吡唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑并吡啶衍生物及其可药用盐，其抑制磷酸二酯酶IV(PDE IV)的酶活性和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。
背景技术：
环腺苷一磷酸(腺苷3′，5′-环单磷酸酯，″cAMP″或″环AMP″)已知为细胞内第二信使，其为第一信使(激素、神经递质或自体有效物质)和细胞应答的中间体。第一信使刺激负责合成cAMP的酶，然后cAMP介入许多功能，如代谢、收缩性、或分泌。在cAMP被环核苷酸磷酸磷酸二酯酶降解时其作用终止，特别是被磷酸二酯酶-4(PDE4或PDE-IV)降解，其对cAMP是特异性的。已经在许多组织中确定了PDE-IV，包括中枢神经系统、心脏、血管平滑肌、气道平滑肌、脊髓里(line)、淋巴、等等。使用PDE-IV抑制剂评价cAMP水平会对气道平滑肌和多种炎性细胞的不适当活化产生有利的影响。
使用PDE-IV抑制剂的主要担心在于已经在几个候选化合物中观察到呕吐的副作用，如在Burnouf等人(Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998))中所述的。Burnouf描述了多种化合物表现出来的不希望的副作用的严重程度的广泛变化。
已知一些具有PDE-IV抑制活性的稠合杂环衍生物，如在WO03/016279、WO03/01 8579、WO03/000679等中。在WO2004/024728中已知具有PDE-IV抑制活性的吡唑并吡啶的4-氨基衍生物。然而，仍需要具有最小副作用的抑制PDE-IV的新化合物。

发明内容
本发明涉及新的吡唑并吡啶衍生物。
本发明的化合物抑制cAMP磷酸二酯酶，特别是抑制磷酸二酯酶-4酶，以及抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α，一种血清糖蛋白)的产生。
因此，本发明的一个目的是提供新的和有用的吡唑并吡啶衍生物及其可药用盐，其具有强的磷酸二酯酶-4(PDE-IV)抑制活性并对肿瘤坏死因子(TNF)的产生具有强抑制活性。
本发明的另一个目的是提供制备吡唑并吡啶衍生物及其盐的方法。
本发明另外的目的是提供包括所述吡唑并吡啶衍生物或其可药用盐的药用组合物。
本发明的又一个目的是提供所述吡唑并吡啶衍生物或其可药用盐作为药物的应用，所述药物用于预防和治疗人类和动物中的PDE-IV和TNF介导的疾病，如慢性炎症性疾病、特异性自身免疫疾病、脓毒病诱导的器官损伤等。
作为本发明目的的吡唑并吡啶衍生物是新的，其可由以下通式(I)表示 其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、被保护的羟基、环(低级)烷氧基、芳基氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或被取代的或未被取代的杂环基(其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基取代)，(2)任选被氰基或氨基甲酰基取代的低级烯基，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)酰基，(5)氰基，(6)被取代的或未被取代的芳基，或(7)被取代的或未被取代的杂芳基；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中p为0或1A1为(C1-C2)亚烷基或-CH＝CH-；A2为二价的杂环基、或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-[其中n为1到6的整数，和m为1到3的整数]；X为单键、-CH2-或-O-，和R5为羟基、被保护的羟基、氰基、酰基、羧基、被保护的羧基、羟基亚氨基(低级)烷基、或-CONR6R7[其中R6为氢或低级烷基，和R7为氢或-(CH2)q-Y-R8(其中q为0、1、2或3，Y为键、-O-、或-CH(R9)-CH2-(其中R9为低级烷基，羧基或保护的羧基)，和R8为(1)被取代的或未被取代的芳基，(2)被取代的或未被取代的杂芳基，(3)被取代的或未被取代的杂环基，(4)被取代的或未被取代的环(低级)烷基，或(5)羟基，低级烷氧基或羧基)，或者，R6和R7与它们连接的氮原子一起表示被取代的或未被取代的氮杂杂环基]；R3为(1)被取代的或未被取代的芳基，(2)被取代的或未被取代的杂芳基，(3)被取代的或未被取代的杂环基，(4)环(低级)烷基，或
(5)任选被以下基团取代的低级烷基(a)环(低级)烷基，(b)被取代的或未被取代的杂环基，(c)被取代的或未被取代的芳基，或(d)被取代的或未被取代的杂芳基；和R4为低级烷基；或其可药用盐，或其前药。
目标化合物(I)的适当的可药用盐是常规的无毒盐，其可包括与碱或酸形成的加成盐，如与无机碱形成的盐，如碱金属盐(如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如，钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱形成的盐，如有机胺盐(如，三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(如，精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
“前药”是指具有化学或代谢可降解基团的目标化合物(I)的衍生物，其在化学或生物转化之后具有药学活性。
式(I)的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此它们可以作为对映体或非对映异构体存在。另外，某些含有烯基的式(I)的化合物可作为顺式或反式异构体存在。在各自的情况中，本发明既包括异构体混合物又包括分离的单独异构体。
式(I)的化合物也可以互变异构形式存在，本发明既包括互变异构体混合物又包括分离的单独互变异构体。
式(I)的化合物及其盐可为溶剂合物的形式，其被包括在本发明的范围内。优选地，溶剂合物包括水合物和乙醇化物。
本发明的范围内还包括适合于生物学研究的式(I)的化合物的放射性同位素标记的衍生物。
本发明的目标化合物的优选实施方案如下。
(a)通式(I)的吡唑并吡啶化合物，其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基-二苯基甲硅烷基氧基、环(低级)烷氧基、苯氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基，或包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环环体系的基团[其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、芳基、或包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团取代，所述芳香单环环体系的基团任选被低级烷基取代]，(2)低级烯基，其任选被氰基或氨基甲酰基取代，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)低级烷酰基，(5)氰基，(6)任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基，或(7)包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团，该基团任选被低级烷基取代；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中p为0或1，A1为(C1-C2)亚烷基或-CH＝CH-；A2为衍生自包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环环体系的基团的二价基团，或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-(其中n为1到4的整数和m为1或2)；X为单键、-CH2-或-O-，和
R5为羟基、被保护的羟基、氰基、低级烷酰基、羧基、酯化的羧基、羟基亚氨基(低级)烷基、或-CONR6R7[其中R6为氢，和R7为-(CH2)q-Y-R8(其中q为0、1、2或3，Y为键或-O-，和R8为任选被低级烷氧基取代的苯基或2，3-二氢化茚基)]；R3为(1)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和氨基，(2)任选被低级烷基、炔、卤素或低级烷氧基取代的包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团，(3)四氢吡喃基，(4)环己基，或(5)环己基甲基或苯基乙基；和R4为低级烷基。
(b)(a)中所述的吡唑并吡啶化合物，其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基-二苯基甲硅烷基氧基、环(低级)烷氧基、苯氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或吗啉基[其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、苯基、或吡啶基取代，所述吡啶基任选被低级烷基取代]，(2)任选被氰基或氨基甲酰基取代的低级烯基，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)低级烷酰基，(5)氰基，(6)任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基，或(7)唑基或噻吩基，其各自任选被低级烷基取代；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中R5、A1、p和X各自如(a)中定义的，和A2为衍生自哌啶或哌嗪的二价基团、或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-(其中n为1到4的整数和m为1或2)；R3为(1)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和氨基，(2)吡啶基或噻吩基，其各自任选被低级烷基、炔、卤素或低级烷氧基取代，(3)四氢吡喃基，(4)环己基，或(5)环己基甲基或苯基乙基；和R4为乙基。
在本发明说明书的上述和随后的说明中，意在包括在本发明的范围内的多个定义的适当的例子和说明如以下详细说明。
应该指出的是，这些定义与术语是否为本身使用或与其它术语组合使用无关。因此，“烷基”的定义表示“烷基”，以及表示“烷氧基”、“烷基氨基”等中的“烷基”部分。
除非另有规定，术语“低级”用于表示具有1到6个、优选1到4个碳原子的基团。术语“低级烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、2-乙基-1-甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、己基、异己基等，并且其中更优选的例子可为C1-C4烷基。
术语“环(低级)烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“低级烯基”是指乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、1-甲基乙烯基、1-乙基乙烯基、1-(或2-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更优选的例子可为C2-C4烯基。
术语“低级亚烷基”可包括直链或支链的亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚三甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、亚丙基、等等，其中更优选的例子可为“C1-C2亚烷基”，如亚甲基或亚乙基，最优选亚甲基。
适当的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、1-乙基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、2-乙基-1-甲基-丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、等等。
术语“卤素”可包括氟、溴、氯、和碘。
术语“被保护的羧基”是指结合于羧基保护基的羧基，其可包括酯化的羧基等。
酯化的羧基的酯部分的适当的例子可包括低级烷基(如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)，其可具有适当的取代基，例如，低级烷酰基氧基(低级)烷基[如，乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、戊酰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、己酰基氧基甲基或乙酰氧基乙基]、卤代(低级)烷基(如，2-碘代乙基或2，2，2-三氯乙基)、和低级烷氧基羰基氧基(低级)烷基(如，甲氧基羰基氧基甲基或2-甲氧基羰基氧基乙基)；低级烯基(如，乙烯基或烯丙基)；低级炔基(如，乙炔基或丙炔基)；芳(低级)烷基，其可具有适当的取代基，如苯基(低级)烷基(如，苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、双(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基苄基或4-羟基-3，5-二叔丁基苄基)；芳基，其可具有适当的取代基(如，苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基或异丙苯基)；等等。
术语“被保护的羟基”是指结合于羟基保护基的羟基。这种羟基保护基的例子包括三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基等)、二芳基(低级)烷基甲硅烷基(如二苯基-叔丁基甲硅烷基等)等等。羟基保护基另外的例子是有机合成中公知的，并且由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis，″Second Edition，John Wiley and Sons，New York，N.Y.描述，其被并入本文作为参考。
适当的“酰基”和“酰基部分”可包括脂肪族的酰基、和含芳香环的酰基(其被称为芳香族酰基)、或含杂环的酰基(其被称为杂环基酰基)。
所述酰基的适当的例子可举例说明如下脂肪族酰基，如低级烷酰基(如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、等等)；其中优选的“低级烷酰基”可包括直链或支链的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、等等；低级烯酰基(如，丙烯酰基、2-(或3-)-丁烯酰基、2-(或3-或4-)戊烯酰基、2-(或3-或4-或5-)-己烯酰基、等等)；低级二烯酰基(如，庚二烯酰基、己二烯酰基、等等)；环(低级)烷基羰基(如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、等等)；低级烷基乙醛酰基(如，甲基乙醛酰基、乙基乙醛酰基、丙基乙醛酰基、等等)；低级烷氧基乙醛酰基(如，甲氧基乙醛酰基、乙氧基乙醛酰基、丙氧基乙醛酰基、等等)；等等；芳香族酰基，如芳酰基(如，苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基、等等)；芳(低级)烷酰基[如，苯基(低级)烷酰基(如，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、等等)、萘基(低级)烷酰基(如，萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基、等等)、等等]；芳(低级)烯酰基[如，苯基(低级)烯酰基(如，苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基、等等)、萘基(低级)烯酰基(如，萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基、等等)、等等]；芳基氧基(低级)烷酰基(如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基、等等)；芳基乙醛酰基(如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基、等等)；杂环酰基，如杂环羰基；杂环(低级)烷酰基(如，杂环乙酰基、杂环丙酰基、杂环丁酰基、杂环戊酰基、杂环己酰基、等等)；杂环(低级)烯酰基(如，杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基、等等)；杂环乙醛酰基；杂环氧基羰基；等等。
适当的酰基的例子为低级烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基等等)和芳酰基(例如，苯甲酰基、等等)。
术语“环(低级)烷基”是指包括约3到约10个碳原子、优选约5到约7个碳原子的非芳香族的单环或多环的环体系。适当的单环环(低级)烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当的多环环(低级)烷基的非限制性例子包括二环庚基(如二环[2，2，1]庚基等)、金刚烷基等。
术语“芳基”是指具有6到10个碳原子和一个或两个芳香环的单环或双环的碳环体系的基团。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
术语“杂芳基”是指包括约3到约14个环原子、优选约5到约10个环原子的芳香族单环或多环环体系的基团，其中环原子的一个或多个为不同于碳的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5到约6个环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。杂芳基的非限制性例子包括含5或6个环原子并且包含一到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环体系，如吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、等等。
术语“杂环基”是指包括约3到约10个环原子、优选约5到约10个环原子的饱和或部分饱和的单环或多环的环体系的基团，其中环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂环基包含约5到约6个环原子。杂环基根名前面的前缀氮杂、氧杂、或硫杂是指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物、或S，S-二氧化物。适当的单环杂环基环的非限制性例子包括含5或6个环原子并且包含一到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的单环环体系，如哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氢噻吩基、吗啉基、等等。
短语“二价的杂环基”是指衍生自包括约3到约10个环原子、优选约5到约6个环原子的非芳香族的饱和或部分饱和的单环环体系的二价基团，其中环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物、或S，S-二氧化物。适当的“二价的杂环基”的非限制性例子包括衍生自含5或6个环原子并且包含一到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的单环环体系的二价基团，如哌啶、吡咯烷、哌嗪、吡喃、四氢噻吩、吗啉等。
本发明的目标化合物(I)可提供以下方法制备。
方法1 方法2 方法3
方法4 方法5 其中R1、R2、R3和R4各自的定义如上所述，R2a与具有被保护的羧基的上述R2相同，R2b与具有羧基部分的上述R2相同，R2c与具有CONR6R7部分的上述R2相同，(其中R6和R7各自的定义如上所述)R2d与具有-CH＝CH-部分的上述R2相同，和R2e与其中-CH＝CH-部分变为亚烷基部分的R2d相同。
本发明的起始化合物(II)和(III)可以根据常规的方法或以下制备例和/或实施例中所述类似的方法制备。
上述方法可以根据常规的方法进行，如在制备例和/或实施例中所述的方法，或可以按与其类似的方法进行。
本发明的化合物可以通过用于纯化有机化合物的任何常规的纯化方法进行纯化，如重结晶、柱色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法等。化合物可以通过常规的方法鉴定，如NMR光谱法、质谱法、ER光谱法、元素分析、和熔点的测量。
新的吡唑并吡啶衍生物(I)及其可药用盐对磷酸二酯酶III(PDE-III)几乎不具有强的抑制活性，但是对磷酸二酯酶IV(PDE-IV)具有强的抑制活性和对肿瘤坏死因子(TNF)具有强的抑制活性。
也就是说，吡唑并吡啶衍生物(I)及其可药用盐是磷酸二酯酶IV(PDE-IV)的选择性抑制剂，并且是肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂。
因此，新的吡唑并吡啶衍生物(I)及其可药用盐可用于预防和治疗PDE-IV和TNF介导的疾病，如慢性炎症性疾病(如，类风湿性关节炎、骨关节炎、肺气肿、慢性毛细支气管炎、变应性鼻炎等)、骨质疏松症、移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸粒细胞增多、纤维化疾病(如，囊性纤维化、肺纤维化、肝脏纤维化、肾纤维化等)、(病毒、酒精、药物-诱导的)急性暴发型肝炎、肝脂肪变性(酒精性或非酒精性脂肪性肝炎)、慢性(病毒性或非病毒性)肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎、胰腺炎、肾炎、内毒素休克、特异性自身免疫疾病[如，强直性脊椎炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性血液病(如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell anemia)、特发性血小板减少等)、系统性红斑狼疮(SLE)、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎(威尔逊病等)、重症肌无力、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(如，溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等)、内分泌性眼病、格雷氏病、结节病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、莱特病、非感染性葡萄膜炎、自身免疫角膜炎(如，干燥性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎等)、间隙性肺纤维化、牛皮癣性关节炎等]、与PDE-IV酶有关的皮肤病(例如银屑病和其它良性或恶性的增殖性皮肤病、特发性皮炎、和荨麻疹)、神经变性疾病如帕金森病帕金森病和阿尔茨海默氏病、急性和慢性多发性硬化、癌性恶病质、病毒感染、AIDS恶病质、血栓形成、抑郁症、等等。
对于治疗给药，化合物(I)或其前药、或其盐可以单独给药或以混合物(优选与药用介质或载体的混合物)的形式给药。
本发明的活性成分可用于以药用制剂的形式使用，例如为固体、半固体或液体的形式，其包含与适于外部(局部)、肠内、静脉内、肌肉内、非肠道或粘膜内应用的有机或无机载体或赋形剂混合的化合物(I)作为活性成分。活性成分可与例如常规的无毒的可药用载体配制，例如用于膏剂、霜剂、贴片、片剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、溶液剂(例如盐水)、乳剂、悬浮剂(例如橄榄油)、气雾剂、丸剂、粉末剂、糖浆剂、注射剂、锭剂、糊剂、芳香水剂、洗剂、口颊片剂剂、舌下片剂、滴鼻剂和适用的任何其它形式的载体。可使用的载体为水、蜡、葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊(starch paster)、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蜡、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和适用于生产固体、半固体、液体形式的制剂的其它载体，另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。活性化合物以足够对疾病的进程或状况产生预期效果的有效量包括在药用组合物中。
活性成分可以配制为例如口服制剂、注射制剂、外用制剂、吸入制剂、和应用于粘膜的制剂。
另外，本发明的化合物可与其它治疗用化合物组合使用。具体地，本发明的PDE4抑制化合物的组合可以有利地用于与以下物质组合i)白细胞三烯受体拮抗剂；ii)白细胞三烯生物合成抑制剂；iii)COX-2选择性抑制剂；iv)他汀类；v)NSAID；vi)M2/M3拮抗剂；vii)皮质类固醇；viii)Hi(组胺)受体拮抗剂；ix)β2肾上腺素能受体激动剂；x)干扰素；xi)用于丙型肝炎病毒(HCV)的抗病毒药物，如蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、等等；xii)用于乙型肝炎病毒的抗病毒药物如拉米夫定；xiii)乌索脱氧胆酸；xiv)甘草甜素；xv)人生长因子(HGF)；xvi)氨基水杨酸类，如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、等等；xvii)类固醇，如氢化泼尼松、法呢酸泼尼松龙酯；xviii)免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、他克莫司、等等。
可通过本发明治疗的哺乳动物包括家畜哺乳动物，如牛、马等；驯养动物，如狗、猫等；和人类；优选人类。
虽然化合物(I)的治疗有效剂量根据每名单独的患者的年龄和状况的不同而不同，但是对人类患者，平均单剂量为约0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、和1000mg的化合物(I)可有效用于治疗上述疾病。通常，可每天给药0.01mg/人到约1,000mg/人的量。
为了表示本发明的吡唑并吡啶衍生物(I)及其可药用盐的应用，在下文中举例说明吡唑并吡啶衍生物(I)的典型化合物的药理学试验数据。
(a)U937磷酸二酯酶IV(PDE-IV)的抑制1.试验方法将经过培养的U937细胞洗涤两次并通过细胞刮器用磷酸缓冲盐水(PBS)收获。在离心之后，将细胞团粒悬浮在均化的缓冲剂(包含0.5％的去氧胆酸盐[DOC]、5mM的2-巯基乙醇、1μM的亮肽素、100μM的PMSF、20μM的对甲苯磺酰基-L-赖氨酸-氯甲基酮[TLCK]的PBS)中。然后将细胞悬浮液超声处理几分种并用玻璃-聚四氟乙烯均化器通过二十个冲程均化。将匀浆在200g离心30分钟，并将上清液另外以100,000xg超速离心90分钟(4℃)。将最终的上清液对着透渗析缓冲剂进行透析，透渗析缓冲剂与没有DOC的均化缓冲剂具有相同组分。将酶制剂的渗析液在-20℃储存直到测定。
使用96孔Opti-板，用磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶活性测定系统(Amersham Pharmacia Biotech)评价PDE4活性。通过向包含50mM的Tris-HCl(pH 7.5)、8.3mM的MgCl2、1.7mM EGTA、和不同浓度的试验化合物或介质的酶混合物中加入0.025μCi/孔的[3H]cAMP引发反应。还在反应混合物中加入特异性PDE3抑制剂CI-930(最终浓度为10μM)。在30℃培养15分钟之后，向每个孔中加入50μL的SPA小珠悬浮液。然后用板混合器将多孔板摇动20分钟。通过Top Counter计算每个孔的放射活性。
将试验化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中并稀释为最终溶液包含1％v/v的DMSO的各自浓度。
从与对照相比的用化合物处理的管的抑制百分比的对数-分对数转换值进行回归分析，测定试验化合物的PDE4酶活性的IC50值。用以下方程式计算抑制百分比抑制(％)＝{1-(C-B)/(A-B)}×100；其中A、B和C分别指对照、空白和用化合物处理的管的放射活性计数(dpm)的平均值。
2.试验结果下表举例说明代表性的式(I)的化合物对PDE-IV的抑制活性

(b)对大鼠单核细胞中的TNF-α产生的抑制1.试验方法(1)大鼠外周血单核细胞(PBMC)的制备将15周龄的雄性Wistar大鼠用乙醚麻醉并在剖腹情况下用一次性注射器从腹部动脉采集血液(约15ml)。将采集的血液转移到包含肝素的聚乙烯管中并向每个管加入等量的RPMI1640。然后将稀释的血液堆积到(piled up to)在聚苯乙烯离心管中的20ml的Lympholyte-Rat(Cedarlane Laboratories，Canada)中。在3,000rpm离心30分钟之后，通过毛细管收集在斜坡的中心区域聚集的细胞并通过用40mL的RPMI1640在1,200rpm离心10分钟洗涤两次。然后将沉淀物悬浮在10ml的Tris-氯化铵缓冲液中并静置10分钟，以裂解剩余的红细胞。在1,200rpm离心10分钟之后，将沉淀物通过用50ml的RPMI1640离心洗涤两次。将最终沉淀的PBMC悬浮在包含1％胎牛血清和抗生素的RPMI1640中。在细胞计数之后，制备在培养基中包含3×106细胞/mL的最终悬浮液。
(2)TNF-α从受刺激的PBMC的产生将使用Lympholyte-Rat的密度梯度法制备的大鼠PBMC以3×106细胞/mL悬浮在上述培养基中，并将0.5ml的悬浮液接种在24孔培养板的每个孔中。将细胞在CO2培养箱中与0.25ml的LPS培养24小时，另外在培养开始时加入0.25ml的不同浓度的药物或媒介物。培养基中LPS的最后浓度为1μg/mL。在24小时之后，通过在1,700rpm离心10分钟将每个孔的上清液在-80℃储存直到测定。通过ELISA测量培养基中的TNF-α水平。
通过对药物处理孔与介质处理孔相比的细胞因子水平相对值的回归分析评价药物对LPS刺激的PBMC中细胞因子产生的IC50值。
2.试验结果下表举例说明式(I)的代表性化合物对大鼠中TNF-α产生的抑制活性

实施本发明的最佳方式提供以下实施例用于进一步举例说明制备本发明的化合物的细节。实施例不以任何方式限制本发明的范围，并且不应将其视为是限制性的。另外，不应将以下实施例中描述的化合物认为是形成本发明所考虑的唯一种类，并且化合物的任何组合或其部分可本身形成一个种类。本领域技术人员容易地理解，以下制备方法的条件和方法的已知变体可用于制备这些化合物。
起始原料和中间体通过采用已知的方法或其改进制备，如参考例或它们明显的化学等价物所述的。
用于制备例、实施例和制剂中的缩写、符号和术语具有以下含义。
AcOH 乙酸BuOH 丁醇CHCl3氯仿DCM 二氯甲烷DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌DMF N，N-二甲基甲酰胺Et3N 三乙胺
EtOAc或AcOEt 乙酸乙酯EtOH 乙醇HCl 盐酸MeOH 甲醇MgSO4硫酸镁NaHCO3碳酸氢钠NaOH 氢氧化钠Pd/C 炭粉末载钯THF 四氢呋喃制备例1将3-氯苯甲醛(2g)、乙酰乙酸乙酯(1.94g)、AcOH(0.23ml)、哌啶(0.23ml)在环己烷(40ml)中的混合物共沸回流2小时。在冷却之后，将反应混合物用稀释EtOAc。有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到2-乙酰基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(4.19g)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(1.2H，t，J＝7Hz)，1.36(1.8H，t，J＝7Hz)，2.36(1.2H，s)，2.44(1.8H，s)，4.33(0.8H5 q，J＝7Hz)，4.34(1.2H，q，J＝7Hz)，7.46-7.55(2H，m)，7.61-7.74(3H，m)以与制备例1类似的方式得到以下化合物。
制备例22-(甲氧基乙酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(4.5H，s)，1.54(4.5H，s)，2.33(1.5H，s)，2.36(1.5，s)，3.42(1.5H，s)，3.45(1.5H，s)，4.17(1H，s)，4.39(1H，s)，7.49-7.64(2H，m)，8.43-8.51(2H，m)制备例3(2Z)-2-乙酰基-3-(2-氯-4-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.29(1H，s)，7.50(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/z 254(M+1)(2E)-2-乙酰基-3-(2-氯-4-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，dd，3＝7,1Hz)，7.34(1H，s)，7.44(1H，s)，8.44(1H，d，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/z254(M+1)制备例4(2Z)-3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(甲氧基乙酰基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，3.42(3H，s)，4.17(2H，s)，7.57(1H，s)，7.87(1H，t，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.65(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z358(M+2)，356(M)(2E)-3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(甲氧基乙酰基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，3.44(3H，s)，4.37(ZH，s)，7.57(1H，s)，7.98(1H，t，J＝1Hz)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z358(M+2)，356(M)制备例52-乙酰基-3-(5-溴-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(1.5H，t，J＝7Hz)，1.35(1.5H，t，J＝7Hz)，3.40(1.5H，s)，3.43(1.5H，s)，4.19(1H，s)，4.32(1H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，q，J＝7 Hz)，4.34(1H，s)，7.65(0.5H，s)，7.68(0.5H，s)，7.89(0.5H，t，J＝1Hz)，7.94(0.5H，t，J＝1Hz)，8.55(0.5H，d，J＝1Hz)，8.58(0.5H，d，J＝1Hz)，8.67(0.5H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 330(M+2)，328(M)制备例62-乙酰基-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(2H，t，J＝7Hz)，1.35(1H，t，J＝7Hz)，2.36(3H，s)，2.39(1H，s)，2.45(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.57(0.67H，s)，7.61(0.33H，s)，8.44(1H，s)，8.47(0.33H，s)，8.50(0.67H，s)。MS(ESI+)m/z 234(M+1)
