作为雄激素受体调节剂的17β－乙酰胺－4－氮杂甾体化合物的制作方法

专利名称：作为雄激素受体调节剂的17β－乙酰胺－4－氮杂甾体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及17β-乙酰胺-4-氮杂甾体化合物衍生物，它们的合成，和它们作为雄激素受体调节剂的应用。更具体地，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，从而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素给药改善的病症，如骨质疏松症、牙周病、骨折、体弱和骨骼肌减少症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗与低睾酮有关的精神障碍，如抑郁症、性机能障碍和认知下降。SARM，作为特定组织中的拮抗剂，还可用于其中升高的雄激素水平(tone)或活性引发症状的情况中，如良性前列腺增生和睡眠呼吸暂停。
背景技术：
雄激素受体(AR)属于类固醇/甲状腺激素核受体的超家族，其另外的成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在身体的多种组织中表达，并且是通过其调节雄激素如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理学以及病理生理学作用的受体。在结构上，AR由三个功能域组成配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体的作用的化合物被称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体的作用的化合物被称为AR拮抗剂。
雄激素配体结合于AR诱导配体/受体复合物，其在转移到细胞核中之后结合于存在于细胞核中的靶基因的启动子区或增强子区的DNA调节序列(称为雄激素反应元件)。然后募集称为辅因子的其它蛋白质，它们结合于受体引起基因转录。
雄激素治疗已被用于治疗多种男性病，如生殖障碍和原发性或继发性男性性腺机能减退症。此外，已经研究了许多天然或合成的AR激动剂，用于治疗肌肉与骨胳疾病，例如骨病、造血功能障碍、神经肌肉疾病、风湿病学疾病、消耗性疾病，和用于激素替代治疗(HRT)，如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺用于治疗前列腺癌。因此，可用于以组织选择性方式活化(“激动”)AR功能的化合物是有用的，其可产生所需的雄激素的骨骼和肌肉的合成代谢作用，而没有消极的雄性化特征，如男性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。
雄激素对绝经后骨质疏松中骨的有利作用在最近的使用组合的睾酮和雌激素给药的研究中有案可查[Hofbauer等人，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在大型的2年、双盲对比研究中，口服结合雌激素(CEE)和甲基睾酮的组合表现出有效促进脊柱和臀部中的骨质量增加，而单独的结合雌激素治疗预防骨损失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
另外，有证据表明在用CEE和甲基睾酮治疗的妇女中热潮红减少；然而，治疗妇女中有30％受到粉刺和面部毛发增加(所有当前的雄激素药物疗法的并发症)的困扰[Watts等人，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。还发现向CEE中加入甲基睾酮降低HDL水平，如其它研究中所示的。因此，当前雄激素治疗的男性化可能性和对脂肪分布的影响提供了用于开发组织选择性雄激素受体激动剂的理论基础。
雄激素在男性的骨新陈代谢中起到重要作用[Anderson等人，“Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density andcardiovascular risk factors”，Bone，18171-177(1996)]。即使在患有骨质疏松症的性能力旺盛(eugonadal)男性中，对睾酮治疗的治疗学反应显示雄激素发挥重要的骨代谢作用。在肌内注射睾酮酯250mg给药5到6个月之后，平均的腰部BMD从0.799gm/cm2增加到0.839g/cm2。因此SARM可用于治疗男性的骨质疏松症。
雄激素缺乏在经历雄激素剥夺治疗(ADT)的D阶段前列腺癌(转移性)的男性中发生。通过长效的GnRH激动剂实现内分泌睾丸摘除术，而用AR拮抗剂实现雄激素受体封闭。响应于激素剥夺，这些男性遭受热潮红、骨损失显著、体弱和疲劳。在患有D阶段前列腺癌的男性参予的初步研究中，在经历ADT超过一年的男性中比没有经历ADT的患者中的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松(38％对25％)更常见[Wei等人，Urology，54607-611(1999)]。在经历ADT的男性中，腰部脊柱BMD显著更低。因此，在骨和肌肉中缺乏对抗作用的前列腺中，组织选择性AR拮抗剂是用于治疗前列腺癌的有用药物，其单独使用或作为常规ADT的辅助剂[还参见A.Stoch等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
组织选择性AR拮抗剂也可治疗绝经后妇女中的多囊性卵巢综合征。参见C.A.Eagleson等人，“Polycystic ovarian syndromeevidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasinghormone pulse generator to inhibition by estradiol andprogesterone”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARM也可治疗某些造血功能障碍，如雄激素刺激的肾增生和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，雄激素增加患有不严重的再生障碍性贫血和脊髓发育异常综合征的贫血患者中的血清EPO水平。贫血的治疗要求例如可以由SARM提供的选择性作用。
SARM也可具有作为治疗肥胖症的辅助剂的临床价值。降低人体脂肪的这种方法得到发表的雄激素给药减少肥胖患者的皮下和内脏脂肪的观察结果的支持[J.C.Lovejoy等人，“Oral anabolic steroidtreatment，but not parenteral androgen treatment，decreasesabdominal fat in obese，older men，″Int.J.Obesity.19614-624(1995)]、[J.C.Lovejoy等人，″Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women-A Clinical Research Center Study”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。因此，没有不希望的雄性化作用的SARM在治疗肥胖症中是有利的。
雄激素受体激动剂也可具有对抗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)的治疗学价值。雄激素通过雄激素受体诱导神经保护的能力由J.Hammond等人的“Testosterone-mediated neuroprotection throughthe androgen receptor in human primary neurons”，J.Neurochem.，771319-1326(2001)报告。Gouras等人报道说睾酮减少阿尔茨海默氏病的β-淀粉状蛋白肽的分泌，并且因此可用于治疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。还描述了与进行性AD有关的抑制蛋白质过磷酸化作用的机制[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents theheat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3βbutnot of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase andconcomitantly abolishes hyperphosphorylation of τImplications forAlzheimer′s disease”，Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]。
雄激素受体激动剂也可对肌紧张性和肌力产生有利的作用。最近的研究显示，“在健康的、性机能减退的男性中的生理学雄激素替代与不含脂肪的物质、肌肉大小和最大随意力(voluntary strength)的显著增加有关”[S.Bhasin等人，J.Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性中的性欲降低。男性中的雄激素缺乏牵涉性欲降低。S.Howell等人，Br.J.Cancer，82158-161。低的雄激素水平导致许多妇女在她们的后期生殖年份中的性情趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。在一项研究中，循环的游离睾酮与性渴望正相关。Id.在另一项研究中，为患有原发性或继发性肾上腺机能不全的妇女提供生理学DHEA替代(50mg/天)。与服用安慰剂的妇女相比较，给药DHEA的妇女表现出性意念的频率、性情趣和性满足的增加。W.Arlt等人，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，还参见，K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
另外，雄激素受体调节剂也可用于治疗认知损伤。在最近的研究中，对绝经后妇女给予单独的或与高剂量口服甲基睾酮组合的高剂量口服雌激素四个月的时间。在四个月的激素治疗前后进行认知测试。研究发现，接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)的组合的妇女在建筑物记忆(the Building Memory)任务中保持稳定的表现水平，而接受单独的雌激素(1.25mg)的妇女显示出能力降低。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。

发明内容
本发明涉及由以下结构式I表示的化合物
或其可药用盐或立体异构体，以及它们的应用和药物组合物。
这些化合物可有效地用作雄激素受体激动剂，并且特别有效地作为SARM。因此，它们可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素给药改善的病症。
本发明还涉及包括本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。
在本发明中，我们使用一系列描述配体介导的AR活化如(i)N-C相互作用、(ii)转录抑制和(iii)转录激活的体外细胞试验鉴定了起SARM作用的化合物。使用上述方法鉴定的本发明的SARM化合物表现出体内的组织选择性AR激动性，即，在骨中的激动作用(在骨质疏松症的啮齿动物模型中对骨形成的刺激)和在前列腺中的拮抗作用(在去势的啮齿类动物中对前列腺生长的最小影响和对由AR激动剂诱导的前列腺生长的拮抗作用)。
鉴定为SARM的本发明的化合物可用于治疗由可通过雄激素给药改善的、由雄激素缺乏引起的疾病或病症。这种化合物可理想地作为单独的治疗药或作为与骨吸收抑制剂如双膦酸盐类、雌激素、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂的组合，用于治疗女性和男性中的骨质疏松症。它们也可与刺激骨形成的药物如甲状旁腺激素或其类似物使用。本发明的SARM化合物也可用于治疗前列腺疾病，如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此外，本发明的化合物表现出对皮肤的最小影响(粉刺和面部毛发生长)，并且可用于治疗多毛症。另外，本发明的化合物可以刺激肌肉生长，并且可用于治疗骨骼肌减少症和体弱。它们可在肥胖症的治疗中用于减少内脏脂肪。此外，本发明的化合物可以在中枢神经系统中表现出雄激素激动作用，并且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和用于增加能量和性欲。它们可用于阿尔茨海默氏病的治疗。
本发明的化合物也可由于它们修复骨的能力而单独地或作为GnRH激动剂/拮抗剂治疗的辅助剂用于治疗前列腺癌；或者因为它们在前列腺中拮抗雄激素的能力而用于抗雄激素治疗的替代治疗；和使骨消耗最小化。另外，本发明的化合物可由于它们在胰腺癌的治疗中修复骨的能力而作为使用抗雄激素治疗的辅助剂，或者由于它们的抗雄激素性质作为单独治疗剂，提供优于骨保留(bone-sparing)的常规抗雄激素治疗的优点。另外本发明的化合物可以增加血细胞如红细胞和血小板的数目，并且可用于治疗造血功能障碍如再生障碍性贫血。因此，考虑到上述的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对于性机能减退(雄激素缺乏的)男性中的激素替代治疗是理想的。
发明的详细说明本发明涉及可用作雄激素受体调节剂的化合物，特别是用作选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物。本发明的化合物由以下结构式I表示 其可药用盐或立体异构体，其中n为0、1或2；a和b各自独立地选自双键和单键；X和Y各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基甲基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被一到七个氟原子取代；或X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基；
R1选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基、卤素、羟基甲基、(C0-6烷基)2氨基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被一到七个氟原子取代；R4选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)n-苯基和(CH2)n-萘基；和其中R4任选被一个或多个取代基取代，取代基各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、氧代、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基；或R4与其连接的碳原子一起形成羰基或环丙基，条件是a表示单键；或R1和R4与它们连接的原子一起形成5-或6-元环系统，其任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子；R2为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；R3选自(CH2)n-芳基，其中所述芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5，(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5，和C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R6；或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环系统稠合的5-或6-元饱和环；和其中(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和任选被一个或多个卤素部分取代的C1-4烷基；或同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环丙基；R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-0烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基C3-8环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基羰基氧基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基、芳基C0-10烷基羰基氧基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、羟基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亚磺酰基、芳基C0-10烷基亚磺酰基、C3-8杂环基C0-10烷基亚磺酰基、C3-8环烷基C0-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺酰基、C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基、C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺酰基氨基、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2；和R6为卤素、羟基、C1-4烷氧基、CONH2和C1-4烷基氨基，其中R6任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基、NH2和任选被一个或多个卤素部分取代的-Ob(C1-10)烷基。
本发明化合物的非限制性的说明例子如下
N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[3-氰基-吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(3-甲基-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-硝基-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5，6-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-3-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N，N-甲基(吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；
N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-吡嗪-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(3-羧酰胺基)-吡啶-6-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(6-三氟甲基)-吡啶-3-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；
N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(6-三氟甲基)-吡啶-3-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-3-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；
N，N-甲基(吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-吡嗪-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-羧基)-吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧基)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧基-3-氯)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[2-氯(4-甲氧基羰基)苯基]-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[4-(三氟甲基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[4-羟基-5-(乙氧基羰基)-1，3-嘧啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；
