
″氨基″是指基团-NR’R，其中R’和R各自独立地是氢或烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃基，其任选地独立地被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自优选地选自由下列各项组成的组烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基-和二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等，它们各自可以被取代或者未被取代。
“芳烷基”是指式Ara-Rz-的基团，其中Ara是任选取代的芳基并且Rz是如本文定义的亚烷基。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”是指其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”是指三至七个环碳的饱和一价环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基环己基等。环烷基可以任选地被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由下列各项组成的组烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，氨基，一-和二-烷基氨基，杂烷基，酰基，芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”是指式Rc’-Rd’-的基团，其中Rc’是环烷基并且Rd’是如本文定义的亚烷基。
“卤代”，″卤素″和“卤化物”在本文中交换使用并且是指氟，氯，溴，或碘。优选的卤化物是氟和氯，氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3，等。
“杂烷基”是指如本文定义的、其中一个或多个(优选一个，两个或三个)氢原子已经被取代基替换的烷基基团，所述取代基独立地选自由-ORa’，-NRb’Rc’(其中如果Rb’和Rc’都独立地为烷基，环烷基或环烷基烷基，则n是0或1，如果不是则n为0)和-S(O)nRd’(其中n是0至2的整数)组成的组，条件是杂烷基基团的连接点是通过碳原子，其中Ra’是氢、酰基、烷氧羰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基氨基、环烷基、或环烷基烷基；Rb’和Rc’各自独立地是氢、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、一-或二-烷基氨基磺酰基、氨基烷基、一-或二-烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd’是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳基，并且当n是1或2时，Rd’是烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，烷基磺酰基，氨基，或任选取代的苯基。代表性的实例包括但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基，等。因此，羟基烷基和烷氧基烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”指5-12个环原子的一价单环或二环基团，具有至少一个芳环，其包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基团的连接点是在芳环上。该杂芳环任选地独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳基烷基”是指式Arz-Ry-的基团，其中Arz是杂芳基并且Ry是如本文定义的亚烷基。
“杂环基”指3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳环基，其中一或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，优选N或O，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基基团取代。该杂环基环可以任选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基独立地取代，所述取代基各自独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、或任选地取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，且Rh是氢、烷基或卤代烷基，和Ri和Rj独立地是氢或烷基)、或-S(O)nRk(其中n为0-2的整数)，使得当n为0时，Rk是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，和当n是1或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、或二烷基氨基。特别优选的一组杂环基取代基包括烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤素，羟基，烷氧基，氨基，一-和二-烷基氨基，芳烷基，和-S(O)nRk。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基、及其衍生物，它们分别可以任选地被取代。
″杂环基烷基″是指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。
″杂环基氧基″是指式-OR的基团，其中R是如本文定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″是指式-OR-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。
″羟基烷氧基″是指式-OR的基团，其中R是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基″是指式-NR-R′的基团，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基烷基″是指式-R-NR′-R″的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基”是指杂烷基的一个子集并且具体是指如本文定义的烷基基团，其被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是相同的碳原子不携带多于一个的羟基。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指如本文定义的环烷基基团的一个子集，并且特别是指如本文定义的环烷基，其中所述环烷基基团中的一个或多个、优选一个、两个或三个氢原子已经被羟基取代基所取代。代表性的实例包括，但不限于2-，3-，或4-羟基环己基，等。
“离去基团”具有合成有机化学中常规相关的含义，即能够被亲核体置换的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”指任选地被一个或多个取代基，优选一个或两个选自下组的取代基独立地取代的苯环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和酰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、非毒性的并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这种赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学可接受并具有母体化合物的预期药理学活性的化合物。此类盐包括(1)酸加成盐，与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时生成的盐，所述的有机碱例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本文中使用的术语“前-药”和“前药”可以互换使用，并且是指当将此类前药给予哺乳动物受试者时在体内可以释放出式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药是通过修饰式I的化合物中存在的一个或多个官能团来制得，制备所采用的方式应使该修饰可以体内裂解释放出母体化合物。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别与任何可以在体内裂解再生出游离羟基、氨基或巯基的基团结合。前药的实例包括但不限于式I的化合物中的羟基官能团的酯(例如醋酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团基团的酯基(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类，席夫碱类和烯胺酮(enaminones)，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“前药的设计(Design ofProdrugs)”p 1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基团”指当连接到分子中的反应性基团上时掩蔽、降低或防止该反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见Green和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry(Wiley，2nded.1991)和Harrison和Harrison等，有机合成方法概要(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。有代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但不曾经历或显现出疾病的该症状；(2)抑制疾病，也就是阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当施用给哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性、被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用，术语“以上定义的那些”和“本文定义的那些”在本文中交换使用，并且当指一个变量时，通过引用包括该变量的广义定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于，激动剂，拮抗剂等，如本文定义。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但是不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，或指征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其结合描述的反应条件下是惰性，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙基醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶等。除非指示相反，用于本发明的反应的溶剂是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指溶剂加和形式，其含有化学计量或非化学计量的量的溶剂。一些化合物在晶体固态下具有捕获固定摩尔比率的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。如果该溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物，当所述溶剂是醇，形成的溶剂化物是醇化物。通过将一个或多个水分子与所述物质之一结合形成水合物，其中水分子保持其分子状态H2O，这个结合可以形成一个或多个水合物。
“受试者”是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人类灵长目，如黑猩猩属和其它类人猿和猴种；耕畜如牛，马，羊，山羊，和猪；家畜如兔子，狗，和猫；实验动物，包括啮齿类，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于，鸟类等。术语“受试者”不指示具体年龄或性别。
术语“以上定义的那些”和“本文定义的那些”当指一个变量时，通过引用包括该变量的广义定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，是指在适当条件下加入或混合物两种或多种试剂以生产所示和/或所需产物。应当理解，生产所示和/或所需产物的反应不一定是由最初加入的两种试剂的组合直接导致，即，可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致所示和/或所需产物的形成。
通常，用于本申请的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用ISIS2.2版制备的。在本文结构中任何在碳、氧或氮原子上的空化合价表示氢的存在。
在许多实施方案中，本发明的化合物是式Ia的化合物。
在式Ia的某些实施方案中，k是0。
在式Ia的某些实施方案中，R3是氢。
在式Ia的某些实施方案中，X和Y是氮。在其它实施方案中，X和Y之一是氮并且另一个是CRd。
在式Ia的许多实施方案中，主题化合物可以是式II的化合物，
其中X，Y，Z，A，R1，R2和R4如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，X和Y是氮。在其它实施方案中，X和Y之一是氮并且另一个是CRd。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式III的化合物 其中A，W，R1，R2和R4如本文所定义。
