用作抗癌药物的吖嗪－甲酰胺类化合物的制作方法

专利名称：用作抗癌药物的吖嗪－甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有B-Raf抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中的化合物或其药物学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药物组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。
经典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、胞外信号-调节激酶(ERK)途径在各种依赖细胞成分的细胞功能包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成的调节中起中心作用(在Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中综述)。在这个途径中，在结合于负载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras时Raf家族成员被募集于细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化并且激活MEKs，后者又磷酸化和激活ERKs。当激活时，ERKs自胞质转移至胞核，导致磷酸化并且调节转录因子例如EIk-1和Myc的活性。
已报道通过诱导无限增殖化、生长因子-非依赖性生长、非易敏于生长-抑制信号、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途径贡献于致瘤表型(在Kolch等，Exp.Rev.Mo1.Med.，2002，25 April，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm中综述)。事实上，在所有人肿瘤的大约30％中ERK磷酸化被增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可为所述途径关键成员的过度表达和/或突变的结果。
三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型已被报道为Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40中综述)，它们的基因被认为由基因复制引起。所有三种Raf基因在大多数组织中表达，伴随在神经元组织中B-Raf和尿殖组织中A-Raf的高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但是具有不同的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。对正常的鼠发育需要所有三种Raf基因的表达，然而对完成妊娠需要c-Raf和B-Raf两者。由于被内皮细胞增加的细胞凋亡引起血管出血，B-Raf-/-小鼠在E 12.5下死亡(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf为报道的参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的首要靶标。除B-Raf外已鉴定激活体细胞错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中有66％发生率发生(Davies等，Nature，2002，417，949-954)并且也存在于广泛范围的人癌中，包括(但不限于)乳头状甲状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。在B-Raf中最常发生的突变(80％)为在600位谷氨酸由缬氨酸替代。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并被认为解偶联来自包括Ras的上游增殖驱动和导致ERK的组成激活的生长因子受体激活的Raf/MEK/ERK信号传导。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化并且也已显示为对黑素瘤细胞生存力和转化是必须的(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动者，B-Raf代表依赖这个途径的肿瘤可能的介入点。
AstraZeneca申请WO00/55153公开了某些喹唑啉酮，其为细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)，具体地讲为TNFα和各种白细胞介素，具体地讲为IL-1生成抑制剂。本发明人已经惊奇地发现某些其他的新喹唑啉酮为有效B-Raf抑制剂并且因此期待用于治疗肿瘤疾病。
由此，本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；X1为N和X2、X3、X4和X5独立为CR12；或X1、X2、X3、X4和X5中的两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团所取代；R4、R5、R8、R9、R13、R14、R17、R18、R21和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R27)-、-S(O)s-、-SO2N(R28)-或-N(R29)SO2-；其中R25、R26、R27、R28和R29独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；R3、R7、R11、R16、R20和R24独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R15和R23独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；条件是所述化合物不为4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的另一个方面提供了上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途，其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；X1、X2、X3、X4和X5中的一个或两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团所取代；R4、R5、R8、R9、R13、R14、R17、R18、R21和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R27)-、-S(O)s-、-SO2N(R28)-或-N(R29)SO2-；其中R25、R26、R27、R28和R29独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；R3、R7、R11、R16、R20和R24独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R15和R23独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明的另一个方面提供了上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；
X1、X2、X3、X4和X5中的一个或两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团所取代；R4、R5、R8、R9、R13、R14、R17、R18、R21和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R27)-、-S(O)s-、-SO2N(R28)-或-N(R29)SO2-；其中R25、R26、R27、R28和R29独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；R3、R7、R11、R16、R20和R24独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R15和R23独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基。但当提及个别的烷基例如“丙基”时则仅特指对直链的描述，而当提及各个支链烷基例如“异丙基”时则仅特指对支链的描述。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例也适用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
选自“一个或多个”基团的任选取代基，在此应该理解为此定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或多个指定基团的取代基。
“杂环基”为饱和的、部分饱和的或不饱和的、含4-12个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有特指，否则其可为碳或氮连接的，其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-取代，且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适合的含义为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异_唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的实例和适合的含义还有哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、咪唑基、2-氧代哌嗪基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、3，6-二氢吡啶(2H)-基和吗啉代。术语“杂环基”的一个特别实例为吡唑基。在本发明的一个方面中，“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含5或6个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环，除非另有特指，否则其可为碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-取代，且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含3-12个原子的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代。特别地，“碳环基”是含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。“碳环基”的适合含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的一个特别实例为苯基。
“C1-6烷酰氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。“C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括-二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和异丙磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。
本发明化合物药学上可接受的适宜的盐为例如具有足够碱性本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物药学上可接受的适宜的盐为碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、铵盐或与可提供生理学上可接受阳离子的有机碱所形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且在此应理解为本发明涵盖所有这种具有B-Raf抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何及所有具有B-Raf抑制活性的式(I)的化合物的互变异构形式。
还应理解式(I)的某些化合物可以溶剂化和非溶剂化的形式，例如以水合的形式存在。应理解本发明涵盖所有这种具有B-Raf抑制活性的溶剂化形式。
各可变基团的具体含义如下所述。合适时，这样的含义可与在上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
环A为碳环基。
环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代。
环A为苯基。
R1为碳上的取代基并为C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代。
R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自卤基、氰基或杂环基-R14-；和R14为直接键。
R1为碳上的取代基并为C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自卤基或氰基。
R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自氟、氟、氰基或吗啉代。
R1为碳上的取代基并为C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自氟或氰基。
R1为碳上的取代基并为三氟甲基或1-氰基-1-甲基乙基。
R1为碳上的取代基并为三氟甲基、1-氰基-1-甲基乙基或2-(吗啉代)乙氧基。
R1为碳上的取代基并为1-氰基-1-甲基乙基。
R2为氢。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12。
X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12。