N-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧酰胺基)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-羧基)-吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[4，6-二甲基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[5-氰基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；
N-(1，3-嘧啶-4-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[3-甲基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[(5-羧酰胺基)吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(异喹啉-3-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；及其可药用盐和立体异构体。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，pages 1119-1190中所述)，和作为消旋物、外消旋混合物存在，和作为单独的非对映体存在，其所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，都被包括在本发明中。
另外，本文中公开的化合物可作为互变异构体存在，本发明意在包括两种互变异构形式，即使只描述一种互变结构。例如，对以下化合物A的任何主张应被理解为包括互变结构B、及其混合物，反之亦然。术语 表示本发明的4-氮杂甾体衍生物的其余部分。

术语“烷基”应是指具有一到十个或该范围内任何数目的总碳原子的直链或支链烷烃(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)应是指不存在烷基。
术语“烯基”应是指具有二到十个或该范围内任何数目的总碳原子的直链或支链烯烃。
术语“炔基”是指包含2到10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可以存在最多三个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”意指具有2到6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可以包含三键并且在表示取代的炔基时可被取代。
如本文中使用的，“环烷基”意在包括具有指定数目的碳原子的非芳香环烃基团，其可为或可不为桥接的或在结构上受限的形式。这种环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢化萘、亚甲基环己基等。如本文中使用的，C3-C10环烷基”的例子可包括但不限于 “烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包含上述烷基和环烷基的定义。
“全氟烷基”表示具有最多10个碳原子的烷基链，其相应的氢完全被氟原子代替。
如本文中使用的，“芳基”意指在各个环中具有最多7个原子的任何稳定的单环或双环的碳环，其中至少一个环为芳香性的。这种芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基。在其中芳基取代基为双环的并且一个环不是芳香环的情况中，应该理解，连接是通过芳环进行的。
如本文中使用的，术语杂芳基表示在各个环中具有最多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环为芳香环并且包含1到4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于氮杂苯并咪唑、吖啶基、咔唑基、1，2-二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基(benzodioxinyl)、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢喹啉基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和2，3-二氢化茚基。如以下杂环的定义中，“杂芳基”还应该理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基为双环的并且一个环为非芳香环并且不含杂原子的情况中，应该理解连接分别是通过芳环或通过含杂原子的环进行的。
无论何时，术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根出现在取代基的名称中时(如，芳基C0-8烷基)，应该解释其包括上述对于“烷基”和“芳基”的那些限制。碳原子的指定数目(如C0-8)应该独立地是指烷基或环烷基部分中碳原子的数目，或者是指其中烷基作为前缀词根出现的更大取代基的烷基部分。
如本领域技术人员理解的，本文中使用的“卤代”或“卤素”意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含1到4个选自O、N和S的杂原子的5-到10-元芳香或非芳香杂环，并且包括双环基团。因此，“杂环基”包括上述的杂芳基，及其二氢和四氢类似物。“杂环基”另外的例子包括但不限于以下氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子进行。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括烷基部分，其中烷基如上定义；并且包括芳基部分，其中芳基如上定义。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的例子包括但不限于甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
术语″氧基″是指氧原子(O)。术语″硫基″是指硫原子(S)。术语″氧代″是指″＝O″。术语″羰基″是指″C＝O″。
术语“取代的”应该认为包括由所述取代基的多次取代。在公开或主张多个取代基部分时，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开或主张的取代基部分单独地或多个地取代。被独立地取代时，其是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。
当任何变量(如，R5、R6等)在任何取代基中或在式I中出现超过一次时，其在各个情况中的定义与其它情况中无关。此外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
在本公开通篇中所使用的标准命名下，首先描述所述侧链的末端部分，随后描述朝向连接点的相邻官能度。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于 在选择本发明的化合物时，本领域技术人员应该认识到，不同的取代基，即R1、R2、R3、R4、R5等，根据公知的化学结构连接性进行选择。
从取代基画到环系统中的线表示所示键可连接于任何可取代的环原子上。如果环系统为多环的，其意在所示键只连接于相邻环上的任何适当的碳原子。
应该理解，可由本领域技术人员选择本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学上稳定的和可以容易地通过本领域已知技术以及以下提及的那些方法从容易获得的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超过一个的基团取代，应该理解，只要产生稳定的结构，这些多个基团可处在相同碳或不同碳上。表述“任选被一个或多个取代基取代”应该理解为等价于表述“任选被至少一个取代基取代”，并且在此情况下，一个实施方案将具有零到三个取代基。
在本发明的一个实施方案中，X和Y各自独立地选自氢、卤素和C1-3烷基，其中所述烷基任选被一到七个氟原子取代。在本发明的另一个实施方案中，X和Y各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、羟基甲基和氢，其中所述烷氧基任选被一到七个氟原子取代。
在本发明的又一个实施方案中，X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基，诸如例如，环丙基或环戊基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被一到七个氟原子取代。在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、(C0-6烷基)2氨基C0-6烷基和C1-3烷基，其中所述烷基任选被一到七个氟原子取代。在这个实施方案的变体中，R1选自氢、CF3和C1-3烷基。在另一个变体中，R1为甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自卤素、C1-6烷基和(CH2)n-苯基，其中R4任选被一个或多个取代基取代，取代基各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、氧代、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基。在这种实施方案的变体中，R4选自卤素和C1-6烷基，诸如例如，CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R4与其连接的碳原子一起形成羰基或环丙基，条件是a表示单键。在本发明的另一个实施方案中，R1和R4与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的5-或6-元环系统。
在本发明的一个实施方案中，R2为氢。在本发明的另一个实施方案中，R2为C1-4烷基，诸如例如，甲基或乙基，其中所述C1-4烷基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基。
在另一个实施方案中，R3选自(CH2)n-芳基，其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代；和(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R3为C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选被一个或多个独立地选自R6的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环系统稠合的5-或6-元饱和环。
在本发明的一个实施方案中，R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基C3-8环烷基、C1-10烷氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷基氧基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在另一个实施方案中，R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基C3-8环烷基、C1-10烷氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、羟基羰基C0-10烷氧基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基羟基羰基C0-10烷基氧基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在又一个实施方案中，R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、C3-8环烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷氧基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、羟基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷基氧基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在一个实施方案中，R6为卤素、羟基、C1-4烷氧基、CONH2和C1-4烷基氨基，其中R6任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、三氟甲氧基、三氟乙氧基、NH2和任选被一个或多个卤素部分取代的-Ob(C1-10)烷基。
已经发现本发明的化合物为雄激素受体的组织选择性调节剂(SARM)。在一个方面中，本发明的化合物可用于活化哺乳动物中的雄激素受体的功能，特别是用于活化骨和/或肌肉组织中雄激素受体的功能和阻断或抑制(“拮抗”)雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能。
本发明的另一个方面是式I的化合物减弱或阻断在雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中由AR激动剂诱导的雄激素受体功能而不减弱或阻断在毛发生长皮肤或声带中的雄激素受体功能；和活化骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能而不活化控制血脂水平的器官(如肝脏)中的雄激素受体功能。
本发明的代表性化合物典型地表现出对雄激素受体为亚微摩尔的结合亲合力。因此，本发明的化合物可用于治疗患有与雄激素受体功能有关的病症的哺乳动物。将治疗有效量的化合物(包括其可药用盐)对哺乳动物给药，用于治疗与雄激素受体功能有关的病症，如雄激素缺乏；可通过雄激素替代疗法改善的病症或通过雄激素替代疗法改进的病症，包括肌紧张性减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折(例如，脊椎骨折和非脊椎骨折)、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩症、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。治疗通过对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。另外，这些化合物可单独或与其它活性剂组合用作药物组合物中的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它活性剂组合用于治疗男性个体中的由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的病症，其包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肥胖症、关节炎病症、贫血症诸如例如再生障碍性贫血、肌肉萎缩症和阿尔茨海默氏病、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增生(BPH)和动脉粥样硬化。治疗通过对需要这种治疗的男性个体给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。
“关节炎病症”或“各种关节炎病症”是指其中炎性损害限于关节的疾病或关节的任何炎性状况，最值得注意的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；AcademicPress；第一版，January 15，1992)。式I的化合物可单独或以组合形式用于治疗或预防关节炎病症，如贝切特氏病；粘液囊炎和腱炎；CPPD沉积疾病；腕管综合征；埃-当综合征；纤维肌痛；痛风；传染性关节炎；炎症性肠病；青少年关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方综合症(marfansyndrome)；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；牛皮癣性关节炎；雷诺氏现象；反射性交感神经营养不良综合征；瑞特氏综合征；类风湿性关节炎；硬皮病；和舍格伦综合征。本发明的实施方案包含关节炎病症的治疗或预防，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。子方案为骨关节炎的治疗或预防，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。参见Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzomi C，Craviotto C，Sulli A.，Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 Jun；966131-42；Cutolo，M.，Rheum Dis Clin North Am，2000 Nov，26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den Brink HR.Am J Reprod Immunol1992 Oct-Dec，28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.，ArthritisRheum，2001 Sep，44(9)2168-75；Purdie DW.Br，Med Bull，2000，56(3)809-23.还参见Merck Manual，17th edition，pp.449-451。
当以组合形式使用来治疗关节炎病症时，式I的化合物可与本文中公开的可用于联合治疗的任何药物使用，或可与已知用于治疗或预防关节炎病症的药物使用，例如皮质甾类、细胞毒药物(或其它疾病改善药物或缓解诱导药物)、gold treatment、甲氨蝶呤、非甾体抗炎药和COX-2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它活性剂组合用于治疗女性个体中的由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的状况，其包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、皮肤老化、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后症状、牙周病、HIV-消瘦、癌性恶病质、肥胖症、贫血症诸如例如再生障碍性贫血、肌肉萎缩症、阿尔茨海默氏病、卵巢早衰、认知下降、性机能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。治疗通过对需要这种治疗的女性个体给药治疗有效量的结构式I的化合物进行。
式I的化合物还可用于增强哺乳动物如人的肌紧张性。结构式I的化合物也可在前列腺癌的治疗中用作常规的雄激素消耗治疗的辅助剂，用于修复骨、使骨损失最小化和保持骨的矿物密度。这样，它们可以与常规的雄激素剥夺治疗一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，如在P.Limonta等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology 58(Suppl.2A)24-27(2001)；R.P.Millar等人，British Medical Bulletin，56761-772(2000)；和A.V.Schally等人，Advanced Drug Delivery Reviews，28157-169(1997)中公开的那些。结构式I的化合物可在前列腺癌的治疗中与抗雄激素物质如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)组合。