制备例73-(5-溴-3-吡啶基)-2-(甲氧基乙酰基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(1.5H，t，J＝7Hz)，1.35(1.5H，t，J＝7Hz)，3.40(1.5H，s)，3.43(1.5H，s)，4.19(1H，s)，4.32(1H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，q，J＝7Hz)，4.34(1H，s)，7.65(0.5H，s)，7.67(0.5H，s)，7.89(0.5H，t，J＝1Hz)，7.94(0.5H，t，J＝1Hz)，8.55(0.5H，d，J＝1Hz)，8.58(0.5H，d，J＝1Hz)，8.67(0.5H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 330(M+2)，328(M)制备例82-[(环丙基甲氧基)乙酰基]-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ.0.19-0.25(2H，m)，0.50-0.59(2H，m)，1.07-1.13(1H，m)，1.51(4.5H，s)，1.54(4.5H，s)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，3.34(1H，d，J＝7Hz)，3.39(1H，d，J＝7Hz)，4.24(1H，s)，4.47(1H，s)，7.53(0.5H，s)，7.63(1H，s)，7.65(1H，s)，8.44(1H，s)，8.45(0.5H，s)，8.55(0.5H，s)。MS(ESI+)m/z331(M+1)制备例93-(5-溴-3-吡啶基)-2-[(环丙基甲氧基)乙酰基]丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.15-0.30(2H，m)，0.50-0.62(2H，m)，1.07-1.15(1H，m)，1.53(9H，s)，3.28-3.40(2H，d，J＝7Hz)，4.30(2H，s)，7.8-7-791(2H，m)，8.53-8.60(2H，m)。MS(ESI+)m/z 398(M+2)，396(M)制备例102-[(环己基甲氧基)乙酰基]-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.50(4.5H，s)，1.52(4.5H，s)，1.63-1.76(6H，m)，2.34(1.5H)，2.35(1.5H，s)，3.25(1H，d，J＝7Hz)，3.33(1H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，s)，4.41(1H，s)，7.49-7.51(1H，m)，7.60-7.61(1H，m)，8.41-8.44(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)。MS(ESI+)m/z374(M+1)
制备例11基2-(环己基羰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.30(4H，m)，1.27(1.5H，t，J＝7Hz)，1.34(1.5H，t，J＝7Hz)，1.64-1.89(6H，m)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，2.83-2.93(1H，m)，4.31(1H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，q，J＝7Hz)，7.50(0.5H，s)，7.53(0.5H，s)，7.57(0.5H，s)，7.69(0.5H，s)，8.44(1H，s)，8.45(0.5H，s)，8.49(0.5H，s)。MS(ESI+)(m/z)302(M+1)制备例122-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.40(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.35(2H，s)，7.28-7.32(6H，m)，7.50-7.55(4H，m)，7.75(1H，s)，8.53(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 488(M+1)制备例132-乙酰基-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，2.36(1H，s)，2.42(2H，s)，4.26-4.39(2H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.52(0.67H，s)，7.61(0.33H，s)。
制备例142-乙酰基-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.18(1.8H，t，J＝8Hz)，1.35(1.2H，t，J＝8Hz)，2.24(1.2H，s)，2.47(1.8H，s)，4.24(1.2H，q，J＝8Hz)，4.32(0.8H，q，J＝8Hz)，7.20-7.38(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.88(0.6H，s)，7.96(0.4H，s)制备例15将5-氨基-1-乙基吡唑(250mg)和2-乙酰基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(568mg)的混合物在130℃加热3小时。在冷却之后，将残余物蒸发。残余物用CHCl3稀释并用饱和NaHCO3和水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶7)的混合物洗脱，得到4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-4，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(271mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.49(3H，t，J＝7Hz)，2.74(3H，s)，3.05-3.13(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，7.37-7.50(4H，m)，7.85(1H，s)制备例16将5-甲基烟酸甲醛(400mg)、苯甲酰基乙酸乙酯(635mg)，AcOH(0.15ml)、哌啶(0.15ml)在EtOH(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。在蒸发之后，残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到(2Z)-2-苯甲酰基-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(986mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，2.20(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.58(1H，t，J＝7Hz)，7.90(2H，s)，7.93(1H，d，J＝7Hz)，8.32(1H，s)，8.42(1H，s)。MS(ESI+)296(M+1)以与制备例16类似的方式得到以下化合物。
制备例17(2Z)-3-(5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-噻吩基羰基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7 Hz)，7.05-7.07(1H，m)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.89(1H，s)，8.34(1H，s)，8.47(1H，s)。MS(ESI+)m/z 302(M+1)制备例182-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.20(3H，s)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.90(2H，d，J＝8 Hz)，7.43(1H，s)，7.85(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，s)，8.41(1H，s)
制备例19在室温下向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(3.00g)和环己烷甲醛(2.84g)的MeOH(30ml)溶液中加入哌啶(0.209ml)。将混合物搅拌48小时。将溶剂蒸发掉，并将残余物通过硅胶上的色谱法分离(EtOAc-己烷，在60分钟内，EtOAc从0到15％线性梯度洗脱)，得到3-环己基-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯，为无色油状物(3.72g)。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(2H，m)，1.12-1.33(6H，m)，1.68-13.77(5H，m)，2.08-2.24(1H，m)，2.27-2.49(1H，m)，3.78和3.84(3H，s)，6.71和6.71(1H，d，分别为J＝10.2和10.6Hz)制备例20向搅拌的5-溴烟酸甲醛(1g)和乙炔基三甲基硅烷(792mg)的Et3N(15ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(124mg)和碘化亚铜(I)(51mg)。在4小时之后，将得到的混合物过滤并蒸发。残余物溶解于EtOAc并连续地用稀NH3水溶液、水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]烟酸甲醛，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ0.28(9H，s)，8.20(1H，s)，8.88(1H，s)，8.97(1H，s)，10.09(1H，s)制备例21将6-氯烟酸甲醛(1g)、3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.36g)、AcOH(0.04ml)、哌啶(0.028ml)在苯(15ml)中的混合物回流1.5小时。在冷却之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶2)的混合物洗脱，得到(2Z)-2-苯甲酰基-3-(6-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.018g)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，7.18(1H，d，J＝7Hz)，7.45(2H，t，J＝7Hz)，7.59(2H，t，J＝7Hz)，7.88(1H，s)，7.93(2H，d，J＝20Hz)，8.44(1H，d，J＝4Hz)以与制备例21类似的方式得到以下化合物。
制备例223-(5-甲基-3-吡啶基)-2-戊酰基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.25-1.44(5H，m)，2.33(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，7.48(1H，s)，7.62(1H，s)，8.44(2H，s)制备例232-[(5-甲基-3-异唑基)羰基]-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。
主要异构体1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.28(3H，s)，2.45(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，s)，7.99(1H，s)，8.70(1H，s)，8.90(1H，s)。
次要异构体1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.54(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，6.48(1H，s)，7.45(1H，s)，7.90(1H，s)，8.16(1H，s)。
制备例243-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.00和1.06(2H，m)，1.20和1.28(2H，m)，2.11和2.23(1H，m)，3.82和3.89(3H，s)，4.79和4.83(2H，br s)，7.32和7.34(2H，s)，7.45和7.50(1H，s)制备例252-异丁酰基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7Hz)，1.19(3H，d，J＝7Hz)，1.25(1.5H，t，J＝7Hz)，1.33(1.5H，t，J＝7Hz)，2.56(1.5H，s)，2.57(1.5H，s)2.65(0.5H，sep，J＝7Hz)，3.15(0.5H，sep，J＝7Hz)，4.29(1H，q，J＝7Hz)，4.30(1H，q，J＝7Hz)，7.03-7.15(2H，m)，7.48(0.5H，s)，7.65(0.5H，s)，8.50-8.55(1H，m)。MS(ESI+)m/z 262(M+1)制备例26
2-异丁酰基-3-{5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.01(9H，s)，0.83(6H，d，J＝7Hz)，1.06(3H，t，J＝7Hz)，2.46(1H，h，J＝7Hz)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，7.00(1H，s)，7.40(1H，s)，8.39(2H，s)制备例273-(2-氯-4-吡啶基)-2-(环戊基羰基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(1.5H，t，J＝7Hz)，1.34(1.5H，t，J＝7Hz)，1.52-1.77(6H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.83(1H，五重峰，J＝7Hz)，3.35(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.30(1H，q，J＝7Hz)，4.32(1H，q，J＝7Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.29(0.5H，s)，7.35(0.5H，s)，7.45(0.5H，s)，7.57(0.5H，s)，8.39-8.44(1H，m)。MS(ESI+)m/z 308(M+1)制备例28(2Z)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.20(3H，s)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，s)，7.85(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，s)，8.41(1H，s)制备例292-乙酰基-3-(5-氯-2-噻吩基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(1.2H，t，J＝8Hz)，1.40(1.8H，t，J＝8Hz)，2.40(1.8H，s)，2.50(1.2H，s)，4.31(0.8H，q，J＝8Hz)，4.43(1.2H，q，J＝8Hz)，6.95(0.4H，d，J＝5Hz)，7.20-7.25(1.6H，m)，7.62(0.6H，s)，7.71(0.4H，s)制备例30(2Z)-2-苯甲酰基-3-(5-溴-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝6.7Hz)，4.25(2H，q，J＝6.7Hz)，7.42-7.50(2H，m)，7.56-7.63(1H，m)，7.77(1H，s)，7.83(1H，s)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s)
制备例312-苯甲酰基-3-环己基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝6.8Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.80-2.06(8H，m)，3.23-3.32(1H，m)，4.16(2H，q，J＝6.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.52(3H，m)，7.58-7.66(2H，m)制备例322-苯甲酰基-3-(3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝8Hz)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，7.16(1H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.55-7.66(2H，m)，7.90-7.97(2H，m)，8.50(1H，dd，J＝6，2Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)制备例332-苯甲酰基-3-(2-氯-4-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝8Hz)，4.27(2H，q，J＝8Hz)，7.10(1H，br d，J＝5Hz)，7.40-7.55(3H，m)，7.62(1H，br t，J＝7Hz)，7.79(1H，s)，7.83-7.94(2H，m)，8.27(1H，d，J＝7Hz)制备例342-苯甲酰基-4-环己基-2-丁烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.54-1.00(5H，m)，1.07(1.5H，t，J＝7Hz)，1.19(1.5H，t，J＝7Hz)，1.38-1.60(6H，m)，3.20-3.30(2H，m)，4.00-4.19(2H，m)，4.81-4.97(1H，m)，7.45-7.60(3H，m)，7.97-8.13(2H，m)制备例352-(2-氟苯甲酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝6.8Hz)，2.25(3H，s)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.7，8.0Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.78(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝7.7，7.9Hz)，8.33(1H，s)，8.40(1H，s)
制备例362-苯甲酰基-3-(5-氯-2-噻吩基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝8Hz)，4.19(2H，q，J＝8Hz)，6.83(1H，d，J＝5Hz)，7.09(1H，d，J＝5Hz)，7.44-7.52(3H，m)，7.62(1H，br t，J＝8Hz)，7.89(1H，s)，7.93-7.99(2H，m)制备例372-异丁酰基-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(4H，d，J＝7Hz)，1.20(2H，t，J＝7Hz)，1.29(2H，t，J＝7Hz)，1.33(1H，t，J＝7Hz)，2.34-(2H，s)，2.36(1H，s)，2.68-2.78(2/3H，m)，3.14-3.23(1/3H，m)，4.31(4/3H，q，J＝7Hz)，4.34(2/3H，q，J＝7Hz)，7.49-7.71(2H，m)，8.44-8.50(2H，m)制备例38(2Z)-2-苯甲酰基-3-(5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.47(2H，t，J＝7Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.86(1H，s)，7.93(2H，d，J＝7Hz)，8.47(2H，dd，J＝7，1Hz)制备例392-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝8Hz)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，7.20-7.60(8H，m)，7.91-7.99(3H，m)制备例40(2Z)-2-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，3.63(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.19(1H，s)，7.47(2H，t，J＝7.5Hz)，7.57-7.60(1H，m)，7.93-7.98(3H，m)，8.20(1H，d，J＝1Hz)，8.24(1H，s)。MS(ESI+)m/z 312(M+1)
制备例412-(3-甲基丁酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，d，J＝7Hz)，1.29(1.5H，t，J＝7H)，1.33(1.5H，t，J＝7Hz)，2.18-2.30(1H，m)，2.34(1.5H，s)，2.38(1.5H，s)，2.47(1H，d，J＝7Hz)，2.60(1H，d，J＝7Hz)，4.31(1H，q，J＝7Hz)，4.35(1H，q，J＝7Hz)，7.51-7.64(2H，m)，8.45-8.50(2H，m)制备例422-(环丙基乙酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.03-0.07(1H，m)，0.15-0.21(1H，m)，0.50-0.56(1H，m)，0.58-0.64(1H，m)，0.97-1.13(1H，m)，1.28(1.5H，t，J＝7Hz)，1.34(1.5H，t，J＝7Hz)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，2.50(1H，d，J＝7Hz)，2.66(1H，d，J＝7Hz)，4.30(1H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，q，J＝7Hz)，7.53-7.65(2H，m)，8.43-8.49(2H，m)制备例433-(5-氯-2-噻吩基)-2-异丁酰基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝7Hz)，1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.34(1.5H，s)，1.40(1.5H，s)，3.04-3.18(1H，m)，4.29(1H，q，J＝7Hz)，4.42(1H，q，J＝7Hz)，6.90(0.5H，d，J＝3Hz)，6.93(0.5H，d，J＝3Hz)，7.15(0.5H，d，J＝3Hz)，7.21(0.5H，d，J＝3Hz)制备例443-(5-溴-3-吡啶基)-2-异丁酰基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(1.8H，d，J＝8Hz)，1.18(1.2H，d，J＝8Hz)，1.25-1.38(3H，m)，2.75(0.6H，m)，3.15(0.4H，m)，4.21-4.40(2H，m)，7.49(0.4H，s)，7.65(0.6H，s)，7.84(0.6H，br.s)，7.91(0.4H，br s)，8.04(0.6H，br s)，8.56(0.4H，br s)，8.67(1H，m)制备例45
3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(环戊基羰基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.44-1.96(8H，m)，3.00(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.84(1H，t，J＝2Hz)，8.55(1H，t，J＝2Hz)，8.92(1H，s)制备例463-(2-氯-4-吡啶基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.12(4H，m)，2.04-2.11(1H，m)，3.89(3H，s)，7.21(1H，d，J＝5.4Hz)，7.58(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz)制备例473-(3-氯苯基)-2-(甲氧基乙酰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ3.40(1.8H，s)，3.43(1.2H，s)，3.83(1.2H，s)，3.85(1.6H，s)，4.16(1.6H，s)，4.35(1.2H，s)，7.24-7.45(4H，m)，7.70(0.4H，s)，7.74(0.6H，s)制备例482-(环丙基羰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.07(2H，m)，2.22-2.29(2H，m)，2.04-2.12(0.5H，m)，2.25-2.32(0.5H，m)，2.34(1.5H，s)，2.37(1.5H，s)，3.86(3H，s)，7.55-7.70(2H，m)，8.43-8.51(2H，m)。MS(ESI+)m/z 246(M+1)制备例493-(5-氯-3-吡啶基)-2-(甲氧基乙酰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ3.40(1.5H，s)，3.43(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，3.88(1.5H，s)，4.20(1H，s)，4.34(1H，s)，7.65-7.80(2H，m)，8.51(1H，br s)，8.58(1H，brs)制备例502-苯甲酰基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝6.1Hz)，1.49-1.68(2H，m)，2.30-2.48(1H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.86-3.94(2H，m)，4.15(2H，q，J＝6.7Hz)，6.96(1H，d，J＝9.5Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.55-7.62(2H，m)，7.86-7.92(1H，m)制备例512-丁酰基-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.67(2H，tq，J＝7，7Hz)，2.30(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，s)，7.62(1H，s)，8.44(1H，s)制备例523-(5-氯-3-吡啶基)-2-异丁酰基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3.6H，d，J＝7Hz)，1.19(2.4H，d，J＝7Hz)，1.20(1.8H，t，J＝7Hz)，1.24(1.2H，t，J＝7Hz)，2.75(0.6H，sep，J＝7Hz)，3.15(0.4H，sep，J＝7Hz)，4.33(1.2H，q，J＝7Hz)，4.35(0.8H，q，J＝7Hz)，7.51(0.5H，s)，7.65-7.78(1.5H，m)，8.50-8.59(2H，m)。MS(ESI+)m/z 282(M+1)制备例532-(环丁基羰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.47(6H，m)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，3.70-3.79(1H，m)，3.84(3H，s)，7.45-7.68(2H，m)，8.42-8.47(2H，m)。MS(ESI+)m/z 260(M+1)制备例542-(异丙氧基乙酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，d，J＝7Hz)，1.51(4.5H，s)，1.56(4.5H，s)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，3.55-3.71(1H，m)，4.20(1.5H，s)，4.44(1.5H，s)，7.50-7.66(2H，m)，8.41-8.51(2H，m)。MS(ESI+)m/z320(M+1)制备例55
2-(3，3-二甲基丁酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(4.5H，s)，1.08(4.5H，s)，1.29(1.5H，t，J＝7Hz)，1.35(1.5H，t，J＝7Hz)，2.34(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，2.48(1H，s)，2.63(1H，s)，4.30(1H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，q，J＝7Hz)，7.47-7.60(2H，m)，8.44-8.49(2H，m)。MS(ESI+)m/z 290(M+1)制备例562-(环丙基羰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.12(2H，m)，1.23-1.30(2H，m)，2.04-2.14(1H，m)，3.87(3H，s)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)，8.55(1H，s)制备例573-(5-氯-3-吡啶基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.11(2H，m)，1.22-1.30(2H，m)，2.05-2.14(1H，m)，3.86(3H，s)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)，8.55(2H，s)制备例583-(5-氯-2-噻吩基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯。
主要异构体1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.34(4H，m)，2.20-2.32(1H，m)，3.85(3H，s)，6.91(1H，d，J＝4Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.70(1H，s)。
次要异构体1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.34(4H，m)，2.20-2.32(1H，m)，3.96(3H，s)，6.95(1H，d，J＝4Hz)，7.24(1H，d，J＝4Hz)，7.67(1H，s)。
制备例593-(2-氯-4-吡啶基)-2-异丁酰基丙烯酸乙酯。
主要异构体1H-NMR(CDCl3)δ1.06(6H，d，J＝6Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.69(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.27-4.36(2H，m)，7.17(1H，d，J＝6Hz)，7.29(1H，s)，7.60(1H，s)，8.40(1H，d，J＝6Hz)。
次要异构体1H-NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，3.14(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.27-4.36(2H，m)，7.21(1H，d，J＝6Hz)，7.34(1H，s)，7.45(1H，s)，8.42(1H，d，J＝6Hz)。
制备例603-(5-甲基-3-吡啶基)-2-丙酰基丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.33(3H，s)，2.60(2H，q，J＝7Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，7.45(1H，s)，7.64(1H，s)，8.44(2H，s)制备例612-(2-乙基丁酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(2H，t，J＝7Hz)，0.91(4H，t，J＝7Hz)，1.29(1H，t，J＝7Hz)，1.34(2H，t，J＝7Hz)，1.40-1.57(2H，m)，1.64-1.83(2H，m)，2.34(1H，s)，2,35(2H，s)，2.85-2.94(1H，m)，4.31(2/3H，q，J＝7Hz)，4.33(4/3H，q，J＝7Hz)，7.51-7.76(2H，m)，8.43-8.50(2H，m)。MS(ESI+)m/z290(M+1)制备例622-(乙氧基乙酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(4H，t，J＝7Hz)，1.35(2H，t，J＝7Hz)，2.34(2H，s)，2.36(1H，s)，3.54(1.3H，q，J＝7Hz)，3.56(0.7H，q，J＝7Hz)，4.22(1.3H，s)，4.32(1.3H，q，J＝7Hz)，4.33(0.7H，q，J＝7Hz)，4.38(0.7H，s)，7.55-7.59(1H，m)，7.70-7.72(1H，m)，8.44-8.50(2H，m)。MS(ESI+)m/z 278(M+1)制备例633-(5-溴-3-吡啶基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.07(2H，m)，1.28(2H，m)，2.10和2.27(1H，m)，3.87(3H，s)，7.56和7.63(1H，s)，7.89和7.92(1H，m)，8.58(1H，m)，8.66和8.68(1H，m)制备例64(2Z)-2-(4-氟苯甲酰基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝6.7Hz)，2.21(3H，s)，4.25(2H，q，J＝6.7Hz)，7.11(2H，dd，J＝8.5，8.5Hz)，7.42(1H，s)，7.89(1H，s)，7.95(2H，dd，J＝8.5，7.8Hz)，8.33(1H，s)，8.41(1H，s)制备例65(2Z)-2-苯甲酰基-3-(3-喹啉基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝6.5Hz)，4.27(2H，q，J＝6.5Hz)，7.38-7.66(5H，m)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，8.01(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.04-8.30(4H，m)制备例66向用冰冷却的1-乙基-6-羟基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(560mg)和Et3N(446mg)的DCM(8.4ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(566mg)并在室温下搅拌4小时。得到的溶液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(CHCl3-MeOH 1-3％)，得到三氟甲磺酸5-氰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯(750mg)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，8.11(1H，s)，8.70(1H，s)，8.77(1H，s)以与以下提及的实施例115类似的方式得到以下化合物。