X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12。
X1和X2为N；X2、X4和X5为CR12。
X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12。
X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12。
X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12。
X2和X3为N；X1、X3和X5为CR12。
X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12。
X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、卤基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或杂环基-R22-；R18和R22独立选自直接键或-N(R25)-；其中R25选自氢；R20选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、甲硫基、环丙基-R17-、哌啶-1-基-R18-、哌啶-4-基-R18-、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-R18-、四氢吡喃-4-基-R18-、哌嗪-4-基-R18-、咪唑-4-基-R18-、咪唑-5-基-R18-、2-氧代哌嗪-4-基-R18-、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基-R18-、吡唑4-基-R18-、吡咯烷-1-基-R18-、吡啶-3-基-R18-、吡啶-4-基-R18、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基-R18-或吗啉代-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自氟、氟、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、咪唑-2-基-R22-或吡咯烷-1-基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自甲基和叔-丁氧基羰基；R23为羟基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X5和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、甲硫基、环丙基-R17-、哌啶-1-基-R18-、哌啶-4-基-R18-、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-R18-、四氢吡喃-4-基-R18-、哌嗪-4-基-R18-、咪唑-4-基-R18-、咪唑-5-基-R18-、2-氧代哌嗪-4-基-R18-、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基-R18-、吡唑-4-基-R18-、吡咯烷-1-基-R18-、吡啶-3-基-R18-、吡啶-4-基-R18-、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基-R18-或吗啉代-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自氟、氟、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、咪唑-2-基-R22-或吡咯烷-1-基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自甲基和叔-丁氧基羰基；R23为羟基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、甲基、乙基、甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、吗啉代、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基或四氢吡喃-4-基氨基；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；和其中任何哌嗪-1-基可任选被选自R20的基团所取代；R19选自氟、羟基、甲基、甲氧基或吡咯烷-1-基；R20选自甲基和叔-丁氧基羰基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基。
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、氯、三氟甲基、甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、甲基氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基氨基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基或N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基。
n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
n为1。
n为1；环A为苯基；R1为碳上的取代基，并且为三氟甲基或1-氰基-1-甲基乙基。
n为1；环A为苯基；R1为碳上的取代基，并且为1-氰基-1-甲基乙基。
n为1；环A为苯基；R1为碳上的取代基，并且为三氟甲基或1-氰基-1-甲基乙基，且R1与连接于式(I)环A的-C(O)NH-基团呈间位。
n为1；环A为苯基；R1为碳上的取代基，并且为1-氰基-1-甲基乙基，且R1与连接于式(I)环A的-C(O)NH-基团呈间位。
n为2；其中R1的含义可相同或不同。
R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；
R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R22为羟基。
R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、甲硫基、环丙基-R17-、哌啶-1-基-R18-、哌啶-4-基-R18-、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-R18-、四氢吡喃-4-基-R18-、哌嗪-4-基-R18-、咪唑-4-基-R18-、咪唑-5-基-R18-、2-氧代哌嗪-4-基-R18-、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基-R18-、吡唑-4-基-R18-、吡咯烷-1-基-R18-、吡啶-3-基-R18-、吡啶-4-基-R18-、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基-R18-或吗啉代-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自氟、氟、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、咪唑-2-基-R22-或吡咯烷-1-基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R22所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自甲基和叔-丁氧基羰基；R23为羟基。
R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基；R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R6选自卤基、氰基或杂环基-R14-；R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R14为直接键；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；
R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同；条件是所述化合物不为4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途，其中环A为碳环基；R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R6选自卤基、氰基或杂环基-R14-；R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R14为直接键；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基；R1为碳上的取代基并为C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自卤基或氰基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；R12独立选自氢、卤基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或杂环基-R22-；R18和R22独立选自直接键或-N(R25)-；其中R25选自氢；和R20选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基；R1为碳上的取代基并为C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中R6选自卤基或氰基；R2为氢；
X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R12独立选自氢、卤基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或杂环基-R22-；R18和R22独立选自直接键或-N(R25)-；其中R25选自氢；和R20选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基、1-氰基-1-甲基乙基或2-(吗啉代)乙氧基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二5甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同；条件是所述化合物不为4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途，其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基、1-氰基-1-甲基乙基或2-(吗啉代)乙氧基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基或1-氰基-1-甲基乙基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；和R12独立选自氢、氯、三氟甲基、甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、甲基氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基氨基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基或N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基。
因此，本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基或1-氰基-1-甲基乙基；
R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；和n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R12独立选自氢、氯、三氟甲基、甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、甲基氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基氨基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基或N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基。
在本发明的另一个方面中，本发明的优选化合物为任何一种实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，本发明的具体化合物为实施例7、11、30、31、35、36、47、59和73的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中除非另有特指，否则各变量如式(I)所定义，所述方法包括方法a)使式(II)的胺 与式(III)的酸
或其活性酸衍生物进行反应；方法b)使式(VI)的胺 与下式(V)的酸 或其活性酸衍生物进行反应；和其后如果需要，则i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。
上述反应的各种特定反应条件如下所述。
方法α)和方法b)在适宜偶合剂的存在下使胺与酸偶合在一起。本领域中各种标准肽偶合试剂可用作适宜的偶合试剂，或例如羰基二咪唑和双环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶)的存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或各种2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的存在下。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40℃至40℃的温度范围内进行。