在式Ia，II或III的某些实施方案中，A可以是O，S或NRh，并且更优选O。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式IV的化合物， 其中W，R1，R2和R4如本文所定义。
在式Ia，II，III或IV的实施方案中，R1可以是任选取代的苯基。
在式Ia，II，III或IV的某些实施方案中，R1是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。
在式Ia，II，III或IV的某些实施方案中，R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或任选取代的吡啶基。更优选地，R2是任选取代的苯基。
在式Ia，II，III或IV的某些实施方案中，R2是2-卤代苯基，2，4-二卤代苯基，2-烷氧基苯基，2-烷氧基-4-卤代苯基或2-烷氧基-5-卤代苯基。
在式Ia，II，III或IV的某些实施方案中，R2是被下列基团任选取代的苯基卤素，烷基，氨基，烷氧基，卤代烷基，羟基，羟基烷氧基，烷硫基，烷氧基氨基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，氨基烷氧基，羟基烷基氨基，羟基烷基氨基烷基，芳烷基氧基，或吡啶基烷基氧基。
在式Ia，II，III或IV的某些实施方案中，R2是被下列基团任选取代的苯基氯，氟，溴，甲基，甲氧基，三氟甲基，吡啶基，吗啉代，苄氧基，4-甲基哌啶基，2-甲氧基乙基-甲基氨基，异丙氧基，吡啶-2-基乙氧基，氨基，甲硫基，2，3-二羟基丙氧基，2-羟基乙氧基，2-(吗啉-4-基)-乙氧基，2-(二甲基氨基)-乙氧基，3，4-二羟基丁氧基，吗啉-4-基甲基，(2-羟基丙基)-氨基甲基，羟基甲基，乙氧基，哌啶-4-基氧基，或吡喃-4-基氧基。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式V的化合物， 其中p和q各自独立地为0-4；每个R6独立地为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，或氰基；每个R7独立地为卤素，烷基，卤代烷基，氰基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基或-C(＝O)-Rn，其中Rn是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；并且X，Y，A，W和R4如本文所定义。
在式V的某些实施方案中，X和Y是氮。在其它实施方案中，X和Y之一是氮并且另一个是CRd。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式VI的化合物， 其中p，q，A，W，R4，R6和R7如本文所定义。
在式V或VI的某些实施方案中，A可以是O，S或NRh，更优选O。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式VII的化合物，
其中p，q，W，R4，R6和R7如本文所定义。
在式Ia，II，III，IV，V，VI或VII的某些实施方案中，W可以是NRf或O。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式VIII的化合物， 其中p，q，A，R4，R6，R7和Rf如本文所定义。
在式VIII的某些实施方案中，A可以是O，S或NRh，更优选O。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式IX的化合物， 其中p，q，R4，R6，R7和Rf如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式X的化合物， 其中p，q，A，R4，R6，和R7如本文所定义。
在式X的某些实施方案中，A可以是O，S或NRf，更优选O。
在式Ia的某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XI的化合物，
其中p，q，R4R6，和R7如本文所定义。
在式V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的优选实施方案中，p是1或2和R6是卤素。优选R6是氟或氯，并且更优选氟。
在式V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R2是卤素，烷基，氨基，烷氧基，卤代烷基，羟基，羟基烷氧基，烷硫基，烷氧基氨基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，氨基烷氧基，羟基烷基氨基，羟基烷基氨基烷基，芳烷基氧基，或吡啶基烷基氧基。
在式V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R2是氯，氟，溴，甲基，甲氧基，三氟甲基，吡啶基，吗啉代，苄氧基，4-甲基哌啶基，2-甲氧基乙基-甲基氨基，异丙氧基，吡啶-2-基乙氧基，氨基，甲硫基，2，3-二羟基丙氧基，2-羟基乙氧基，2-(吗啉-4-基)-乙氧基，2-(二甲基氨基)-乙氧基，3，4-二羟基丁氧基，吗啉-4-基甲基，(2-羟基丙基)-氨基甲基，羟基甲基，乙氧基，哌啶-4-基氧基，或吡喃-4-基氧基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是杂烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳烷基，羟基环烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，或R4和Rf与它们连接的氮一起形成杂环基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是杂烷基。
在其中R4是杂烷基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，氨基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基磺酰基氨基烷基或氨基磺酰基氨基烷基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是羟基烷基。
在其中R4是羟基烷基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是2-羟基丙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基丙-2-基，2-羟基乙基，2，3，4，5，6-五羟基己基，1，5-二羟基戊-3-基，3，4-二羟基丁基，1，3-二羟基丁-2-基，2-羟基甲基-1，3-二羟基丙-2-基，3-羟基-3-甲基丁基，2-羟基-2-甲基丙基，3-羟基-3-甲基丁-2-基，4，5-二羟基苯基，3-羟基丙基，或1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基。优选的羟基烷基包括(R)-2-羟基丙基和(S)-2-羟基丙基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是杂环基。
在其中R4是杂环基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是四氢吡喃-4-基，哌啶-4-基，1-甲磺酰基哌啶-4-基，3-羟基四氢吡喃-4-基，3-羟基四氢呋喃-4-基，或3-羟基六氢呋喃并(furo)[3，2-b]呋喃-3-基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是杂环基烷基。
在其中R4是杂环基烷基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是3-(吗啉-4-基)-丙基，2-(吗啉-4-基)-乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基，2-(四氢呋喃-4-基)-乙基，四氢呋喃-2-基甲基，3-氟氧杂环丁烷-3-基甲基，3-羟基甲基氧杂环丁烷-3-基甲基，2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲基，2-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-乙基，2-(咪唑啉-2-酮-1-基)-乙基，2-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基，3-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)-丙基，2-(吡咯烷-2-酮-1-基)-乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基，2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-乙基，2-(噁唑烷-2-酮-1-基)-乙基，1，4-二噁烷-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)-乙基，1-甲基哌啶-4-基甲基，或2-(3-甲基-咪唑啉-2-酮-1-基)-乙基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是杂芳烷基。
在其中R4是杂芳烷基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基，2-(氧氮杂二唑(oxazdiazol)-2-基)-乙基，2-(4-甲基-2，3-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-乙基，2-(1-甲基咪唑-2-基)-乙基，2-(1-甲氧基甲基-[1，2，4]-三唑-3-基)-乙基，2-(2-甲氧基甲基-[1，2，4]-三唑-3-基)-乙基，2-([1，2，4]-三唑-3-基)-乙基，2-(2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮-4-基)-乙基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是-(CHRa)r-C(＝O)-Rb。
在其中R4是-(CHRa)r-C(＝O)-Rb的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，r是1，2或3，Ra是氢，并且Rb是叔-丁氧基，羟基，吗啉-4-基，二甲基氨基或甲基。
在其中R4是-(CHRa)r-C(＝O)-Rb的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，r是1，Ra是羟基甲基或1-羟基乙基，并且Rb是叔-丁氧基，羟基，吗啉-4-基，二甲基氨基或甲基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4和Rf和它们连接的氮一起形成杂环基。
在其中R4和Rf和它们连接的氮一起形成杂环基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，这些杂环基可以是1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代-1λ*6*-[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，吗啉-4-基，4-羟基甲基哌啶-1-基，4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-羟基甲基吡咯烷-1-基，3-羟基哌啶-1-基，4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基，或3-羟基吡咯烷(pyrrolodin)-1-基。
在式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4是羟基环烷基。
在其中R4是羟基环烷基的式Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X或XI的某些实施方案中，R4可以是羟基环己-2-基，羟基环戊-2-基，或1，3-二羟基环己-5-基。
在式Ib的某些实施方案中，X和Y是氮。在其它实施方案中，X和Y之一是氮并且另一个是CRd。
在式Ib的某些实施方案中，本发明的化合物可以是更具体地式XII的化合物
其中A，W，R1，R2和R4如本文所定义。
在式Ib的某些实施方案中，本发明的化合物可以是更具体地式XIII的化合物 其中W，R1，R2和R4如本文所定义。
在式Ib的某些实施方案中，本发明的化合物可以是更具体地式XIV的化合物 其中p，q，A，X，Y，W，R4，R6和R7如本文所定义。
在式XIV的某些实施方案中，X和Y是氮。在其它实施方案中，X和Y之一是氮并且另一个是CRd。
在式Ib的某些实施方案中，本发明的化合物可以是更具体地式XV的化合物 其中p，q，A，W，R4，R6和R7如本文所定义。
在式Ib的某些实施方案中，本发明的化合物可以是更具体地式XVI的化合物
其中p，q，W，R4，R6和R7如本文所定义。
在式Ic的某些实施方案中，Z是CRc从而主题化合物可以由式XVII表示 其中A，R1，R2，R5和Rc如上定义。
在式Ic的某些实施方案中，本发明的化合物可以由式XVIII表示 其中p和q各自独立地是0-4；每个R6独立地为卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，或氰基；每个R7独立地为卤素，烷基，卤代烷基，氰基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基或-C(＝O)-Rn，其中Rn是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；并且A和R5如本文所定义。