制备例67双(N-{[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，N-二乙基乙基铵)硫酸盐。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，t，J＝6.7Hz)，1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，1.64-1.81(2H，m)，1.82-2.18(6H，m)，3.17(6H，q，J＝6.7Hz)，3.82-3.93(1H，m)，4.56(2H，q，J＝6.7Hz)，5.09(2H，s)，7.26(1H，s)，7.66(1H，s)，8.10(1H，s)，8.74(1H，s)制备例68向用冰冷却的(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇(44mg)和二异丙基乙基胺(20mg)的DCM(1ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(13.5mg)并在室温下搅拌2小时。除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(CHCl3-MeOH0-2％)。得到碳酸(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-基甲基酯，为澄清的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝6.7Hz)，2.43(3H，s)，3.52(3H，s)，3.79(3H，s)，4.55-4.65(4H，m)，4.69(2H，s)，5.75(1H，td，J＝5.4，12.2Hz)，6.78(1H，d，J＝12.2Hz)，7.56(1H，s)，7.78(1H，s)，8.48(1H，s)，8.51(1H，s)实施例1向搅拌的4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-4，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(135mg)的THF(3ml)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(97.5mg)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3中并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶5)的混合物洗脱，得到4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(47mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.75(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.85(1H，s)。MS(ESI+)m/z 344(M+1)实施例2将2-(甲氧基甲基)-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸叔丁酯(1.26g)和5-氨基-1-乙基吡唑(481mg)在叔-BuOH(14ml)中的混合物在90℃加热3小时。在冷却之后，将混合物溶解于THF(14ml)中。向其中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(982mg)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶1)的混合物洗脱，得到1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.23g)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H5s)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.43(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，4.85(2H，s)，7.6(1H，d，J＝1Hz)，7.83(1H，s)，8.57(2H，s)，MS(ESI+)m/z 383(M+1)以与实施例2类似的方式得到以下化合物。
实施例34-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.77(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.34(1H，dd，3＝7，1Hz)，7.46(1H，d，J＝1Hz)，7.82(1H，s)，8.54(1H，d，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/z345(M+1)。mp 109-110℃实施例44-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.43(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，4.85(2H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，t，J＝1Hz)，8.68(1H，t，J＝1Hz)，8.83(1H，t，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 449(M+2)，447(M)实施例54-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.29(1H，s)，7.50(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/z 391(M+2)，389(M)实施例61-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.76(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.84(1H，s)，8.55(2H，s)，MS(ESI+)m/z 325(M+1)
实施例74-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.56(H，t，J＝7Hz)，3.40(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，4.85(2H，s)，7.87(1H，s)，7.98(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1Hz)，8.80(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 421(M+2)，419(M)实施例86-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.18-0.23(2H，m)，0.49-0.55(2H，m)，1.05-1.1(1H，m)，1.31(9H，s)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.35(2H，d，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.95(2H，s)，7.61(1H，s)，7.83(1H，s)，8.55(1H，s)，8.57(1H，s)，MS(ESI+)m/z 423(M+1)实施例94-(5-溴-3-吡啶基)-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.18-0.22(2H，m)，0.50-0.57(2H，m)，1.13-1.16(1H，m)，1.35(9H，s)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，d，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.95(2H，s)，7.83(1H，s)，7.97(1H，t，J＝1Hz)，8.67(1H，d，J＝1Hz)，8.81(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z489(M+2)，487(M)实施例106-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.87-0.94(2H，m)，1.13-1.27(3H，m)，1.31(9H，s)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.80(6H，m)，2.44(3H，s)，3.30(2H，d，J＝7Hz)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，4.88(2H，s)，7.62(1H，s)，7.82(1H，s)，8.57(2H，s)，MS(ESI+)m/z 465(M+1)
实施例116-环己基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.31-1.44(4H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.72-1.99(6H，m)，2.42(3H，s)，2.87-2.97(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.70(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.80(1H，S)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)实施例121，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，2.77(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7，Hz)，4.18(3H，s)，7.53(1H，s)，7.84(1H，s)，8.58(2H，s)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)实施例131-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.94(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.45-7.47(3H，m)，7.67-7.80(2H，m)，7.9O(1H，s)，8.59(2H，dd，J＝7，1Hz)。MS(ESI+)m/z387(M+1)实施例141-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-(2-噻吩基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.44(1H，d，J＝4Hz)，7.50(1H，d，J＝4Hz)，7.70(1H，s)，7.83(1H，s)，8.59(1H，s)，8.61(1H，s)实施例151-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.85(3H，s)，3.97(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.85(1H，s)，8.55(1H，s)，8.56(1H，s)实施例166-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.03(9H，s)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，5.15(2H，s)，7.30-7.40(6H，m)，7.63(1H，s)，7.67-7.72(4H，m)，7.85(1H，s)，8.55(1H，s)，8.56(1H，s)。MS(ESI+)m/z579(M+1)实施例174-(4-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝8Hz)，1.55(3H，t，J＝8Hz)，2.74(3H，s)，4.14(2H，q，J＝8Hz)，4.59(2H，q，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，q，J＝8Hz)，7.82(1H，s)实施例184-(2-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝8Hz)，1.56(3H，t，J＝8Hz)，2.81(3H，s)，4.06(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，q，J＝8Hz)，7.25-7.46(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.66(1H，s)实施例19在-78℃下向搅拌的1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯(100mg)的甲苯(2.5ml)溶液中加入含1N二异丁基氢化铝的甲苯(0.92ml)并将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃下加入另外的含1N二异丁基氢化铝的甲苯(0.4ml)并将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在-78℃下加入另外的含1N二异丁基氢化铝的甲苯(0.52ml)并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。反应混合物用盐水淬灭，过滤通过硅藻土垫，并将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(2∶1)的混合物洗脱，得到[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(53mg)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.56(3H，s)，4.60(2H，s)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.92(2H，s)，7.81(1H，s)，7.84(1H，s)，8.59(1H，s)，8.66(1H，s)。MS(ESI+)m/z313(M+1)以与实施例19类似的方式得到以下化合物。
实施例20[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.25-0.30(2H，m)，0.58-0.63(2H，m)，1.13-1.17(1H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.51(2H，d，J＝7Hz)，3.96(1H，t，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.98(2H，s)，7.84(1H，s)，7.88(1H，s)，8.58(1H，s)，8.67(1H，s)。MS(ESI+)m/z 353(M+1)实施例21{4-(5-溴-3-吡啶基)-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.17-0.29(2H，m)，0.80-0.90(2H，m)，1.07-1.15(1H，m)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，d，J＝7Hz)，4.55-4.63(4H，q，J＝7Hz)，4.97(2H，s)，7.83(1H，s)，8.24(1H，s)，8.80-8.83(2H，m)。MS(ESI+)m/z 419(M+2)，417(M)实施例22[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.05(2H，m)，1.17-1.30(3H，m)，1.57(3H，s)，1.65-1.82(6H，m)，2.47(3H，s)，3.49(2H，d，J＝7Hz)，3.80(1H，t，J＝7Hz)，4.57-4.63(4H，m)，4.95(2H，s)，7.81(1H，s)，7.85(1H，s)，8.59(1H，t，J＝1Hz)，8.66(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z395(M+1)实施例23(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝6Hz)，2.42(3H，s)，3.50(3H，s)，4.26(2H，br)，4.62(2H，q，J＝6Hz)，4.71(2H5 s)，5.75(1H，td，J＝3，13Hz)，6.68(1H，d，J＝13Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.49(2H，s)实施例24[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.77(1H，t，J＝7Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.74(2H，d，J＝7Hz)，5.14(2H，s)，7.37-7.47(6H，m)，7.73-7.77(4H，m)，7.81(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1Hz)，8.59(1H，s)，8.66(1H，s)。MS(ESI+)m/z537(M+1)实施例25在-78℃下向搅拌的氢化铝锂(8.8mg)的乙醚(0.5ml)悬浮液加入4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(30mg)的乙醚(1.5ml)溶液。使混合物在8小时内逐渐回温到-10℃并在-10℃用水淬灭。使混合物过滤通过硅藻土垫，并将滤液蒸发。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(2∶1)的混合物洗脱，得到[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(18mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.89(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，s)，8.09(1H，t，J＝1Hz)，8.74(1H，t，J＝1Hz)，8.82(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 349(M+2)，347(M)以与实施例25类似的方式得到以下化合物。
实施例26[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.88(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，d，J＝4Hz)，7.43(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.55(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/z 303(M+1)实施例27[1-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，3.89(3H，s)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，s)，7.7(2H，s)，8.59(2H，s)。MS(ESI+)m/z283(M+1)实施例28[1，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.90(3H，s)，4.18(3H，s)，4.70(2H，s)，7.70(2H，s)，8.58(2H，s)。MS(ESI+)m/z 269(M+1)实施例29[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，4.50(2H，s)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.49-7.53(3H，m)，7.75-7.83(4H，m)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.70(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 345(M+1)实施例30[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5，6-二基]二甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.89(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.68(1H，d，J＝5Hz)，7，72(1H，s)，8.09(1H，t，J＝1Hz)，.8.74(1H，t，J＝1Hz)，8.82(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 299(M+1)
实施例31在-78℃下向搅拌的1-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(88mg)的DCM(3ml)溶液中加入含1N二异丁基氢化铝的甲苯(0.63ml)，并将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃下加入另外的含1N二异丁基氢化铝的甲苯(0.31ml)并将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。反应混合物用盐水淬灭，过滤通过硅藻土垫，并将滤液真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用CHCl3和MeOH(9∶1)的混合物洗脱，得到[1-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(21mg)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.88(3H，s)，4.52(2H，s)，4.62(2H，q)，7.05(2H，d)，7.74-7.85(4H，m)，8.56(1H，s)，8.70(1H，s)实施例32在室温下向[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(110mg)、Et3N(0.29ml)在N，N-二甲基亚砜(3ml)中的混合物加入三氧化硫-吡啶复合物(168mg)并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(3∶1)的混合物洗脱，得到1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(86mg)，为白色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.59(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，5.07(2H，s)，7.60(1H，s)，7.89(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1Hz)，8.63(1H，s)，10.14(1H，s)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)以与实施例32类似的方式得到以下化合物。
实施例334-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，s)，8.65(1H，s)，8.88(1H，s)，10.18(1H，s)。MS(ESI+)m/z 345(M)实施例341-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.00(3H，s)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.60(1H，s)，7.85(1H，s)，8.58(1H，s)，8.65(1H，s)，10.12(1H，s)。MS(ESI+)m/z 281(M+1)实施例356-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.27-0.30(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)，1.13-1.20(1H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，3.50(2H，d，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，5.13(2H，s)，7.60(1H，s)，7.89(1H，s)，8.55(1H，s)，8^64(1H，s)，10.16(1H，s)。MS(ESI+)m/z 351(M+1)实施例364-(5-溴-3-吡啶基)-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.20-0.29(2H，m)，0.51-0.60(2H，m)，1.09-1.14(1H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，d，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.10(2H，s)，7.87(1H，s)，7.94(1H，t，J＝1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，8.84(1H，d，J＝1Hz)，10.25(1H，s)。MS(ESI+)m/z 417(M+2)，415(M)实施例376-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.10(2H，m)，1.14-1.30(3H，m)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.84(6H，m)，2.45(3H，s)，3.45(1H，d，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.05(2H，d，J＝7Hz)，7.59(1H，t，J＝1Hz)，7.87(1H，s)，8.54(1H，t，J＝1Hz)，8.61(1H，t，J＝1Hz)，10.17(1H，s)。MS(ESI+)m/z 393(M+1)实施例381，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，3.01(3H，s)，4.20(3H，s)，7.60(1H，s)，7.75(1H，s)，8.57(1H，s)，8.65(1H，s)，10.11(1H，s)。MS(ESI+)m/z267(M+1)实施例391-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.53-7.57(3H，m)，7.61-7.67(3H，m)，7.89(1H，s)，8.53(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1Hz)，9.99(1H，s)。MS(ESI+)m/z 343(M+1)实施例406-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(9H，s)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，7.30-7.37(6H，m)，7.56(1H，s)，7.71-7.75(4H，m)，7.85(1H，s)，8.51(1H，s)，8.60(1H，s)，10.10(1H，s)。MS(ESI+)m/z 535(M+1)实施例413-[1-乙基-6-甲酰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.60(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，t，J＝1Hz)，7.70(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，10.26(1H，s)。MS(ESI+)m/z 367(M+1)实施例42
3-[6-乙酰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，2.84(3H，s)，3.19(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.54(1H，s)，8.44 1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 381(M+1)实施例43将[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(30mg)、氯铬酸吡啶鎓盐(34.2mg)、乙酸钠(5.7mg)在DCM(2ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙醚稀释并且过滤通过硅藻土垫。在将滤液蒸发之后，残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶4)的混合物洗脱，得到4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(29mg)，为白色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，4.64(2H，d，J＝7Hz)，7.32(1H，dd，3＝1，1Hz)，7.45(1H，s)，7.80(1H，s)，8.60(1H，d，J＝7Hz)，10.13(1H，s)。MS(ESI+)m/z 301(M+1)实施例44在0℃下向氢化钠(20.2mg)在THF(0.8ml)中的悬浮液加入膦酰基乙酸三乙酯(117mg)的THF(1.6ml)溶液并将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下加入1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(108mg)的THF(4ml)溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(3∶1)的混合物洗脱，然后用MeOH和CHCl3(1∶40)的混合物洗脱，得到(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(127mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.55(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.71(2H，s)，6.04(1H，d，3＝16Hz)，7.56(1H，s)，7.80(1H，s)，7.81(1H，d，J＝16Hz)，8.50(1H，s)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 381(M+1)以与实施例44类似的方式得到以下化合物。
实施例45(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.77(1H，d，J＝15Hz)，7.26(1H，s)，7.39(1H，s)，7.71(1H，s)，7.74(1H，d，J＝15Hz)，8.53(1H，d，J＝5Hz)，MS(ESI+)m/z 381(M+1)实施例46(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.28(1H，d，J＝15Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，7.76(1H，d，J＝15Hz)，7.90(1H，t，J＝1Hz)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.78(1H，d，J＝1Hz)实施例47(2E)-3-[1-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，2.79(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，5.29(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，s)，7.74(1H，s)，7.76(1H，d，J＝15Hz)，8.48(1H，t，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 351(M+1)实施例48在0℃下向膦酰基乙酸三乙酯(219mg)的THF(2ml)溶液中加入叔丁醇钾(103mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下加入6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(190mg)的THF(4ml)溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶1)的混合物洗脱，得到(2E)-3-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(183mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ0.30-0.34(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.37(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.49(2H7 d，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，6.09(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 421(M+1)以与实施例48类似的方式得到以下化合物。
实施例49(2E)-3-{4-(5-溴-3-吡啶基)-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.28-0.34(2H，m)，0.56-0.62(2H，m)，1.14-1.20(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7 Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，d，J＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.76(2H，s)，6.07(1H，d，J＝15Hz)，7.81(1H，s)，7.82(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.80(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z487(M+2)，485(M)实施例50(2E)-3-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.30-0.34(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.37(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3，49(2H，d，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，6.09(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，s)，8.55(1H，s)，MS(ESI+)m/z 421(M+1)实施例51