适宜的活性酸衍生物包括各种酰卤(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些化合物与胺的反应类型在本领域中是众所周知的，例如它们可在碱(如上所述的那些碱)的存在下以及在适宜的溶剂(如上所述的那些溶剂)中进行。所述反应可方便地在-40℃至40℃的温度范围内进行。
根据流程1可制备式(II)的胺 根据流程2可制备式(IV)的胺 式(III)、(V)、(IIa)和(IVa)的化合物是可从市面上购得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。
应理解本发明化合物中的各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应导入，或在上述方法进行之前或结束后立即通过常规的官能团修饰反应来产生，这些内容同样包括在本发明的方法范畴内。这种反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化导入取代基。这些方法所采用的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸导入硝基、在弗瑞德-克来福特条件下采用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)导入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)导入烷基；和导入卤代基团。修饰的具体实例包括通过例如采用镍催化剂进行的催化氢化或在盐酸的存在下用铁并进行加热处理使硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
还应理解在此处所提及的一些反应中，可能必须/要求保护化合物中的任何敏感基团。必须或要求进行保护的情形以及各种适宜的保护方法对本领域的技术人员而言是已知的。根据标准惯例可采用各种常规的保护基(其详细说明请参见T.W.GreenProtective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基等的基团，则在一些此处所提及的反应中要求对所述基团进行保护。
氨基或烷基氨基的适宜保护基为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)，或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件需随所选的保护基的不同而异。因此，可例如通过与适宜的碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而将酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)除去。或者可例如通过采用适宜的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理除去酰基(如叔丁氧基羰基)，和可例如通过在催化剂(如披钯碳)上进行氢化作用或通过采用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)进行处理将芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)除去。伯氨基的适宜备选保护基为例如可通过采用烷基胺(如二甲基氨基丙基胺)或采用肼进行处理而除去的邻苯二甲酰基。
羟基的适宜保护基为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基的脱保护条件将需随所选的保护基的不同而异。因此，例如通过与适宜的碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而将酰基(如烷酰基或芳酰基)除去。或者可例如通过在催化剂(如披钯碳)上进行氢化作用将芳基甲基(如卞基)除去。
羧基的适宜保护基为例如酯化基团(如甲基或乙基)，其可例如通过与碱(如氢氧化钠)进行水解而除去，或例如叔丁基，其可例如通过采用酸例如有机酸(如三氟乙酸)进行处理而除去，或例如苄基，其可例如通过在催化剂(如披钯碳)上进行氢化作用而除去。
采用化学领域中众所周知的常规技术，在合成中任何方便的阶段均可将保护基除去。
如此前所述，在本发明中定义的化合物具有抗癌的活性，而该活性相信源自所述化合物抑制B-Raf的活性。采用如下的步骤可评估这些性能。
B-Raf体外ELISA测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)试验框，其测量B-Raf底物人重组的纯化His衍生的(脱标记)MEK1的磷酸化，体外测定人重组的纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性。反应采用2.5 nM B-Raf、0.15μMMEK1和10μM腺苷三磷酸(ATP)在40mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、10mMMgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2M NaCl(1xHEPES缓冲液)，伴随存在或不存在各种浓度的化合物，在总反应体积为25μl的384孔板上进行。在1xHEPES缓冲液中于25℃将B-Raf和化合物预先温育1小时。通过加入在1xHEPES缓冲液中的MEK1和ATP引发反应并且于25℃温育50分钟，通过加入在1xHEPES缓冲液中的10μl的175mM EDTA(最终浓度为50mM)终止反应。然后将5μl的试验混合物稀释成1∶20到在1xHEPES缓冲液中的50mM EDTA中，转移至384孔黑高蛋白结合板并且于4℃温育过夜。板用含0.1％Tween20(TBST)的三羟甲基氨基甲烷缓冲剂盐水冲洗，于25℃下用50μl Superblock(Pierce)阻断1小时，用TBST洗涤，于25℃下用在TBS中1∶1000稀释的50μl兔多克隆抗-磷酸-MEK抗体(Cell Signaling)温育2小时，用TBST冲洗，于25℃下用在TBS中1∶2000稀释的50μl羊抗兔辣根过氧化物酶联抗体(Cell Signaling)温育1小时并用TBST冲洗。加入50μl的荧光过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，然后温育45-60分钟，加入50ul QuantabluSTOP(Pierce)。采用TECAN Ultra板读数器于激发光325和发射光420检测蓝色荧光产物。数据作图并且采用Excel Fit(Microsoft)计算IC50。
当用以上体外实验试验时，本发明化合物呈现小于30μM的活性。例如得到以下结果
本发明的另一个方面提供了包含如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
所述组合物可为适合于口服的形式(如以片剂或胶囊剂的形式)、适合于肠胃外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输注)的形式(如以灭菌溶液剂、混悬或乳剂的形式)、适合于局部给药的形式(如以软膏剂或乳膏剂的形式)或适合于直肠给药的形式(如以栓剂的形式)。
一般而言，上述组合物可以常规的方式采用常规的赋形剂进行制备。
式(I)的化合物通常可以1-1000mg/kg范围的单位剂量为温血动物给药，而这通常提供了治疗有效的剂量。优选采用10-100mg/kg范围的日剂量。然而所述日剂量有必要根据所治疗的宿主、给药的具体路径以及所治疗疾病的严重程度而变化。因此，可由治疗具体患者的执业医生来确定最佳剂量。
本发明的另一个方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的疗法中的用途。
我们已经发现在本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌剂，其性能相信是源自其B-Raf抑制性能。因而本发明的化合物预期可用于治疗全部或部分由于B-Raf介导的疾病或医学状态，也即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生B-Raf抑制作用。
因此，本发明的化合物提供了其特征在于抑制B-Raf的治疗癌症的一种方法，也即所述化合物可通过全部或部分抑制B-Raf来产生抗癌效果。
人们相信本发明的这种化合物具有范围广泛的抗癌性能，因在许多人类癌症(包括但不限于黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌)中已经观察到B-Raf中的活化突变。因此人们预期本发明的化合物将具有抵御这些癌症的抗癌活性。人们还相信本发明的化合物将具有抵御各种白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤，例如在组织(如肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺)中的癌和肉瘤。特别是人们相信本发明的这种化合物能够有助于减缓各种原生和复发的实体瘤，例如皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌。更具体而言，人们预期本发明这种化合物或其药学上可接受的盐能够抑制与B-Raf相关的原生及复发的实体瘤的生长，尤其是那些生长和扩散显著依赖于B-Raf的肿瘤，例如包括某些皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌。本发明的化合物特别可用于治疗黑素瘤。
此处所提及的产生“抗癌效果”，该术语同时包括癌症的预防与治疗。癌症的预防与治疗包括原生肿瘤、次生肿瘤及任何转移的预防与治疗。
因此，本发明的该方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
本发明的另一个方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。
本发明的该方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。
本发明的另一个特征是提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤。
本发明的另一个方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的用途。
本发明的该方面提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人类中产生抗癌效果的用途。
本发明的另一个特征是提供了如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤。
本发明该方面的另一个特征是提供了在需要这种治疗的温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明该方面的另一个特征是提供了在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明该方面的再一个特征是提供了在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于治疗温血动物如人类中黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
为了避免产生疑虑，当提及式(I)的化合物在治疗方法中的用途、在制造药物中的用途、在产生B-Raf抑制作用中的用途、在产生抗癌效果中的用途或在治疗某些特指癌症中的用途时，应理解为涉及此处所给的式(I)的化合物的任何定义。
在本发明的另一个方面中，当所提及的式(I)的化合物例如作为药物用于治疗方法、制造药物、药物组合物、产生B-Raf抑制作用、产生抗癌效果或治疗某些特指癌症中时，所述式(I)的化合物包括4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
此前所定义的B-Raf抑制治疗可作为唯一的疗法应用，或者除了本发明的化合物之外，还可包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括下列类别的抗肿瘤剂的一种或多种(i)如在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其联合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类象5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素类象多柔比星、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和谱卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱类象长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉类(taxoid)象泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类象依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布合瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂象马立马司他和尿激酶血纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢酰基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管形成药例如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；(vi)血管损伤药例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义疗法例如指向以上列举的靶点的那些疗法，例如ISIS2503、抗-ras反义；(viii)基因疗法方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)方法例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法例如多药抗药性基因疗法；(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内的方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，采用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗特应抗体的方法；(x)细胞周期抑制剂包括例如CDK抑制剂(例如黄酮类抗肿瘤药)和其它细胞周期限制点(例如限制点激酶)抑制剂；aurora激酶和与有丝分裂及胞质分裂调节(例如有丝分裂驱动蛋白)有关的其它激酶抑制剂；及组蛋白脱乙酰化酶抑制剂；和(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂，例如ZD4054和ZD1611(WO96 40681)、阿曲生坦和YM598。