另外，本发明的化合物也可由于其雄激素拮抗剂性质用于治疗胰腺癌，或作为抗雄激素物质如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)的辅助剂。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对患有癌性状况的哺乳动物给药，和是指通过杀死癌细胞缓解癌性状况的作用，而且还指产生抑制癌症的生长和/或转移的作用。
结构式I的化合物可以使对脂类代谢的消极作用最小化。因此，考虑到它们的组织选择性雄激素拮抗性质，本发明的化合物表现出优于用于性腺机能减退(雄激素缺乏)的男性个体的激素替代治疗的现有方法的优点。
另外，本发明的化合物可以增加血细胞如红细胞和血小板的数目，并且可用于治疗造血功能障碍如再生障碍性贫血。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的式I的化合物对哺乳动物给药，用于治疗或改善选自以下的病症肌紧张性减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩症、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物可用于治疗或改善选自以下的病症肌紧张性减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、阿尔茨海默氏病和体弱。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或改善以下病症，如男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血功能障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、肌肉萎缩症、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
本发明的化合物可以作为它们的对映纯形式给药。可通过多种常规方法中的任一种将外消旋混合物分离为它们单独的对映体。这些方法包括手性色谱法、用手性助剂衍生化随后通过色谱法或结晶分离、和非对映体盐的分步结晶。
如本文中使用的，起雄激素受体的“激动剂”作用的本发明的化合物可结合于雄激素受体和引起该受体的生理学或药理学响应特性。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指模拟一些组织中而非其它组织中的天然配体的作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”是无论使用的化合物的量如何都不能诱导受体群达最大活化的激动剂。“完全激动剂”在给定浓度下诱导雄激素受体群的完全活化。起雄激素受体的“拮抗剂”作用的本发明的化合物可结合于雄激素受体并且阻断或抑制通常由天然的雄激素受体配体诱导的雄激素相关的反应。
术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐，包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸。衍生自无机碱的非限制性的代表性的盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠、锌等的盐。在本发明的一个变体中，盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠的盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐的非限制性例子包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可方便地从可药用的无毒酸如无机酸和有机酸制备。可使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一个变体中，酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述的可药用盐和其它典型的可药用盐的制备由Berg等人在“Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977661-19中更完全地描述。
需要指出的是，本发明的化合物可能潜在地为内盐或两性离子的形式，因为在生理条件下，化合物中去质子化的酸性部分如羧基可为阴离子，并且这个电荷可被质子化的或烷基化的碱性部分如四级氮原子的阳离子电荷内部平衡掉。
术语“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其它临床医师探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的结构式I的化合物的量。
本文中使用的术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。
“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者是无害的。
术语“化合物的给药”和“给药化合物”应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
术语“以组织选择性方式调节由雄激素受体介导的功能”是指在合成代谢(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中选择性地(或有差别地)调节由雄激素受体介导的功能，而在产生雄性征的(生殖)组织如前列腺、睾丸、精囊、卵巢、子宫和其它性附属组织中没有这种调节。在一个实施方案中，合成代谢组织中的雄激素受体的功能被活化，而在生雄性征的组织中的雄激素受体功能被阻断或抑制。在另一个实施方案中，合成代谢组织中的雄激素受体的功能被阻断或抑制，而在生雄性征的组织中的雄激素受体功能被活化。
用于实践本发明治疗方法的结构式I化合物的给药通过对需要这种治疗或预防的患者给药有效量的结构式I的化合物而进行。对于根据本发明方法的预防性给药的需要通过使用公知的危险因素测定。归根到底，单独化合物的有效量由主管该病例的医生根据各因素如治疗的确切疾病、患者患有的该疾病的严重程度和其它疾病或状况、选择的给药途径、患者相伴需要的其它药物和治疗和医生判断中的其它因素决定。
如果配制为固定剂量，这种组合产物使用处在如下所述剂量范围内的本发明的化合物和处在其批准剂量范围内的其它药学活性剂。当组合制剂不适合时，本发明的化合物可以选择性地与已知的一种或多种可药用药物顺序地使用。
通常，结构式I的化合物的日剂量可以在每名成年人每天约0.01到约1000mg的宽度范围内变化。例如，从约0.1到约200mg/天的剂量范围。对于口服给药，组合物可以包含约0.01到约1000mg的片剂形式被提供，诸如例如，包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，用于根据治疗的哺乳动物的症状调节剂量。
剂量可作为单次日剂量给药或者将总的日剂量以每天两次、三次、四次的分开的剂量给药。此外，根据选择用于给药的单独的化合物的性质，剂量可以更少频率给药，如每周、每周两次、每月等。当然，对于较少频率的给药，单位剂量相对更大。
当通过鼻内途径、透皮途径、通过直肠或阴道的栓剂或通过静脉内的溶液给药时，当然，在整个剂量给药过程中剂量给药最好是连续的而不是间歇性的。
举例说明本发明的是包括任一种上述化合物和可药用载体的药物组合物。另外举例说明本发明的是通过将任一种上述化合物和可药用载体组合生产的药物组合物。本发明的例子是生产药物组合物的方法，包括将任一种上述化合物和可药用载体组合。
在本发明的方法中用于医学应用的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包括结构式I的化合物及其可接受的载体和任选的其它治疗活性成分。载体必须在与制剂的其它成分相容的意义上为可药用并且对制剂的接受者主体是无害的。
因此，本发明另外提供包括结构式I的化合物及其可药用载体的药物制剂。该制剂包括适合于口服、直肠、阴道内、鼻内、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的那些。在一个实施方案中，制剂为适合于口服给药的那些。
式I的化合物的适当的局部制剂包括透皮装置、气雾剂、霜剂、溶液、膏剂、凝胶剂、洗液、扑粉(dusting powders)等。包含本发明的化合物的局部药物组合物通常包括与可药用介质混合的约0.005重量％到约5重量％的活性化合物。用于给药本发明的化合物的透皮皮肤贴片包括本领域技术人员公知的那些。
制剂可作为单位剂型存在或者可通过药学领域中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性物与液体载体、蜡质固体载体或细碎固体载体质均匀地和亲密地结合而制备，然后，如果需要，将产物成形为所需的剂型。
适合于口服给药的本发明的制剂可作为离散的单元形式存在，如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性物质；作为粉末或颗粒形式存在；或作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液形式存在，如糖浆、酏剂或乳剂。
可通过，任选与一种或多种助剂一起，压缩或模制而生产片剂。压制片可通过在适当的机器中压缩任选与助剂如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的自由流动形式的活性物质如粉末或颗粒而制备。模制片可通过在适当的机器中模制活性物质(优选为粉末形式)与适当的载体的混合物而制备。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶类如阿拉伯胶、黄著胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的非限制性的代表性的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
口服液体形式，如在经适当调味的悬浮剂或分散剂如合成和天然的胶类如黄着胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的糖浆或悬浮液，可通过将活性物质加入到溶液或悬浮液中制得。可使用的另外的分散剂包括甘油等。
用于阴道或直肠给药的制剂可作为栓剂形式存在，使用常规的载体如无毒且对粘膜无刺激性的、与结构式I的化合物相容的、并且具有储存稳定性和不与结构式I的化合物结合或妨碍其释放的基质。适当的基质包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇(例如碳蜡和聚二醇)二醇-表面活性剂组合、硬脂酸聚烃氧基-40-酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、甘油明胶和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时，可使用防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
包含活性药物成分的局部制剂可与本领域中公知的多种载体物质混合，诸如例如，醇、芦荟胶(aloe vera gel)、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2十四烷基丙酸酯等，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶剂、皮肤洗液和乳剂或凝胶剂形式的洗发剂(shampoo)。
本发明的化合物也可作为脂质体递送系统的形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可通过利用单克隆抗体作为与化合物分子结合的单独载体递送。本发明的化合物也可结合于作为可靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可以包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬氨酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以结合于一类可生物降解的聚合物，用于实现药物的受控释放，如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶嵌段共聚物。
适合于肠胃外给药的制剂包括含活性化合物的无菌含水制剂的制剂，该制剂可与接受者的血液等渗。这种制剂适当地包括与接受者主体的血液为等渗的化合物的溶液或悬浮液。这种制剂可以包含蒸馏水、含5％葡萄糖的蒸馏水或盐水和活性化合物。通常，采用对于使用的溶剂具有适当溶解度的活性物质的药学和药理学可接受的酸加成盐是有用的。有用的制剂还包括活性化合物的浓溶液或固体，其在用适当的溶剂稀释时得到适合于肠胃外给药的溶液。
本发明的药物组合物和方法可以另外包括通常用于治疗上述病症的其它治疗活性物质，所述病症包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血功能障碍诸如例如再生障碍性贫血、胰腺癌、阿尔茨海默氏病、炎性关节炎和关节修复。
对于骨质疏松症的治疗和预防，本发明的化合物可以与至少一种骨增强剂组合，骨增强剂选自抗再吸收药、骨代谢药和通过没有精确定义的机制对骨骼有益的其它药物，如钙补充剂、类黄酮和维生素D类似物。牙周病、骨折和骨重建术后的骨损伤的状况也可受益于这些组合治疗。例如，本发明的化合物可以有效地与有效量的其它药物给药，所述其它药物如雌激素、双膦酸盐类、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素(osteoprotegerin)、VEGF的拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用的抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和骨重建术后的骨损伤的状况也可受益于这些组合治疗。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以有效地与有效量的至少一种骨增强剂组合给药，骨增强剂选自雌激素和雌激素衍生物，单独的或与孕酮或孕酮衍生物组合；双膦酸盐类；抗雌激素药或选择性的雌激素受体调节剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；降钙素；和骨保护素。
在治疗骨质疏松症时，本发明的化合物的活性不同于抗再吸收药的活性，所述抗再吸收药为雌激素、双膦酸盐类、SERM、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、妨碍RANK/RANKL/骨保护素通道的药物、破骨细胞产生或破骨细胞活化的p38抑制剂或任何其它抑制剂。与抑制骨吸收不同，结构式I的化合物有助于刺激骨形成、作用于例如负责显著部分的骨强度的皮层骨。皮层骨的增厚显著地有助于减少骨折危险，特别是臀部骨折。由于骨合成代谢和抗再吸收作用的互补作用，结构式I的组织-SARM与抗再吸收药诸如例如雌激素或雌激素衍生物、双膦酸盐类、抗雌激素药、SERM、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的组合特别有用。
非限制性的雌激素和雌激素衍生物的代表例包括具有雌激素活性的甾体化合物，诸如例如17β-雌二醇、雌酮、结合雌激素(PREMARIN)、马雌激素(equine estrogen)、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可单独使用或与孕酮或孕酮衍生物组合使用。孕酮衍生物的非限制性例子为炔诺酮和醋酸甲羟-孕酮。
可用于与本发明的化合物组合的双膦酸盐类的非限制性例子包括(a)阿仑膦酸盐(又名阿仑磷酸，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸盐、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸单钠三水合物或4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双磷酸单钠三水合物。阿仑膦酸盐在1990年5月1日授权给Kieczykowski等人的美国专利4,922,007；1991年5月28日授权给Kieczykowski的美国专利5,019,651；1996年4月23日授权给Dauer等人的美国专利5,510,517；1997年7月15日授权给Dauer等人的美国专利5,648,491中有所描述。
(b)在1990年11月13日授权给Isomura等人的美国专利4,970,335中描述的[(环庚基氨基)-亚甲基]-双-磷酸盐(因卡膦酸盐)；(c)在比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中描述的(二氯亚甲基)-双-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)；(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-双-膦酸盐(EB-1053)；(e)(1-羟基亚乙基)-双-膦酸盐(依替膦酸盐)；(f)在1990年5月22日授权的美国专利4,927,814中描述的[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-双-膦酸盐(伊班膦酸盐)；(g)(6-氨基-1-羟基亚己基)-双-膦酸盐(奈立膦酸盐)；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]-双-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；(i)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-双-膦酸盐(帕米膦酸盐)；(j)在美国专利4,761,406中描述的[2-(2-吡啶基)亚乙基]-双-膦酸盐(piridronate)；(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-双-膦酸盐(利塞膦酸盐)；(l)在1989年10月24日授权给Breliere等人的美国专利4,876,248中描述的{[(4-氯苯基)硫基]亚甲基}-双-膦酸盐(替鲁膦酸盐)；(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-双-膦酸盐(唑来膦酸盐)；和(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-双-膦酸盐(米诺膦酸盐)。
在本发明的方法和组合物的一个实施方案中，双膦酸盐类选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、piridronate、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、以及这些双膦酸盐类的可药用盐，及其混合物。在一个变体中，双膦酸盐类选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、伊班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这类的子类中，双膦酸盐类为阿仑膦酸盐及其可药用盐和水合物，及其混合物。具体的阿仑膦酸盐的可药用盐为阿仑膦酸单钠。阿仑膦酸单钠的可药用水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的具体可药用盐为利塞膦酸单钠。利塞膦酸单钠的可药用水合物包括半-五水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如，美国专利5,393,763)、氯米芬、逆式氯米芬、顺式氯米芬、nafoxidene、CI-680、CI-628、CN-55、945-27、Mer-25、U-11、555A、U-100A、及其盐等(参见例如，美国专利4,729,999和4,894,373)可用于在本发明的方法和组合物中与结构式I的化合物组合。这些药物又称为SERM，或选择性雌激素受体调节剂、本领域中已知通过与雌激素类似的途径抑制骨吸收而预防骨损失的药物。