在式Ic的具体实施方案中，本发明的化合物可以由式XIX表示
其中p，q，，R5R6和R7如本文所定义。
在其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj或Rk中任何一个是烷基或者含有烷基基团的本发明的实施方案中，这些烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述有机酸如脂肪族一-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸(参见例如Berge等，J.of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
碱性化合物的酸加成盐的制备可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备盐。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
以下在表1中显示按照本发明的代表性化合物。
表1
本发明的化合物可以通过在以下显示和描述的例举性合成反应路线中所示的各种方法制备。
用于制备这些化合物的原材料和试剂通常可以获自商品供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法制备，遵循在参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley &Sons纽约，1991，卷1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，卷1-5和增刊；和Organic Reactions，Wiley &Sons纽约，1991，卷1-40中阐述的步骤。下列合成反应路线仅仅是举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，可以进行这些合成反应路线的各种变化，在参考本申请包含的公开内容以后，给本领域技术人员提供了这些变化的启示。
如果需要，使用常规技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱法等，合成反应路线的原材料和中间体可以分离和纯化。可以使用常规方法，包括物理常数和光谱数据，表征这些材料。
除非另外指出，本文所述的反应优选在惰性气氛下在大气压力下，在约-78℃到约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和便利地在约室温(或环境温度)例如约20℃下进行。
制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的具体方法之一在以下反应路线I中显示。
反应路线I在反应路线I中，使用碱，如二异丙基酰胺锂(LDA)或本领域技术人员公知的其它适当的碱，将二氯硫代嘧啶a脱质子化。脱质子化的嘧啶a与苯甲醛b或其衍生物反应以生成醇c。该醇c被氧化，例如通过氧化锰，以生成嘧啶苯基酮d。将酮d与肼反应，获得吡唑并嘧啶e形式的闭环产物。吡唑并嘧啶e与亲核体如胺f反应，替换了吡唑并嘧啶e上的氯基团，获得氨基吡唑并嘧啶f。备选地，醇盐RaO-或硫代醇盐RaS-可以用于替换胺f。氨基吡唑并嘧啶f上的硫代基团可以然后被氧化，例如使用过硫酸氢钾制剂，间氯过苯甲酸，或本领域技术人员已知的其它氧化剂，以生成磺酰基吡唑并嘧啶衍生物g。吡唑并嘧啶衍生物g上的磺酰基基团然后用亲核芳基基团h置换，以生成按照本发明的吡唑并嘧啶i，所述亲核芳基基团h如任选取代的酚盐，任选取代的苯胺，或任选取代的硫代酚盐。
本发明的吡唑并吡啶酮化合物可以如以下反应路线II中所示的吡唑化合物制备，其中PG是保护基并且可以在各种情形中是相同的或不同的。
反应路线II在反应路线II中，硝基吡唑羧酸化合物k的酯化生成硝基吡唑酯，其随后保护环氮原子之一以提供保护的区域异构体(regioisomers)m，n的混合物，将它们分离。保护基可以包含例如，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基基团。2-保护的吡唑化合物m然后用还原剂处理，以提供醇o，所述还原剂如硼氢化钠或本领域技术人员已知的其它适当的还原剂。醇o用氧化锰(IV)或以上讨论的其它适当的氧化剂氧化，以提供吡唑甲醛化合物p。醛p与α-芳基氧酯q的阴离子的缩合反应提供α-芳基氧基-β-羟基酯r。使用还原剂如铁，在氯化铵的存在下或者本领域技术人员已知的其它适当的还原条件下，将α-芳基氧基-β-羟基酯r的硝基还原，导致伴随的环形成和β-羟基基团的消除，以提供吡唑并吡啶酮衍生物s。酰胺氮然后在常规条件下用烷基化剂如烷基或杂烷基碘化物RcI烷基化，以获得N-烷基吡唑并吡啶酮t。在RcI上存在的官能团，如羟基，可以被保护和在反应路线II的最后随后脱保护。
N-烷基化的吡唑并吡啶酮t的吡唑啉环部分的脱保护，接着在碳酸钾的存在下用一氯化碘处理，或在本领域技术人员已知的其它适当的碘化作用条件下，提供碘吡唑并吡啶酮u。碘吡唑并吡啶酮u的吡唑1-位然后用Boc等保护基保护，与适当的芳基或杂芳基化合物v交叉偶联反应(例如，在钯催化剂的存在下与芳基硼酸的Suzuki偶联)，提供保护的芳基氧基碘吡唑并吡啶酮w。然后去除吡唑啉环氮原子上的保护基，获得按照本发明的吡唑并吡啶酮化合物x。
本领域技术人员应当理解，对上述反应路线的修改也被考虑和属于本发明的范围内。例如，某些步骤涉及对与特定反应条件不相容的官能团使用保护基。
在以下实施例部分描述生产式(I)的化合物的更多具体细节。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或单独异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选地其它治疗性和/或预防性成分。
通常，本发明的化合物通过用于类似用途的药剂的可接受的给药方式中的任何一种，以治疗有效量施用。适当的剂量范围典型地为每日1-500mg，优选每日1-100mg，最优选每日1-30mg，这取决于多种因素如治疗的疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康，所用化合物的效能，给药途径和形式，给药针对的适应征，和参与专业医生的偏好和经验。治疗这些疾病的本领域普通技术人员在没有过度实验下，依赖于个人知识和本申请公开内容，将能够确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明的化合物可以作为药物制剂给药，所述药物制剂包括适合于口服(包括口含和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道，或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些或适合于通过吸入或吹入的形式的那些。优选的给药方式通常是口服，使用常规日剂量给药方案，其可以按照痛苦程度加以调整。
本发明的一种或多种化合物，与一种或多种常规辅剂，载体，或稀释剂一起，可以放入药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或有效成分，并且单位剂型可以含有与将使用的期望日剂量范围相当的任何适当的有效量的活性成分。可以将药物组合物作为以下形式使用用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂，或填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于肠胃外使用的无菌注射液的形式。每片剂含有约一(1)毫克活性成分或更宽地，约0.01至约一百(100)毫克的制剂因此是适当的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以以各种各样的口服给药剂型配制。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性成分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂的物质，或包封材料。在散剂中，载体通常是精细固体，其为与精细活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有所需粘合能力的适当比例的载体混合，并以所需形状和尺寸压缩。散剂和片剂优选含有百分之约一(1)至约七十(70)的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包封材料如载体的制剂，提供胶囊，其中活性成分与或不与载体一起，被与其相关的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，散剂，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以是用于口服给药的固体形式。
其它适用于口服给药的形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬液，或在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液，例如在丙二醇溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如，如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯，或阿拉伯胶。水溶液可以如下制备将活性成分溶解在水中并加入适当的着色剂，调味剂，稳定剂，和增稠剂。水性混悬液可以如下制备将精细活性成分分散在水中，水中含有粘性材料，如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其它公知的混悬剂。固体形式制剂包括溶液，混悬剂，和乳剂，并且除了活性成分以外，还可以含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以单位剂型存在于安瓿，预充注射器，小体积输注或多剂量容器，含有加入的防腐剂。组合物可以采取这些形式，如混悬剂，溶液，或油性或水性载体中的乳剂，例如聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)，和可注射有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制试剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂或混悬剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得，所述溶液用于在使用前用适当载体构造，例如无菌、无热原的水。
本发明的化合物被配制作为软膏，乳膏或洗剂，或作为透皮贴剂用于局部给药于表皮。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质，加入适当增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，混悬剂，增稠剂，或着色剂。适合于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含调味剂基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；锭剂，其包含惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口剂，其包含在适当液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制为作为栓剂给药。低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先被熔化，例如通过搅拌来均匀分散活性成分。然后将熔化的均匀混合物倒入便利的按大小排好了的模，允许冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除了活性成分以外，含有诸如本领域已知的载体的阴道栓剂，棉塞，软膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂是适当的。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。将溶液或混悬剂通过常规方法直接施用于鼻腔，所述常规方法例如，使用滴管，移液管或喷雾器。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或移液管的后者情形中，这可以通过患者施用适当的、预定量的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情形中，这可以通过借助于计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是对于呼吸道，并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如约五(5)微米或以下。该粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。在加压包装中提供活性成分，所述包装中具有适当的推进剂如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适当的气体。气溶胶还可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末形式提供，例如化合物在适当的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如在例如明胶胶囊或药筒或泡眼包装中，从中粉末可以借助吸入器施用。