这样的联合治疗可通过同时、顺序或分开给予所述治疗的各独立组分的方式加以实现。这样的联合产品采用此前所述的剂量范围内的本发明化合物和在其许可剂量范围内的其他药用-活性剂。
除了它们在治疗药物中的用途外，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可用作药理学工具，用于评价B-Raf抑制剂在实验室动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中(作为探求新型治疗剂的组成部分)。
在上述其他药物组合物、处理、方法、用途和药物制备方面，也采用此处所述的本发明化合物的备选及优选的实施方案。
实施例本发明将通过以下非限制性的实施例进行说明，其中除非另有说明，否则(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，也即在18-25℃的温度范围内进行；(ii)有机溶液经无水硫酸钠干燥；采用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-3.0mmHg)和最高达60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；(iii)一般而言，反应过程用TLC监视，并且所给的反应时间仅作为举例说明之用；(iv)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；(v)收率仅作为举例说明之用，且对于通过不懈的过程开发所得的并不作要求；如需要更多的物质，可重复进行制备；(vi)当给出时，NMR数据以对于主要研究质子的δ值形式存在，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之一(ppm)表示，采用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定，除非另外指明；(vii)各化学符号具有其惯用的含义；采用SI单位和符号；(viii)溶剂比以体积∶体积(v/v)的形式给出；和(ix)在化学电离(CI)模式中采用直接曝露探头以70电子伏特的电子能量进行质谱测定；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电雾化(ESP)实现；给出m/z的值；通常仅记录指示原始质量的离子；并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为(MH)+；(x)当一个合成被描述为与之前所述的实施例类似时，其所用的量为等同于之前实施例所用的毫摩尔比；(xi)采用以下各缩写THF 氢呋喃；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc乙酸乙酯；EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt 羟基苯并三唑；HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_；DIEA 二异丙基乙胺；mCPBA3-氯代过苯甲酸；SM 原材料；DCM 二氯甲烷；和DMSO 二甲亚砜
Ex实施例(xii)“ISCO”意指采用12g和40g预填充硅胶柱体进行的正相快速柱层析法，其使用根据自ISCO，Inc，4700 Superior Street Lincoln，NE，USA所获得的生产商指引；和(xiii)“SmithSynthesizer”意指由Personal Chemistry(现为Biotage)生产的微波炉，其用法根据自Biotage，1725 Discovery Drive，Charlottesville，Virginia 22911，USA所获得的生产商指引。
实施例1N1-[3-(1-氰基-1-乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺在8ml的无水DMF中混合N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59；0.100g，0.34mmol)、6-甲基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-甲酸(方法19；0.075g，0.34mmol)、HATU(0.14g，0.037mmol)和DIEA(0.18ml，1.02mmol)，使反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物并通过反相半制备色谱进行纯化。
NMR(400MHz)10.30(s，1H)，10.09(s，1H)，8.17-8.22(m，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.20(d，1H)，7.03(s，1H)，3.73-3.85(m，4H)，2.34(s，3H)，2.21(s，3H)，1.69(s，6H)，1.54-1.63(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)，m/z 499.
实施例2-47通过实施例1的方法，采用适宜的羧酸(除非另有说明，否则均从市面上购得)和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59)或N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺(方法60)作为原材料制备如下的化合物。
实施例48-58通过实施例1的方法，采用适宜的羧酸(除非另有说明，否则均可从市面上购得)和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(方法66)作为原材料制备如下的化合物。

实施例59N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(吗啉代)嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺往N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(吗啉代)-5-氯嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺(实施例3；0.050g，0.096mmol)在20ml无水EtOAc和0.08ml三乙胺的搅拌溶液内加入在活性炭上的钯(10％重量)(0.005g，0.005mmol)，使反应混合物在25℃下搅拌6小时。在硅藻土上过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。所得残余物通过反相半制备色谱纯化。
NMR(400MHz)10.29(s，1H)，10.15(s，1H)，8.61(d，1H)，8.06-8.11(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，3.74-3.84(m，4H)，3.58-3.69(m，4H)，2.19(s，3H)，1.69(s，6H)；m/z 485.
实施例60
N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺通过实施例59的方法，采用N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-氯-4-(吗啉代)嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺(实施例10)作为原材料制备标题化合物。
NMR(400MHz)10.31(s，1H)，10.22(s，1H)，8.64(s，1H)，8.17(d，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.68(d，1H)，7.52(s，2H)，7.41(s，1H)，7.20(d，1H)，3.60-3.73(m，8H)，2.20(s，3H)，1.69(s，6H)；m/z485.
实施例61N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基嘧啶-4-甲酰胺使N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺(实施例15；0.150g，0.25mmol)在10ml 4N HCl(二_烷内)中的溶液在25℃下搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物得到标题化合物。
NMR(400MHz)10.39(s，1H)，10.24(s，1H)，8.13(d，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.96(d，1H)，7.76(d，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.21-7.35(m，2H)，3.98-4.19(m，4H)，3.13-3.29(m，4H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)，1.76(s，6H)；m/z498.
实施例62N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}烟酰胺往6-氯-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)烟酰胺(实施例24；50mg，0.115mmol)在2ml无水EtOH的搅拌溶液内按顺序加入Et3N(0.1ml)和N，N-二甲基乙二胺(0.1ml，0.911mmol)。将所得溶液加热至70℃达16小时。蒸发挥发组分并通过反相半制备色谱纯化(5-95％的乙腈/H2O，15分钟)，得到标题化合物(20mg)。
NMR(300MHz)10.37(s，1H)，9.95(s，1H)，8.71(d，1H)，8.19(d，1H)，8.06(t，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.25(d，1H)，6.86(d，1H)，3.01-3.19(m，4H)，2.80(s，6H)，2.20(s，3H)，1.74(s，6H)；m/z485.
实施例63-66通过实施例62的方法，采用适宜的胺(均可从市面上购得)和6-氯-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)烟酰胺(实施例24)作为原材料制备如下的化合物。
实施例676-(氨基甲基)-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)烟酰胺往6-氰基-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)烟酰胺(实施例22，46.47mg，0.110mmol)在2ml无水THF的0℃溶液内缓慢加入LiAlH4(0.5ml，在THF为1M)的溶液。气体选出结束后将所得混合物加热至25℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至0℃，小心用1M的酒石酸处理直至形成沉淀物为止。滤出固体，滤饼用EtOAc充分洗涤。蒸发挥发组分后得到黄色油状物，再通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.29(s，1H)，10.15(s，1H)，9.11(d，1H)，8.20-8.44(m，3H)，7.98(t，1H)，7.79-7.93(m，2H)，7.69(d，1H)，7.44-7.62(m，3H)，7.22(d，1H)，4.21-4.29(m，2H)，2.16(3，3H)，1.69(s，6H)；m/z 428.
实施例68N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)烟酰胺往微波管中的6-氯-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)烟酰胺(实施例24，50mg，0.115mmol)在5ml二_烷/H2O(4∶1v/v)的溶液内加入Cs2CO3(100mg，0.307mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.0033mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.258mmol)。在SmithSynthesizer中将所得溶液加热至150℃达20分钟。混合物在EtOAc和H2O之间分配。用盐水、H2O洗涤有机层并干燥(MgSO4)。蒸发挥发组分后得到褐色油状物，再通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.27(s，1H)，9.99(s，1H)，9.02(d，1H)，8.19-8.29(m，3H)，7.96-8.01(m，1H)，7.88(d，1H)，7.75-7.84(m，2H)，7.63-7.71(m，1H)，7.44-7.61(m，2H)，7.21(d，1H)，2.18(s，3H)，1.69(s，6H)；m/z465.