非限制性的SERM的代表包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等人，“A pharmacologicalreview of selective estrogen receptor modulators”，HumanReproduction Update，6212-224(2000)；Lufkin等人，RheumaticDisease Clinics of North America，27163-185(2001)和″Targeting theEstrogen Receptor with SERMs，″Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)]。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收，并且可用于与结构式I的SARM组合，用于治疗包括骨质疏松症的骨病。αvβ3整联蛋白受体的肽基拮抗剂以及拟肽类拮抗剂已经在科技文献和专利文献中有所描述。例如，参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.，5195-204(1998)及其中的参考文献；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美国专利5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925；和6,048,861。
其它的αvβ3拮抗剂在R.M.Keenan等人，J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)；和R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998)中描述。
描述不同的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的公开的专利和专利申请的其它非限制性代表性的例子包括包括苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯的那些-PCT专利申请WO 96/00574、WO 96/00730、WO96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO99/15170、WO 99/15178、WO 97/34865、WO 99/15506，和美国专利6,159,964；包括dibenzpcyclopheptene和dibenzoxapine的那些-PCT专利申请WO 97/01540、WO 98/30542、WO 99/11626、WO 99/15508，和美国专利6,008,213和6,069,158；具有苯酚约束的那些-PCT专利申请WO 98/00395、WO 99/32457、WO 99/37621、WO 99/44994、WO99/45927、WO 99/52872、WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169，欧洲专利EP 0 820,988、EP 0 820,991，和美国专利5,741,796、5,773,644、5,773,646、5,843,906、5,852,210、5,929,120、5,952,281、6,028,223和6,040,311；具有单环约束的那些-PCT专利申请WO 99/26945、WO99/30709、WO 99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO 00/09503，欧洲专利EP 0 796,855、EP 0 928,790、EP 0 928,793，和美国专利5,710,159、5,723,480、5,981,546、6,017,926和6,066,648；和具有双环约束的那些-PCT专利申请WO98/23608、WO98/35949，和WO99/33798，欧洲专利EP 0 853,084，和美国专利5,760,028、5,919,792和5,925,655。
原称为组织蛋白酶O2的组织蛋白酶K为巯基蛋白酶，其在PCT国际申请公开WO 96/13523；美国专利5,501,969和5,736,357中有所描述。半胱氨酸蛋白酶类，具体地为组织蛋白酶，牵涉多种疾病状况，如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨重新塑造。在酸性pH条件下，组织蛋白酶可以降解I型胶原蛋白。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维的降解而抑制破坏骨的骨吸收，因此可用于治疗骨吸收疾病，如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性例子可以在PCT国际公开WO 01/49288和WO 01/77073中找到。
已经发现称为″他汀类″的HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员引起新骨的生长、代替骨质疏松症引起的骨质量损失(参见The Wall StreetJournal，Friday，December 3，1999，page B1)。因此，他汀类有希望用于治疗骨吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括内酯化的或二羟基开放酸形式的他汀类及其可药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利4,444,784)；二羟基开放酸形式的辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见美国专利5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,177,080)；瑞舒伐他汀，又称为ZD-4522(参见美国专利5,260,440)和匹伐他汀，又称为NK-104；伊伐他汀；或尼伐他汀(参见PCT国际申请公开WO97/23200)。
可将破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，也称为质子泵抑制剂，与结构式I的SARM一起使用。已经报告说在破骨细胞的顶膜发现的质子ATP酶在骨吸收过程中起到重要的作用。因此，这种质子泵代表了用于设计潜在地可用于治疗和预防骨质疏松症和相关的新陈代谢病的骨吸收抑制剂的有吸引力的靶标[参见C.Farina等人，DDT，4163-172(1999)]。
生血管因子VEGF已经表现出通过结合于破骨细胞上的它的受体而刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨再吸收活性[参见M.Nakagawa等人，FEBS Letters，473161-164(2000)]。因此，开发结合于破骨细胞受体如KDR/Flk-1和Flt-1的VEGF的拮抗剂可以提供治疗或预防骨吸收的另一种方法。
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)的活化剂如噻唑烷二酮(TZD)在体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等人在Endocrinology，1405060-5065(1999)中报告的结果指出骨髓细胞的局部机制以及葡萄糖代谢作用的系统机制。PPARγ活化剂的非限制性例子包括格列萘类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮和BRL49653。
也可将降钙素与结构式I的SARM一起使用。优选将降钙素用作salmon鼻喷剂(Azra等人，Calcitonin.1996。在J.P.Bilezikian等人，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press中；和Silverman，″Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica，27187-196，2001)。
也可将蛋白激酶抑制剂与结构式I的SARM一起使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的那些，在一个实施方案中，激酶抑制剂选自p38的抑制剂。可用于本发明中的p38抑制剂的非限制性例子包括SB 203580[Badger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨代谢药为已知通过增加骨蛋白质基质的产生而建造骨的那些药物。这种骨代谢药包括例如甲状旁腺激素(PTH)及其片段，如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)、其类似物、未加修饰的或具有取代基的，特别是甲状旁腺激素皮下注射剂。已经发现PTH增加成骨细胞(形成骨的细胞)的活性，从而促进新骨的合成(Modem Drug Discovery，Vol.3，No.8，2000)。可注射的重组形式的人PTHForteo(特立帕肽)已经在美国得到管理当局批准用于骨质疏松症的治疗。
还可用于与本发明的SARM组合的是如Gowen等人在J.Clin.Invest.，1051595-604(2000)所述的诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂。
包括生长激素促泌剂、生长激素、生长激素释放激素等的另外的骨代谢药可用于与结构式I的化合物一起使用，用于治疗骨质疏松症。代表性的生长激素促泌剂在美国专利3,239,345、4,036,979、4,411,890、5,206,235、5,283,241、5,284,841、5,310,737、5,317,017、5,374,721、5,430,144、5,434,261、5,438,136、5,494,919、5,494,920、5,492,916和5,536,716；欧洲专利公开中公开0,144,230和0,513,974；PCT专利公开WO 94/07486、WO 94/08583、WO 94/11012；WO 94/13696、WO94/19367、WO 95/03289、WO 95/03290、WO 95/09633、WO 95/11029、WO 95/12598、WO 95/13069、WO 95/14666、WO 95/16675、WO95/16692、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311和WO96/02530；文章，Science.260 1640-1643(June 11，1993)；Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)中有所描述。
胰岛素样生长因子(IGF)也可与结构式I的SARM一起使用。胰岛素样生长因子可选自胰岛素样生长因子I，单独的或与IGF结合蛋白3和IGF II组合的[参见Johannson和Rosen，″The IGFs as potentialtherapy for metabolic bone diseases”，1996，在Bilezikian等人，Ed.，Principles of Bone Biology.San DiegoAcademic Press中；和Ghiron等人，J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形态发生蛋白(BMP)也可与结构式I的SARM一起使用。骨形态发生蛋白包括BMP 2、3、5、6、7，以及相关的分子TGFβ和GDF5[Rosen等人，“Bone morphogenetic proteins”，1996。在J.P.Bilezikian等人，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress中；和Wang EA，Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
也可将BMP拮抗作用的抑制剂与结构式I的SARM一起使用。在一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮抗剂SOST、noggin、chordin、gremlin和dan的抑制剂[参见Massague和Chen，″Controlling TGF-beta signaling”，Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等人，J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；和Brunkow等人，Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素组合，用于治疗与骨损失有关的状况，如骨质疏松症。骨保护素可以选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。作为肿瘤坏死因子受体超家族的成员的多肽骨保护素可用于治疗以骨损失为特征的骨疾病，例如骨质疏松症。参考美国专利6,288,032。
也可将前列腺素衍生物与结构式I的SARM一起使用。前列腺素衍生物的非限制性代表例选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP、IP的激动剂及其衍生物[Pilbeam等人，“Prostaglandins和bonemetabolism”，1996。在Bilezikian，等人，Ed.Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic Press；Weinreb等人，Bone，28275-281(2001)中]。
也可将成纤维细胞生长因子与结构式I的SARM一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的相关肽[HurleyFlorkiewicz，″Fibroblast growth factor和vascular endothelial growthfactor families”，1996。在J.P.Bilezikian等人，Ed.Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic Press中]。
除骨吸收抑制剂和骨代谢药之外，还已知其它药物通过没有精确定义的机制有益于骨骼。这些药物可有利地与结构式I的SARM组合。
也可将维生素D、维生素D衍生物和类似物与结构式I的SARM一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括例如D3(胆钙化甾醇)、D2(麦角钙化甾醇)、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α，-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂钙三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见，Jones G.，″Pharmacological mechanisms of therapeuticsvitamin D和analogs”，1996。在J.P.Bilezikian，等人，Ed.Principlesof Bone Biology，San DiegoAcademic Press中]。
也可将维生素K和维生素K衍生物与结构式I的SARM一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等人，J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
可将大豆异黄酮包括异丙氧黄酮(ipriflavone)与结构式I的SARM一起使用。
氟化物盐类，包括氟化钠(NaF)和氟磷酸单钠(MFP)也可与结构式I的SARM一起使用。也可将膳食用钙补充剂与结构式I的SARM一起使用。膳食用钙补充剂包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然钙盐(Heaney.Calcium.1996。在J.P.Bilezikian等人，Ed.，Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic Press中)。
与结构式I的化合物组合使用时有利于骨骼的骨吸收抑制剂、骨代谢药和其它药物的日剂量范围为本领域中已知的那些。在这种组合中，通常，结构式I的SARM的日剂量范围为每名成年人每天约0.01到约1000mg，诸如例如，约0.1到约200mg/天。然而，由于组合使用的药物的增加的效力，可进行降低各种药物剂量的调整。
具体地，当使用双膦酸盐类时，约2.5到约100mg/天的剂量(根据游离的双膦酸测量)适合于治疗，诸如例如5到20mg/天或约10mg/天。预防性地，应该使用约2.5到约10mg/天的剂量，特别是约5mg/天的剂量。为了减少副作用，期望将结构式I的化合物和双膦酸盐类每周给药一次。对于每周一次的给药，可以分别使用或以组合制剂形式使用每周约15mg到约700mg的双膦酸盐类和约0.07到约7000mg的结构式I的化合物。结构式I的化合物可以有利地在控释递送装置中给药，特别是用于每周一次给药。
对于动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症的治疗，结构式I的化合物可以有效地与一种或多种另外的活性剂组合给药。另外的活性剂或药物可以选自改变脂质的化合物如HMG-CoA还原酶抑制剂、具有其它药学活性的药物和同时具有改变脂质的作用和其它药学活性的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性例子包括内酯化的或二羟基开放酸形式的他汀类及其可药用盐和酯，其包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利4,444,784)；二羟基开放酸的辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见美国专利5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利5,177,080)；和尼伐他汀，也称为NK-104(参见PCT国际申请公开WO 97/23200)。
可用于与结构式I的化合物组合的另外的活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，如SCH-58235，也称为依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，其在美国专利5,767,115和5,846,966中有所描述；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列萘类的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，和包括称为噻唑烷二酮的结构类别内的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类别以外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝丁酯、非诺贝特(包括微粒化的非诺贝特)和吉非贝齐；双重PPARα/γ激动剂；维生素B6(也称为吡哆醇)及其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称为氰基钴胺素)；叶酸或其可药用盐或酯，如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药物如LXR配体；双膦酸盐类化合物，如阿仑膦酸钠；和环氧化酶-2抑制剂，如罗非昔布和塞来昔布，以及可用于治疗这些状况的其它药物。
当与结构式I的化合物组合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的日剂量范围相当于本领域中已知的那些。类似地，HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，包括依泽替米贝；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂；PPARα激动剂；双重PPARα/γ激动剂；维生素B6；维生素B12；叶酸；抗氧化维生素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；钙通道阻滞剂；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药物例如LXR配体；双膦酸盐类化合物；和环氧化酶-2抑制剂的日剂量范围也相当于本领域中已知的那些，虽然由于与结构式I的化合物的组合作用，在组合给药时其剂量可以略微降低。