当需要时，制剂可以用肠溶包衣制备，所述肠溶包衣适合于活性成分的缓释或控释给药。例如，本发明的化合物可以在透皮或皮下药物递送装置中配制。当化合物的持续释放是必需的时候和当患者对治疗方案的依从是关键的时候，这些递送系统是有利的。将透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘性的固体支持体上。目的化合物也可以与渗透增强剂，例如，月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。通过外科手术或注射将缓释递送系统皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包封在液体可溶解的膜中，例如硅橡胶，或生物可降解的聚合物，例如聚乳酸。
药物制剂优选是单位剂型。这种形式中，制剂被再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含离散量的制剂，如包装片剂，胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂，或锭剂本身，或者它可以是适当数目的包装形式的这些中的任何一种。
其它适当的药用载体和它们的制剂在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W. Martin编辑，Mack Publishing Company，19th版，Easton，Pennsylvania中描述。在以下实施例中描述了含有本发明的化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物有效用于，但不限于，治疗人类或其它哺乳动物中的任何病症或疾病，其是由这些哺乳动物中过多或不受调节的TNF或p38激酶生产所加重或导致。因此，本发明提供了治疗p38-介导的疾病的方法，其包括向需要其的受试者或患者施用有效量本发明的化合物，或其药用盐，溶剂化物或前药。
本发明的化合物将用于，但不限于，治疗受试者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物将用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。该化合物将用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、和疱疹病毒。所述化合物还用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥、心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭、和心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还用于治疗阿尔茨海默氏病，流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性病症例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还将用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还将用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症、和对眼组织的急性损伤。本发明的化合物还将用于治疗血管生成，包括瘤形成、转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病例如子宫内膜异位。本发明的化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并具有镇痛药性质。因此，式I化合物有效用于治疗疼痛。
式I化合物的其它应用包括治疗HCV，急性哮喘，牛皮癣，慢性阻塞性肺病(COPD)，和可以用抗-TNF化合物治疗的其它疾病。
除了用于人类的治疗，这些化合物还用于包括哺乳动物、啮齿动物等的宠物动物(companion animals)、外来动物和家畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明的化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
本文中使用的术语“TNF介导的疾病”指TNF通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
本文中使用的术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，其中IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们均诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此被本发明总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例提供下列制剂和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而应当认为仅仅是例举性的和代表性的。
除非另外指出，所有温度，包括熔点(即，MP)是摄氏度(℃)。应当理解，生产所示和/或所需产物的反应不一定是由最初加入的两种试剂的组合直接导致，即，可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致所示和/或所需产物的形成。下列缩略语可以用于实施例中。
ABBREVIATIONSDCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAP4-二甲基氨基吡啶；gc气相色谱法；HMPA六甲基磷酰胺；hplc高效液相色谱法；mCPBAm-氯过苯甲酸；MeCN乙腈；TEA三乙基胺；THF四氢呋喃；LDA二异丙基胺锂；TLC薄层色谱法；RT室温实施例1根据反应路线I的方法，合成(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇步骤1.制备(2-氯苯基-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇.
在-78℃在氮气下通过注射器向4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)(5.0g，25.64mmol)在无水THF(130mL)中的溶液缓慢加入2.0M LDA(23.0mL，1.8eq)在THF中的溶液。将获得的混合物在-78℃下搅拌另外20分钟，之后通过注射器滴加2-氯苯甲醛(Aldrich)(7.2mL，2eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外30分钟，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。加入乙酸乙酯，使得混合物升温至RT。分离水层并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供油状粗制产物(14.2g)。应用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(8.60g，(M+H)+＝336，M.P.＝109.5-112.5℃)，其在静置后结晶，获得白色固体。
步骤2.制备(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮 向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇(8.6g，25.6mmol)在甲苯(300mL)中的溶液加入氧化锰(IV)(Aldrich)(22.3g，10eq)，在搅拌下将获得的混合物加热至回流总共5小时。将反应冷却至RT，然后过滤通过3.5cm硅藻土垫，浓缩滤液以获得8.84g粗制产物。通过硅胶快速柱色谱进行纯化，梯度洗脱，从纯己烷开始，进展到己烷中的2％乙酸乙酯，最后己烷中5％乙酸乙酯，获得标题化合物，为灰白色粉末(1.388g，(M+H)+＝333)。
步骤3.制备4-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶.
向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮(875mg，2.62mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.69mL，1.5eq)在THF(20mL)中混合物在0℃下在搅拌同时滴加到肼(83μL，1eq)在THF(20mL)中的溶液。在加入完成后，2小时内将反应逐渐升温至RT。通过TLC分析显示仍有原材料剩余。向反应混合物中滴加另外3mL肼(17μL)在THF(10mL)中的溶液，将反应混合物在RT下搅拌过夜。用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水(4×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得标题化合物，为淡黄色粉末(867mg，(M+H)+＝311)。
步骤4.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.964mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.34mL，2eq)在THF(5mL)中的混合物滴加(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(Aldrich)(0.217g，3eq)在THF中的溶液。将获得的混合物在RT下搅拌过夜。通过TLC分析监视反应。用乙酸乙酯(150mL)和水(70mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水(2×70mL)和盐水(1×70mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得标题化合物，为灰白色固体(328mg，(M+H)+＝350)。
步骤5.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇 向(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(320mg，0.915mmol)在THF(15mL)和甲醇(5mL)中的溶液加入间-氯过苯甲酸(Aldrich)(431mg，2.1eq)，将获得的混合物在RT下搅拌30小时。通过TLC分析监视反应。用乙酸乙酯(170mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得标题化合物，为灰白色粉末(325mg，(M+H)+＝382)。
步骤6.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇 向在微波反应容器中的2，4-二氟苯酚(Aldrich)(0.15mL，4eq)在DMSO(2mL)中的0℃溶液加入叔-丁醇钾在THF(1.61mL，4.1eq)中的1.0M溶液。将获得的溶液升温至RT并搅拌10分钟，然后将反应混合物放置在微波反应器中并在150℃加热1小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供粗制化合物(370mg)。通过制备薄层色谱法纯化，用在DCM中的5％甲醇洗脱，获得标题化合物，为白色粉末(109mg，(M+H)+＝432，M.P.＝254.6-258.2℃)。
在表1中显示按照上述实施例制备的另外的化合物。
实施例2按照反应路线II合成3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲基-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮步骤1.制备4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸，乙酯 在搅拌、0℃下，将乙酰氯(50mL)滴加到乙醇(450mL)中。在完成加入后，移去冰浴，将混合物在RT下搅拌30分钟。向该混合物中加入4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(Aldrich)(10g，63.65mmol)，将获得的均匀混合物在RT下搅拌总共48小时。通过TLC监视反应。在减压下去除溶剂，然后与乙酸乙酯一起共蒸发四次。高真空下浓缩残余物，获得标题化合物，为白色粉末(11.426g，(M-H)+＝184，M.P.＝128.0-130.1℃)。
步骤2.制备4-硝基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 向4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.4g，34.58mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)中的0℃溶液加入氢化钠(2.07g，1.5eq)，将获得的混合物从0℃到RT搅拌1小时。向该混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基氯(Aldrich)(9.17mL，1.5eq)，将获得的混合物在RT下搅拌2天。通过TLC监视反应。用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水(6×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩以获得10g粗制产物。使用己烷中的5％乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，获得4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.82g)，为无色油，和4-硝基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.055g)，为淡棕褐色油。(M-H)+＝314。
步骤3.制备[4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇.