(2E)-3-[1，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.80(3H，s)，4.15(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，5.80(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，s)，7.78(1H，d，J＝15Hz)，8.48(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 337(M+1)实施例52(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.09(2H5 q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.57-7.60(3H，m)，7.62(1H，d，J＝15Hz)，7.80(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 413(M+1)实施例53(2E)-3-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.55(2H，q，J＝7Hz)，4.99(2H，s)，6.23(1H，d，J＝15Hz)，7.33-7.42(6H，m)，7.57(1H，s)，7.75-7.79(5H，m)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 605(M+1)实施例54将(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(50mg)在EtOH(3ml)中的混合物在室温下在氧化铂(25mg)上氢化(3atm)7小时。催化剂通过硅藻土垫滤掉并将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶1)的混合物洗脱，然后用MeOH和CHCl3(1∶40)的混合物洗脱，得到3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(29mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.78(2H，s)，7.53(1H，s)，7.59(1H，d，J＝1Hz)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 383(M+1)实施例55在-10℃下向(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(47mg)的MeOH(2ml)溶液中加入氯化镍六水合物(7.26mg)和硼氢化钠(10.7mg)并将混合物在-10℃搅拌15分钟。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶1.5)的混合物洗脱，得到3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(12mg)，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.77(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，7.55(1H，s)5 7.89(1H，t，J＝1Hz)，8.55(1H，s)，8.82(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 419(M+2)，417(M)以与实施例55类似的方式得到以下化合物。
实施例563-[1-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.77(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.63(3H，s)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，t，J＝1Hz)，7.54(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1Hz)，8.56(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 339(M+1)实施例573-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.23-0.27(2H，m)，054-0.59(2H，m)，0.93-0.99(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.12(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，7.53(1H，s)，7.58(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.59(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 423(M+1)实施例583-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.01(2H，m)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.18-1.29(3H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.80(6H，m)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.42(3H，d，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，7.52(1H，s)，7.59(1H，s)，8.45(1H，s)，8.58(1H，s)。MS(ESI+)m/z 465(M+1)实施例593-[1，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.77(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.15(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.55(1H，s)，8.45(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1Hz)实施例603-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.45(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.44-7.59(6H，m)，7.65(1H，s)，8.51(1H，s)，8.58(1H，s)。MS(ESI+)m/z401(M+1)实施例613-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，q，J＝7Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，5.04(2H，s)，7.34-7.44(6H，m)，7.53(1H，s)，7.58(1H，s)，7.74-7.77(4H，m)，8.46(1H，s)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 607(M+1)实施例62将(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇(40mg)、(三苯基磷亚基)-乙酸乙酯(ethyl(triphenylphosphanylidene)-acetate)(49mg)、二氧化锰(103mg)和DCM(2ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的急骤色谱法(CHCl3-MeOH95∶5)纯化，得到(2E，4E)-5-[1-乙基-6-[甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5～y1]-2，4-戊二烯酸乙酯(53mg)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.41(3H，s)，3.52(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，5.78(1H，d，J＝11Hz)，6.36(1H，dd，J＝11，13Hz)，7.00(1H，d，J＝13Hz)，7.30(1H，dd，J＝11，13Hz)，7.58(1H，s)，7.77(1H，s)，8.50(1H，s)，8.54(1H，s)实施例63将(2E，4E)-5-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2，4-戊二烯酸酯(53mg)、炭载氢氧化钯(3.7mg)和MeOH(2ml)的混合物在室温下在氢气氛(3atm)下摇动6小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并且在减压下除去溶剂，得到5-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]戊酸乙酯(48mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.31-1.64(4H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.21(2H，t，J＝6Hz)，2.73(3H，s)，3.51(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，q，J＝7Hz)，4.81(2H，s)，7.60(1H，s)，7.75(1H，s)，8.25(1H，s)，8.64(1H，s)实施例64
向搅拌的1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(257mg)在EtOH(2.5ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钾(1.32g)并将混合物回流12小时。加入另外的氢氧化钾(439mg)并将混合物回流4.5小时。在冷却之后，反应混合物用水稀释并用CHCl3提取。通过加入HCl将水层酸化到pH3-4并用CHCl3提取。有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物从EtOAc和正己烷结晶，得到1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(168mg)，为浅黄色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.45-7.53(3H，m)，7.84-7.89(3H，m)，7.92(1H，s)，8.42(1H，s)，8.72(1H，s)实施例65向搅拌的1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(18mg)和4-甲氧基苄胺(10.3mg)的DMF(1ml)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′四甲基脲六氟磷酸盐(28.6mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(9.2mg)。将反应混合物在室温下搅拌18小时和在50℃搅拌5小时。在冷却之后，反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用稀HCl、水、饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。使结晶残余物从EtOAc和正己烷重结晶，得到1-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺(15.8mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.76(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.53(1H，t，J＝7Hz)，6.65(4H，q，J＝7Hz)，7.47-7.50(3H，m)，7.78-7.83(3H，m)，7.89(1H，s)，8.57(1H，s)，8.65(1H，s)。MS(ESI+)m/z478(M+1)。mp 203-204℃以与实施例65类似的方式得到以下化合物。
实施例66N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.21(2H，dd，J＝15，3Hz)，2.47(3H，s)，3.00(2H，dd，J＝15，7Hz)，4.50-4.55(1H，m)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.55(1H，d，J＝7Hz)，7.04-7.12(4H，m)，7.47-7.51(3H，m)，7.73-7.79(3H，m)，7.88(1H，s)，8.58-8.63(2H，m)。MS(ESI+)m/z 474(M+1)。mp 269-270℃实施例67将[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(57mg)、甲苯(0.3ml)、50％氢氧化钠水溶液和四丁基硫酸铵(32mg)在室温下搅拌。滴加溴乙酸叔丁酯(53mg)并且继续搅拌2小时。加入水(3ml)并将有机层分离。水层用EtOAc(x2)提取。将有机层合并并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到深褐色油状物。粗的化合物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(CHCl3∶MeOH＝50∶1)，得到{[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲氧基}乙酸叔丁酯(53mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.55(3H，s)，3.97(2H，s)，4.62(2H，s)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.96(2H，s)，7.74(1H，s)，7.78(1H，s)，8.58(2H，s)以与实施例67类似的方式得到以下化合物。
实施例68[6-[(苄基氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，4.40(2H，s)，4.49(2H，s)，4.59-4.66(3H，m)，4.89(2H，s)，7.29-7.38(5H，m)，7.69(1H，s)，7.75(1H，s)，8.57(1H，s)，8.62(1H，s)。MS(ESI+)m/z 389(M+1)[5-[(苄基氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，3.57(1H，t，J＝7Hz)，4.57-4.64(4H，m)，4.74(2H，s)，5.04(2H，s)，7.32-7.43(5H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)，8.59(1H，s)，8.67(1H，s)。MS(ESI+)m/z 389(M+1)
实施例69将{[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲氧基}乙酸叔丁酯(50mg)溶解于80％三氟乙酸-DCM(2ml)并且在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(CHCl3-MeOH 95∶5)，得到{[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲氧基}乙酸(25mg)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(3H，t，J＝6Hz)，2.36(3H，s)，3.47(3H，s)，4.54(2H，s)，4.56(2H，q，J＝6Hz)，4.87(2H，s)，7.68(1H，s)，7.73(1H，s)，8.51(1H，s)，8.72(1H，s)实施例70在室温下向4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(34mg)的DMF(1ml)溶液中加入吡啶(0.032ml)和羟胺盐酸盐(13.7mg)并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(35mg)，为黄色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.84(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.49(1H，s)，7.75(1H，s)，7.91(1H，t，J＝1Hz)，8.23(1H，s)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.78(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 362(M+2)，360(M)以与实施例70类似的方式得到以下化合物。
实施例711-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟。1H-NMR(CDCl3)δ.1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.85(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.56(1H，s)，7.75(1H，s)，8.20(1H，s)，8.50(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 296(M+1)
实施例723-[1-乙基-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.51(1H，t，J＝1Hz)，7.62(1H，s)，8.45(1H，s)，8.59(1H，s)，8.60(1H，s)。MS(ESI+)m/z 382(M+1)实施例73将4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟(34mg)和乙酸酐(1ml)的混合物在90℃搅拌2小时和在150℃搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶2)的混合物洗脱。结晶残余物从EtOAc和正己烷重结晶，得到4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(15.5mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.95(3H，s)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.96(1H，s)，8.19(1H，t，J＝1Hz)，8.85(1H，d，J＝1Hz)，8.90(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 344(M+2)，342(M)。mp165-166℃以与实施例73类似的方式得到以下化合物。
实施例741-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.94(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.87(1H，s)，7.97(1H，s)，8.65(1H，s)，8.74(1H，s)。MS(ESI+)m/z 278(M+1)。mp 160-161℃实施例753-[6-氰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，3.26(2H，t，J＝7Hz)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.54(1H，s)，7.75(1H，s)，8.46(1H，s)，8.64(1H，s)。MS(ESI+)m/z 3 64(M+1)实施例76在0℃下向搅拌的3-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(313mg)在THF(10ml)中的溶液中加入含1N四丁基氟化铵的THF(0.52ml)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(3∶1)的混合物洗脱，然后用MeOH和CHCl3(1∶50)的混合物洗脱，得到3-[1-乙基-6-(羟基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(100mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.73(1H，t，J＝5Hz)，4.96(2H，d，J＝5Hz)，7.53(1H，s)，7.63(1H，t，J＝1Hz)，8.47(1H，s)，8.60(1H，s)。MS(ESI+)m/z369(M+1)实施例77在0℃下向搅拌的3-[1-乙基-6-甲酰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(42mg)的THF(1ml)溶液加入含0.93M甲基溴化镁的THF(0.18ml)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。在0℃下加入另外的含0.93M甲基溴化镁的THF(0.18ml)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用EtOA提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(3∶1)的混合物洗脱，得到3-[1-乙基-6-(1-羟基乙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(34mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，s)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.23-2.40(2H，m)，2.46(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，d，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.15-5.23(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，s)，8.46(1H，s)，8.60(1H，s)。MS(ESI+)m/z 383(M+1)实施例78在室温下向3-[1-乙基-6-甲酰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(30mg)、吗啉(36μl)和AcOH(0.1ml)在EtOH(1ml)中的混合物加入氰基硼氢化钠(15mg)并且在室温下搅拌5小时。反应混合物用HCl酸化到pH3并搅拌30分钟。溶液用NaOH水溶液中和并用EtOAc(x3)提取。将有机层合并，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(CHCl3-MeOH 97∶3)，得到3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(35mg)，为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝6Hz)，1.56(3H，t，J＝6Hz)，2.46(3H，s)，2.62(4H，s)，3.10(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，4.06(2H，q，J＝6Hz)，4.59(2H，q，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，7.55(1H，s)，8.45(1H，s)，8.58(1H，s)实施例79使3-[1-乙基-6-甲酰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(30mg)、1-[(1-异氰基乙基)磺酰基]-4-甲基苯(17.6mg)、碳酸钾(17mg)在MeOH(1ml)中的混合物回流1.5小时。在冷却之后，混合物用水稀释并用EtOAc提取。通过加入1N HCl将水层酸化到pH3-4并用CHCl3提取。有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用MeOH和CHCl3(1∶10)的混合物洗脱。从EtOAc-正己烷结晶，得到3-[1-乙基-6-(4-甲基-1，3-唑-5-基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸(10mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.38(2H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，2.58(3H，s)，3.20(2H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，7.58(1H，s)，7.60(1H，s)，7.97(1H，s)，8.48(1H，s)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 392(M+1)。mp 184-185.5℃
实施例80在0℃下向(氰基甲基)膦酸二乙酯(17.4mg)的THF(0.5ml)悬浮液加入叔丁醇钾(11.3mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下加入3-[1-乙基-6-甲酰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(20mg)的THF(0.5ml)溶液并将混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶1)的混合物洗脱，得到3-[6-[(E)-2-氰基乙烯基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(17mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝15Hz)，7.50(1H，s)，7.63(1H，s)，7.86(1H，d，J＝15Hz)，8.44(1H，s)，8.61(1H，s)。MS(ESI+)m/z 390(M+1)实施例81向3-[1-乙基-6-(1-羟基乙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(103mg)、Et3N(72μL)和N，N-二甲基氨基吡啶(2.1mg)在DCM(1ml)中的混合物加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(72μL)并在室温下搅拌5小时。反应混合物用CHCl3稀释，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化(CHCl3-MeOH 97∶3)，得到二甲基氨基甲酸[1-乙基-5-(羟基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]甲基酯(85mg)，为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.94(3H，s)，3.01(3H，s)，3.95(1H，br)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.70(2H，s)，5.54(2H，s)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)，8.55(1H，s)，8.61(1H，s)实施例82向搅拌的(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(30mg)的EtOH(2ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(0.16ml)并将混合物在40℃搅拌1小时。在冷却之后，通过加入1N HCl(0.16ml)将反应混合物酸化到pH3-4。混合物用盐水稀释并用CHCl3提取。有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱法纯化，用MeOH和CHCl3(1∶10)的混合物洗脱。残余物从EtOAc-正己烷重结晶，得到(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸(15mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.55(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，6.05(1H，d，J＝15Hz)，7.64(1H，s)，7.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.53(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 353(M+1)。mp 195-196℃以与实施例82类似的方式得到以下化合物。
实施例83(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.82(1H，d，J＝15Hz)，7.27(1H，s)，7.40(1H，s)，7.73(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.55(1H，d，J＝5Hz)，MS(ESI+)m/z 341(M+1)。mp180℃实施例84(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.80(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.80(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，7.94(1H，t，J＝1Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.79(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z389(M+2)，387(M)。mp 189-190℃实施例85(2E)-3-[1-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，2.80(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.82(1H，d，J＝15Hz)，7.70(1H，s)，7.77(1H，s)，7.82(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s)。MS(ESI+)m/z323(M+1)。mp 239-241℃实施例864-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.45(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.52(2H，s)，7.90(1H，s)，8.10(1H，s)，8.77(2H，s)。MS(ESI+)m/z393(M+2)，391(M)。mp 162-163℃实施例87(2E)-3-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.24-0.33(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)，1.17-1.23(1H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，3.50(2H，d，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，7.67(1H，s)，7.84(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7Hz)，8.53(1H，s)，8.56(1H，s)。MS(ESI+)m/z 393(M+1)。mp 187-189℃实施例88(2E)-3-{4-(5-溴-3-吡啶基)-6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.28-0.34(2H，m)，0.55-0.61(2H，m)，1.12-1.20(1H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，d，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.78(2H，s)，6.08(1H，d，J＝15Hz)，7.82(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，7.85(1H，t，J＝1Hz)，8.64(1H，d，J＝1Hz)，8.80(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 459(M+2)，457(M)。mp 183-184℃实施例89(2E)-3-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.05(2H，m)，1.15-1.29(3H，m)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.85(6H，m)，2.45(3H，s)，3.43(2H，d，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.74(2H，s)，6.05(1H，d，J＝15Hz)，7.64(1H，s)，7.81(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.51(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 435(M+1)。mp 172-173℃实施例90(2E)-3-[1，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ2.45(3H，s)，2.80(3H，s)，4.17(3H，s)，5.78(1H，d，J＝15Hz)，7.60(1H，s)，7.75(1H，s)，7.76(1H，d，J＝15Hz)，8.43(1H，s)，8.50(1H，s)，MS(ESI+)m/z 309(M+1)。mp 269-272℃实施例91(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.65(1H，d，J＝15Hz)，7.67(1H，s)，7.82(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 385(M+1)。mp 254-255℃实施例923-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，7.56(1H，s)，7.59(1H，d，J＝1Hz)，8.46(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 355(M+1)。mp 154-155℃实施例933-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，2.76(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，7.55(1H，s)，7.87(1H，s)，8.55(1H，s)，8.80(1H，s)。MS(ESI+)m/z 391(M+2)，389(M)。mp178-179.5℃.