本发明的一个实施方案为用于实现哺乳动物中骨更新标识的方法，其包括给药治疗有效量的式I的化合物。骨更新标识的非限制性例子选自I型胶原蛋白的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联(NTX)、骨钙蛋白(骨G1a蛋白质)、双能X射线吸收测量法(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量的超声(QUS)和脱氧吡啶酚(DPD)交联。
根据本发明的方法，组合中的单独组分可以分别地在治疗过程中的不同时间给药或以分开的形式或单一组合的形式同时给药。因此，本发明应该理解为包括同时或交替治疗的所有这些方案，并且术语“给药”应该作以相应解释。应该理解，本发明的化合物与其它药物的组合范围可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可以通过附加雄激素得以改善的疾病。
在描述本发明的化合物的制备中使用的缩写AcOH 乙酸DHT二氢睾酮DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMEM Dulbecceo改进的eagle培养基DMSO 二甲基亚砜DMFN，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺·HClEDTA 乙二胺四乙酸EtOH 乙醇Et3N 三乙胺FCS胎牛血清HEPES (2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HPLC 高效液相色谱法KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾LCMS 液相色谱法/质谱法LDA二异丙基氨基锂LG 离去基团MeOH 甲醇NBSN-溴代琥珀酰亚胺n-Bu4NI四正丁基碘化铵PMBCL 对甲氧基苄基氯p-TosCl对甲苯磺酰氯Rt或rt 室温TFA三氟乙酸TLC薄层色谱法除了在文献中已知的或在实验方法中举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物可通过采用以下图解中所述的反应制备。因此，以下的说明性图解不受列举的化合物或用于说明性目的而使用的任何具体的取代基的限制。图解中所示的取代基编号不必须与用于权利要求中的那些相关，通常，为了简便，表示为单一取代基连接于化合物代替在如前定义的式I的定义下允许的多个取代基。
图解A-E提供生产式I的化合物的通用准则。图解A说明对在4和5-位碳具有不饱和度、在4-位氮具有取代基R1和在6-位碳具有取代基R4的4-氮杂甾体骨架的多种加成。图解B说明不饱和的4-氮杂甾体化合物的氢化。图解C说明从化合物A-5开始的在4-氮杂甾体骨架的碳1和2和碳5-6之间具有不饱和度的式I的化合物的通用合成。
图解D描述从化合物A-5开始的在4-氮杂甾体骨架的碳1和2之间具有不饱和度的式I的化合物的通用合成。图解E提供在4-氮杂甾体骨架的碳1和2之间具有不饱和度的式I布置X和Y取代基的通用图解。图解E中所示的利用离去基团连接X和Y的技术可以类似地应用于图解A、B和C中所述的多种其它的所述的不饱和的4-氮杂甾体化合物。
需要指出的是，在图解E中，具体的离去基团LG的选择当然取决于结合到核心结构上的具体的取代基类别而定。离去基团的选择和应用为合成有机化学领域中的一般实践惯例，这种信息是本领域技术人员容易得知的和能理解的。参见例如，Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，New York.ISBN 0-07-048716-2。
图解A

图解B 图解C
图解D
图解E
实施例1
实施例1(续) 步骤A3-氧伐-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-2)
将1-1(J.Med.Chem.，292298-2315(1986))(50.0g，157.5mmol)，EDC·HCl(33.2g，173.3mmol)和DMAP(1.9g，15.8mmol)在MeOH(300mL)中的混合物搅拌24小时。将混合物浓缩并用水(1000mL)稀释。在过滤之后，收集固体并干燥得到所需的产物1-2，为固体，其不经进一步纯化用于步骤B。MS，计算值，M+H332.2，实测值332.2。
步骤B4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-3)向1-2(7.0g，21.1mmol)在100mL干燥THF的悬浮液中逐渐加入NaH(1.3g，32mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时。一次性加入Me2SO4(10mL)。将混合物搅拌过夜。逐渐加入MeOH(30mL)。在搅拌3小时之后，加入水(500mL)。立即有固体沉淀出来。在过滤之后，将收集的固体溶解于氯仿，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在除去溶剂之后，收集所需的产物1-3，为固体，并且不经进一步纯化用于步骤C。MS，计算值，M+H346.2，实测值346.3。
步骤C6-溴-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-4)向1-3(11g，33mmol)在CCl4(100mL)的悬浮液中加入NBS(6.2g，45mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g，0.5mmol)。将反应混合物回流4小时。将悬浮液冷却并过滤。将滤液浓缩，得到所需的产物1-4，其不经进一步纯化用于步骤D。MS，计算值，M+H424.1，实测值424.2。
步骤D4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-5)将1-4(0.8g，1.8mmol)、K2CO3(0.7g，5.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g，0.2mmol)和三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)(0.3mL，2.1mmol)在DMF(15mL)中的混合物用氮气清洗10分钟。然后将混合物在100℃加热过夜。将反应用饱和NaHCO3水溶液、然后用水(200mL)淬灭。将其用EtOAc提取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在除去溶剂之后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(100％ EtOAc到80％ EtOAc/20％己烷)，得到所需的产物1-5，为固体。MS，计算值，M+H360.3，实测值360.3。
步骤E4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸(1-6)向1-5(1.9g，5.3mmol)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入含NaOH(0.5g)的5mL水。将混合物回流过夜并用3N HCl酸化和用50mL水稀释。将悬浮液用氯仿提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所需的产物1-6，为固体，其不经进一步纯化用于步骤F。MS，计算值，M+H347.2，实测值346.3。
步骤F4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯(1-7)向在0℃搅拌的4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸1-6(10.0g，28.9mmol)的无水CH2Cl2(150ml)溶液中加入无水DMF(250μl)和氯化亚砜(3.2ml，43.4mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，加入无水甲苯(50ml)并将其在环境温度下在真空下除去。重复操作得到橙色油性固体。其间，向聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中的-5℃的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(21.3g，144.7mmol)在乙醚(175ml)的悬浮液中缓慢加入冷的40％KOH水溶液(135ml)。在-5℃搅拌40分钟之后，将二相的重氮甲烷混合物置于干冰/丙酮浴中直到水相凝固(40分钟)。将深黄色的乙醚相过滤到冷(-70℃)的干燥聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中。用冷(-70℃)的乙醚漂洗凝固层。将这个重氮甲烷溶液迅速地倾倒在-5℃的酰氯的无水CH2Cl2(200ml)溶液中，并搅拌1小时。通过将氮气剧烈鼓泡到反应混合物中除去剩余的重氮甲烷，并在真空下在环境温度下除去溶剂，得到米色固体。将固体溶解于EtOH(100ml)中并将得到的溶液冷却到0℃。加入Et3N(4.8ml，34.7mmol)和苯甲酸银(6.6g，28.9mmol)。发生剧烈的鼓泡。使暗褐色的混合物回温到环境温度并搅拌2小时。在真空下除去溶剂之后，将残余物在硅胶上纯化(100％己烷到30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物。MS M+H388.0。
步骤G4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(1-8)
向在0℃搅拌的4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯1-7(9.5g，24.5mmol)在二氧杂环己烷(25ml)和MeOH(10ml)的溶液中加入作为在20ml水中的溶液的LiOH(2.1g，49.0mmol)。使混合物回温到环境温度。在搅拌2小时之后，选择性的水解完成。将混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc提取。水层用3N HCl酸化到pH＝3-4。将沉淀物过滤并用水洗。在溶解于CHCl3、干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂之后，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ0.64(s，3H)，0.97(s，3H)，1.05-1.39(m，6H)，1.43-1.86(m，12H)，1.97-2.28(m，5H)，2.44(dd，1H)，3.08(s，3H)。MS M+H360.0。
步骤HN-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(1-9)向在0℃搅拌的4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸1-8(0.05g，0.14mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入无水DMF(15μl)和氯化亚砜(15μl，0.21mmol)。使得到的溶液回温到环境温度并搅拌1小时。加入无水甲苯(4ml)并将其在真空下在环境温度下除去，得到橙黄色油状物，其溶解于无水CH2Cl2(0.5ml)中。加入DIPEA(0.12ml，0.70mmol)、DMAP(0.002g，0.014mmol)和2-氨基-6-三氟甲基吡啶(0.07g，0.42mmol)。将混合物在微波反应器中在120℃下加热10分钟。在真空下除去溶剂之后，将残余物在反相硅胶上纯化(5％CH3CN/95％H2O(含0.1％TFA)到80％CH3CN/10％95％H2O(含0.1％TFA))，得到标题化合物，为黄色油状物。MS，计算值，M+H504.2833，实测值504.2823。
表1中的实施例2到12可以按与化合物1-9类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
实施例13
步骤AN-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(13-1)向在烘干的微波管中的含4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸1-8(0.05g，0.14mmol)的无水二氯乙烷(2ml)中加入PYCLU(0.07g，0.21mmol)。将混合物盖上盖子并在环境温度搅拌5分钟。加入DIPEA(0.12ml，0.70mmol)和2-氨基-5-氟吡啶(0.05g，0.42mmol)并将混合物在微波反应器中在180℃下加热10分钟。在真空下除去溶剂之后，将残余物在反相HPLC上纯化(在10分钟内，从35％CH3CN/65％H2O到95％ CH3CN/5％H2O)，得到标题化合物，为米色固体。MS M+H454.0。
表1中的实施例14-22可以按与化合物13-1类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
实施例23 步骤AN-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(23-1)向搅拌的4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(1-8)(5.0g，13.9mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入EDC(5.3g，27.8mmol)、HOAt(2.8g，20.9mmol)、DIPEA(12.1ml，69.5mmol)和4-氨基-2-甲基吡啶(3.0g，27.8mmol)。将得到的橙色混合物在100℃加热3小时并在真空下除去溶剂。将褐色残余物在饱和NaHCO3水溶液和CHCl3之间分配。水层用CHCl3提取并将有机层合并。将有机层用水和盐水洗涤。在干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂之后得到橙色油状物。在硅胶上纯化(100％CHCl3到20％MeOH/CHCl3)，得到标题化合物，为橙色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.68(s，3H)，0.98(s，3H)，1.07-1.28(m，4H)，1.35-1.42(m，1H)，1.45-1.69(m，10H)，1.73-1.82(m，2H)，1.89-1.95(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，2.48-2.53(m，4H)，3.09(s，3H)，7.23(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，8.38(d，1H)。MS，计算值，M+H450.3115，实测值450.3115。
表1中的实施例24-34可以按与化合物23-1类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
表1



实施例35
步骤A4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(35-1)向搅拌的4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-3)(10.0g，30.2mmol)的CHCl3(250ml)溶液中加入三氯异氰脲酸(2.3g，9.9mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水溶液洗涤。在干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂之后，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H)，1.13-1.40(m，5H)，1.41-1.80(m，5H)，1.81-2.09(m，5H)，2.10-2.28(m，1H)，2.29-2.56(m，3H)，3.68(s，3H)-MS M+H379.9。
步骤B4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸(35-2)向搅拌的4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(35-1)(1.0g，2.7mmol)的二氧杂环己烷(5ml)溶液中加入作为在5ml水中的溶液的氢氧化锂(0.3g，8.1mmol)。将得到的混合物在50℃加热18小时。在真空下除去二氧杂环己烷并用3N HCl调节pH到3-4。将沉淀的固体过滤并用水洗。在用甲苯共沸脱水干燥之后，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ0.76(s，3H)，1.06(s，3H)，1.07-1.44(m，5H)，1.46-1.60(m，3H)，1.64-2.04(m，5H)，2.08-2.25(m，4H)，2.30-2.53(m，5H)。MS M+H366.2。
步骤C4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯(35-3)向在0℃搅拌的4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸(35-2)(10.0g，27.3mmol)的无水CH2Cl2(150ml)溶液中加入无水DMF(250μl)和氯化亚砜(3.0ml，41.0mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，加入无水甲苯(50ml)并将其在环境温度下在真空下除去。重复该浓缩操作得到橙色油性固体。其间，向在聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中的-5℃的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(20.1g，136.7mmol)在乙醚(175ml)中的悬浮液中缓慢加入冷的40％KOH水溶液(135ml)。在-5℃搅拌40分钟之后，将二相的重氮甲烷混合物置于干冰/丙酮浴中直到水相凝固(40分钟)。将深黄色的乙醚相过滤到冷(-70℃)的干燥聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中。将凝固层用冷(-70℃)的乙醚漂洗。将重氮甲烷溶液迅速地倾倒在-5℃的酰氯的无水CH2Cl2(200ml)溶液中，并搅拌1小时。通过将氮气剧烈鼓泡到反应混合物中除去剩余的重氮甲烷，并在真空下在环境温度下除去溶剂，得到米色固体。将固体溶解于EtOH(100ml)中。将得到的溶液冷却到0℃。加入Et3N(4.6ml，32.8mmol)和苯甲酸银(6.3g，27.3mmol)。发生剧烈的鼓泡。使暗褐色的混合物回温到环境温度。在环境温度搅拌2小时之后，在真空下除去乙醇。残余物在硅胶上纯化(100％己烷到30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.65(s，3H)，1.04(s，3H)，1.08-1.16(m，1H)，1.16-1.29(m，4H)，1.32-1.39(m，1H)，1.45-1.55(m，1H)，1.57-1.61(m，7H)，1.62-1.74(m，3H)，1.81-1.87(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.05-2.18(m，2H)，2.21-2.46(m，3H)，3.20(s，3H)，4.13(q，2H)。MS M+H408.0。