向4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(10g，31.7mmol)在THF(200mL)中的0℃溶液加入甲醇(24mL)，接着一次性加入硼氢化钠(9.59g，8eq)。将获得的混合物在0℃搅拌20分钟。然后将反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(600mL)和乙酸乙酯(800mL)在冰浴中的混合物。在搅拌下在0℃加入4N HCl溶液，将水层的pH调整到约4。分离有机层和用盐水(1×500mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得标题化合物(7.76g)，为微红色油。M+＝273。
步骤4.制备4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑3-甲醛.
向[4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]甲醇(7.776g，28.38mmol)在氯仿(500mL)中的溶液加入二氧化锰(29.18g，9eq)。将获得的混合物在回流下加热4小时，冷却到RT并搅拌过夜。将反应混合物再次加热至回流3小时，使用另外的氯仿，过滤通过3cm硅藻土塞。浓缩滤液，获得4.55g粗制物质，通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的2-4％乙酸乙酯梯度，获得标题化合物，为无色油(1.55g).M+＝271步骤5制备2-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-[4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]丙酸甲酯.
向二异丙基胺(0.3mL，2.1eq)在二乙基醚(3mL)中的-78℃溶液加入正丁基锂在己烷(Aldrich)(0.84mL，2.1eq)中的2.5M溶液。将获得的混合物搅拌15分钟。通过注射器向该混合物中加入(2，4-二氟苯氧基)乙酸甲酯(425mg，2.1eq)在二乙基醚(2mL)中的溶液，将获得的混合物在-78℃下搅拌30分钟，之后加入4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-甲醛(271mg，1mmol)在二乙基醚(2mL)中的溶液。将获得的混合物搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液稀释-78℃反应混合物，然后用乙酸乙酯(150mL)和水(25mL)稀释。分离有机层，用盐水(1×50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得油状粗制产物(709mg)。通过制备薄层色谱法纯化粗制产物，使用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物，为非对映体混合物(257mg，稠的无色油)。M+＝473。
步骤6制备6-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮.
向2-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-[4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]丙酸甲酯(125mg，0.264mmol)在乙醇(2mL)和水(1mL)中的溶液加入氯化铵(74mg，5.2eq)，接着加入铁粉(Fisher Brand，Electrolytic)。将获得的混合物在RT下搅拌45分钟，回流过夜，冷却至RT，用乙醇稀释，用另外的乙醇过滤通过3cm硅藻土床。浓缩滤液，用乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)稀释残余物。分离有机层，用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得标题化合物，为稠的棕褐色油(98mg，(M+H)+＝394)。
步骤7制备6-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮.
向6-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮(98mg，0.249mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的0℃溶液加入氢化钠(在油中的60％分散体，Aldrich)(15mg，1.5eq)，将获得的混合物搅拌30分钟，之后加入甲基碘(25μL，1.5eq)，将混合物搅拌另外1小时，从0℃升温至RT。用乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)稀释反应混合物，用水(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物，为棕褐色粉末(118mg，(M+H)+＝408)。
步骤8制备6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-4-甲基-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮.
向6-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮(118mg，0.289mmol)在氯仿(25mL)中的溶液加入一氯化碘(141mg，3eq)，接着加入碳酸钾(200mg，5eq)，将获得的混合物在回流下在搅拌下加热(黑暗中)24小时。加入另外的一氯化碘(大大过量)，将获得的溶液在回流下搅拌另外16小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释，用Na2S2O3(aq)水溶液接着盐水洗涤2x。通过硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，获得油状粗制产物(97mg)。通过制备TLC纯化，用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物，为灰白色粉末(12mg，(M+H)+＝462)。
步骤9制备6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯.
向6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-4-甲基-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮(12mg，0.0298mmol)在THF(5mL)中的溶液加入BOC2O(16mg，2.5eq)和DMAP(催化量)。将获得的混合物回流加热30分钟，冷却至RT，用乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)洗脱。分离有机层，连续用水(2×25mL)，0.5NHCl(2×20mL)和盐水(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物，为白色粉末(18mg，(M+H)+＝504)。
步骤10制备3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯.
向6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(18mg)在苯(1.3mL)和甲醇(0.26mL)中的溶液加入1M碳酸钠水溶液(76μL，2eq)，2-氯苯基硼酸(12mg，2eq)，和Pd(PPh3)4(13mg，0.3eq)。用氩气清洗混合物，回流加热2小时，冷却至RT，用乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)稀释。分离有机层，用盐水(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗制产物((M+H)+＝488)，在不纯化下将其用于下列步骤。
步骤11制备3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-1，4-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-酮.
将粗制3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(0.0298mmol)在0.5M甲醇钠在甲醇(Aldrich)(7mL)中的溶液中的混合物在RT下搅拌1小时。55℃减压去除溶剂，将获得的残余物用乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)稀释。分离有机层，用盐水(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过制备薄层色谱法纯化，用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(5.2mg，(M+H)+＝388)，为白色粉末。
实施例3合成吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺步骤1制备3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4基胺.
将200mg 4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(来自实施例1的步骤4)溶解在5ml甲醇中的7N氨，将溶液在80℃下在密封管中搅拌过夜。将获得的反应混合物真空浓缩，然后在60ml乙酸乙酯中萃取。将溶液首先用水、然后用盐水洗涤，干燥，在真空去除溶剂后，获得190mg(90％))3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4基胺，为淡棕褐色固体，MS292(M+H)。将该粗制3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4基胺在不进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2制备吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺 将吡啶-2-羧酸(78mg，0.64mmol)放置在5ml亚硫酰(二)氯中并回流3小时。然后真空去除过量的亚硫酰(二)氯，将粗制酰基氯悬浮在2ml无水THF中。将酰基氯溶液加入3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(190mg，0.64mmol)和二异丙基胺(247mg，1.92mmol)在6ml无水THF中的混合物。将反应混合物回流15小时。在冷却至RT后，将获得的混合物在60ml乙酸乙酯和15ml盐水之间分配。用3N HCl洗涤有机层3次，接着用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥和真空溶剂蒸发后，获得140mg吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺，MS397.1(M+H)。
步骤3制备吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-酰胺 将吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并{3，4嘧啶-4-基}-酰胺(140mg，0.35mmol)溶解在9ml THF和3ml甲醇中。向该溶液中加入间氯过苯甲酸[190mg(77％)，0.84mmol]。将混合物在温度下搅拌4小时。将反应混合物置于60ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次和用盐水洗涤1次。在用硫酸钠干燥有机层和真空去除溶剂后，获得105mg粗制吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-酰胺，MS429.1(M+H)，并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4制备吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺 向在无水NMP(2ml)中的吡啶-2-羧酸[3-2(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-酰胺(105mg，0.24mmol)加入在0.5ml NMP中的无水碳酸钾(25mg，0.18mmol)和2，4-二氟-苯酚(47mg，0.36mmol)。将混合物在120℃加热2小时。在冷却后，将反应混合物在50ml乙酸乙酯和20ml盐水之间分配。用盐水洗涤有机层超过2次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗制混合物色谱分离两次，首先使用二氯甲烷中的5％甲醇，然后用己烷中的50％乙酸乙酯，以获得18mg标题化合物，为白色固体，MS479(M+H)。
按照上述实施例制备的另外的化合物在表1中显示。
实施例4合成(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇步骤1.制备4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛
将氯氧化磷(213mL，2.3mol)在氮气下在氯化钠-水冰浴中冷却至1.8℃。在搅拌下在45分钟内滴加二甲基甲酰胺(71.4mL，0.92mol)。使得反应混合物升温至RT并在RT下搅拌30分钟，接着在40℃下搅拌20分钟。然后将反应混合物加热至57℃，在90分钟内以5.0g份加入2-甲硫基-嘧啶-4，6-二醇(50.0g，0.307mol)。将反应混合物在55℃下搅拌1小时，然后在搅拌下加热至110℃ 17.5小时。冷却反应混合物，减压去除挥发物。将残余物倒入1升冰水。通过过滤分离获得的沉淀，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，干燥，提供25.2g粗制4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。质谱M+H＝224。
步骤2.制备4-氯-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(7.54g，0.0338mol)加入80mL二噁烷并在RT下搅拌10分钟。加入二异丙基乙基胺(6.03mL，0.0340mol)，在搅拌下在冰浴中冷却混合物10分钟。在3分钟内滴加无水肼(1.08mL，0.0338mmol)，搅拌持续另外5分钟。去除冰浴，在搅拌下将反应混合物加热至回流2小时。然后将反应混合物在RT下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将残余物加入20mL 2N HCl和100mL EtOAc。搅拌获得的混悬液，过滤，用水接着用EtOAc洗涤固体。收集滤液的有机相，用150mLEtOAc萃取水相三次。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液。用二乙基醚/己烷(1∶1)洗涤获得的固体，将固体干燥以提供3.13g粗制4-氯-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。质谱M+H＝201。
步骤3.制备4-氯-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4-氯-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(497mg，2.477mmol)溶解在5mL无水DMF中，将反应混合物冷却至0℃。加入氢化钠(109mg 60％混悬液，在矿物油中)，搅拌反应混合物5分钟。然后加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.52mL，2.922mmol)，搅拌反应混合物10分钟。通过加到水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。使用己烷中的5％ EtOAc，通过快速色谱法纯化残余物，获得391mg 4-氯-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步骤4.制备(R)-1-[6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将4-氯-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(391mg，1.182mmol)溶解在5mL无水THF中。加入三乙基胺(239mg，2.363mmol)，搅拌反应混合物4小时。然后加入(S)-1-氨基-丙-2-醇(93mg，1.241mmol)，搅拌反应混合物64小时。通过加入水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，获得(R)-1-[6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(469mg)。质谱M+H＝370。