实施例943-[1-乙基-6-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，7.53(1H，s)，7.55(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 325(M+1)。mp 179-181℃实施例953-[6-[(环丙基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.24-0.29(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)，1.1-1.17(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，3.14(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，d，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.86(2H，s)，7.55(1H，s)，7.57(1H，s)，8.46(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 393(M+1)。mp 179-180℃实施例963-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.01(2H，m)，1.15-1.27(3H，m)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.82(6H，m)，2.45(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7Hz)，3.12(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，d，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，7.55(1H，s)，7.57(1H，s)，8.47(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 437(M+1)。mp 183-1841C实施例973-[1，6-二甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，4.15(3H，s)，5.80(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，s)，7.55(1H，s)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)。mp205-207℃
实施例983-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.10(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，7.48-7.58(6H，m)，7.63(1H，s)，8.49(1H，s)，8.54(1H，s)。MS(ESI+)m/z 387(M+1)。mp.235-237℃实施例995-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]戊酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.64(4H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.67-2.80(2H，m)，3.51(3H，s)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.76(2H，s)，7.55(2H，s)，8.45(1H，s)，8.56(1H，s)实施例1003-[6-氰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.58(1H，s)，7.71(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 336(M+1)。mp 209-210℃实施例1013-[6-乙酰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.86(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.53(1H，s)，7.61(1H，s)，8.42(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 336(M+1)实施例1023-[6-[(E)-2-氰基乙烯基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-51-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.44(1H，s)，8.57(1H，s)。MS(ESI+)m/z 362(M+1)实施例1033-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.52(2H，t，J＝8Hz)，2.68(4H，t，J＝5Hz)，3.13(2H，t，J＝8Hz)，3.70(4H，t，J＝5Hz)，3.90(2H，s)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.72(2H，s)，8.45(1H，s)，8.55(1H，s)实施例104将苯甲酰基乙腈(365mg)、四氢吡喃-4-甲醛(287mg)、5-氨基-1-甲基吡唑(289mg)在吡啶(7.3ml)中的混合物在110℃搅拌2天。减压除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到纯的1-乙基-6-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(359mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝6.6Hz)，1.94(2H，d，J＝12.2Hz)，2.25-2.42(2H，m)，3.62-3.79(3H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.62(2H，q，J＝6.6Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.85-7.93(2H，m)，8.35(1H，s)以与实施例104类似的方式得到以下化合物。
实施例1051-乙基-4-异丙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，1.60(6H，d，J＝6.6Hz)，3.81(1H，h，J＝6.6Hz)，4.61(2H，q，J＝6.7Hz)，7.51-7.56(3H，m)，7.88-7.92(2H，m)实施例1064-环己基-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.62(4H，m)，1.52(3H，t，J＝6.5Hz)，1.84-2.10(6H，m)，3.38-3.50(1H，m)，4.59(2H，q，J＝6.5Hz)，7.50-7.56(3H，m)，7.85-7.91(2H，m)，8.29(1H，s)
实施例1071-乙基-6-苯基-4-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝6.7Hz)，3.13(2H，t，J＝7.1Hz)，3.52(2H，t，J＝7.1Hz)，4.60(2H，q，J＝6.7Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.52(3H，m)，7.88-7.94(2H，m)，7.95(1H，s)实施例108将3-环己基-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯(6.01g)和1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.97mg)在叔丁醇(60ml)中的混合物回流22小时。将溶剂蒸发掉，并将残余物溶解于二氧杂环己烷(60ml)。向混合物加入4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1，2-二甲腈(5.77g)。将混合物在室温下搅拌6小时。混合物过滤，并将滤液蒸发。将残余物溶解于EtOAc(20ml)，并向溶液加入硅胶，随后加入己烷(100ml)。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc-己烷(1-5)洗涤。将滤液蒸发掉。硅胶柱色谱分离(EtOAc-己烷，EtOAc从0到15％的线性梯度)，得到4-环己基-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯，为无色油状物，其在静置时结晶(4.36g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(2H，m)，1.23(2H，m)，1.37-1.44(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-2.05(8H，m)，2.66(1H，m)，3.98(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.3Hz)，8.08(1H，s)以与实施例108类似的方式得到以下化合物。
实施例1094-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(2H，m)，1.28(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7.3Hz)，2.19(1H，m)，3.77(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，br s)，7.39(2H，s)，7.85(1H，s).
实施例110
4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(2H，m)，1.31(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.2Hz)，2.27(1H，m)，3.73(3H，s)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，7.79(1H，s)，7.98(1H，m)，8.07(1H，d，J＝1.6Hz)，8.79(1H，d，J＝2.1Hz).
以与实施例25类似的方式得到以下化合物。
实施例111[6-环己基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.50(4H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.87-1.95(6H，m)，2.46(3H，s)，3.22-3.33(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.69(1H，s)，8.56-8.60(2H，m)实施例112[4-(环己基甲基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.22(5H，m)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.78(6H，m)，3.09(2H，d，J＝7Hz)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，4.73(2H，d，J＝5Hz)，7.48-7.52(3H，m)，7.65-7.69(2H，m)，8.05(1H，s)实施例113[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ.1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.73(1H，t，J＝7Hz)，4.47(2H，d，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.50-7.57(4H，m)，7.74-7.77(2H，m)，7.82(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.74(1H，d，J＝1Hz)实施例114[1-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.59(3H，s)，4.63(2H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，6.79(1H，s)，7.89(1H，s)，7.90(1H，s)，8.60(1H，s)，8.69(1H，s)
以与实施例32类似的方式得到以下化合物。
实施例1156-环己基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.54(4H，m)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，1.72-1.97(6H，m)，2.46(3H，s)，3.22-3.31(1H，m)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.58(1H，s)，7.81(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，10.12(1H，s)实施例1164-(5-溴-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(2H，m)，1.36(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.2Hz)，3.29(1H，m)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，7.77(1H，s)，7.95(1H，m)，8.63(1H，m)，8.85(1H，m)，10.26(1H，s)实施例1171-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.69(3H，s)，4.09-4.19(1H，m)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.20(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.24(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4Hz)，10.12(1H，s)。MS(ESJ+)m/z 309(M+1)实施例1181-乙基-6-(异丙氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，2)，3.86(1H，sep，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.08(2H，s)，7.60(1H，s)，7.87(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1Hz)，8.63(1H，d，J＝1Hz)，10.19(1H，s)。MS(ESI+)m/z 339(M+1)
实施例1194-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，4.09(1H，sep，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.79(1H，t，J＝1Hz)，7.80(1H，s)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.75(1H，d，J＝1Hz)，10.21(1H，s)实施例1204-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(2H，m)，1.31(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.3Hz)，3.41(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7.3Hz)，4.77(2H，br s)，7.34(2H，s)，7.85(1H，s)，10.15(1H，s)。
实施例1216-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.34-0.38(2H，m)，0.48-0.54(2H，m)，1.28-1.39(1H，m)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.27(2H，d，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.61(1H，s)，7.84(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.65(1H，d，J＝1Hz)，10.14(1H，s)。MS(ESI+)m/z 321(M+1)实施例1226-(乙氧基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.74(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.09(2H，s)，7.61(1H，s)，7.88(1H，s)，8.55(1H，d，J＝.1Hz)，8.63(1H，d，J＝1Hz)，10.16(1H，s)。MS(ESI+)m/z 325(M+1)实施例1234-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝6.6Hz)，4.66(2H，q，J＝6.6Hz)，7.53-7.58(3H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.89(1H，s)，7.97(1H，s)，8.61(1H，s)，8.81(1H，s)，10.14(1H，s)实施例124在室温下向[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(730mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(352mg)在DCM(20ml)中的混合物加入过钌酸四丙基铵(70.3mg)并将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫。滤液用饱和氯化铵水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用MeOH和CHCl3(1∶10)的混合物洗脱，得到4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(660mg)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.54-5.79(3H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.89(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，9.98(1H，s)以与实施例124类似的方式得到以下化合物。
实施例1254-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.16(2H，m)，1.25-1.35(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，3.26-3.37(1H，m)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.05(1H，d，J＝4Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，8.09(1H，s)，10.30(1H，s)实施例1266-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.84(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.03-2.18(4H，m)，2.46(3H，s)，4.21(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.59(1H，s)，7.81(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2Hz)，8.61(1H，d，J＝2Hz)，10.14(1H，s)实施例127
4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝8Hz)，4.67(2H，q，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.54-7.69(5H，m)，7.83(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5Hz)，9.99(1H，s)实施例1281-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.60(3H，t，J＝8Hz)，4.67(2H，q，J＝8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8，5Hz)，7.51-7.60(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.85(1H，dt，J＝8，1Hz)，7.98(1H，s)，8.70-8.80(2H，m)，9.99(1H，s)实施例1294-(环己基甲基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.21(5H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.76(6H，m)，3.25(2H，d，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.51-7.55(3H，m)，7.59-7.63(2H，m)，8.10(1H，s)，10.00(1H，s)实施例1304-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝8Hz)，4.65(2H，q，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝5Hz)，7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.49-7.65(5H，m)，8.18(1H，s)，10.06(1H，s)实施例1311-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.14(1H，sep，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.59(1H，s)，7.83(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1Hz)，8.68(1H，d，J＝1Hz)，10.12(1H，s)实施例1321-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝8Hz)，4.65(2H，q，J＝8Hz)，7.46-7.65(9H，m)，7.91(1H，s)，10.04(1H，s)实施例1334-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，4.69(2H，q，J＝7Hz)，7.55-7.58(3H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.83(1H，t，J＝1Hz)，7.88(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.73(1H，d，J＝1Hz)，9.97(1H，s)实施例1344-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，4.09(1H，qq，J＝6Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝6Hz)，7.42(1H，s)，7.77(1H，s)，8.58(1H，d，J＝6Hz)，10.20(1H，s)实施例1356-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.20(2H，m)，1.34-1.39(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.33-3.38(1H，m)，4.54(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.78(1H，s)，8.56(1H，d，J＝1Hz)，8.63(1H，d，J＝1Hz)，12.00(1H，s)。MS(ESI+)m/z 307(M)实施例1361-乙基-6-苯基-4-(3-喹啉基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，4.70(2H，q，J＝6.7Hz)，7.52-7.78(6H，m)，7.82(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.89-8.00(2H，m)，8.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.30(1H，s)，9.00(1H，s)，10.03(1H，s)实施例1371-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.24(1H，sep，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.23(2H，d，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.62(1H，s)，7.84(1H，s)，8.55(1H，s)，8.64(1H，s)，10.14(1H，s)实施例1384-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝8Hz)，4.09(1H，m)，4.63(2H，q，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，7.94(1H，br s)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，8.84(1H，d，J＝1Hz)，10.21(1H，s)实施例1394-(3-氯苯基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝8Hz)，3.59(3H，s)，4.66(2H，q，J＝8Hz)，5.07(2H，s)，7.36(1H，dt，J＝7，1Hz)，7.46-7.58(3H，m)，7.89(1H，s)，10.09(1H，s)实施例1404-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝8Hz)，3.57(3H，s)，4.67(2H，q，J＝8Hz)，5.05(2H，s)，7.81(1H，t，J＝1Hz)，7.88(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1Hz)，8.75(1H，d，J＝1Hz)，10.21(1H，s)实施例1414-环己基-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(2H，m)，1.29(2H，m)，1.40-151(3H，m)，1.49(3H，t，J＝7.3Hz)，1.83-1.93(7H，m)，2.68(1H，m)，3.67(1H，m)，4.47(2H，q，J＝7.3Hz)，8.20(1H，s)，10.87(1H，s)实施例1421-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ.1.60(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.58(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，6.65(1H，s)，7.62(1H，s)，7.91(1H，s)，8.50(1H，s)，8.58(1H，s)，10.40(1H，s)以与实施例48类似的方式得到以下化合物。
实施例143(2E)-3-[6-环己基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.46(4H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.93(6H，m)，2.41(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.64(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，s)，7.73(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.47(1H，d，J＝1Hz)，8.52(1H，d，J＝1Hz)实施例144(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，4.06(2H，q，J＝8Hz)，4.63(2H，q，J＝9Hz)，5.40(1H，d，J＝15Hz)，7.40-7.69(10H，m)，7.81(1H，s)实施例145(2E)-3-[6-(乙氧基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.73(2H，q，J＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，6.03(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 395(M+1)实施例146(2E)-3-[1，6-二乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.06(2H，q，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.70(1H，d，.J＝13Hz)，7.52(1H，s)，7.73(1H，s)，7.82(1H，d，J＝13Hz)，8.46(1H，s)，8.52(1H，s)实施例147(2E)-3-[1-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.55(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.54(1H，d，J＝17Hz)，6.50(1H，s)，7.56(1H，s)，7.84(1H，s)，8.01(1H，d，J＝17Hz)，8.51(1H，s)，8.56(1H，s)实施例148(2E)-3-[4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(2H，m)，1.30(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，br s)，6.12(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(2H，s)，7.75(1H，s)，7.89(1H，d，J＝16.1Hz)实施例149(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(2H，m)，1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，2.36(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，q，J＝7.2Hz)，5.96(1H，d，J＝16.2Hz)，7.70(1H，s)，7.72(1H，d，J＝16.0Hz)，7.91(1H，m)，8.58(1H，d，J＝1.7Hz)，8.77(1H，d，J＝2.1Hz)实施例150(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.68-1.78(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，1.97-2.08(4H，m)，3.53(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，5.64(1H，d，J＝15Hz)，7.23(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.38(1H，d，J＝1Hz)，7.69(1H，s)，7.88(1H，d，J＝15Hz)，8.51(1H，d，J＝4Hz)实施例151(2E)-3-[1-乙基-4-(5-乙炔基-3-吡啶基)-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝6.7Hz)，1.36(6H，d，J＝6.5Hz)，1.56(3H，t，J＝6.5Hz)，3.30(1H，s)，3.45(1H，h，J＝6.5Hz)，4.18(2H，q，J＝6.7Hz)，4.60(2H，q，J＝6.5Hz)，5.62(1H，d，J＝12.3Hz)，7.70(1H，s)，7.82(1H，s)，7.88(1H，d，J＝12.3Hz)，8.56(1H，bs)，8.77(1H，bs)实施例152(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.7Hz)，1.55(3H，t，J＝6.8Hz)，1.77(2H，d，J＝12.3Hz)，2.28-2.50(2H，m)，3.43-3.64(3H，m)，4.10-4.26(4H，m)，4.60(2H，q，J＝6.7Hz)，5.75(1H，d，J＝13.4Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.83′(1H，d，J＝13.4Hz)，8.30(1H，s)实施例153(2E)-3-[1-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.82(6H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.68-1.82(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.41(3H，s)，3.02-3.12(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，s)，7.73(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.48(1H，d，J＝1Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz)实施例154(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，4.11(2H，q，J＝8Hz)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，5.47(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，br d，J＝5Hz)，7.44.7.64(6H，m)，7.78(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5Hz)实施例155(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝8Hz)，1.58(3H，t，J＝8Hz)，4.07(2H，q，J＝8Hz)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，7.44-7.52(4H，m)，7.55-7.67(3H，m)，7.75-7.84(2H，m)，8.70-8.78(2H，m)实施例156(2E)-3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.54(3H，s)，4.20(2H，q，J＝8Hz)，4.63(2H，q，J＝8Hz)，4.71(2H，s)，6.04(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.76-7.84(2H，m)实施例157(2E)-3-[4-(环己基甲基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.18(5H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.50-1.54(3H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.73(3H，m)，2.97(2H，d，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，5.70(1H，d，J＝15Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.07(1H，s)实施例158(2E)-3-[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，7.45-7.50(4H，m)，7.56-7.59(2H，m)，7.60(1H，d，J＝15Hz)，7.74(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.80(1H，s)，8.52(1H，d，J＝1Hz)实施例159(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8Hz)，1.56(3H，t，J＝8Hz)，4.14(2H，q，J＝8Hz)，4.61(2H，q，J＝8Hz)，5.57(1H，d，J＝15Hz)，7.04(1H，d，J＝5Hz)，7.09(1H，d，J＝5Hz)，7.35-7.58(5H，m)，7.81(1H，d，J＝15Hz)，8.09(1H，s)实施例160(2E)-3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，3.47(1H，sep，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.65(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，s)，7.73(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.47(1H，s)，8.52(1H，s)实施例161(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.43(1H，d，J＝15Hz)，7.45-7.49(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.61(1H，d，J＝15Hz)5 7.79(1H，t，J＝1Hz)，7.81(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1Hz)，8.71(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 433(M+1)实施例162(2E)-3-[6-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.13(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.36(2H，m)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.34-2.41(1H，m)，2.44(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，5.97(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，s)，7.69(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.47(1H，d，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 377(M+1)实施例163(2E)-3-[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.31(1H，sep，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，2.90(2H，d，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.63(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，s)，7.74(1H，s)，7.84(1H，d，J＝15Hz)，8.49(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 393(M+1)实施例164(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.36(6H，d，J＝6Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.45(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.65(1H，d，J＝17Hz)，7.26(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，s)，7.72(1H，s)，7.86(1H，d，J＝17Hz)，8.51(1H，d，J＝5Hz)实施例165(2E)-3-[6-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.48(2H，tq，J＝7，7Hz)，1.75-1.87(2H，m)，2.42(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.66(1H，d，J＝13Hz)，7.54(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，d，J＝13Hz)，8.46(1H，s)，8.53(1H，s)实施例166(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，3.91(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，s)，7.45-7.48(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.62(1H，d，J＝15Hz)，7.84(1H，s)，8.33(1H，d，J＝I.Hz)，8.44(1H，d，J＝1Hz)实施例167(2E)-3-[1-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，5.43(1H，d，J＝12Hz)，7.17(2H，dd，J＝7，7Hz)，7.56-7.66(3H，m)，7.80(1H，s)，8.54(2H，br)实施例168(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，3.49(1H，sep，J＝7Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.99(1H，d，J＝15Hz)，6.99(1H，d，J＝1Hz)，7.05(1H，d，J＝1Hz)，7.92(1H，d，J＝15Hz)，7.99(1H，s)实施例169(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(3-喹啉基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝6.7Hz)，1.60(3H，t，J＝6.7Hz)，4.04(2H，q，J＝6.7Hz)，4.66(2H，q，J＝6.7Hz)，5.45(1H，d，J＝12.3Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.59-7.71(5H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)，8.94(1H，s)实施例170(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，1.36(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.45(1H，m)，4.19(2H，q，J＝8Hz)，4.61(2H，q，J＝8Hz)，5.65(1H，d，J＝15Hz)，7.73(1H，s)，7.86(1H，d，J＝15Hz)，7.89(1H，br s)，8.56(1H，d，J＝1Hz)，8.74(1H，d，J＝1Hz)实施例171(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.15(2H，m)，1.30(3H，t，J＝6.5Hz)，1.28-1.36(2H，m)，.1.52(3H，t，J＝6.7Hz)，2.30-2.40(1H，m)，4.20(2H，q，J＝6.5Hz)，4.53(2H，q，J＝6.7Hz)，5.94(1H，d，J＝12.8Hz)，7.25(1H，d，J＝4.8Hz)，7.4(1H，s)，7.69(1H，s)，7.89(1H，d，J＝12.8Hz)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)实施例172(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.7Hz)，1.56(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66-1.80(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00-2.09(4H，m)，3.54(1H，tt，J＝7.2，7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝6.7Hz)，4.59(2H，q，J＝6.7Hz)，5.65(1H，d，J＝13.2Hz)，7.72(1H，s)，7.86(1H，d，J＝13.2Hz)，7.88(1H，s)，8.56(1H，s)，8.75(1H，s)实施例173(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.54(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.71(2H，s)，6.02(1H，d，J＝15Hz)，7.81(1H，d，J＝15Hz)，7.82(1H，s)，7.93(1H，t，J＝1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，8.80(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 447(M+2)实施例174(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝6Hz)，1.86(2H，tq，J＝7，7Hz)，2.42(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝6Hz)，5.67(1H，d，J＝13Hz)，7.