步骤D4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(35-4)向在0℃搅拌的4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯(35-3)(7.7g，18.8mmol)在二氧杂环己烷(25ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入作为在20ml水中的溶液的LiOH(1.6g，37.5mmol)。使混合物回温到环境温度。在环境温度搅拌2.0小时之后，选择性的水解完成。将混合物用100ml水稀释并用EtOAc提取。水层用3N HCl酸化到pH＝3-4。将沉淀物过滤并用水洗。在溶解于CHCl3、干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂之后，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CD3OD)δ0.70(s，3H)，1.15-1.21(m，2H)，1.24-1.46(m，3H)；1.53-1.61(m，2H)，1.64-1.70(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，1.92-2.04(m，3H)，2.08-2.18(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，3.18(s，3H)。MS M+H380.0。
步骤EN-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(35-5)向在0℃搅拌的4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(35-4)(0.10g，0.26mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入无水DMF(15μl)和氯化亚砜(30μl，0.40mmol)。将得到的溶液回温到环境温度并搅拌1小时。加入无水甲苯(4ml)并将其在真空下在环境温度下除去，得到橙色油状物，其溶解于无水CH2Cl2(0.5ml)中。加入DIPEA(0.23ml，1.32mmol)、DMAP(0.003g，0.03mmol)和4-氨基-2-乙基吡啶盐酸盐(0.08g，0.40mmol)并将混合物在微波反应器中在120℃下加热10分钟。在真空下除去CH2Cl2，并将残余物在反相硅胶上纯化(5％CH3CN/95％H2O(含0.1％TFA)到80％CH3CN/10％95％H2O(含0.1％TFA))，得到标题化合物，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ0.67(s，3H)，1.04(s，3H)，1.14-1.29(m，5H)，1.37(t，3H)，1.41-1.75(m，6H)，1.81-1.86(m，1H)，1.91-2.04(m，2H)，2.09(dd，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.31-2.46(m，3H)，2.60-2.64(m，1H)，2.96(q，2H)，7.76(s，1H)，8.23(s，1H)，8.31(s，1H)。MS，计算值，M+H484.2726，实测值484.2709。
表2中的实施例36-55可以按与化合物35-5类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
实施例56
N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(56-1)向搅拌的4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(35-4)(0.25g，0.70mmol)的2ml无水DMF溶液中加入EDC(0.27g，1.39mmol)、HOAt(0.14g，1.04mmol)、DIPEA(0.61ml，3.48mmol)和2-氨基苯并咪唑(0.28g，2.09mmol)。将得到的混合物在微波反应器中在100℃下加热20分钟。将粗反应混合物在反相硅胶上纯化(在7分钟内，从0％CH3CN/100％H2O到50％CH3CN/50％H2O，然后在50％CH3CN/50％H2O维持5分钟)，得到标题化合物，为米色固体。MS，计算值，M+H495.2522，实测值495.2534。
表2中的实施例57-59可以按与化合物56-1类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。

表2


实施例60
步骤A6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(60-1)向搅拌的3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(1-2)(50.0g，150.9mmol)的CHCl3(1L)溶液中加入三氯异氰脲酸(11.6g，49.8mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用10％盐水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.7(s，3H)，1.13(s，3H)，1.17-1.37(m，7H)，1.40-1.67(m，4H)，1.70-1.76(m，1H)，1.77-1.90(m，2H)，1.91-1.98(m，1H)，2.09-2.23(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，3.68(m，3H)。
MS M+CH3CN406.9。
步骤B6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸(60-2)向搅拌的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(60-1)(46.0g，121.0mmol)的二氧杂环己烷(100.0ml)溶液中加入作为在100ml水中的溶液的LiOH(15.2g，363.2mmol)并将得到的混合物在50℃加热18小时。在真空下除去二氧杂环己烷并用3N HCl调节pH到3-4。将沉淀物过滤并用水洗。将固体溶解于CHCl3/异丙醇(4∶1)的溶液中并在真空下除去溶剂。在用甲苯共沸脱水干燥之后，得到标题化合物，为橙色泡沫。1H NMR(CD3OD)δ0.76(s，3H)，1.15(s，3H)，1.24-1.60(m，6H)，1.66-1.77(m，3H)，1.79-1.89(m，2H)，2.00-2.14(m，4H)，2.24-2.72(m，4H)。MS M+CH3CN393.0。
步骤C6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯(60-3)
向在0℃搅拌的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸(6-2)的无水CH2Cl2(150ml)溶液中加入无水DMF(250μl)和氯化亚砜(2.5ml，34.1mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，加入无水甲苯(50.0ml)并将其在环境温度下在真空下除去。重复该操作得到橙色油状固体。其间，向在聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中的-5℃的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(16.7，113.7mmol)在乙醚(175ml)中的悬浮液中缓慢加入冷的40％KOH水溶液(135ml)。在-5℃搅拌40分钟之后，将二相的重氮甲烷混合物置于干冰/丙酮浴中直到水相凝固(40分钟)。将深黄色的乙醚相过滤到冷(-70℃)的干燥聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中并将凝固层用冷(-70℃)的乙醚漂洗。将重氮甲烷溶液迅速地倾倒在-5℃的酰氯的无水CH2Cl2(200.0ml)溶液中，并搅拌1小时。通过将氮气剧烈鼓泡到反应混合物中除去剩余的重氮甲烷，并在真空下在环境温度下除去溶剂，得到米色固体。将固体溶解于EtOH(100ml)中并将得到的溶液冷却到0℃。加入Et3N(3.8ml，27.3mmol)和苯甲酸银(5.2g，22.7mmol)。发生剧烈的鼓泡。使暗褐色的混合物回温到环境温度。在环境温度搅拌2.0小时之后，在真空下除去乙醇。残余物在硅胶上纯化(100％己烷到30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物，包含15％的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ0.65(s，3H)，1.14(s，3H)，1.16-1.28(m，5H)，1.31-1.62(m，6H)，1.64-1.73(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，2.51-2.53(m，2H)，4.12(q，2H)，7.53(s，1H)。MS M+H366.0。
步骤D6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(60-4)向在0℃搅拌的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸乙酯(60-3)(2.2g，5.6mmol)在二氧杂环己烷(25ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入作为在20ml水中的溶液的LiOH(0.47g，11.7mmol)。使混合物回温到环境温度。在搅拌2小时之后，选择性的水解完成。将混合物用100ml水稀释并用EtOAc提取。用3.0N HCl将水层酸化到pH3-4。将沉淀物过滤并用水洗。在溶解于CHCl3中、干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂之后得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ0.65(s，3H)，1.10-1.27(m，5H)，1.33-1.55(m，3H)，1.60-1.63(m，1H)，1.68-1.87(m，4H)，1.92-1.98(m，1H)，1.99-2.12(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.36-2.48(m，3H)，2.51-2.57(m，2H)。MS M+H352.0。
步骤EN-[2-氯(4-甲氧基羰基)苯基]-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(60-5)向在0℃搅拌的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(60-4)(0.05g，0.14mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入无水DMF(10μl)和氯化亚砜(15μl，0.21mmol)。使得到橙色溶液回温到环境温度并搅拌1小时。加入无水甲苯(2ml)并将其在真空下在环境温度下除去，得到橙色油状物，其溶解于无水CH2Cl2(0.5ml)中。加入DIPEA(0.12ml，0.68mmol)、DMAP(0.002g，0.014mmol)和4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(0.08g，0.41mmol)。在环境温度搅拌18小时之后，在真空下除去CH2Cl2。残余物在反相硅胶上纯化(5％CH3CN/95％ H2O(含0.1％TFA)到80％CH3CN/10％ 95％H2O(含0.1％TFA))，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H)，1.15(s，3H)，1.17-1.31(m，3H)，1.40-1.56(m，3H)，1.61-1.65(m，1H)，1.72-1.86(m，3H)，1.92-1.99(m，3H)，2.05-2.13(m，2H)，2.28(dd，1H)，2.40(dd，1H)，2.52-2.58(m，3H)，3.92(s，3H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)，7.95(d，1H)，8.08(s，1H)，8.54(d，1H)。MS，计算值，M+H533.1969，实测值533.1974。
表3中的实施例61-64可以按与化合物60-5类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。
实施例65
N-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺(65-1)向搅拌的6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酸(60-4)(0.05g，0.14mmol)的0.5ml无水DMF溶液中加入EDC(0.03g，0.14mmol)、HOAt(0.02g，0.14mmol)、DIPEA(0.12ml，0.68mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(0.04g，0.41mmol)。将得到的混合物在微波反应器中在100℃加热10分钟。粗混合物在反相硅胶上纯化(5％CH3CN/95％H2O(含0.1％TFA)到80％CH3CN/10％95％H2O(含0.1％TFA))，得到标题化合物，为无色的油状物。MS，计算值，M+H456.2413，实测值456.2382。
表3中的实施例66-69可以按与化合物(65-1)类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。

表3

实施例76
步骤A(3S，3aS，6R)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3a，6-二甲基-7-氧代十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-3-羧酸甲酯(76-1)向在0℃冷却的1-1(50g，157.5mmol)在400mL甲醇中的悬浮液中缓慢加入浓H2SO4(50mL)。在加入之后，将反应混合物加热到50℃过夜。在除去溶剂之后，将残余物倾倒在冰中。将混合物用EtOAc(3次)提取。合并的有机层用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。除去溶剂得到黄色油状物，其溶解于100mL甲醇中。然后将溶液冷却到0℃。加入冷(0℃)的NaOH(6.5g，159.7mmol)溶液。将混合物搅拌过夜，用3N HCl处理并浓缩。残余物用CH2Cl2(3次)提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。除去溶剂得到所需的产物76-1，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。
MS，计算值，M+H351.5，实测值351.0步骤B3-[(3S，3aS，6R)-3-(甲氧基羰基)-3a，6-二甲基-8-亚甲基-7-氧代十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-6-基]丙酸(76-2)向76-1(24.5g，69.9mmol)的250mL二氯甲烷溶液中加入Eschenmoser盐(16.4g，174.8mmol)。将混合物回流48小时，然后冷却到室温。在加入MeI(8.7mL，139.8mmol)和Et3N(24.4mL，174.8mmol)之后，将混合物在室温搅拌48小时并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(150mL)中。加入DBU(21mL，139.8mmol)。将混合物搅拌过夜并用水(150mL)稀释和用6N HCl酸化，直到pH＝4。在除去溶剂之后，残余物用EtOAc(3次)提取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将混合物浓缩，得到黄色固体，为所需的产物76-2，其通过重结晶(甲醇/水)纯化。MS，计算值，M-H2O344.5，实测值345.0。
步骤C3-[(3S，3aS，6R)-8，8-(1，2-亚乙基)-3-(甲氧基羰基)-3a，6-二甲基-7-氧代十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-6-基]丙酸(76-3)向三甲基氧化锍溴化物(35.8g，206.9mmol)在180mL DMSO中的悬浮液中逐渐加入NaH(5.0g，206.9mmol)(冒泡)。将混合物搅拌1.5小时。通过套管迅速加入76-2(18.7g，51.7mmol)在70mL DMSO中的溶液并搅拌1小时。将混合物倾倒在冰中并用EtOAc提取(3次)。在除去溶剂之后，残余物在反相HPLC上纯化，在10分钟内使用梯度洗脱(5％CH3CN/75％H2O(0.02％)/20％MeOH)到(75％CH3CN/5％H2O(0.02％)/20％MeOH)。在浓缩时得到所需的产物76-3，为米色固体。MS，计算值，M+1377.5，实测值377.0。
步骤D6，6-(1，2-亚乙基)-5-羟基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(76-4)向0℃的76-3(10.0g，26.6mmol)的100mL二氯甲烷溶液中加入Et3N(14.8mL，106.2mmol)和三甲基乙酰氯(3.9mL，31.9mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入无水氨的二氯甲烷溶液(通过将无水氨鼓泡到0℃的二氯甲烷中历时50分钟制备)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaHCO3水溶液处理。分离有机层并干燥(MgSO4)。在除去溶剂后，得到所需的产物76-4，为米色固体，其不经进一步纯化用于下一步。MS，计算值，M+1376.5，实测值376.1。
步骤E6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(76-5)向76-4(6.4g，17.0mmol)的55mL二氯甲烷溶液中加入Et3SiH(110mL)和55mL TFA。将混合物在室温搅拌2小时并浓缩。残余物用饱和NaHCO3处理并用EtOAc提取(3次)。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。在除去溶剂之后，得到所需的产物76-5，为无色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。MS，计算值，M+1360.5，实测值360.1。
步骤F6.6-亚乙基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸(76-6)向76-5(4.6g，12.8mmol)在80mL甲醇的悬浮液中加入LiOH溶液(1.6g，38.4mL)。将混合物在50℃加热过夜。反应用3N HCl淬灭，直到pH＝3。将混合物用混合溶剂(氯仿/异丙醇)提取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)。在除去溶剂之后，得到所需的产物76-6，为米色固体，其不经进一步纯化用于下一步。MS，计算值，M+1346.5，实测值346.0。