实施例69通过实施例68的方法，采用适宜的硼酸或硼酸酯(均可从市面上购得)和5-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺(实施例81)作为原材料制备如下的化合物。
实施例705-{[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]羰基}烟酸将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59，100mg，0.34mmol)、5-羧基烟酸(57mg，0.34mmol)、HATU(193mg，0.51mmol)和DIEA(0.18ml，1.02mmol)在2ml的无水DMF中混合，反应混合物在25℃下搅拌15小时。减压下浓缩反应混合物，并通过反相半制备色谱纯化，m/z443。
实施例71N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-N’-甲基吡啶-3，5-二甲酰胺将5-{[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]羰基}烟酸(实施例70；50mg，0.11mmol)、甲胺盐酸盐(100mg，0.34mmol)、HATU(100mg，0.51mmol)和DIEA(0.2ml，1.02mmol)在1ml的无水DMF中混合，反应混合物在25℃下搅拌15小时。减压下浓缩反应混合物，并通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.35(s，1H)，10.28(s，1H)，9.25(d，1H)，9.16(d，1H)，8.79-8.92(m，1H)，8.71(t，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.82-7.98(m，2H)，7.74(d，1H)，7.54-7.65(m，1H)，7.30(d，1H)，6.16(d，1H)，2.85(d，3H)，2.24(s，3H)，1.77(s，6H)；m/z456.
实施例72通过实施例71的方法，采用适宜的胺和5-{[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]-羰基}烟酸(实施例70)作为原材料制备如下化合物。
实施例73N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59；100mg，0.34mmol)、6-氯吡啶甲酸(mg，0.34mmol)、HATU(193mg，0.51mmol)和DIEA(0.18ml，1.02mmol)在5ml的无水DMF中混合，反应混合物在25℃下搅拌15小时。减压下浓缩反应混合物并直接用于下一步而无需再进行纯化。将该化合物溶解于5ml的NMP内，并在微波管中加入吗啉(0.210ml，2.41mmol)。在160℃的SmithTMPersonal Chemistry Microwave中加热反应混合物2200秒。通过反相半制备色谱纯化(5-95％的乙腈/H2O，15分钟)得到标题化合物。
NMR(300MHz)10.42(s，1H)，10.17(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97-8.30(m，2H)，7.76-7.92(m，2H)，7.60-7.73(m，2H)，7.53(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(d，1H)，3.59-4.00(m，8H)，2.36(s，3H)，1.82(s，6H)；m/z 484.
实施例74N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺在环境温度下往3-氨基-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例25；40mg，0.097mmol)在0.5 ml的无水THF中的溶液加入咪唑2-甲醛(28mg，0.291mmol)和NaBH(OAc)3(62mg，0.29mmol)，所得混合物搅拌16小时。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用H2O、盐水洗涤后干燥(MgSO4)。减压下浓缩反应混合物，并通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.34(s，1H)，10.27(s，1H)，9.03(t，1H)，8.97(s，1H)，8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，7.98-8.08(m，2H)，7.96(d，1H)，7.75(d，1H)，7.54-7.67(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.27(d，1H)，4.76(d，1H)，2.20-2.33(m，3H)，1.76(s，6H)；m/z 494.
实施例75{2-[(3-{[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-氨基]羰基}吡嗪-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯在环境温度下往3-氨基-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例25；40mg，0.097mmol)在0.5ml无水THF中的溶液内加入(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(46mg，0.291mmol)和NaBH(OAc)3(62mg，0.29mmol)，所得混合物搅拌16小时。混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下浓缩反应混合物并直接用于下一步而无需再进行纯化；m/z558。
实施例763-[(2-氨基乙基)氨基]-N-(5-{[3-(1-氰基1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺将{2-[(3-{[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-氨基]羰基}吡嗪-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例75；25mg，0.044mmol)溶解于2ml的无水MeOH内，并用1ml在二_烷中的HCl溶液(在二_烷中为4M)处理，所得混合物在25℃搅拌1小时。挥发组分蒸发后得到标题化合物。
NMR(300MHz)0.35(s，1H)，10.22(d，1H)，8.54-8.84(m，1H)，8.19-8.42(m，2H)，8.04-8.09(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，7.89(d，1H)，7.71-7.84(m，3H)，7.53-7.68(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.27(dd，1H)，3.42-3.52(m，2H)，2.97-3.16(m，2H)，2.27(s，3H)，1.78(s，6H)；m/z 458.
实施例77N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺将3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(方法92；30mg，0.052mmol)溶解于2ml的无水THF中，并用1ml TBAF溶液(在THF中为1M)，所得混合物在25℃下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，并通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.35(s，1H)，10.17(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.22(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.85-7.99(m，2H)，7.71-7.83(m，1H)，7.51-7.66(m，2H)，7.26(d，1H)，3.45-3.70(m，2H)，3.12-3.28(m，2H)，2.27(s，3H)，1.76(s，6H)；m/z459.
实施例78N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-(3，4-二羟基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺往N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例29；150mg，0.3mmol)在丙酮/水(2ml，1∶1v/v)的溶液中加入NMMO(100mg)以及OsO4(0.100ml，在t-BuOH中为5％w/v)。所得深色溶液在25℃下搅拌16小时，然后用10ml的1N硫代硫酸盐溶液骤冷。使混合物在25℃下搅拌2小时，水层用EtOAc彻底洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并在减压下蒸发挥发组分，得到深褐色油状物。通过反相半制备色谱纯化得到标题化合物。
NMR(300MHz)10.30(s，1H)，1009(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.21(d，1H)，7.03(s，1H)，4.47-4.67(m，2H)，3.63-3.90(m，3H)，3.40-3.61(m，1H)，2.35(d，3H)，2.22(s，3H)，1.69(s，6H)，1.45-1.60(m，2H)；m/z 551.
实施例79N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-(二甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺将6-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺(实施例83；0.080g，0.18mmol)在THF(6ml)和MeOH(3ml)中的2 M二甲胺溶液在65℃下在密封管内加热15小时。减压下浓缩反应混合物，并通过反相半制备色谱纯化。
NMR(300MHz)10.30(s，1H)，10.16(s，1H)，8.49(d，1H)，8.00(t，1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.47-7.58(m，2H)，7.31(d，1H)，7.19(d，1H)，6.89(d，1H)，3.08(s，6H)，2.29(s，3H)，1.69(s，6H)；m/z 442.