步骤5.制备(R)-1-[6-甲磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将1-[6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(456mg，1.239mmol)溶解在6mL THF和2mLMeOH的混合物中。加入mCPBA(447mg 77％ mCPBA，2.592mmol)，搅拌反应混合物2小时。通过加入水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发以获得529mg(R)-1-[6-甲磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝402。
在表1中显示按照上述实施例制备的另外的化合物。
步骤6.制备(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将2，4-二氟苯酚(510mg，3.922mmol)溶解在5mL无水DMF中，加入氢化钠(152mg 60％悬浮液，在矿物油中，3.791mmol)。搅拌反应混合物25分钟，然后加入(R)-1-[6-甲磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(525mg，1.307mmol)。在搅拌下加热反应混合物至100℃ 4小时，然后在RT下搅拌16小时。通过加入水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发。通过快速色谱法(8％ MeOH，在二氯甲烷中)纯化残余物，获得258mg(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝452。
步骤7.制备(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(258mg)溶解在8mL MeOH中，加入0.6mL 6M HCl。将反应混合物加热至80℃ 3.5小时，然后冷却。通过加入水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发。通过快速色谱法(10％ MeOH，在二氯甲烷中)纯化残余物，获得116mg(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝322。
步骤8.制备(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
将N-碘代琥珀酰亚胺(35mg，0.157mmol)溶解在3mL DMF中，加入(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(42mg，0.131mmol)。将反应混合物加热至80℃ 2小时，之后加入另外35mgN-碘代琥珀酰亚胺。在80℃加热另外2小时后，加入另外35mg N-碘代琥珀酰亚胺。将反应混合物在80℃加热另外5小时，然后冷却至RT。通过加入水中淬灭反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发以获得64mg 1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝448。
步骤9.制备(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(200mg，0.447mmol)，5-氟-2-乙氧基苯基硼酸(246mg)，K3PO4(285mg)，和四(三苯基膦)钯(0)CH2Cl2(73mg)加入微波小管中的2mL二噁烷。将该小管密封，加热反应混合物至180℃ 10分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发。使用二氯甲烷中的10％ MeOH，将残余物通过硅胶过滤，然后使用二氯甲烷中的10％ MeOH，通过制备级TLC纯化，以获得62.9mg(R)-1-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝460。
在表1中显示按照上述实施例制备的另外的化合物。
实施例5合成(S)-3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙-1，2-二醇步骤1.制备3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 0℃下向在10mL二噁烷中的(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙醇(2.12g)加入氢化钠(0.656g)。搅拌获得的混合物10分钟，然后加入4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g，3.213mmol)。加热反应混合物至回流1小时，然后冷却至RT。加入水(150mL)和乙酸乙酯(300mL)，分离各层。用乙酸乙酯洗涤水层四次，用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法(20％-30％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得1.03g 3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。质谱M+H＝407.Mp.＝119.5-122.3℃.
步骤2.制备(S)-3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
使用实施例1的步骤5的方法，用mCPBA处理3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g，2.95mmol)，提供1.342g(S)-3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。质谱M+H＝440。Mp.＝161.0-162.3℃。
步骤3.制备(S)-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 将粉末KOH(1.0g)置于4mL 2，4-二氟苯酚中，将获得的混合物在120℃加热15分钟。加入(S)-3-(2-氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.34g，0.305mmol)，120℃搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至RT，在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配，分离各层。用2N NaOH水溶液洗涤有机层三次，用盐水洗涤一次，通过MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备级TLC(50％ MeOH，在二氯甲烷中)纯化残余物，获得1.395mg(S)-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。质谱M+H＝489.Mp.＝70.1-75.9℃。
步骤4.制备(S)-3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙-1，2-二醇 将(S)-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.395g)置于30mL二噁烷中，加入25mL 4N HCl。RT下搅拌反应混合物25分钟，然后将反应混合物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配。用盐水洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。用二氯甲烷中的30％ EtOAc，通过硅胶洗脱残余物，获得886.4mg(S)-3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙-1，2-二醇。质谱M+H＝449。Mp.＝179.2-181.3℃。
在表1中显示按照上述实施例制备的另外的化合物。
实施例6合成C-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺步骤1.制备4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10.0g，0.032mol)加入100mL无水DMF，将获得的溶液冷却至0℃。滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(6.8mL，0.038mol)，搅拌反应混合物5分钟。然后加入氢化钠(1.40g，0.0333mol)，0℃下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，用乙酸乙酯洗涤水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，用水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，和减压浓缩。通过快速色谱法(0％-10％己烷，在EtOAc中)纯化残余物，获得8.55g 4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步骤2.制备C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺 5℃下向N，N-二甲基甲磺酰胺(419mg，3.40mmol)在5mL无水THF中的溶液滴加n-BuLi(2.2mL 1.6M溶液，在己烷中，3.50mmol)。向该搅拌的溶液中滴加4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.500g，1.13mmol)在1mL无水THF中的溶液。搅拌该反应混合物2小时，该时间期间使得升温至RT。通过加入10mL水和1mL 1.2M HCl淬灭反应，用20mL二氯甲烷萃取获得的水溶液两次。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，和减压浓缩。通过快速色谱法(0％-30％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得421mg C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺。
步骤3.制备C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺 使用实施例1步骤5的方法，用mCPBA处理C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺(421mg，0.997mmol)，提供398mg C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺。质谱M+H＝560。
步骤4.制备C-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺 在KOH存在下，使用实施例4步骤6的方法，用2，4-二氟苯酚处理C-[3-(2-氯-苯基)-6-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺(398mg)，提供287mgC-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺。质谱M+H＝610。
步骤5.制备C-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺 将C-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺(273mg，0.447mmol)溶解在5mL氯仿中，加入2.5mL三氟乙酸。RT下搅拌反应混合物22小时，然后减压浓缩至干燥。将残余物溶解在7mL MeOH中，加入硼氢化钠(109mg，4.47mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后减压浓缩。在100mL EtOAc和100mL盐水之间分配残余物，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(0％-40％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得167mg C-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺。质谱M+H＝481。
在表1中显示按照上述实施例制备的另外的化合物。
实施例7步骤1.制备环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇
将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶(8.0g，41.01mmol)溶解在500mL无水THF中并冷却至-78℃。滴加二异丙基胺基锂(36.9mL，2.0M己烷溶液)，-78℃搅拌反应混合物20分钟。加入环戊-甲醛(8.05g，82.02mmol)，-78℃搅拌反应混合物45分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水性混合物，用水洗涤合并的有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发。通过快速色谱法(5％-40％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得9.76g环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇。质谱M+H＝294。
步骤2.制备环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲酮 将环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(8.1g，27.62mmol)溶解在100mL无水丙酮中并在氮气下在0℃搅拌。在3分钟内分几份加入CrO3(11.05g，110.497mmol)。搅拌反应混合物20分钟。通过加入15mL异丙醇淬灭反应，接着用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将获得的溶液通过硅藻土过滤，用丙酮洗涤硅藻土。获得的溶液通过Na2SO4干燥，过滤，和减压浓缩，以获得3.1g环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲酮。质谱M+H＝292。
步骤3.制备4-氯-3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 将环戊基-(4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲酮(2.0g，6.868mmol)溶解在25mL无水THF中并在氮气下0℃搅拌。滴加N，N-二异丙基乙基胺(2.392mL，13.763mmol)，搅拌反应混合物5分钟。滴加肼(0.205mL，6.525mmol)，搅拌反应16小时，在该期间使得反应混合物升温至RT。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，分离有机相，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发以获得2.09g 4-氯-3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。质谱M+H＝270。
步骤3.制备(R)-1-(3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇 将4-氯-3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(500mg，1.860mmol)溶解在25mL无水THF中，并加入(S)-1-氨基-丙-2-醇(1.758mL，22.32mmol)。将反应混合物加热至回流3小时，然后冷却至RT。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发以获得0.56g(R)-1-(3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇。质谱M+H＝309。
步骤4.制备(R)-1-(3-环戊基-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇.