步骤G6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酸乙酯(76-7)向在0℃搅拌的6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸(76-6)(4.0g，11.6mmol)的无水CH2Cl2(150.0ml)溶液中加入无水DMF(250μl)和氯化亚砜(1.3ml，17.4mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，加入无水甲苯(50ml)并将其在环境温度下在真空下除去。重复该操作得到橙色油性固体。其间，向在聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中的-5℃的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(8.5，57.9mmol)在乙醚(175ml)中的悬浮液中缓慢加入冷的40％KOH水溶液(135ml)。在5℃搅拌40分钟之后，将二相的重氮甲烷混合物置于干冰/丙酮浴中直到水相凝固(40分钟)。将深黄色的乙醚相过滤到冷(-70℃)的干燥聚丙烯Erlenmeyer烧瓶中。凝固层用冷(-70℃)的乙醚漂洗。将重氮甲烷溶液迅速地倾倒在-5℃的酰氯的无水CH2Cl2(200ml)溶液中。在搅拌1小时之后，通过将氮气剧烈鼓泡到反应混合物中除去剩余的重氮甲烷。在环境温度下在真空下除去溶剂，得到米色固体。将固体溶解于EtOH(100ml)中并将得到的溶液冷却到0℃。加入Et3N(1.9ml，13.9mmol)和苯甲酸银(2.7g，11.6mmol)。发生剧烈的鼓泡。使暗褐色的混合物回温到环境温度。在环境温度搅拌2.0小时之后，在真空下除去乙醇。残余物在硅胶上纯化(100％己烷到30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物，包含15％的6，6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ0.06-0.12(m，1H)，0.33-0.4(m，2H)，0.63-0.69(m，3H)，0.88-0.95(m，4H)，1.10-1.20(m，2H)，1.21-1.34(m，5H)，1.36-1.44(m，2H)，1.47-1.75(m，9H)，1.77-1.96(m，2H)，2.02-2.17(m，1H)，2.33-2.45(m，2H)，3.37(s，1H)，4.12(q，2H)，5.05(s，1H)。MS M+H388.0。
步骤F6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酸(76-8)向在0℃搅拌的6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酸乙酯(76-7)(1.2g，3.1mmol)在二氧杂环己烷(25ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入作为在20ml水中的溶液的LiOH(0.3g，6.2mmol)。使混合物回温到环境温度。在搅拌2小时之后，选择性的水解完成。将混合物用100ml水稀释并用EtOAc提取。水层用3N HCl酸化到pH 3-4。将沉淀物过滤并用水洗。在溶解于CHCl3中、干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂之后得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ0.05-0.10(m，1H)，0.35-0.39(m，1H)，0.48-0.52(m，1H)，0.63(s，3H)，0.86-0.95(m，4H)，1.04-1.15(m，2H)，1.17-1.23(m，1H)，1.25-1.43(m，4H)，1.49-1.66(m，4H)，1.72-1.79(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.93-2.08(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.33-2.44(m，3H)，3.38(s，1H)，3.49(s，1H)，5.75(s，1H)。MS M+H360.0。
步骤GN-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺(76-9)向在0℃搅拌的6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酸(76-8)(0.05g，0.14mmol)的无水CH2Cl2(2ml)溶液中加入无水DMF(10.0μl)和氯化亚砜(15.0μl，0.2mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，加入无水甲苯(5.0ml)并将其在真空下除去。重复该操作得到橙色油状物，其溶解于无水CH2Cl2(2.0ml)中。加入DIPEA(0.12ml，0.70mmol)、DMAP(0.002g，0.014mmol)和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(0.06g，0.42mmol)并将混合物在微波反应器中在120℃下加热30分钟。在真空下除去CH2Cl2，并将得到的棕色残余物在反相硅胶上纯化(5％CH3CN/95％H2O(含0.1％TFA)到80％CH3CN/10％ 95％H2O(含0.1％ TFA))，得到标题化合物，为米色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.11(m，1H)，0.37-0.46(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)，0.73(s，3H)，0.89-0.97(m，4H)，1.04-1.21(m，6H)，1.22-1.50(m，3H)，1.52-1.68(m，4H)，1.75-1.79(m，1H)，1.80-1.98(m，2H)，2.03-2.29(m，1H)，2.32-2.46(m，2H)，2.54-2.73(m，1H)，3.39(s，1H)，5.52(s，1H)。MS，计算值，M+H483.2788，实测值483.2765。
表4中的实施例78-85可以按与化合物76-9类似的方式制备，但是使用适当的胺以产生最终的所需产物。

表4
实施例88 实施例88，N-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺，可以按与化合物(56-1)类似的方式制备，但是使用适当的胺。质谱测量值[M+H]为497.0。
实施例89药物组合物作为本发明的具体实施方案，将100mg的N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺与充分细碎的乳糖配制，以提供580到590mg的总量，用于填充0号硬明胶胶囊。
虽然前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例用于示例性目的，但是应该理解，本发明的实践包含所有通常的变化、选择或变体，如在以下的权利要求及其等价物的范围内那样。
试验用于化合物的SARM活性鉴定的体外和体内试验本申请中举例说明的化合物在以下的一个或多个试验中表现出活性。
测定化合物对内源性表达的AR的亲合力的羟磷灰石基放射配体替代试验材料结合缓冲液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH 7.2)50％HAP浆Calbiochem羟磷灰石，Fast Flow，在10mM Tris，pH 8.0和1mM EDTA中。
洗涤缓冲液40mM Tris，pH 7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％ EtOH甲基trienolone，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲基trienolone(R1881)，NEN NLP005(溶解于95％EtOH中)二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453羟磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453细胞培养基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mMNaHCO3，2mM L-谷氨酰胺，在500mL的完全培养基中 最终浓度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰岛素) 10μg/mL在0.01N HCl中Calbiochem#407694-S)50mL FBS(Sigma F2442)10％1mL(10mg/mL庆大霉素Gibco#15710-072) 20μg/mL细胞传代将细胞(Hall R.E.等人，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))在PBS中漂洗两次，将不含酚红的胰蛋白酶-EDTA在相同的PBS中稀释1∶10。将细胞层用1X胰蛋白酶漂洗，将额外的胰蛋白酶倾掉，并将细胞层在37℃培养～2分钟。将烧瓶塞住并检查细胞分离的迹象。一旦细胞开始滑下烧瓶，加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。这时对细胞计数，然后稀释到适当的浓度并分离到烧瓶或实验皿中用于进一步培养(通常1∶3到1∶6稀释)。
MDA-MB-453细胞裂解产物的制备当MDA细胞达到70到85％铺满时，如上所述将它们分离，并通过在4℃下在1000g离心10分钟进行收集。将细胞团粒用TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mMβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH 7.2)洗涤两次。在最后的洗涤之后，将细胞以107个细胞/毫升的浓度再悬浮在TEGM中。将细胞悬浮液在液氮或乙醇/干冰浴中快速冷冻并转移到位于干冰上的-80℃冷冻器中。在准备结合试验以前，将冷冻的样品置于冰-水上解冻(～1小时)。然后将样品在4℃下在12,500g到20,000g离心30分钟。立即将上清液进行准备好的试验。如果使用50μL的上清液，则试验化合物可以在50μL的TEGM缓冲液中制备。
多化合物筛选方法制备1×TEGM缓冲液，并且按以下顺序制备包含同位素的试验混合物EtOH(在反应中为2％的最终浓度)、3H-R1881或3H-DHT(在反应中为0.5nM的最终浓度)和1×TEGM[例如，对于100个样品，为200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881原液+2300μL(100×23)1×TEGM]。将化合物顺序地稀释，例如，如果开始的最终浓度为1μM，和化合物在25μL溶液中，则对于双份样品，制备75μM的4×1μM溶液并将100μM的3μM加入到72μL的缓冲液中，并且进行1∶5系列稀释。
首先将25μL的3H-R1881痕量和25μL的化合物溶液混合在一起，随后加入50μL的受体溶液。将反应温和地混合，在约200rpm短暂地离心并在4℃培养过夜。制备100μL的50％HAP浆液并将其加入到培养的反应物中，然后将其涡流并在冰上培养5到10分钟。将反应混合物再涡旋两次，用于在培养反应物时再悬浮HAP。然后使用FilterMateTMUniversal Harvester洗板器(Packard)将96孔板中的样品在洗涤缓冲液中洗涤。洗涤过程将包含与配体结合的表达受体的HAP团粒转移到Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。将滤板上的HAP团粒与50μL的MICROSCINT(Packard)闪烁剂培养30分钟，然后在TopCount微量闪烁计数器上计数。使用R1881作为参考计算IC50值。
在上述试验中试验表1-4中的实施例1-34和实施例35和36的化合物，发现具有1微摩尔或更低的IC50值。
MMP1启动子抑制、瞬时转染试验(TRAMPS)将HepG2细胞在37℃下在包含10％炭-处理的FCS的无酚红的MEM中在5％CO2下培养。对于转染，将细胞以10,000个细胞/孔在96孔白色的透明底板上铺板。二十四小时后，根据生产商推荐的规程，使用FuGENE6转染试剂将细胞与MMP1启动子-荧光素酶报道基因构造物和恒河猴表达构造物(50∶1的比)进行共转染。MMP1启动子-荧光素酶报道基因构造物通过将人MMP1启动子片段(-179/+63)插入到pGL2荧光素酶报道基因构造物(Promega)中产生，恒河猴AR表达构造物在CMV-Tag2B表达载体(Stratagene)中产生。将细胞进一步培养24小时，然后在100nM佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)的存在下用试验化合物处理，用于增加MMP1启动子的基础活性。这时以10X、1/10体积的浓度(例子将10微升的配体以10X加入到已位于孔中的100微升培养基中)加入化合物(1000nM到0.03nM范围，10倍稀释)。将细胞进一步培养另外的48小时。然后将细胞用PBS洗涤两次并通过向孔中加入70μL的裂解缓冲液(1x，Promega)进行细胞裂解。使用1450 Microbeta Jet(Perkin Elmer)光度计在96孔板中测量荧光素酶活性。试验化合物的活性以相对于由PMA刺激的对照水平的荧光素酶信号抑制率表示。报告EC50和Emax值。本发明的SARM典型地以亚微摩尔的EC50值和大于约50％的Emax值激活抑制。
参见Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，TowlerDA，″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the humaninterstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-APl element”，Mol.Endocrinol.，111129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit Y，Cato AC，″Androgen receptor-Etsprotein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression”，J.Biol.Chem.，27123907-23913(1996)。
用于雄激素受体的N-末端域和C-末端域的配体诱导的相互作用的哺乳动物双杂交试验(激动剂模式)该试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)和C-末端域(CTD)之间的相互作用(其反映由激活的雄激素受体介导的体内获得男性化的可能性)的能力。rhAR的NTD和CTD的相互作用定量表示为配体诱导的作为CV-1猴肾细胞中哺乳动物双杂交试验的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16rhARNTD融合蛋白之间的结合。
在转染的前一天，将CV-1细胞胰蛋白酶化并计数，然后以20,000个细胞/孔在96孔板或更大的板(相应地按比例增大)中铺板在DMEM+10％FCS中。次日早晨，根据供应商推荐的方法，使用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，将CV-1细胞与pCBB1(在SV40早期启动子下表达的Gal4DBD-rhARLBD融合构造物)、pCBB2(在SV40早期启动子下表达的VP16-rhAR NTD融合构造物)和pFR(Gal4响应性荧光素酶报道基因，Promega)转染。简而言之，将0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg的pFR的DNA混合物在与“PLUS Reagent”(1.6μL，GIBCO-BRL)混合的3.4μL的OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温下(RT)培养15分钟，以形成预复合的DNA。
对于每个孔，将0.4μL的LIPOFECTAMINE Reagent(GIBCO-BRL)稀释到第二个试管中的4.6μL的OPTI-MEM中并混合以形成稀释的LIPOFECTAMINE Reagent。将预复合的DNA(上述)和稀释的LIPOFECTAMINE Reagent(上述)合并、混合并在室温下培养15分钟。将细胞上的培养基用40μL/孔的OPTI-MEM替换，并向每个孔中加入10μL DNA-脂质复合物。将复合物温和地混合到培养基中并在37℃在5％CO2中培养5小时。在培养之后，加入200μL/孔的D-MEM和13％的脱炭FCS，随后在37℃下在5％CO2中培养。在24小时后，加入期望浓度的试验化合物(1nM-10μM)。四十八小时后，根据生产商的规程，使用LUC-Screen系统(TROPIX)测量荧光素酶活性。通过连续加入50μL的试验溶液1、随后加入50μL的试验溶液2直接在孔中进行试验。在室温下培养40分钟之后，使用2-5秒积分测量发光度。
计算试验化合物的活性，为相对于使用3nM R1881获得的活性的Emax。本发明的典型的组织选择性雄激素受体调节剂在这种试验中表现出弱激动活性或无激动活性，在10微摩尔具有低于50％的激动剂活性。
参见He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，WilsonEM，″Activation function in the human androgen receptor ligandbinding domain mediates inter-domain communication with theNH(2)-terminal domain”，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
用于抑制雄激素受体的N-末端域和C-末端域之间的相互作用的哺乳动物双杂交试验(拮抗剂模型)该试验评价试验化合物在如上所述的在CV-1细胞中的哺乳动物双杂交试验中拮抗R1881对rhAR的NTD和CTD之间的相互作用的刺激作用的能力。
在转染后四十八小时，将CV-1细胞用试验化合物处理，典型为10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM的最终浓度。在37℃下在5％CO2中培养10-30分钟之后，加入AR激动剂甲基trienolone(R1881)达到0.3nM的最终浓度，并在37℃培养。四十八小时后，根据生产商的推荐的规程，使用LUC-Screen系统(TROPIX)测量荧光素酶活性。计算试验化合物拮抗R1881的作用的能力，为与使用单独的0.3nM R1881所得数值相比的相对发光度。
雄激素受体的反式激活调节(TAMAR)该试验评价试验化合物控制从MMTV-LUC报道基因转录进入MDA-MB-453细胞(其是一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系)的能力。该试验测量了连接到LUC报道基因的修饰MMTV LTR/启动子的诱导。
以20,000到30,000个细胞/孔在白色的透明底的96孔板中的“Exponential生长培养基”中铺板，该生长培养基包括含10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、lOμg/mL人胰岛素和20μg/mL庆大霉素的无酚红的RPMI 1640。培养条件是37℃和5％CO2。转染以批处理方式进行。将细胞胰蛋白酶化并在适当量的新鲜培养基中计数到正确的细胞数，然后温和地与Fugene/DNA鸡尾酒混合料混合并在96孔板上铺板。所有的孔接受200Tl的培养基+脂质/DNA复合物，然后在37℃下培养过夜。转染鸡尾酒包括不含血清的Optimem、Fugene6试剂和DNA。遵守用于鸡尾酒构建的生产商(RocheBiochemical)的规程。脂质(Tl)与DNA(Tg)的比为约3∶2，培养时间为在室温下20分钟。在转染后16到24小时，将细胞用试验化合物处理，使得最终DMSO(介质)浓度＜3％。使细胞暴露在试验化合物下48小时。在48小时后，用Promega细胞培养裂解缓冲液将细胞裂解30-60分钟，然后在96孔板光度计中测定提取物中的荧光素酶活性。
计算试验化合物的活性，为相对于使用100nM R1881所得活性的Emax。
参见R.E.Hall等人，“MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression”，Eur.J.Cancer，30A484-490(1994)和R.E.Hall等人，“Regulation of androgen receptor gene expression by steroids andretinoic acid in human breast-cancer cells”，Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
体内前列腺试验将性成熟最早年龄的9-10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠以预防模型使用。目标是测量雄激素样化合物延迟在睾丸去除(睾丸摘除[ORX])之后七天内发生的前立腺腹叶腺体和精囊迅速退化(～85％)的程度。