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.82(1H，d，J＝13Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，s)实施例175(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.45(1H，sep，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，5.64(1H，d，J＝15Hz)，7.72(1H，s)，7.73(1H，t，J＝1Hz)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.53(1H，d，J＝1Hz)，8.66(1H，d，J＝1Hz)实施例176(2E)-3-[6-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，1.92-1.97(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.41(3H，s)，2.57-2.65(2H，m)，3.99(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，5.63(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，d，J＝1Hz)，7.73(1H，s)，7.76(1H，d，J＝15Hz)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.53(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 391(M+1)实施例177(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.14(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.35(2H，m)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.33-2.42(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，5.96(1H，d，J＝13Hz)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)，7.88(1H，d，J＝13Hz)，8.53(1H，s)，8.67(1H，s)实施例178(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝8Hz)，1.58(3H，t，J＝8Hz)，3.54(3H，s)，4.21(2H，q，J＝8Hz)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，4.72(2H，s)，6.00(1H，d，J＝15Hz)，7.79-7.85(3H，m)，8.56(1H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)实施例179(2E)-3-(1-乙基-4-异丙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝6.5Hz)，1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，1.58(6H，d，J＝6.7Hz)，3.60(1H，h，J＝6.7Hz)，4.18(2H，q，J＝6.5Hz)，4.58(2H，q，J＝6.7Hz)，5.75(1H，d，J＝12.0Hz)，7.38-7.45(3H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.80(1H，d，J＝12.0Hz)，8.30(1H，s)实施例180(2E)-3-[6-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.50-0.57(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，2.97(2H，d，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.68(1H，d，J＝15Hz)，7.56(1H，s)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)实施例181(2E)-3-(4-环己基-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(2H，m)，1.21(2H，m)，1.35-1.51(3H，m)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-1.91(7H，m)，2.20(1H，m)，3.04(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.08(1H，d，J＝16.1Hz)，8.08(1H，s)，8.09(1H，d，J＝16.1Hz)实施例182(2E)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，2.97(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.54(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.90(1H，d，J＝15Hz)，8.46(1H，s)，8.53(1H，s)实施例183(2E)-3-[6-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.79(2H，m)，1.86-2.04(2H，m)，2.05-2.10(4H，m)，2.42(3H，s)，3.56(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.65(1H，d，J＝17Hz)，7.54(1H，s)，7.71(1H，s)，7.89(1H，d，J＝17Hz)，8.46(1H，d，J＝2Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz)实施例184(2E)-3-[1-乙基-6-(异丙氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.30(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.85(1H，sep，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.74(2H，s)，5.98(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，s)，7.78(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)实施例185(2E)-3-[1-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.36(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.63(3H，s)，3.45(1H，sep，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.65(1H，d，J＝15Hz)，7.13(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.19(1H，d，J＝1Hz)，7.69(1H，s)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.63(1H，d，J＝4Hz)。MS(ESI+)m/z 379(M+1)实施例186(2E)-3-(4-环己基-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.6Hz)，1.38-1.52(2H，m)，1.53(3H，t，J＝6.6Hz)，1.82-2.09(8H，m)，3.15-3.28(1H，m)，4.19(2H，q，J＝6.6Hz)，4.57(2H，q，J＝6.6Hz)，5.73(1H，d，J＝12.1Hz)，7.37-7.45(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.81(1H，d，J＝12.1Hz)，8.24(1H，s)实施例187(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.10(2H，m)，1.25-1.34(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.36-2.46(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，6.30(1H，d，J＝17Hz)，7.03(1H，d，J＝4Hz)，7.07(1H，d，J＝4Hz)，8.00(1H，s)，8.01(1H，d，J＝17Hz)实施例188(2E)-3-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝6.7Hz)，1.56(3H，t，J＝6.7Hz)，2.45(3H，s)，4.06(2H，q，J＝6.7Hz)，4.62(2H，q，J＝6.7Hz)，5.48(1H，d，J＝12.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，.7.42-7.64(4H，m)，7.74(1H，s)，8.46-8.70(2H，br)实施例189(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝6.5Hz)，1.58(3H，t，J＝6.9Hz)，4.10(2H，q，J＝6.5Hz)，4.63(2H，q，J＝6.9Hz)，5.45(1H，d，J＝12.6Hz)，7.42-7.54(3H，m)，7.55-7.62(2H，m)，7.62(1H，s)，7.81(1H，s)，7.95(1H，s)，8.62(1H，s)，8.80(1H，s)以与实施例82类似的方式得到以下化合物。
实施例190(2E)-3-[6-环己基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.48(4H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.90(6H，m)，2.46(3H，s)，3.02-3.13(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.67(1H，d，J＝15Hz)，7.70(1H，s)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz)。mp 255-257℃实施例191(2E)-3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.54(2H，s)，4.63(2H，q，J＝8Hz)，4.72(2H，s)，6.04(1H，d，J＝15Hz)，7.28(1H，m)，7.40-7.51(3H，m)，7.81(1H，s)，7.91(1H，d，J＝15Hz)。mp 234-235℃
实施例192(2E)-3-(4-环己基-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.54(4H，m)，1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，1.80-2.09(6H，m)，3.13-3.26(1H，m)，4.57(2H，q，J＝6.7Hz)，5.75(1H，d，J＝12.2Hz)，7.36-7.55(5H，m)，7.92(2H，d，J＝12.2Hz)，8.25(1H，s)实施例193(2E)-3-[6-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.69-1.79(2H，m)，1.86-2.04(2H，m)，2.05-2.12(4H，m)，2.47(3H，s)，3.56(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.69(1H，d，J＝17Hz)，7.72(1H，s)，7.75(1H，s)，7.93(1H，d，J＝17Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz)实施例1943-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.40(1H，sep，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.67(1H，s)，8.48(1H，s)，8.59(1H，s)。MS(ESI+)m/z 353(M+1)。mp 203-205℃实施例195(2E)-3-[4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(2H，m)，1.18(2H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，5.91(2H，br s)，5.96(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(2H，s)，7.78(1H，d，J＝16.1Hz)，7.85(1H，s)实施例196(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(2H，m)，1.34(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7.2Hz)，2.37(1H，m)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，6.00(1H，d，J＝16.2Hz)，7.73(1H，s)，7.96(1H，m)，7.98(1H，d，J＝16.0Hz)，8.61(1H，m)，8.79(1H，m)实施例197(2E)-3-[1-乙基-4-(5-乙炔基-3-吡啶基)-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，J＝7.1Hz)，1.59(3H，t，J＝7.2Hz)，3.30(1H，s)，3.45(1H，h，J＝7.1Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，5.65(1H，d，J＝11Hz)，7.75(1H，s)，7.91(1H，s)，7.95(1H，d，J＝11Hz)，8.61(1H，bs)，8.78(1H，bs)实施例198(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，1.77(2H，d，J＝11.2Hz)，2.32-2.51(2H，m)，3.42-3.54(3H，m)，4.14-4.22(2H，m)，4.59(2H，q，J＝6.7Hz)，5.77(1H，d，J＝13.0Hz)，7.40-7.49(3H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.94(1H，d，J＝13.0Hz)，8.31(1H，s)实施例199(2E)-3-[1，6-二乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，5.72(1H，d，J＝14Hz)，7.72(1H，s)，7.77(1H，s)，7.87(1H，d，.J＝14Hz)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s)实施例200(2E)-3-(4-环己基-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.02(2H，m)，1.24(2H，m)，1.37-1.51(3H，m)，1.49(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-1.93(7H，m)，2.21(1H，m)，3.04(1H，m)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，6.14(1H，d，J＝16.1Hz)，8.11(1H，s)，8.23(1H，d，J＝16.1Hz)实施例201(2E)-3-[1-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.68-1.83(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.46(3H，s)，3.07-3.18(1H，m)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，5.63(1H，d，J＝15Hz)，7.74(1H，s)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝15Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz)，8.52(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 379(M+1)。mp 197-199℃实施例202(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.07(2H，m)，1.13-1.20(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.35(1H，qq，J＝4，4Hz)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，6.15(1H，d，J＝17Hz)，7.30(1H，d，J＝4Hz)，7.32(1H，d，J＝4Hz)，7.32(1H，d，J＝17Hz)，8.07(1H，s)实施例2031-{(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-基}-4-哌啶羧酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝6.6Hz)，1.75-1.92(2H，m)，1.92-2.38(7H，m)，2.45(3H，s)，2.86-2.97(2H，br)，3.33(2H，d，J＝7.5Hz)，3.49(3H，s)，4.62(2H，q，J＝6.6Hz)，4.70(2H，s)，5.70(1H，td，J＝12.0，6.6Hz)，6.75(1H，d，J＝12.0Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，s)，8.45(1H，s)，8.51(1H，s)实施例204(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝8Hz)，4.65(2H，q，J＝8Hz)，5.47(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，dd，J＝5，1Hz)，7.41-7.60(5H，m)，7.65(1H，d，J＝15Hz)，7.79(1H，s)，8.58(1H，d，J＝5Hz)。mp＞250℃
实施例205(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝8Hz)，4.65(2H，q，J＝8Hz)，7.43-7.53(4H，m)，7.55-7.87(5H，m)，8.70-8.78(2H，m)实施例206(2E)-3-[4-(环己基甲基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.19(5H，m)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.72(6H，m)，2.97(2H，d，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.70(1H，d，J＝15Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.82(1H，d，J＝15Hz)，8.06(1H，s)。mp 201-202℃实施例207(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，4.62(2H，q，J＝8Hz)，5.58(1H，d，J＝15Hz)，7.05(1H，d，J＝5Hz)，7.08(1H，d，J＝5Hz)，7.43-7.56(5H，m)，7.90(1H，d，J＝15Hz)，8.10(1H，s)。mp 187-188℃实施例208(2E)-3-[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，7.46-7.50(3H，m)，7.53-7.59(3H，m)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.75(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.83(1H，s)，8.51(1H，d，J＝1Hz)。mp.255-258℃实施例209(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.15(2H，m)，1.32-1.37(2H，m)，1.53(3H，t，J＝6.6Hz)，2.31-2.41(1H，m)，4.53(2H，q，J＝6.6Hz)，5.99(1H，d，J＝12.9Hz)，7.72(1H，s)，7.80(1H，S)，7.98(1H，d，J＝12.9Hz)，8.56(1H，s)，8.69(1H，s)实施例2103-[1-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝8Hz)，2.09(2H，t，J＝8Hz)，3.04(2H，t，J＝8Hz)，4.59(2H，q，J＝8Hz)，7.43-7.64(7H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.64-8.74(2H，m)实施例211(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，4.62(2H，q，J＝8Hz)，5.37(1H，d，J＝15Hz)，7.38-7.62(9H，m)，7.71(1H，d，J＝15Hz)，7.81(1H，s)。mp＞250℃实施例212(2E)-3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，＝7Hz)，1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，3.48(1H，sep，J＝7Hz)，4.62(2H，d，J＝7Hz)，5.67(1H，d，J＝15Hz)，7.74(1H，s)，7.79(1H，s)，7.93(1H，d，J＝15Hz)，8.53(1H，d，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 351(M+1)。mp 247-248℃实施例213(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，7，48-7.50(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.67(1H，d，J＝15Hz)，7.81(1H，s)，7.82(1H，s)，8.59(1H，s)，8.72(1H，s)。mp 242-244℃实施例214(2E)-3-[6-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.14(2H，m)，1.32-1.38(2H，m)，1.53(3H，t，J＝7Hz)，2.37-2.43(1H，m)，2.50(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7Hz)，6.00(1H，d，J＝15Hz)，7.70(1H，s)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝15Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 349(M+1)。mp.221-222℃实施例215(2E)-3-[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，2.91(2H，d，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，5.64(1H，d，J＝15Hz)，7.72(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1Hz)，7.87(1H，d，J＝15Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)，8.59(1H，d，J＝1Hz)。mp 212-213℃实施例216(2E)-3-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，5.43(1H，d，J＝13Hz)，7.14(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.30(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.41-7.66(4H，m)，7.85(1H，s)，8.54(2H，br)实施例217(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，J＝6Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.45(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.69(1H，d，J＝17Hz)，7.26(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，s)，7.72(1H，s)，7.97(1H，d，J＝17Hz)，8.54(1H，d，J＝5Hz)实施例218(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，3.93(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，7.40(1H，t，J＝1Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.67(1H，d，J＝15Hz)，7.84(1H，s)，8.30(1H，d，J＝1Hz)，8.44(1H，d，J＝1Hz)。mp 253-254℃实施例219(2E)-3-[6-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.47(2H，tq，J＝7，7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.86(2H，m)，2.48(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.70(1H，d，J＝12Hz)，7.73(1H，s)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝12Hz)，8.51(2H，br)实施例220(2E)-3-[1-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝6.7Hz)，2.49(3H，s)，4.62(2H，q，J＝6.7Hz)，5.44(1H，d，J＝13.1Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.53-7.66(3H，m)，7.71(1H，s)，7.80(1H，s)，8.46(1H，s)，8.55(1H，s)实施例221(2E)-3-[1-乙基-6-苯基-4-(3-喹啉基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝6.6Hz)，4.65(2H，q，J＝6.6Hz)，5.46(1H，d，J＝13.0Hz)，7.41-7.51(3H，m)，7.56-7.72(3H，m)，7.69-7.83(2H，m)，7.90(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.4Hz)，8.16(1H，d，J＝7.4Hz)，8.45(1H，s)，8.96(1H，s)实施例222(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.15(2H，m)，1.229-1.36(2H，m)，1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，2.30-2.40(1H，m)，4.54(2H，q，J＝6.7Hz)，5.94(1H，d，J＝12.6Hz)，7.26(1H，d，J＝4.5Hz)，7.40(1H，s)，7.68(1H，s)，7.88(1H，d，J＝12.6Hz)，8.52(1H，d，J＝4.5Hz)
实施例223(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.66-2.09(8H，m)，3.54(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，5.68(1H，d，J＝12Hz)，7.75(1H，s)，7.94(1H，s)，7.97(1H，5d，J＝12Hz)，8.60(1H，s)，8.75(1H，s)实施例224(2E)-3-[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.49(1H，sep，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，6.02(1H，d，J＝15Hz)，7.02(1H，d，J＝5Hz)，7.05(1H，d，J＝5Hz)，8.01(1H，d，J＝15Hz)，8.04(1H，s)。mp 163-165℃实施例225(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝7Hz)，1，57(3H，t，J＝8Hz)，3.45(1H，m)，4.61(2H，q，J＝8Hz)，5.66(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，s)，7.91-8.00(2H，m)，8.59(1H，d，J＝1Hz)，8.76(1H，d，J＝1Hz)。mp.234-235℃实施例226(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，3.54(3H，s)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，4.73(2H，s)，6.04(1H，d，J＝15Hz)，7.84(1H，s)，7.91(1H，d，J＝15Hz)，7.96(1H，t，J＝1Hz)，8.63(1H，d，J＝1Hz)，8.82(1H，d，J＝1Hz)。mp 180-182℃。
实施例227(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ.1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.92(2H，m)，2.46(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.68(1H，d，J＝13Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，7.86(1H，d，J＝13Hz)，8.47(1H，s)，8.53(1H，s)实施例228(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.47(1H，sep，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，5.68(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，d，J＝1Hz)，7.98(1H，d，J＝15Hz)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)。mp 218-220.5℃实施例229(2E)-3-[6-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.60(3H，t，J＝7Hz)，1.93-2.17(2H，m)，2.34-2.43(2H，m)，2.47(3H，s)，2.57-2.65(2H，m)，4.01(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.67(1H，d，J＝15Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，7.77(1H，s)，7.82(1H，d，J＝15Hz)，8.49(1H，s)，8.53(1H，s)。mp 222-223℃实施例2303-[6-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，1.93-2.04(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.33-2.45(4H，m)，2.44(3H，s)，2.59-2.70(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.99(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.51(1H，s)，7.57(1H，s)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)。MS(ESI+)m/z365(M+1)。mp 212-213℃实施例231(2E)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.53(3H，s)，4.65.(2H，q，J＝8Hz)，4.73(2H，s)，6.03(1H，d，J＝15Hz)，7.79-7.85(2H，m)，7.90(1H，d，J＝15Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.71(1H，d，J＝1Hz)。mp187-188℃实施例232(2E)-3-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，4.63(2H，q，J＝6.8Hz)，5.44(1H，d，J＝13.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.40-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝13.0Hz)，7.71(1H，s)，7.85(1H，s)，8.45-8.70(2H，br)实施例233(2E)-3-(1-乙基-4-异丙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.6Hz)，1.57(6H，d，J＝6.6Hz)，3.60(1H，h，J＝6.6Hz)，4.59(2H，q，J＝6.6Hz)，5.76(1H，d，J＝12.2Hz)，7.40-7.55(5H，m)，7.92(1H，d，J＝12.2Hz)，8.22(1H，s)实施例234(2E)-3-[6-(乙氧基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.72(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，4.79(2H，s)，6.07(1H，d，J＝15Hz)，7.68(1H，s)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d，J＝15Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)。mp 187-188℃实施例235(2E)-3-[6-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.50-0.58(2H，m)，1.20-1.30(1H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.98(2H，d，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，5.71(1H，d，J＝15Hz)，7.71(1H，s)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.53(1H，d，J＝1Hz)。mp 204-206℃
实施例236(2E)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.00(2H，s)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，d，J＝15Hz)，7.70(1H，s)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝15Hz)，8.48(1H，d，J＝1Hz)，8.52(1H，d，J＝1Hz)。mp 216-217.5℃实施例237(2E)-3-[1-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，2.54(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.54(1H，d，J＝17Hz)，6.52(1H，s)，7.68(1H，s)，7.86(1H，s)，8.06(1H，d，J＝17Hz)，8.51(1H，s)，8.56(1H，s)实施例238(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.78(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.00-2.10(4H，m)，3.54(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.69(1H，d，J＝15Hz)，7.25(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.40(1H，t，J＝1Hz)，7.71(1H，s)，7.99(1H，d，J＝15Hz)，8.54(1H，d，J＝4Hz)。mp206-208℃实施例2393-[6-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.58(5H，m)，1.80-1.93(2H，m)，2.45(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.95-3.07(4H，m)，4.56(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.60(1H，s)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)实施例240
(2E)-3-[1-乙基-6-(异丙氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.85(1H，sep，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.75(2H，s)，5.03(1H，d，J＝15Hz)，7.64(1H，s)，7.80(1H，s)，7.94(1H，d，J＝15Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 381(M+1)。mp198-199℃实施例2413-[6-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.33-0.38(2H，m)，0.54-0.61(2H，m)，1.28-1.38(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，2.94(1H，d，J＝7Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，7.52(1H，s)，7.58(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z365(M+1)。mp 184-185℃实施例242(2E)-3-[1-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.65(3H，s)，3.49(1H，sep，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.74(1H，d，J＝15Hz)，7.19(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.25(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，s)，7.91(1H，d，J＝15Hz)，8.70(1H，d，J＝4Hz)。mp 260-262.5℃实施例243(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，4.65(2H，q，J＝6.7Hz)，5.44(1H，d，J＝13.2Hz)，7.40-7.52(3H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.77(1H，d，J＝13.2Hz)，7.82(1H，s)，7.98(1H，s)，8.61(1H，s)，8.80(1H，s)实施例244向双(N-{[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，N-二乙基乙基铵)硫酸盐(102mg)的MeOH(0.51ml)溶液中加入甲醇钠的MeOH溶液(2M，0.14ml)并回流2天。将混合物蒸发并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝6.6Hz)，1.66-1.83(2H，m)，1.88-2.17(6H，m)，3.39(3H，s)，3.59-3.71(1H，m)，4.31(2H，s)，4.57(2H，q，J＝6.6Hz)，7.70(1H，s)，8.09(1H，s)，8.72(1H，bs)，8.80(1H，bs)以与实施例65类似的方式得到以下化合物。