实施例80通过实施例79的方法，采用适宜的胺(除非另有说明，否则均可从市面上购得)和6-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺(实施例83)作为原材料制备如下化合物。
实施例815-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺在0℃下往5-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺(实施例82；902mg，1.72mmol)在5.8ml DCM的溶液内加入mCPBA(77％，0.710mg，3.16mmol)，将浑浊溶液在0℃下搅拌30分钟。然后在10分钟内加入吗啉(0.15ml，1.72mmol)，将所得混合物加热至25℃，并搅拌12小时。使反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，得到纯度足以直接用于下一步而无需再纯化的标题混合物。
实施例825-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59；0.423g，1.44mmol)、5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(0.358g，1.44mmol)、HATU(0.823g，2.16mmol)和DIEA(0.77ml，4.32mmol)与8ml的无水DMF混合，使反应混合物在25℃下搅拌15小时。使反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用盐水和水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下蒸发挥发组分得到所需的产物；m/z 525。
实施例836-溴-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺将6-溴代吡啶-2-甲酰氯(方法91；0.113g，0.51mmol)加入至N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法59；0.150g，0.51mmol)和三乙胺(0.213ml，1.53mmol)在5ml无水DCM的搅拌溶液内，反应混合物在25℃下搅拌30分钟。反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4(固体)干燥。通过减压除去溶剂得到可直接使用而无需再纯化的标题化合物；m/z 478。
原材料的制备方法16-甲基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-甲酸乙酯将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.45g，7.77mmol)、哌啶(0.768ml，7.77mmol)和三乙胺(3.25ml，13.32mmol)与无水乙醇(30ml)混合，使反应混合物在回流下搅拌20小时。将反应混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩。然后残余物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤和浓缩。采用EtOAc和己烷通过快速层析纯化产物；m/z 250。
方法2通过方法1的方法，采用适宜的胺(除非另有说明，否则均可从市面上购得)和酯作为原材料制备如下的化合物。
方法196-甲基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-甲酸往6-甲基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-甲酸乙酯(方法1；0.100g，0.40mmol)在6ml THF/MeOH/H2O(3∶2∶1)中的溶液内加入LiOH(0.034g，0.80mmol)，反应混合物在25℃下搅拌4小时。减压下浓缩反应混合物，得到无需再进行纯化即可使用的标题化合物；m/z 222。
方法20-49通过方法19的方法，采用适合的烷基酯作为原材料制备如下的化合物。
方法503-氰基甲基苯甲酸甲酯在75℃下搅拌3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和氰化钠(4.33g，88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的悬浮液5小时。反应混合物用水(50ml)骤冷并用EtOAc(100ml×3)萃取。合并后的有机物用Na2SO4(固体)干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过采用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱层析进行纯化得到7.2g(70％)的无色油状物。
NMR(400MHz)7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z 175.
方法51通过方法50的方法，采用适宜的SM和氰化钠制备如下化合物。
方法523-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯3-氰基甲基苯甲酸甲酯(方法50；7.2g，41.1mmol)在无水DMSO(80ml)中的溶液用氢化钠(60％，4.9g，123.3mmo1，3eq)处理。然后在0℃下滴加甲基碘。反应混合物在25℃下搅拌12小时。然后反应混合物用水(200ml)骤冷并用EtOAc萃取。合并后的有机物用Na2SO4(固体)干燥并在减压下浓缩。粗制产物通过采用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱层析进行纯化得到5.5g(66％)的无色油状物。
NMR(400MHz)8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62 (8，6H)；m/z 203.
方法53通过方法52的方法，采用适宜的SM和甲基碘制备如下化合物。
方法543-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法52；5.5g，27.1mmol)在100ml的THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)中的溶液用20ml水中的氢氧化锂(1.95g)处理。混合物在25℃下搅拌12小时。通过蒸馏除去挥发性溶剂，所得溶液用水稀释，然后用10％HCl酸化至pH＝1-3。过滤所得的白色固体(4.83g，94％)，用水洗涤并干燥。
NMR(400MHz)13.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z 189.
方法55-56通过方法54的方法，采用适宜的SM和氢氧化锂制备如下的化合物。
方法573-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺在25℃下搅拌4-甲基-3-硝基苯胺(2.74g，18mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法54；34 g，18mmol)、EDCI(6.9g，36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二异丙基乙胺(3.48g，27mmol)在DMF(30ml)中的混合物12小时。反应混合物用DCM稀释，然后用水、盐水洗涤。有机相用Na2SO4(固体)干燥。通过减压除去溶剂，所得产物通过采用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱层析进行纯化得到4.4g(53％)。
NMR(400MHz)10.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40-7.95(m，6H)，3.20(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 323.
方法58通过方法57的方法，采用适宜的SM制备如下化合物。
方法59N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺(方法57；4g，13.9mmol)和5％披钯碳在水合肼(100ml)和乙醇(100ml)中的悬浮液加热至回流3小时，然后在80℃下搅拌12小时。经过滤除去钯/碳，滤液在减压下浓缩。残余物通过采用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱层析纯化得到3.7g(91％)的橙色胶状物。
25℃NMR(400MHz)9.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，1H)，7.05(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，4.85(s，2H)，205(s，3H)，1.85(s，6H)；m/z 293.
方法60通过方法59的方法，采用适宜的SM制备如下化合物。
方法615-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯往5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(3.70g，18.08mmol)和DMF(10滴)在60ml的无水DCM(60ml)中的搅拌溶液内加入草酰氯(7.90ml，90.40mmol)，使反应混合物在25℃下搅拌2小时。真空中浓缩反应物，并在0℃下的氮气气氛中缓慢加入无水甲醇(20ml)。然后将反应混合物加热至25℃。减压下浓缩反应混合物，得到无需再纯化即可使用的标题化合物；m/z219。
方法62-63通过方法61的方法，采用适宜的羧酸作为原材料制备如下的化合物。
方法645-氯-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸甲酯往5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(方法61；2.10g，9.60mmol)在无水DCM(25ml)中的搅拌溶液内加入mCPBA(3.65g，21.12mmol)，使反应混合物在25℃下搅拌15分钟。然后用无水二_烷(25ml)稀释反应物并加入吗啉。使反应混合物再搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物并通过快速层析纯化(EtOAc/各种己烷)；m/z258。
方法65N-(4-甲基-3-；硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺用三乙胺(4.85g，48mmol)处理4-甲基-3-硝基-苯胺(3.64g，24mmol)和3-三氟甲基-苯甲酰氯(5g，24mmol)在DCM(100ml)中的溶液。混合物在25℃下搅拌20分钟。然后反应物用水(50ml)骤冷并搅拌15分钟。通过真空过滤收集固体并用己烷洗涤。从滤液中再次收集固体得到总收率为7.78g(100％)的白色-淡黄色的固体。
NMR(400MHz)7.35(m，1H)，7.66(m，1H)，7.87(m，2H)，8.15(m，2H)，8.40(s，1H)，10.62(s，1H)；m/z 324.