将大鼠摘除睾丸(ORX)。将每只大鼠称重，然后通过维持有效的异氟烷气体进行麻醉。在阴囊上作1.5cm的前后切口。将右侧睾丸切除。用4.0丝在最接近睾丸的0.5cm处将睾丸动脉和输精管结扎。在结扎位置的远端用小手术剪一次剪掉睾丸。将组织残余部分送返到阴囊中。对左侧睾丸重复同样的操作。在将两侧的残余部分送返到阴囊后，用4.0丝将阴囊和覆盖皮肤缝合。对于Sham-ORX，除了结扎和剪刀剪切之外的全部程序完成。大鼠在10-15分钟内完全恢复意识和完全的活动能力。
在将手术切口缝合之后立即对大鼠皮下或口服给药一定剂量的试验化合物。持续处理另外的六个连续日。
尸体解剖和终点首先将大鼠称重，然后在CO2室中麻醉，直到接近死亡。通过心脏穿刺得到约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡征象和ORX的完全性。然后，将前列腺的腹侧部分定位并以高度程式化方式钝器剖解下来。将前立腺腹叶吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，将精囊定位并剖解下来。将腹侧精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。
这个试验的原始数据为前立腺腹叶和精囊的重量。二级数据包括血清LH(促黄体生成激素)和FSH(促卵泡激素)和可能的骨形成和雄性化的血清标记物。数据通过ANOVA和Fisher PLSD post-hoc检验分析，以确定组与组之间的差异。评价试验化合物抑制ORX-诱导的VPW和SVWT损失的程度。
体内骨形成试验将7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠以治疗模型使用，以模拟成年女性。大鼠已经在75-180天前切除卵巢(OVX)，以引起骨损失和模拟雌激素缺乏、骨质减少的成年女性。用小剂量的强效抗再吸收药阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2X/周)的预处理从第0天开始。在第15天，开始用试验化合物处理。在第15-31天进行试验化合物治疗，在第32天进行尸体解剖。目标是测量雄激素样化合物增加骨形成量的程度，其通过骨膜表面上增加的荧光染料标记表示。
在典型的试验中，研究每组为七只大鼠的9个组。
在第19和29天(治疗的第五和第十五天)，对每只大鼠单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。
尸体解剖和终点首先将大鼠称重，然后在CO2室中麻醉，直到接近死亡。通过心脏穿刺得到约5ml全血。然后检查大鼠的某些死亡征象和OVX的完全性。首先，将子宫定位，以高度程式化方式钝器剖解掉，吸干3-5分钟，然后称重(UW)。将子宫置于10％的中性缓冲的福尔马林中。然后，在臀部将右腿肢解。在膝处将股骨和胫骨分离，基本上除去肉，然后置于70％乙醇中。
将股骨的近端-远端中点作为中心的中右股骨的1厘米段置于闪烁管中并在梯度醇和丙酮中脱水和脱脂，然后通过增加甲基丙烯酸甲酯的浓度将其引入到溶液中。将其包埋在90％甲基丙烯酸甲酯10％邻苯二甲酸二丁酯的混合物中并进行聚合48-72小时。将瓶子敲碎并将塑料块修整为方便地适合于Leica 1600 Saw Microtome的钳状样品座的形状，将骨的长轴准备用于横切。制备三个85μm厚的切片并安装在载玻片上。选择每只大鼠的接近骨中点的一个切片并且编制盲底(blind-coded)。对各个切片的骨膜表面评价总的骨膜表面、单独荧光染料标记、双重荧光染料标记和标记间的距离。
这个试验的原始数据是带有双重标记的骨膜表面的百分比和矿物沉积速率(标记间的距离(μm)/10d)、骨形成的半独立性标记物。二级数据包括子宫重量和组织学特征。三级终点可以包括骨形成和男性化的血清标记物。将数据通过ANOVA和Fisher PLSD post-hoc检验分析，以确定组与组之间的差异。评价试验化合物增加骨形成终点的程度。
权利要求
1.由结构式I表示的化合物 其可药用盐或立体异构体，其中n为0、1或2；a和b各自独立地选自双键和单键；X和Y各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基甲基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被一到七个氟原子取代；或X和Y与它们连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基；R1选自氢、羰基(C1-3烷基)、羟基、C1-4烷氧基、卤素、羟基甲基、(C0-6烷基)2氨基和C1-3烷基，其中所述烷氧基和烷基各自任选被一到七个氟原子取代；R4选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)n-苯基和(CH2)n-萘基；和其中R4任选被一个或多个取代基取代，取代基各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、氧代、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基；或R4与其连接的碳原子一起形成羰基或环丙基，条件是a表示单键；或R1和R4与它们连接的原子一起形成5-或6-元环系统，其任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子；R2为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；R3选自(CH2)n-芳基，其中所述芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5，和(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5；C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R6；或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环系统稠合的5-或6-元饱和环；和其中(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基和任选被一个或多个卤素部分取代的C1-4烷基；或同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环丙基；R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、杂环烷基、C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基C3-8环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氧基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基羰基氧基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基、C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基、芳基C0-10烷基羰基氧基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、羟基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亚磺酰基、芳基C0-10烷基亚磺酰基、C3-8杂环基C0-10烷基亚磺酰基、C3-8环烷基C0-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺酰基、C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基、C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺酰基氨基、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2；和R6为卤素、羟基、C1-4烷氧基、CONH2和C1-4烷基氨基，其中R6任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基、NH2和任选被一个或多个卤素部分取代的-Ob(C1-10)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自(CH2)n-芳基，其中所述芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5，和(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自R5。
3.权利要求2的化合物，其中在R3中，所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和联苯基，并且其中所述R3任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中所述芳基选自苯基和萘基，并且其中所述R3任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代。
5.权利要求2的化合物，其中在R3中，所述杂芳基选自氮杂苯并咪唑、吖啶基、咔唑基、1，2-二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢喹啉基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和2，3-二氢化茚基；其中所述R3任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代。
6.权利要求5的化合物，其中所述杂芳基选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢喹啉基、噻二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基和四唑基；其中所述R3任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和任选被一到七个氟原子取代的C1-3烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R1选自氢和甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R4选自卤素、C1-6烷基和(CH2)n-苯基，其中R4任选被一个或多个取代基取代，取代基各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、氧代、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基。
10.权利要求9的化合物，其中R4选自卤素和任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，取代基各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、氧代、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为CH3。
12.权利要求1的化合物，其中R4与其连接的碳原子一起形成羰基或环丙基。
13.权利要求12的化合物，其中R4与其连接的碳原子一起形成环丙基。
14.权利要求1的化合物，其中R5选自氢、卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基C3-8环烷基、C1-10烷氧基、羟基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷氧基、羟基羰基C0-10烷基氧基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基；其中R5任选被一个或多个选自以下的基团取代OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
15.权利要求14的化合物，其中R2选自氢和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基。
16.权利要求1的化合物，其选自N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[3-氰基-吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(3-甲基-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-硝基-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5，6-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-3-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N，N-甲基(吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-吡嗪-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(3-羧酰胺基)-吡啶-6-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(6-三氟甲基)-吡啶-3-基]-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-6-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5a-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(6-三氟甲基)-吡啶-3-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-3-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N，N-甲基(吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-吡嗪-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-羧基)-吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧基)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧基-3-氯)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[2-氯(4-甲氧基羰基)苯基]-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[4-(三氟甲基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[4-羟基-5-(乙氧基羰基)-1，3-嘧啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-羧酰胺基)苯基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-羧基)-吡啶-2-基]-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；N-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[4，6-二甲基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(苯并咪唑-2-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[5-氰基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(1，3-嘧啶-4-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[3-甲基-吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[(5-羧酰胺基)吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(异喹啉-3-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)-6，6-(1，2-亚乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-乙酰胺；N-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-甲基-6-氯-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-乙酰胺；和其可药用盐和立体异构体。
17.权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防有需要的哺乳动物中的选自以下的病症肌紧张性减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血功能障碍、关节炎病症和关节修复、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肌肉萎缩症、阿尔茨海默氏病、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、良性前列腺增生、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
18.权利要求17的应用，其中所述病症为骨质疏松症。
19.药物组合物，其包括权利要求1-16中任一项的化合物或其盐或立体异构体以及可药用载体。
20.权利要求19的组合物，其另外包括选自以下的活性成分雌激素或雌激素衍生物，其单独或与孕酮或孕酮衍生物组合，双膦酸盐类，抗雌激素物质或选择性雌激素受体调节剂，αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，组织蛋白酶K抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，结合于破骨细胞受体的VEGF的拮抗剂，过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活化剂，降钙素，钙受体拮抗剂，甲状旁腺激素或其类似物，生长激素促泌剂，人生长激素，胰岛素样生长因子，p38蛋白激酶抑制剂，骨形态发生蛋白，BMP拮抗作用的抑制剂，前列腺素衍生物，维生素D或维生素D衍生物，维生素K或维生素K衍生物，异丙氧黄酮，氟化物盐类，膳食用钙补充剂和骨保护素。
21.权利要求21的组合物，其中所述双膦酸盐类为阿仑膦酸盐。
22.生产药物组合物的方法，包括将权利要求1-16中任一项的化合物或其盐或立体异构体与可药用载体组合。
23.权利要求17的方法，其中关节炎病症选自类风湿性关节炎和骨关节炎。
全文摘要
本发明公开了由结构式(I)表示的化合物，该化合物是以组织选择性方式的雄激素受体(AR)调节剂。这些化合物可单独地或与其它活性剂组合用于增强变弱的肌紧张性和治疗由雄激素缺乏引起的或可以通过雄激素给药改善的病症，包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建术后的骨损伤、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、男性性腺机能减退症、妇女绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血功能障碍、炎性关节炎和关节修复、HIV－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩症、认知下降、性机能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
文档编号C07D221/18GK1942187SQ200580012086
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月4日 优先权日2004年4月8日
发明者王家炳, C·A·麦克维恩 申请人:默克公司