实施例2451-乙基-N-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ0.40(6H，t，J＝7Hz)，0.97-1.19(2H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.51-3.58(1H，m)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝7Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.80-7.84(2H，m)，7.87(1H，t，J＝1Hz)，8.56(1H，d，J＝1Hz)，8.69(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 428(M+1)。mp 170-172℃实施例2461-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-N-(2-苯氧基乙基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.45(2H，q，J＝7Hz)，3.57(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.86-5.93(1H，m)，6.65(2H，d，J＝7Hz)，6.98(1H，t，J＝7Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.29-7.34(3H，m)，7.73-7.77(3H，m)，7.90(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1Hz)，8.67(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 478(M+1)。mp 175-176℃实施例247N-(环己基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.20(6H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，t，J＝7Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.79-7.84(3H，m)，7.90(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1Hz)，8.65(1H，d，J＝1Hz)。mp 197-199℃实施例248将(2z)-2-苯甲酰基-3-(6-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.018g)和5-氨基-1-乙基吡唑(710mg)在N-甲基吡咯烷酮(15ml)中的混合物在140℃加热3.5小时。加入另外的5-氨基-1-乙基吡唑(200mg)并将混合物在140℃加热2小时。在冷却之后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.45g)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(x4)、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶7)的混合物洗脱，得到4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(2.024g)，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.95(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.45-7.53(4H，m)，7.67-7.70(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7Hz)，7.88(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1Hz)以与实施例248类似的方式得到以下化合物。
实施例2491-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.64(3H，s)，3.29-3.40(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，122-126(2H，m)，7.83(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5Hz)。MS(ESI+)m/z 353(M+1)实施例2506-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7Hz)，1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.45(2H，qt，J＝7，7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.88(2H，m)，2.43(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.63(1H，s)，7.83(1H，s)，8.55(2H，s)实施例2511-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝6.8Hz)，1.58(3H，t，J＝6.7Hz)，2.44(3H，s)，3.91(2H，q，J＝6.8Hz)，4.64(2H，q，J＝6.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.7，7.9Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.40-7.48(1H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.68(1H，s)，7.92(1H，s)，8.58(2H，s)实施例2521-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.85(3H，s)，3.97(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.85(1H，s)，8.55(1H，s)，8.56(1H，s)实施例2531-乙基-6-苯基-4-(3-喹啉基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，t，J＝6.7Hz)，1.60(3H，t，J＝6.7Hz)，3.91(2H，q，J＝6.7Hz)，4.69(2H，q，J＝6.7Hz)，7.46-7.55(4H，m)，7.58-7.75(3H，m)，7.78-7.95(3H，m)，8.40(1H，s)，9.09(1H，s)实施例2544-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.54(3H，t，J＝8Hz)，2.70(3H，s)，4.30(2H，q，J＝8Hz)，4.58(2H，q，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.14(1H，d，J＝5Hz)，8.08(1H，s)实施例255
4-环己基-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝6.6Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.54(3H，t，J＝6.6Hz)，1.82-2.06(8H，m)，2.89-3.01(1H，m)，4.10(2H，q，J＝6.6Hz)，4.59(2H，q，J＝6.6Hz)，7.41-7.45(3H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.23(1H，s)实施例2564-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，4.07(2H，q，J＝8Hz)，4.67(2H，q，J＝8Hz)，7.40(1H，br d，J＝6Hz)，7.49-7.53(3H，m)，7.64-7.71(2H，m)，8.55(1H，d，J＝6Hz)实施例2571-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝8Hz)，1.58(3H，t，J＝8Hz)，3.93(2H，q，J＝8Hz)，7.42-7.52(4H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.87-7.94(2H，m)，8.75(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.80(1H，d，J＝1Hz)实施例2584-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝8Hz)，1.56(3H，t，J＝8Hz)，4.04(2H，q，J＝8Hz)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝5Hz)，7.20(1H，d，J＝5Hz)，7.41-7.51(3H，m)，7.64-7.71(2H，m)，8.16(1H，s)实施例2594-(环己基甲基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.04-1.21(5H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.74(6H，m)，2.95(2H，d，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.42-7.47(3H，m)，7.64-7.67(2H，m)，8.08(1H，s)实施例260
4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.40(6H，d，J＝6Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.35(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.35(1H，dd，J＝5，1Hz)，7.47(1H，d，J＝1Hz)，7.81(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5Hz)实施例2611-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.33(1H，sep，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.81(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)实施例2621-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.92(2H，q，J＝8Hz)，4.65(2H，q，J＝8Hz)，7.44-7.59(8H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.92(1H，s)实施例2634-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.58(6H，d，J＝7Hz)，3.96(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，7.45-7.49(3H，m)，7.65-7.68(2H，m)，7.89(1H，s)，7.90(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1Hz)，8.71(1H，d，J＝1Hz)实施例2641-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ.0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.58(3H，d，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，3.95(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，q，J＝7Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.46-7.49(3H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.93(1H，s)，8.40(1H，d，J＝1Hz)，8.44(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 402(M)实施例2651-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝7Hz)，1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.31(1H，sep，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.88(2H，d，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.82(1H，s)，8.57(2H，s)实施例2661-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.9(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.95(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，7.16(2H，dd，J＝9Hz)，7.64-7.73(3H，m)，7.89(1H，s)，8.59(2H，s)实施例2674-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.54(3H，d，J＝7Hz)，3.23(1H，sep，J＝7Hz)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，6.99(1H，d，J＝1Hz)，7.14(1H，d，J＝1Hz)，8.06(1H，s)实施例2684-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝8Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝8Hz)，3.33(1H，m)，4.19(2H，q，J＝8Hz)，4.62(2H，q，J＝8Hz)，7.82(1H，s)，7.99(1H，bf s)，8.67(1H，br s)，8.78(1H，br s)实施例2694-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.64-2.10(8H，m)，3.44(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，7.81(1H，s)，8.00(1H，s)，8.68(1H，s)，8.80(1H，s)实施例2704-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.15(2H，m)，1.28-1.34(2H，m)，2.28-2.34(1H，m)，3.70(3H，s)，4.57(2H，q，J＝6.7Hz)，1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，7.34(1H，d，J＝5.2Hz)，7.46(1H，s)，7.79(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz)实施例2714-(3-氯苯基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，3.40(3H，s)，3.66(3H，s)，4.61(2H，q，J＝8Hz)，4.83(2H，s)，7.35-7.52(4H，m)，7.89(1H，s)实施例2726-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.12(2H，m)，1.28-1.34(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.22-2.30(1H，m)，2.44(3H，s)，3.69(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.79(1H，s)，8.56(2H，s)实施例2734-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，3.40(3H，s)，3.71(3H，s)，4.63(2H，q，J＝8Hz)，4.84(2H，s)，7.83(1H，t，J＝1Hz)，7.87(1H，s)，8.61(1H，d，J＝1Hz)，8.70(1H，d，J＝1Hz)实施例2744-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.32(1H，sep，J＝7Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.81(1H，s)，7.84(1H，t，J＝1Hz)，8.64(1H，d，J＝1Hz)，8.70(1H，d，J＝1Hz)实施例2751-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝3Hz)，1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.87(2H，tq，J＝7，7Hz)，2.42(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.63(1H，s)，7.82(1H，s)，8.56(2H，s)实施例2766-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.14(2H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.44(3H，s)，2.54-2.68(2H，m)，3.67(3H，s)，3.96(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.85(1H，s)，8.59(2H，s)实施例2776-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.01(9H，s)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.01(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.61(1H，s)，7.82(1H，s)，8.56(2H，s)实施例278基4-(5-氯-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.30-1.35(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.23-2.32(1H，m)，3.71(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s)，8.62(1H，s)，8.69(1H，s)实施例2794-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.10(2H，m)，1.24-1.32(2H，m)，1.49(3H，t，J＝7Hz)，2.07-2.18(1H，m)，3.85(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，8.05(1H，s)实施例2801-乙基-6-(异丙氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝7Hz)，1.31(9H，s)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.73(1H，sep，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.91(2H，s)，7.62(1H，s)，7.80(1H，s)，8.57(2H，s)。MS(ESI+)m/z411(M+1)实施例2811，6-二乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，3.03(2H，q，J＝7Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.53(1H，s)，7.82(1H，s)，8.55(1H，s)实施例2821-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.60(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，6.67(1H，s)，7.70(1H，s)，7.90(1H，s)，8.59(1H，s)，8.61(1H，s)实施例2831-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.68-1.80(2H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.42(3H，s)，2.81-2.88(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.67(1H，s)，7.83(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.59(1H，d，J＝1Hz)
实施例2846-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.49-0.55(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.31(1H，m)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，2.91(2H，d，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.83(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)实施例2854-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝6.6Hz)，1.58(3H，t，J＝6.6Hz)，3.96(2H，q，J＝6.6Hz)，4.67(2H，q，J＝6.6Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.63-7.72(2H，m)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，8.70(1H，s)，8.81(1H，s)实施例2864-(2-氯-4-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.66-1.78(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.02-2.10(4H，m)，3.45(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.37(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.48(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4Hz)实施例2876-(乙氧基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.55(2H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.89(2H，s)，7.65(1H，s)，7.86(1H，s)，8.57(2H，t，J＝1Hz)实施例2881-乙基-6-异丙基-4-{5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.26(9H，s)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(6H，d，J＝6.8Hz)，1.55(3H，t，J＝7.2Hz)，3.32(1H，h，J＝6.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，q，J＝7.2Hz)，7.80(1H，s)，7.88(1H，s)，8.64(1H，s)，8.75(1H，s)实施例2896-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.79(2H，m)，1.82-1.99(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.44(3H，s)，3.45(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.81(1H，s)，8.55(1H，s)，8.57(1H，s)实施例2901-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.58(3H，t，J＝6.7Hz)，2.45(3H，s)，3.95(2H，q，J＝6.8Hz)，4.65(2H，q，J＝6.7Hz)，7.17(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.65-7.71(3H，m)，7.90(1H，s)，8.59(1H，s)，8.66(1H，s)以与实施例19类似的方式得到以下化合物。
实施例291[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.69(1H，sep，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，7.66(1H，s)，7.68(1H，s)，8.54(1H，s)，8.58(1H，s)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)实施例292[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(2H，m)，1.33(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(1H，t，J＝4.6Hz)，2.57(1H，m)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81(2H，d，J＝4.5Hz)，7.67(1H，s)，8.09(1H，m)，8.73(1H，d，J＝1.2Hz)，8.82(1H，d，J＝2.0Hz)实施例293[6-(乙氧基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.76(2H，q，J＝7Hz)，3.84(1H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.96(2H，s)，7.82(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.68(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 327(M+1)实施例294[6-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.79(2H，m)，1.91-2.04(2H，m)，2.05-2.15(4H，m)，2.45(3H，s)，3.77(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.70(2H，s)，7.66(1H，s)，7.70(1H，s)，8.56(1H，s)，8.59(1H，s)实施例295[6-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.50-1.59(5H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.44(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)，8.53(2H，bs)实施例296[1-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.88(3H，s)，4.52(2H，s)，4.62(2H，q)，7.05(2H，d)，7.74-7.85(4H，m)，8.56(1H，s)，8.70(1H，s)实施例297(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝6Hz)，2.42(3H，s)，3.50(3H，s)，4.26(2H，br)，4.62(2H，q，J＝6Hz)，4.71(2H，s)，5.75(1H，td，J＝3，13Hz)，6.68(1H，d，J＝13Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.49(2H，s)实施例298(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，3.51(3H，s)，4.17(2H，t，J＝3Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，4.71(2H，s)，5.76(1H，td，J＝11，3Hz)，6.69(1H，d，J＝11Hz)，7.60(1H，s)，7.76(1H，s)，8.49(2H，s)实施例299[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，1.75(1H，t，J＝5Hz)，4.48(2H，d，J＝5Hz)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，7.48-7.58(3H，m)，7.69(1H，br s)，7.71-7.78(2H，m)，7.80(1H，s)，8.59(1H，d，J＝6Hz)实施例300[1-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)，4.50(2H，br s)，4.64(2H，q，J＝8Hz)，7.43-7.59(4H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8.06(1H，m)，8.87(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.93(1H，d，J＝1Hz)实施例301[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝8Hz)，1.81(1H，t，J＝5Hz)，4.55-4.65(4H，m)，7.09(1H，d，J＝5Hz)，7.45-7.56(4H，m)，7.70-7.77(2H，m)，8.11(1H，s)
实施例302[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.73(1H，t，J＝5Hz)，4.48(2H，d，J＝5Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，7.50-7.54(3H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.83(1H，s)，8.12(1H，t，J＝1Hz)，8.74(1H，d，J＝1Hz)，8.82(1H，d，J＝1Hz)实施例303(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲醇。1H-NMR(CDCl3)；1.52-1.61(4H，m)，4.54(1H，d，J＝5Hz)，4.62(2H，q，J＝8Hz)，7.45-7.66(8H，m)，7.72-7.80(3H，m)实施例304[1-乙基-6-苯基-4-(3-喹啉基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝6.6Hz)，1.91(1H，t，J＝3.4Hz)，4.55(2H，d，J＝3.4Hz)，4.65(2H，q，J＝6.6Hz)，7.46-7.60(3H5m)，7.67(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.77-7.89(4H，m)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，s)，9.21(1H，s)实施例305[4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(6H，d，J＝6Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.70(1H，t，J＝5Hz)，3.65(1H，qq，J＝6Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，d，J＝5Hz)，7.44(1H，d，J＝6Hz)，7.55(1H，s)，7.67(1H，s)，8.55(1H，d，J＝6Hz)实施例306[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝7Hz)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.22-2.32(1H，m)，2.45(3H，s)，3.05(2H，d，J＝7Hz)，4.55(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1Hz)，8.61(1H，d，J＝1Hz)实施例307[1-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，4.50(2H，s)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.50-7.54(3H，m)，7.65(1H，t，J＝1Hz)，7.75-7.80(2H，m)，7.85(1H，s)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.70(1H，d，J＝1Hz)实施例308(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t)，2.45(3H，s)，3.93(2H，d，J＝4Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，5.32(1H，td，J＝11，4Hz)，6.44(1H，d，J＝11Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.56-7.67(3H，m)，7.？6(1H，s)，8.50(2H，s)实施例309[1-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.47(2H，s)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.20(2H，dd，J＝8，8Hz)，7.77-7.98(4H，m)，8.58(1H，br)，8.71(1H，br)实施例310[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，3.64(1H，sep，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.84(2H，s)，7.05(1H，d，J＝4Hz)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.95(1H，s)实施例311[4-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.60-2.13(8H，m)，3.77(1H，tt，J＝7，7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，4.70(2H，s)，7.67(1H，s)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)，8.80(1H，s)实施例312[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝8Hz)，1.72(1H，br t，J＝5Hz)，3.65(1H，m)，4.60(2H，q，J＝8Hz)，4.68(2H，br d，J＝5Hz)，7.69(1H，s)，8.09(1H，br s)，8.73(1H，br s)，8.80(1H，br s)实施例313[6-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.15(2H，m)，1.30-1.34(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.55-2.63(1H，m)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.83(2H，s)，7.67(1H，s)，7.69(1H，S)，8.58(1H，s)，8.59(1H，s)实施例314[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[354-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.15(2H5 m)，1.28-1.35(2H5 m)，1.50(3H51，J＝7Hz)，2.51-2.61(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.79(2H，s)，7.42(1H，d，J＝4Hz)，7.54(1H，s)，7.65(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4Hz)实施例315(2E)-3-[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[354-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.09(2H，m)，1.25-1.31(2H，m)，1.52(3H，t，J＝6.9Hz)，2.35-2.44(1H，m)，4.20(2H，d，J＝5.8Hz)，4.51(2H，q，J＝6.9Hz)，5.70(1H，dd，J＝13.2，5.8Hz)，6.75(1H，d，J＝13.2Hz)，7.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，s)，7.64(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.4Hz)实施例316[4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝8Hz)5 3.55(3H，s)，3.61(1H，t，J＝8Hz)，4.56-4.66(4H，m)，4.91(2H，s)，7.47-7.58(3H，m)，7.64(1H，br s)，7.81(1H，s)实施例317[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，3.56(3H，s)，3.59(1H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，d，J＝7Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，4.92(2H，s)，7.83(1H，s)，8.23(1H，t，J＝1Hz)，8.83(1H，d，J＝1Hz)，8.85(1H，d，J＝1Hz)实施例318[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.53(3H，t，J＝7Hz)，1.94(2H，tq，J＝7，7Hz)，2.41(2H，s)，3.12(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，s)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)，8.48(1H，s)，8.54(1H，s)实施例319[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝8Hz)，3.54-3.61(4H，m)，4.55-4.68(4H，m)，4.92(2H，s)，7.83(1H，s)，8.07(1H，t，J＝1Hz)，8.73(1H，d，J＝1Hz)，8.77(1H，d，J＝1Hz)实施例320[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.72(1H，t，J＝7Hz)，3.67(1H，sep，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，s)，7.95(1H，t，J＝1Hz)，8.70(1H，d，J＝1Hz)，8.72(1H，d，J＝1Hz)实施例321[6-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.69(1H，sep，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，7.66(1H，s)，7.68(1H，s)，8.54(1H，s)，8.58(1H，s)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)实施例322[4-(5-氯-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.15(2H，m)，1.30-1.35(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.53-2.63(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.80(2H，s)，7.66(1H，s)，7.93(1H，s)，8.69(2H，s)实施例323[4-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.06-1.15(2H，m)，1.26-1.35(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，1.76(1H，t，J＝6Hz)，2.50-2.60(1H，m)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，5.00(2H，d，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝4Hz)，7.25(1H，d，J＝4Hz)，7.94(1H，s)实施例324[1-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.66(3H，s)，3.67(1H，sep，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.32(1H，d，J＝1Hz)，7，64(1H，s)，8.64(1H，d，J＝4Hz)。MS(ESI+)m/z 311(M+1)实施例325[4-(2-氯-4-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.69-1.81(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.05-2.14(4H，m)，3.75(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，d，J＝4Hz)，7.44(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.56(1H，s)，7.66(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4Hz)
实施例326[4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.30(2H，m)，1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71(1H，t，J＝5.0Hz)，2.56(1H，m)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，br s)，4.86(2H，d，J＝5.1Hz)，7.43(2H，s)，7.71(1H，s)。
实施例327(1-乙基-6-异丙基-4-{5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.26(9H，s)，1.41(6H，d，J＝6.7Hz)，1.54(3H，t，J＝6.5Hz)，3.67(1H，h，J＝6.7Hz)，4.59(2H，q，J＝6.5Hz)，4.65(2H，s)，7.65(1H，s)，7.93(1H，s)，8.68(1H，s)，8.77(1H，s)实施例328[6-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(9H，s)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.09(2H，s)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.71(2H，s)，7.66(1H，s)，7.69(1H，s)，8.57(2H，s)。MS(ESI+)m/z 339(M+1)实施例329[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，1.90(1H，s)，4.48(2H，s)，4.55(2H，q，J＝6.7Hz)，7.45-7.58(3H，m)，7.72-7.78(2H，m)，7.80(1H，s)，8.25(1H，s)，8.32(1H，s)，8.34(1H，s)实施例330[1-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.86(6H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.89(2H，m)，1.91-2.05(2H，m)，2.45(3H，s)，3.18-3.27(1H，m)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，s)，7.68(1H，s)，7.73(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1Hz)，8，61(1H，d，J＝1Hz)