方法66N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺在25℃下搅拌N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(方法65；324mg，1mmol)和氯化亚锡(II)(1.33g，7mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液12小时。混合物用25％的NaOH(10ml)处理并用氯仿(50ml×3)处理。合并有机相并经无水硫酸钠干燥并进行浓缩。所得产物通过采用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱层析纯化得到270mg(92％)的白色固体。
NMR(400MHz)10.00(s，1H)，8.05(m，2H)，7.80(m，1H)，7.60(m，1H)，6.92(s，1H)，6.70(m，2H)，4.70(s，2H)，1.87(s，3H)；m/z294.
方法672-(甲基氨基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸甲酯在60℃下搅拌2-氯-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸乙酯(方法11；0.340g，1.25mmol)在8ml 2 N甲胺的甲醇溶液4小时。减压下浓缩反应混合物得到无需再纯化即可使用的标题化合物。m/z272。
方法682-(甲基氨基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸在110℃下搅拌2-(甲基氨基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸甲酯(方法67；0.315g，1.25mmol)和40ml1N KOH水溶液30分钟。减压浓缩反应混合物，用水重结晶标题化合物。m/z 239。
方法696-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-甲酸往4-吡啶基脒盐酸盐(0.5g，6.34mmol)在20ml无水MeOH的溶液中依次加入2，4-二氧代戊酸乙酯(0.45ml，6.34mmol)和甲醇钠(38ml，19.0mmol，0.5M的MeOH溶液)。在环境温度下搅拌所得浑浊溶液24小时。溶剂蒸发后得到标题羧酸；m/z 216。
方法70通过方法69的方法，采用适宜的吡啶基脒作为原材料制备如下化合物。
方法714-(环丙基氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酸乙酯在0℃下往4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(方法72；来自方法72的残余物)在10ml DCM的溶液中加入mCPBA(60％，3.56g，12.39mmol)，浑浊溶液在该温度下搅拌30分钟。10分钟内加入吗啉(0.75ml，8.62mmol)，将所得混合物加热至室温并搅拌12小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，得到无需再纯化即可在下一步中使用的标题化合物。
方法724-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯将4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)、环丙胺(0.450ml，6.46mmol)和三乙胺(1.8ml，1 2.9mmol)与无水乙醇(5ml)混合，反应混合物在密闭管内加热至回流12小时。减压浓缩反应混合物并无需再纯化即可在下一步中使用。
方法73
4-甲基-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酸甲酯在0℃下往4-甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲酯(100mg，0.47mmol)在5ml的DCM溶液内加入mCPBA(60％，407mg，1.41mmol)，浑浊溶液在该温度下搅拌30分钟。10分钟内加入吗啉(0.1ml，0.94mmol)，将所得混合物加热至室温并搅拌12小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂，得到纯度足以无需再纯化即可在下一步中使用的4-甲基-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酸甲酯。
方法742-吗啉-4-基-4-(三氟甲基))嘧啶-5-甲酸甲酯将2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g，4.2mmol)、吗啉(0.440ml，5.05mmol)和三乙胺(1.7ml，12.6mmol)与无水乙醇(10ml)混合，反应混合物加热至回流12小时。减压浓缩反应混合物并无需再纯化即可在下一步中使用。
方法756-(环丙基氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酸乙酯将2，4-二氯-嘧啶-6-甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)和环丙胺(0.370ml，5.35mmol)与无水乙醇(19ml)混合，使反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物。将残余物重新溶解于无水EtOH(10ml)中并与吗啉(0.422ml，4.85mmol)和三乙胺(1.7ml，9.7mmol)混合。将所得混合物加热至回流16小时。蒸发挥发组分，然后残余物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。产物通过采用EtOAc和己烷的快速层析进行纯化；m/z293。
方法76-83通过方法75的方法，采用2，4-二氯-嘧啶-6-甲酸甲酯、吗啉和适宜的胺(除非另有说明，否则均可从市面上购得)作为原材料制备如下的化合物。
方法844-(环丙基氨基)-6-吗啉-4-基吡啶-2-甲酸往2，4-二氯-吡啶-6-甲酸乙酯(700mg，3.18mmol)在6.5ml无水EtOH中的溶液内加入环丙胺(0.22ml，3.18mmol)，在室温下搅拌所得浅黄色溶液1小时。蒸发挥发组分得到浅黄色固体状的所需化合物。然后将该化合物(600mg)溶解于10ml的NMP中，在微波管内加入吗啉(0.210ml，2.41mmol)。在160℃的SmithTMPersonal ChemistryMicrowave中加热反应物2200秒。通过反相半制备色谱(5-95％乙腈/H2O，15分钟)纯化得到标题化合物。将所述酯(350mg)溶解于20ml的含水MeOH内，加入LiOH(100mg)。在室温下搅拌所得混合物12小时。过滤沉淀并蒸发滤液得到黄色固体，再通过反相半制备色谱纯化(5-20％乙腈/H2O，15分钟)；m/z 265。
方法856-[(甲基氨基)羰基]烟酸往5-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸(500mg，2.76mmol)在5ml无水DMF中的溶液内依次加入HATU(1.57g，4.14mmol)、DIEA(1.5ml，8.28mmol)和MeNH2(在THF中为2M，5.5ml，11.0mmol)。在25℃下搅拌所得黄色溶液8小时。用EtOAc稀释反应混合物，有机层用盐水、水、饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。溶剂蒸发后得到黄色残余物，再通过柱层析(Biotage_Horizons-SiO2柱12M-洗脱液30％EtOAc-己烷)纯化得到黄色固体状的6-[(甲基氨基)羰基]烟酸甲酯(200mg)。将该物质溶解于20ml的MeOH中，加入2ml的NaOH(50％w/w)。将所得的浑浊溶液加热至70℃达1小时。除去溶剂并将pH调节至约2后，分离出黄色固体状的6-[(甲基氨基)羰基]烟酸(110mg)。
方法863-苄氧基-5-羟甲基-苯甲酸甲酯在0℃及氮气气氛下滴加BH3-二甲基硫(在THF中为2.0M，9.5ml，19mmol)处理3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(方法55；4.5g，15.7mmol)在无水THF(30ml)中的溶液。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在60℃下加热6小时。反应物用H2O(5ml)猝灭并在减压下浓缩所得混合物。然后通过采用ISCO系统的柱层析(EtOAc-己烷)纯化残余物，得到3.73g(87％)的无色油状物。
NMR(400MHz)δ7.70(s，1H)，7.40-7.68(m，7H)，5.55(t，1H)，5.38(s，2H)，4.70(d，2H)，4.01(s，3H)；m/z 273.