使用实施例1的步骤5的方法，用mCPBA处理(R)-1-(3-环戊基-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇，以提供0.60g(R)-1-(3-环戊基-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇。质谱M+H＝340。
步骤5.制备(R)-1-[3-环戊基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 在KOH的存在下，使用实施例4步骤6的方法，用2，4-二氟苯酚处理(R)-1-(3-环戊基-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇，获得0.56mg(R)-1-[3-环戊基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱M+H＝390。
实施例8合成(R)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基氨基]-丙-2-醇步骤1.制备(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-甲醇.
在氩气下向正丁基锂(2.5M在己烷中，Aldrich，26.5mmol)在无水THF(200mL)中的-20℃溶液加入2，2，6，6-四甲基哌啶(Aldrich，11.5mL，66.5mmol，1.22eq)。在0.5小时时期内将获得的溶液升温至0℃。然后将溶液冷却至-78℃，通过注射器缓慢加入2，6-二氯吡嗪(Aldrich，8.24g，55.3mmol，1.0eq)在THF中的溶液。在加入完成后，获得的混合物在-78℃下搅拌另外1小时，之后通过注射器逐滴加入2-氯苯甲醛(Aldrich，9.3mL，83mmole，1.5eq)。搅拌反应混合物另外1小时，用盐酸(18mL，220mmol，4eq)/乙醇(75mL)/THF(90mL)混合物淬灭，然后升温至RT。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙醚萃取。分离有机层和用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得粗制油，其通过使用DCM/己烷(1∶1)作为洗脱剂色谱纯化，获得(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(12.8g，44mmol，80％产率)。质谱M+1＝290。
步骤2.制备(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮.
向(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(7.1g，24.5mmol)的DCM溶液逐份加入固体氧化锰(IV)(25g，245mmol)并将获得的混合物在RT下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，获得(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(6.02g，21mmol，85％产率)。质谱，M+1＝288。
步骤3.制备[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)-甲酮.
在氮气下向(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(2.1g，7.3mmol，1.0eq)的DMF(25mL)溶液加入2，4-二氟苯酚(0.7mL，7.3mmol，1.0eq)和碳酸钾(1.21g，8.76mmol，1.2eq)。RT下搅拌获得的混合物过夜，然后浓缩。将残余物溶解在DCM中并用水和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩以获得粗制油，其通过使用DCM/己烷(1∶1)作为洗脱剂色谱纯化，获得[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基l)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(2.46g，6.45mmol，88％产率)。质谱M+1＝382。
步骤4.制备3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪.
向[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(0.73g，1.9mmol，1.0eq)在乙醇中的溶液加入肼水合物(0.19mL，3.8mmol，2.0eq)。将获得的混合物在氮气下回流0.5小时。冷却反应混合物，过滤，获得3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪(0.285g，0.8mmol，42％产率)，为固体。MP＝240.5-241.5℃。质谱M+1＝359。
步骤5.制备5-氯-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪 将3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪(2.70g，7.5mmol)在500mL四氯化碳中的悬浮液在RT下在搅拌下用氯气鼓泡16小时。将反应混合物减压浓缩，通过色谱法(二氯甲烷/己烷2∶3至1∶0)纯化残余物，获得1.21g 5-氯-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪。质谱M+1＝394。
步骤6.制备(R)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基氨基]-丙-2-醇
在RT、氮气下，向5-氯-3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪(0.66g，1.7mmol)的搅拌乙醇(100mL)悬浮液加入(S)-1-氨基-2-丙醇(0.63g，8.4mmol)。加热反应混合物至回流并在回流下搅拌16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。色谱分离(2％ MeOH，在己烷中)残余物以产生82mg(R)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基氨基]-丙-2-醇。质谱，M+1＝433。
实施例9合成(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇步骤1.制备(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲醇 将2，4，6-三氟吡啶(7.5g，56.36mmol)置于9mL无水THF中，在氩气下在搅拌同时将反应混合物冷却至-78℃。将二异丙基胺锂(42.3mL 2M溶液，在THF中)逐份加入，将溶液搅拌10分钟。通过注射器逐份加入2-氯苯甲醛(9.5mL，1.5equiv)，搅拌反应混合物15分钟。通过加入饱和氯化铵和水淬灭反应，用EtOAc萃取水性混合物一次。用饱和盐水和水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法，使用5％-10％ EtOAc/己烷纯化残余物，获得8.02g(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲醇。质谱，M+1＝275。
步骤2.制备(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲酮
将(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲醇(8.02g，29.3mmol)置于80mL无水甲苯中，加入二氧化锰26g)。反应混合物回流2.5小时，之后加入2.5g另外的MnO2。反应混合物回流另外1小时并加入另外2.5gMgO2。反应混合物回流3小时，然后热过滤通过硅藻土。用热EtOAc(分几份)洗涤硅藻土塞，合并有机溶剂。减压蒸发溶剂，将残余物进行快速色谱法(5％-10％ EtOAc，在己烷中)，获得2.55g(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲酮。质谱M-H＝270。
步骤3.制备(S)-(2-氯-苯基)-[4，6-二氟-2-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(S)-(2-氯-苯基)-[2，6-二氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮.