实施例331[6-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.41(2H，m)，0.55-0.61(2H，m)，1.30-1.40(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，3.10(2H，d，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，s)，7.70(1H，s)，7.71(1H，s)，8.58(1H，s)，8.60(1H，s)。MS(ESI+)m/z 323(M+1)实施例332[1，6-二乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，3.20(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，q，J＝7Hz)，4.67(2H，s)，7.65(1H，s)，7.68(1H，s)，8.46(1H，s)，8.53(1H，s)实施例333(4-环己基-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(2H，m)，1.22(2H，m)，1.45-1.55(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.84-1.97(7H，m)，2.47(1H，m)，3.25(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.3Hz)，5.04(2H，d，J＝5.5Hz)，8.09(1H，s)实施例334[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.7Hz)，2.47(3H，s)，4.45(2H，s)，4.62(2H，q，J＝6.7Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.45-7.60(2H，m)，7.83(1H，s)，7.86(1H，s)，8.58(1H，s)，8.70(1H，s)实施例335在-78℃向1-乙基-6-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(354mg)的甲苯(7ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.5M，1.0ml)，混合物在相同温度下搅拌5小时，反应用1N HCl淬灭。分离有机层，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥，蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到1-乙基-6-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(229mg)，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝6.6Hz)，1.89(2H，d，J＝13.2Hz)，2.26-2.52(2H，m)，3.65(2H，dd，J＝13.2，13.2Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.30-4.41(1H，m)，4.62(2H，q，J＝6.6Hz)，7.50-7.61(5H，m)，8.45(1H，s)，10.02(1H，s)以与实施例335类似的方式得到以下化合物。
实施例3364-环己基-1-乙基-6-苯基-1 H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.63(4H，m)，1.57(3H，t，J＝6.6Hz)，1.81-2.05(6H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.60(2H，q，J＝6.6Hz)，7.48-7.61(5H，m)，8.39(1H，s)，10.01(1H，s)实施例3371-乙基-4-异丙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝6.7Hz)，1.59(6H，d，J＝6.7Hz)，4.37(1H，h，J＝6.7Hz)，4.61(2H，q，J＝6.7Hz)，7.49-7.60(5H，m)，8.35(1H，s)，10.00(1H，s)实施例338在室温下将(2E)-3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(268mg)的MeOH-AcOH(90∶10，10ml)溶液在氢氧化钯(38mg)上氢化(3atm)8小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并将滤液真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶2)的混合物洗脱，得到3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯(123mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.40(1H，sep，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.51(1H，s)，7.57(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)以与实施例338类似的方式得到以下化合物。
实施例3393-[6-(环丙基甲基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.34-0.38(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.35(1H，m)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.94(2H，d，J＝7Hz)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，t，J＝1Hz)，7.53(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.57(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 393(M+1)实施例3403-[1-乙基-6-苯基-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝8Hz)，1.55(3H，t，J＝8Hz)，2.01-2.11(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.89(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，q，J＝8Hz)，7.43-7.59(7H，m)，7.65(1H，s)，7.80(1H，m)，8.71-8.79(2H，m)实施例3413-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝8Hz)，2.09(2H，br q，J＝8Hz)，3.04(2H，brq，J＝8Hz)，4.59(2H，q，J＝8Hz)，7.27(1H，s)，7.39-7.60(8H，m)，7.67(1H，s)实施例3423-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(3H，t，J＝7Hz)，2.12(2H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.35(2H，m)，7.40-7.51(2H，m)，7.64(2H，s)，8.48(1H，s)，8.53(1H，s)实施例3433-[6-环丙基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.13(2H，m)，1.29-1.35(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.26-2.34(1H，m)，2.43(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.48(1H，s)，7.55(1H，s)，8.44(1H，s)，8.53(1H，s)。mp 205-207℃实施例3443-[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝7Hz)，1.53(3H，t，J＝7Hz)，2.39-2.47(3H，m)，2.49(3H，s)，2.85(2H，d，J＝7Hz)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1Hz)，8.59(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 367(M+1)。mp 190-191℃实施例3453-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t，J＝6.8Hz)，2.13(3H，t，J＝6.4Hz)，2.45(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，q，J＝6.8Hz)，7.17-7.35(2H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.64(2H，s)，8.47(1H，s)，8.53(1H，s)实施例3463-[1-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ0.86(6H，t，J＝7Hz)，1.53(3H，t，J＝7Hz)，1.73-1.84(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.44(3H，s)，2.5 1(2H，t，J＝7Hz)，2.94-3.05(3H，m)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，s)，7.57(1H，s)，8.45(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 381(M+1)。mp 144-145℃
实施例3473-(4-环己基-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.57(2H，m)，1.49(3H，t，J＝6.5Hz)，1.80-2.10(8H，m)，2.38(2H，t，J＝9.5Hz)，3.04(2H，t，J＝9.5Hz)，3.06-3.14(1H，m)，4.56(2H，q，J＝6.5Hz)，7.34-7.51(5H，m)，8.20(1H，s)实施例3483-[1-乙基-6-(5-甲基-3-异唑基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.50(2H，t，J＝8Hz)，2.56(3H，s)，3.32-3.48(2H，m)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，6.76(1H，s)，7.55(1H，s)，7.62(1H，s)，8\45(1H，s)，8.57(1H，s)实施例3493-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.93(2H，s)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.51(1H，s)，7.57(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1Hz)，8.55(1H，d，J＝1Hz)。MS(ESI+)m/z 381(M+1)。mp 221-223℃实施例3503-[6-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1，20(3H，t，J＝7Hz)，1.45-1.54(2H，m)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.91(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.94-3.02(4H，m)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，s)，8.44(1H，s)，8.59(1H，s)实施例3513-[1-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.66(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.37-3.46(1H，m)，4.58(2H，q，J＝7Hz)，7.17(1H，d，J＝4Hz)，7.18(1H，s)，7.50(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4Hz)。MS(ESI+)m/z 353(M+1)。mp 187-189℃实施例3523-[6-环戊基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t，J＝7Hz)，1.69-1.79(2H，m)，1.86-2.04(2H，m)，2.05-2.12(4H，m)，2.44(3H，s)，2.53(2H，t，J＝8Hz)，3.05(2H，t，J＝8Hz)，3.52(1H，tt，J＝6Hz)，4.56(2H，q，J＝7Hz)，7.49(1H，s)，7.56(1H，s)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，d，J＝2Hz)实施例353将[4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(2.526g)、活性二氧化锰(13.1g)在四氯化碳(50ml)中的混合物回流12小时。加入另外的活性二氧化锰(26.1g)并将混合物回流10小时。在冷却之后，混合物过滤通过硅藻土并将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱法纯化，用EtOAc和正己烷(1∶20)的混合物洗脱，得到4-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(1.4g)，为黄色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，4.05(1H，sep，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.04(1H，d，J＝1Hz)，7.09(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，s)，10.25(1H，s)以与实施例353类似的方式得到以下化合物。
实施例3544-(2-氯-4-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7Hz)，1.73-1.83(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，4.14(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.29(1H，dd，J＝4，1Hz)，7.43(1H，t，J＝1Hz)，7.76(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4Hz)，10.24(1H，s)
实施例3551-乙基-6-异丙基-4-{5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.29(9H，s)，1.40(6H，d，J＝6.6Hz)，1.58(3H，t，J＝6.7Hz)，4.11(1H，h，J＝6.6Hz)，4.62(2H，q，J＝6.7Hz)，7.80(1H，s)，7.83(1H，s)，8.61(1H，s)，8.82(1H，s)，10.14(1H，s)实施例3561-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，3.94(3H，s)，4.68(2H，q，J＝7Hz)，7.36(1H，t，J＝1Hz)，7.53-7.57(3H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.90(1H，s)，8.32(1H，s)，8.45(1H，s)，10.00(1H，s)。MS(ESI+)(m/z)359(M+1)实施例3571-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.60(3H，1，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，7.12-7.30(2H，m)，7.60-7.69(3H，m)，7.88(1H，s)，8.54(1H，bs)，8.60(1H，bs)，10.11(1H，s)实施例3584-(2-氯-4-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.21(2H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.53(3H，t，J＝6.7Hz)，3.24-3.32(1H，m)，4.52(2H，q，J＝6.7Hz)，7.30(1H，d，J＝4Hz)，7.43(1H，s)，7.73(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4Hz)，10.23(1H，s)实施例3594-(5-溴-3-吡啶基)-6-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.83(2H，m)，1.83-1.98(2H，m)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.00-2.18(4H，m)，4.10-4.22(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.79(1H，s)，7.94(1H，s)，8.62(1H，s)，8.85(1H，s)，10.24(1H，s)
实施例3601-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.7Hz)，1.56(3H，t，J＝6.7Hz)，1.78-1.90(2H，m)，2.48(3H，s)，3.30(2H，t，J＝6.7Hz)，4.62(2H，q，J＝6.7Hz)，7.60(1H，s)，7.82(1H，s)，8.55(1H，s)，8.63(1H，s)实施例3614-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7Hz)，3.57(3H，s)，4.67(2H，q，J＝7Hz)，5.05(2H，s)，7.88(1H，s)，7.97(1H，t，J＝1Hz)，8.64(1H，d，J＝1Hz)，8.87(1H，d，J＝1Hz)，10.22(1H，s)实施例3626-环丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.61(3H，t，J＝7Hz)，1.87-1.99(1H，m)，2.06-2.16(1H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.47(3H，s)，2.54-2.62(2H，m)，4.50(1H，五重峰，J＝7Hz)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，7.58(1H，s)，7.82(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，10.09(1H，s)。MS(ESI+)m/z 321(M+1)实施例3634-(5-氯-3-吡啶基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.20(2H，m)，1.35-1.40(2H，m)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，3.25-3.34(1H，m)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，7.76(1H，s)，7.80(1H，s)，8.59(1H，s)，8.75(1H，s)，10.24(1H，s)实施例3646-(2，2-二甲基丙基)-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.57(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.39(2H，s)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.57(1H，s)，7.83(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.61(1H，d，J＝1Hz)，10.13(1H，s)。MS(ESI+)m/z 337(M+1)
实施例3651-乙基-6-(1-乙基丙基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(6H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.84(2H，m)，1.93-2.05(2H，m)，2.46(3H，s)，3.80-3.87(2H，m)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.59(1H，s)，7.83(1H，s)，8.57(1H，s)，8.62(1H，s)，10.15(1H，s)实施例3661，6-二乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.46(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，3.25(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.60(1H，s)，7.77(1H，s)，8.54(1H，s)，8.58(1H，s)，10.10(1H，s)实施例3676-丁基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.61(5H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.48(3H，s)，3.33(2H，t，J＝7Hz)，4.62(2H，q，J＝7Hz)，7.60(1H，s)，7.82(1H，s)，8.55(1H，s)，8.62(1H，s)，10.10(1H，s)实施例3681-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝6.7Hz)，2.45(3H，s)，4.65(2H，q，J＝6.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.43-7.55(1H，m)，7.55-7.71(2H，m)，7.94(1H，s)，8.56(1H，s)，8.60(1H，s)，10.00(1H，s)以与实施例70类似的方式得到以下化合物。
实施例369
4-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.10(2H，m)，1.25-1.30(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，2.66-2.77(1H，m)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.04(1H，d，J＝4Hz)，7.12(1H，d，J＝4Hz)，7.46(1H，s)，8.01(1H，s)，8.40(1H，s)实施例3704-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.54(1H，qq，J＝7，7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.40(1H，s)，7.71(1H，s)，7.97(1H，s)，8.31(1H，s)，8.49(1H，d，J＝6Hz)以与实施例73类似的方式得到以下化合物。
实施例3714-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.36(4H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，2.68-2.76(1H，m)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.70(1H，d，J＝4Hz)，8.20(1H，s)实施例3724-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(6H，d，J＝6Hz)，1.59(3H，t，J＝7Hz)，3.76(1H，qq，J＝6，6Hz)，4.63(2H，q，J＝7Hz)，7.54(1H，dd，J＝6，1Hz)，7.52-7.53(1H，m)，7.93(1H，s)，8.66(1H，dd，J＝6，1Hz)实施例373向3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸(40mg)的DCM(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.3mg)、甲基胺(1N的THF溶液，0.2ml)并将混合物在室温下搅拌10分钟。向这个混合物加入4-二甲基氨基吡啶(1.7mg)并将得到的混合物在室温下搅拌5小时。混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，用MeOH和CHCl3(1∶20)的混合物洗脱。残余物用正己烷处理，得到固体，将其用IPE洗涤，得到3-[1-乙基-6-异丙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基丙酰胺(24mg)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(6H，d，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，2.23(2H，t，J＝7，Hz)，2.45(3H，s)，2.94-3.06(2H，m)，3.46(1H，sep，J＝7Hz)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，5.27-5.36(1H，m)，7.50(1H，s)，7.51(1H，s)，8.43(1H，s)，8.55(1H，s)。MS(ESI+)m/z 366(M+1)实施例374在室温下向三氟甲磺酸5-氰基-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯(253mg)、4-氟苯硼酸(129mg)、粉末磷酸钾(195mg)在1，4-二氧杂环己烷(4ml)中的混合物加入四(三苯膦)钯(O)(18mg)。将混合物回流7小时。得到的混合物用EtOAc(10ml)稀释，用水(x2)和盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到1-乙基-6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(175mg)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.61(3H，t，J＝6.5Hz)，2.51(3H，s)，4.68(2H，q，J＝6.5Hz)，7.21-7.31(2H，m)，7.90(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)，8.67(1H，s)，8.78(1H，s)
权利要求
1.下式的化合物 其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、被保护的羟基、环(低级)烷氧基、芳基氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或被取代的或未被取代的杂环基(其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基取代)，(2)任选被氰基或氨基甲酰基取代的低级烯基，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)酰基，(5)氰基，(6)被取代的或未被取代的芳基，或(7)被取代的或未被取代的杂芳基；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中p为0或1A1为(C1-C2)亚烷基或-CH＝CH-；A2为二价的杂环基、或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-[其中n为1到6的整数，且m为1到3的整数]；X为单键、-CH2-或-O-，和R5为羟基、被保护的羟基、氰基、酰基、羧基、被保护的羧基、羟基亚氨基(低级)烷基、或-CONR6R7，[其中R6为氢或低级烷基，且R7为氢或-(CH2)q-Y-R8(其中q为0、1、2或3，Y为键、-O-、或-CH(R9)-CH2-(其中R9为低级烷基、羧基或被保护的羧基)，并且R8为(1)低级烷基，(2)被取代的或未被取代的芳基，(3)被取代的或未被取代的杂芳基，(4)被取代的或未被取代的杂环基，(5)被取代的或未被取代的环(低级)烷基，或，或者R6和R7与它们连接的氮原子一起表示被取代的或未被取代的氮杂杂环基]；R3为(1)被取代的或未被取代的芳基，(2)被取代的或未被取代的杂芳基，(3)被取代的或未被取代的杂环基，(4)环(低级)烷基，或(5)任选被以下基团取代的低级烷基(a)环(低级)烷基，(b)被取代的或未被取代的杂环基，(c)被取代的或未被取代的芳基，或(d)被取代的或未被取代的杂芳基；和R4为低级烷基；或其可药用盐，或其前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基-二苯基甲硅烷基氧基、环(低级)烷基氧基、苯氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环环体系的基团[其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、芳基、或包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团取代，所述芳香单环环体系的基团任选被低级烷基取代]，(2)任选被氰基或氨基甲酰基取代的低级烯基，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)低级烷酰基，(5)氰基，(6)任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基，或(7)包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团，该基团任选被低级烷基取代；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中A1、p和X各自如权利要求1中定义的，和A2为衍生自包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环环体系的基团的二价基团，或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-(其中n为1到4的整数且m为1或2)；R5为羟基、被保护的羟基、氰基、低级烷酰基、羧基、酯化的羧基、羟基亚氨基(低级)烷基、或-CONR6R7，[其中R6为氢，且R7为-(CH2)q-Y-R8(其中q为0、1、2或3，Y为键或-O-，且R8为苯基或2，3-二氢化茚基，其各自任选被低级烷氧基取代]；R3为(1)任选被一个或多个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和氨基的取代基取代的苯基，(2)包括5或6个环原子并且包含一个到三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香单环环体系的基团，该基团任选被低级烷基、卤素或低级烷氧基取代，(3)四氢吡喃基，(4)环己基，或(5)环己基甲基或苯基乙基；和R4为低级烷基，或其可药用盐，或其前药。
3.权利要求2的化合物，其中R1为(1)任选被卤素取代的低级烷基、环(低级)烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基-二苯基甲硅烷基氧基、环(低级)烷氧基、苯氧基、羟基亚氨基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或吗啉基，[其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基、苯基、或任选被低级烷基取代的吡啶基取代]，(2)任选被氰基或氨基甲酰基取代的低级烯基，所述氨基甲酰基任选被可具有卤素的芳基取代，(3)环(低级)烷基，(4)低级烷酰基，(5)氰基，(6)任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基，或(7)唑基或噻吩基，其各自任选被低级烷基取代；R2为R5或-(A1)p-X-A2-R5，其中R5、A1、p和X各自如权利要求2中定义的，和A2为衍生自哌啶或哌嗪的二价基团、或-(CH2)n-或-(CH＝CH)m-[其中n为1到4的整数且m为1或2]；R3为(1)任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，(2)被两个卤素原子和氨基取代的苯基，(3)吡啶基或噻吩基，其各自任选被低级烷基、炔、卤素或低级烷氧基取代，(4)环己基，或(5)环己基甲基或苯基乙基；和R4为乙基，或其可药用盐，或其前药。
4.权利要求3的化合物，其中R1为(1)任选被低级烷氧基取代的低级烷基、羟基、环(低级)烷氧基、苯氧基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基氧基、或吗啉基，[其中所述低级烷氧基任选被环(低级)烷基或苯基取代]，(2)低级烷酰基，或(3)任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基；和R3为(1)任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，或(2)任选被低级烷基、炔、卤素或低级烷氧基取代的吡啶基，或其可药用盐，或其前药。
5.权利要求4的化合物，其为(1)1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯，(2)[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(3)(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇，(4)1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸，(5)1-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺，(6)4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈，(7)(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(8)(2E)-3-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(9)(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(10)3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸，(11)3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸，(12)[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(13)4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，(14)(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯，(15)(2E)-3-[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯，(16)(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸，(17)(2E)-3-[1-乙基-6-异丁基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(18)1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-N-(2-苯氧基乙基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺，(19)1-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，(20)4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯，(21)[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(22)3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酸，(23)3-[1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸，(24)3-[1-乙基-6-异丙基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸，(25)1-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，或(26)1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其为(1)[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(2)(2E)-3-[1-乙基-6-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-2-丙烯-1-醇，(3)4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈，(4)(2E)-3-[4-(5-溴-3-吡啶基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(5)(2E)-3-[6-[(环己基甲氧基)甲基]-1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(6)(2E)-3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙烯酸，(7)3-[1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]丙酸，(8)[4-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(9)4-(2-氯-4-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，(10)(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯，(11)(2E)-3-(1-乙基-4，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)丙烯酸，(12)1-乙基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-N-(2-苯氧基乙基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺，(13)[4-(5-氯-3-吡啶基)-1-乙基-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇，(14)1-乙基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，或(15)1-乙基-6-(2-氟苯基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，或其可药用盐。
7.制备下式(I)的吡唑并吡啶化合物、或其可药用盐、或其前药的方法 其中R1、R2、R3和R4各自如权利要求1中定义的；所述方法包括(1)使式(II)的化合物或其盐 其中R4的定义如上所述，与式(III)的化合物或其盐反应 其中R1、R2和R3各自的定义如上所述，得到上述化合物(I)，(2)使式(I-1)的化合物或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，经过维悌希反应，得到化合物(I-2)或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，(3)使式(I-3)的化合物或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，和R2a与具有被保护的羧基的上述R2相同，经过水解，得到式(I-4)的化合物或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，和R2b与具有羧基部分的上述R2相同，(4)将上述化合物(I-4)或其盐酰胺化，得到式(I-5)的化合物或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，和R2c与具有-CONR6R7部分的上述R2相同，(其中R6和R7各自如权利要求1中定义的)，(5)将式(I-6)的化合物或其盐还原 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，和R2d与具有-CH＝CH-部分的上述R2相同，得到式(I-7)的化合物或其盐 其中R1、R3和R4各自的定义如上所述，和R2e与具有其中-CH＝CH-部分变为亚烷基部分的R2d相同。
8.药用组合物，其包括与可药用载体混合的权利要求1的化合物作为活性成分。
9.权利要求8的药用组合物，用于抑制磷酸二酯酶IV(PDE-IV)酶活性和/或抑制肿瘤坏死因子(TNF)的生成。
10.权利要求8的药用组合物，用于预防或治疗与用PDE-IV抑制剂或TNF生成抑制剂治疗有关的疾病。
11.权利要求8的药用组合物，用于预防或治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、纤维化疾病、急性暴发型肝炎、肝脂肪变性(酒精性或非酒精性脂肪性肝炎)、慢性(病毒性或非病毒性)肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性炎症性肠病、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、病毒感染和抑郁症。
12.预防或治疗与用PDE-IV抑制剂或TNF合成抑制剂治疗有关的疾病的方法，其包括给药有效量的权利要求1的化合物的步骤。
13.预防或治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、纤维化疾病、急性暴发型肝炎、肝脂肪变性(酒精性或非酒精性脂肪性肝炎)、慢性(病毒性或非病毒性)肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性炎症性肠病、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、病毒感染或抑郁症的方法，包括给药治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物的步骤。
14.权利要求1的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于预防或治疗与用PDE-IV抑制剂或TNF合成抑制剂治疗有关的疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其盐(其中R
文档编号C07D231/00GK1980927SQ20058002254
公开日2007年6月13日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月5日
发明者阿部义人, 大根和彦, 佐藤健太郎, 井上诚, 奥村光晶 申请人:安斯泰来制药株式会社