方法875-苄氧基-间苯二酸二甲酯滴加苄基溴(7.3ml，60mmol)处理5-羟基间苯二酸二甲酯(10.5g，50mmol)在50ml无水DMF中的溶液。在室温及氮气气氛下搅拌反应物12小时。用碎冰猝灭反应混合物，通过真空过滤收集所得固体。用水洗涤固体并风干，得到所需产物(14g，95％)。
NMR(400MHz)δ8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2-7.6(m，5H)，7.2(s，1H)，5.2(s，2H)，3.9(s，6H)；m/z 301.
方法883-苄氧基-5-甲基磺酰氧基甲基-苯甲酸甲酯将3-苄氧基-5-羟甲基-苯甲酸甲酯(方法86；3.73g，14mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃。往该溶液内分别加入三乙胺(4.2g，42mmol，3eq)和甲基磺酰氯(3.19g，28mmol，2eq)。在室温下搅拌所述混合物2小时，过滤出所得盐并用DCM和己烷洗涤。减压下浓缩滤液，然后通过采用ISCO系统的柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3.79g无色油状物的所需产物(77％)。
NMR(400MHz)δ7.12-7.40(m，8H)，5.05(s，2H)，4.91(s，2H)，3.60(s，3H)，3.00(s，3H)；m/z351.
方法893-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-苯甲酸甲酯用10％的披钯碳(80mg)处理3-苄氧基-5-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酸甲酯(方法53；1.7g，5.5mmol)在MeOH(20ml)中的悬浮液。然后将反应物放置在48psi下的Parr氢化器3小时。通过Celite硅藻土过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到1.2g(100％)的白色固体。
NMR(400MHz)δ7.60(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，3.88(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 220.
方法903-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-苯甲酸甲酯(方法89；500mg，2.283mmol)、吗啉代丙基氯盐酸盐(594mg，2.97mol，1.3eq)、碳酸钾(3.15g，22.8mmol，10eq)和碘化钠(35mg，0.23mmol，0.1eq)在丙酮中的悬浮液加热至回流5小时。过滤出盐，浓缩滤液得到所需的产物。
方法916-溴吡啶-2-甲酰氯将草酰氯(2.46ml，30.3mmol)加入至6-溴代吡啶-2-甲酸(0.875g，4.33mmol)和DMF(3滴)在20ml无水DCM中的搅拌溶液内，反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。减压下浓缩反应混合物，得到无需再纯化即可使用的标题化合物。
方法923-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺在环境温度下往3-氨基-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例25；40mg，0.097mmol)在0.5ml无水THF中的溶液内加入TBS-保护的2-羟基乙醛(50mg，0.291mmol)和NaBH(OAc)3(62mg，0.29mmol)，所得混合物搅拌16小时。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压下浓缩反应混合物并用于下一步而无需再进行纯化；m/z 573。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；X1为N和X2、X3、X4和X5独立为CR12；或X1、X2、X3、X4和X5中的两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团所取代；R4、R5、R8、R9、R13、R14、R17、R18、R21和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R27)-、-S(O)s-、-SO2N(R28)-或-N(R29)SO2-；其中R25、R26、R27、R28和R29独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；R3、R7、R11、R16、R20和R24独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R15和R23独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二-乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；条件是所述化合物不为4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6所取代；其中R6选自卤基、氰基或杂环基-R14-；和R14为直接键。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R33所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
7.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基、1-氰基-1-甲基乙基或2-(吗啉代)乙氧基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同；条件是所述化合物不为4-氨基-2-(甲硫基)-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺。
8.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 选自N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-(环丙基氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-(环丙基氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-6-(甲基氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-甲酰胺；N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(吗啉代)嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺；N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(吗啉代)-4-甲基嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3一二胺；和N1-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]-N3-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)-4-甲基嘧啶-6-基羰基]-4-甲基苯-1，3-二胺；或其药学上可接受的盐。
9.一种制备权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中除非另有特指，否则各变量如权利要求1中所定义，所述方法包括方法a)使式(II)的胺 与式(III)的酸 或其活性酸衍生物进行反应；方法b)使式(VI)的胺 与下式(V)的酸 或其活性酸衍生物进行反应；和其后如果需要，则i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
12.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途 其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；X1、X2、X3、X4和X5中的一个或两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团所取代；R4、R5、R8、R9、R13、R14、R17、R18、R21和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R27)-、-S(O)s-、-SO2N(R28)-或-N(R29)SO2-；其中R25、R26、R27、R28和R29独立选自氢或C1-6烷基，s为0-2；R3、R7、R11、R16、R20和R24独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R15和R23独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
13.权利要求12的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中环A为苯基。
14.权利要求12或权利要求13的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R1为碳上的取代基并选自C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6所取代；其中R6选自卤基、氰基或杂环基-R14-；和R14为直接键。
15.权利要求12-14中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R2为氢。
16.权利要求12-15中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；其中R12独立选自氢、卤基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R12彼此独立可任选在碳上被一个或多个R19所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团所取代；R19选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R22-；其中R19可任选在碳上被一个或多个R23所取代；R17、R18和R22独立选自直接键、-O-、-N(R25)-或-N(R26)C(O)-；其中R25和R26独立选自氢；R20选自C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R23为羟基。
17.权利要求12-16中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
18.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途 其中环A为苯基；R1为碳上的取代基并为三氟甲基、1-氰基-1-甲基乙基或2-(吗啉代)乙氧基；R2为氢；X1为N；其他X2、X3、X4和X5为CR12；或X2为N；其他X1、X3、X4和X5为CR12；或X3为N；其他X1、X2、X4和X5为CR12；或X1和X3为N；X2、X4和X5为CR12；或X1和X4为N；X2、X3和X5为CR12；或X1和X5为N；X2、X3和X4为CR12；或X2和X4为N；X1、X3和X5为CR12；或X2和X5为N；X1、X3和X5为CR12；R12独立选自氢、氯、溴、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、N-甲基氨基、咪唑-2-基甲基氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、环丙基氨基、2-(羟基甲基)环丙基氨基、N-(2-氨基乙基)氨基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基、N-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基]氨基、NN-二甲基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲硫基、N-甲基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2-(羟基甲基)吗啉代、哌嗪-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基氨基、2-氧代哌嗪-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3，4-二羟基哌啶-1-基、哌啶-4-基氨基、4-氰基咪唑-5-基氨基、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基、吡唑-4-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、咪唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；n选自1或2；其中R1的含义可相同或不同。
19.权利要求12-18中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。
20.权利要求12-18中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤。
21.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物。
24.一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于治疗温血动物如人类中黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、前列腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的如权利要求12-18中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐，这些化合物或盐具有B－Raf抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药物组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。
文档编号C07D403/04GK101023063SQ200580028484
公开日2007年8月22日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年7月1日
发明者B·阿奎拉, S·伊奥安尼迪斯, P·赖恩, T·庞特茨 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司