将(S)-(2-氯-苯基)-(2，4，6-三氟-吡啶-3-基)-甲酮(2.0g，7.36mmol)置于30mL无水THF中并在氩气下在搅拌同时冷却至-78℃。加入N，N-二异丙基乙基胺(1.4mL)和(S)-1-氨基-2-丙醇(0.64mL)，使得反应混合物在搅拌下缓慢升温至-10℃。在-10℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过加入饱和氯化铵和水淬灭。用EtOAc萃取水性混合物，用饱和盐水和水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用5％-30％ EtOAc/己烷，通过快速柱色谱法纯化残余物，获得第一级分652mg(S)-(2-氯-苯基)-[4，6-二氟-2-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮和第二级分1.338g(2-氯-苯基)-[2，6-二氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮。每种异构体质谱M+H＝327。将H1NMR用于证实单个异构体的纯度。
步骤4.制备(S)-(2-氯-苯基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-氟-2-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮 将(S)-2，4-二氟苯酚(0.77mL)放置在烧瓶中并在搅拌下冷却至0℃，加入叔丁醇钾(8.1mL 1M THF溶液)。在0℃下搅拌反应混合物5分钟，然后使得升温至RT。向搅拌溶液中加入(2-氯-苯基)-[4，6-二氟-2-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(650mg，1.79mmol)在5mL无水THF中的溶液，在加入后搅拌持续5分钟。通过加入饱和氯化铵和水淬灭反应，用EtOAc萃取水性混合物。用饱和盐水和水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备级TLC(30％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得795mg(S)-(2-氯-苯基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-氟-2-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮。质谱M+H＝437。
步骤5.制备(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇 将1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇(690mg，1.6mmol)置于15mL二噁烷和2mL EtOH的混合物中。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.3mL)和无水肼(0.15mL)，在搅拌下将反应混合物缓慢加热至90℃。在90℃下搅拌反应混合物6小时，然后冷却至RT并通过加入水淬灭，用乙酸乙酯分配，接着用另外的乙酸乙酯反萃取水相。用饱和盐水和水洗涤合并的有机相，通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备级TLC(3.5％ MeOH，在二氯甲烷中)纯化残余物，然后从二氯甲烷/己烷中重结晶，获得246mg(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱，M+1＝432.Mp＝171.2-172℃.
实施例10合成(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步骤1.制备(S)-(2-氯-苯基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮 将(S)-2，4-二氟苯酚(0.45mL)放置在烧瓶中并在搅拌下通过冰浴冷却至0℃，加入叔丁醇钾(3.1mL 1M THF溶液)。在0℃下搅拌反应混合物5分钟。滴加(2-氯-苯基)-[2，6-二氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(610mg，1.87mmol)在8mL THF中的溶液。在加入后去除冰浴，使得反应混合物搅拌2小时，期间将反应混合物升温至RT。然后通过加入饱和氯化铵和水淬灭反应，用EtOAc萃取水性混合物。用饱和盐水和水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备级TLC(30％ EtOAc，在己烷中)纯化残余物，获得864mg(S)-(2-氯-苯基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮与异构体(2-氯-苯基)-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-6-氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(作为次产物)的混合物。将该粗产物混合物在不分离下直接用于下一步骤。
步骤1.制备(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇
使用实施例9的步骤5的方法，用肼处理粗制(S)-(2-氯-苯基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氟-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(837mg，1.92mmol)，获得148mg(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氨基]-丙-2-醇。质谱，M+1＝432.Mp＝237.9-238.5℃。
实施例11p38(MAP)激酶体外分析使用对Ahn等，J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中描述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而测定本发明的化合物在体外抑制p-38MAP激酶的活性。
重组p38MAP激酶的磷酸化形式用SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达(参见，Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997))，然后用镍柱通过亲和色谱法纯化。
磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO中的试验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃保温10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP中分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器定量测定(Packard，Meriden，CT)。
使用上述方法，发现本发明的化合物是p38MAP激酶的抑制剂。例如，3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇显示p38IC50(μM)为0.004。
实施例12制剂配制在下列表中显示的用于各种途径递送的药物制剂。用在表中的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸镁 0.5％将各成分混合并分散到胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊约为总日剂量。
用于口服给药的组合物成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％硬脂酸镁 0.5％交联羧甲基纤维素钠 2.0％乳糖 76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％使用溶剂如甲醇，合并各成分并制粒。然后干燥制剂并用适当的压片机成型为片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物成分 量活性化合物1.0g延胡索酸 0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲酯 0.15g对羟基苯甲酸丙酯 0.05g颗粒糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g氯化钠适量以使等渗注射用水 100ml将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补充重量，过滤通过0.2微米膜滤器，在无菌条件下包装。
栓剂制剂成分 ％wt./wt.
活性成分 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％将各成分熔融在一起并在蒸汽浴上混合，倒入含有2.5g总重的模具。
局部制剂成分 克活性化合物0.2-2司盘602吐温602矿物油5凡士林10羟苯甲酯 0.15羟苯丙酯 0.05BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01水适量至100所有成分，除了水以外，被合并并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入约60℃的足量水以乳化各成分，然后加入适量水至约100g。
鼻腔喷雾剂制剂将含有约0.025-0.5％活性化合物的几种水性悬浮液制备成鼻腔喷雾剂制剂。制剂任选地含有非活性成分，如例如，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，葡萄糖等。可以加入盐酸以调节pH。鼻腔喷雾剂制剂可以通过鼻腔喷雾剂计量泵递送，典型地每次驱动约50-100微升制剂。典型的剂量给药方案是每4-12小时2-4次喷雾。
尽管已经参照本发明的具体实施方案描述了本发明，然而本领域技术人员应当理解，可以在不背离本发明的真正精神和范围的情况下进行各种改变并且等价物可以替换。另外，对于本发明的目的精神和范围，可以进行许多改变以适应特定情形，材料，物质组成，工艺，一个或多个工艺步骤。所有这些改变意欲落入后附权利要求的范围内。
权利要求
1.式Ia，1b或Ic的化合物或其药用盐， 其中R1是芳基，杂芳基，芳烷基或环烷基；R2是芳基，杂芳基，环烷基，支链烷基或杂环基；R3是氢或烷基；R4是氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-O-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-NH-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中Ra是氢，烷基或杂烷基；Rb是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；r是0至4；R5是氢，烷基，杂烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rc是烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；X和Y是氮，或X和Y之一为氮并且另一个为CRd；并且Z是N或CRd，其中Rd是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(＝O)-Re或-SO2-Re，其中Re是氢或烷基；W是O，S(O)m，CH2或NRf，其中m是0至2，且Rf是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rg或-SO2-Rg，其中Rg是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；或者R4和Rf与它们连接的原子一起可以形成杂环；A是O，CH2，S(O)n，C(＝O)，NRh，或CH(ORh)，其中n是0至2，且Rh是氢或烷基，或者R1和Rh可以形成杂环基；k是0或1；B是O，S(O)j，CH(ORi)，NRj，或C(＝O)，其中j是0，1或2；R1是氢或烷基，Rj是氢，烷基，-C(＝O)-Rk，或-SO2Rm，其中Rk是烷基，芳基或芳烷基；并且Rm是烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物。
3.权利要求2的化合物，其中k是0。
4.权利要求3的化合物，其中R3是氢。
5.权利要求4的化合物，其中W是NRf或O。
6.权利要求5的化合物，其中A是O，S或NRe。
7.权利要求6的化合物，其中X和Y是氮。
8.权利要求7的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或任选取代的吡啶基。
10.权利要求8的化合物，其中R4是烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，或R4和Rf与它们连接的氮一起形成杂环基。
11.一种组合物，包含药用赋形剂；和权利要求1的化合物。
12.一种治疗p38介导的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述p38介导的病症是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征，或慢性阻塞性肺病。
14.根据权利要求1的化合物，用作治疗活性物质，特别是作为抗炎活性物质。
15.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗p38介导的病症的药物中的应用，所述药物包含根据权利要求1的化合物。
16.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式(Ia)，(Ib)或(Ic)的化合物和包含它们的组合物其中A，B，X，Y，Z，W，k，R
文档编号C07D471/04GK1926139SQ200580006344
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月24日 优先权日2004年2月27日
发明者N·阿罗拉, R·J·比莱迪尔, N·J·德沃丹尼, T·加夫列尔, D·M·戈尔茨坦, C·欧阳, M·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司