专利名称：作为选择性黑色素聚集激素拮抗剂的新型杂环和其用于治疗肥胖症及相关疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂及其在治疗代谢性疾病和进食障碍疾患中的用途，具有MCH受体调节活性的新型化合物，包含一个或多个这种调节剂的药物组合物，制备这种调节剂的方法以及使用这种调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
背景技术：
MCH，环形肽，是十年前首先在硬骨鱼中被识别，其似乎调节颜色变化。近来，由于在哺乳动物中MCH作为进食行为调节剂的可能的作用其已成为研究的主题。如Shimada et al.，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673，MCH-deficient mice have reduced body weight andleanness due to hypophagia(reduced feeding)所报道的。由他们发现的结果看来，有人建议MCH拮抗剂可以有效治疗肥胖症。美国专利号5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖症的联合治疗，包括给予代谢率增加剂和摄食行为变调剂，后者的一个实例是MCH拮抗剂。进一步地，MCH受体拮抗剂在治疗抑郁和/或焦虑中也是有用的。Borowksy et al.，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。
WO 03/047568公开了具有MCH拮抗活性的化合物。预期的目标是发现发挥低hERG活性以显示较好的和较少的副作用的化合物。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗活性的新型杂环化合物。这些化合物用下式表示
式I或其可药用盐或溶剂化物，其中 表示(a)单键(b)双键，或(c)环烷基环，其阴影线是-(CR14R15)s-，其中s是1、2、3或4；m是0、1或2；n是0或1，而n和m的和为1-3；p是0、1、2、3或4；X选自 和 R1是 R2是 或 其中r是0、1、2或3；R3是-(CR5R6)1-3-NR7R8，或R3是 其中t是1、2、3、4或5；
R4是氢或烷基；R5和R6可能相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；R8是氢、烷基、酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；或者R7和R8，与其连接的氮一起结合形成杂环，其中所说的杂环可任选被1或2个环系取代基取代，各环系取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫代、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能是相同的或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；R9是氢或烷基；R10是1-3部分，各R10独立地选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基和卤代，条件是当R10与邻近N的碳相连时，其不是卤代；R11是氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、-烷基C(O)NR7R8、芳基磺酰基、烷基磺酰基或-烷基C(O)2R4；R12是1-4部分，各R12独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；Ar是(R13)u-取代的芳基或(R13)u-取代的杂芳基，其中u是1-3的数字；且各R13独立地选自氢、羟基、卤代、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3、-SO2-烷基、-NO2、-SCF3和-CN，或者在芳基或杂芳基环的邻近的碳上的两个R13部分可能连接以形成 或
R14是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8；并且R15是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8。
本发明也涉及用于治疗代谢性疾病如肥胖症、那些与肥胖症和进食障碍疾患相关的疾病如饮食过量的药物组合物，使用化合物式I或其盐或溶剂化物。一方面，本发明涉及使用化合物式I或其盐或溶剂化物，治疗代谢性疾病如肥胖症和/或进食障碍疾患如饮食过量的方法。另一个实施方案包括治疗进食障碍疾患的方法，其包含给予需要此治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是化合物I或其盐或溶剂化物；和第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其中第一种和第二种化合物的量产生预期的治疗效应。另一方面，本发明涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包含肥胖症治疗量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。
发明详述本发明涉及由结构式I表示的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中各部分如上所述。
本发明的一个方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b) 本发明的另一方面包括那些式I化合物，其中m是0或1，n是0或1且p是2或3。
本发明的另一方面包括那些式I化合物，其中X选自 本发明的另一方面包括那些式I化合物，其中R1是 本发明的另一方面是式I化合物，其中R2是
本发明的另一方面是式I化合物，其中R3是-CH2-NR7R8，其R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环可任选被羟基取代。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R7是氢或烷基，且R8是氢或烷基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R10是1部分，且各R10独立地选自氢和羟基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R11是氢或烷基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R12是1或2部分，其各R12部分独立地选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R14是氢或烷基，且R15是氢或烷基本发明另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1或2；n是0或1；p是2或3；X选自 和 R1是
R2是 或 其r是0、1、2或3；R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基；R11是氢或烷基；R12选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3；R14是氢或烷基；并且R15是氢或烷基。
本发明另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1；n是0；p是2或3；X选自 和 R1是 R2是
R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R5和R6可相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；R10是羟基；R11是氢或烷基；R12是1-4部分，各R12独立地选自氢和烷基；Ar是(R13)u-取代的苯基，其中u是2；且各R13独立地选自氢、卤代、-OCF3、-CF3和-CN；R14是氢或烷基；并且R15是氢或烷基。
式I优选的实施方案包括选自实施例1-21的化合物。
式I另外的优选实施方案包括下式化合物
和 除另有说明外，以下定义应用于整篇本发明的说明书和权利要求。这些定义适用于不管术语是其本身使用还是与其它术语联用。因此，“烷基”定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。
如上面和整篇说明中使用的，除非另外指出，以下术语应被理解为含有以下意思“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”表示人类和其它哺乳动物。
“烷基”表示脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的，且在链中包含约1-约20个碳原子。优选的烷基基团在链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中含约1-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基，与线性烷基链连接。“低级烷基”表示在链中含约1-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。术语“取代的烷基”表示烷基基团可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基团，且其可以是直链或支链的，并在链中包含约2-约15个碳原子。优选的烯基基团在链中有约2-约12个碳原子；且更优选的为在链中有约2-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基，与线性烯基链连接。“低级烯基”表示在链中含约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链。术语“取代的烯基”表示烯基基团可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基团，且其可以是直链或支链的，并在链中包含约2-约15个碳原子。优选的炔基基团在链中有约2-约12个碳原子；且更优选的为在链中有约2-约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基，与线性炔基链连接。“低级炔基”表示在链中含约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链。适宜的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”表示炔基基团可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”表示芳香单环或多环的环系，包含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子。芳基基团可任选被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，并如在此处所确定的。适宜的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示芳香单环或多环的环系，包含约5-约14个碳原子，优选约5-约10个碳原子，在其中一个或多个环原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”能任选被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，且如在此处所确定的。在杂芳基词根名称之前的词首氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子以环原子存在。杂芳基的氮原子能任选被氧化为相应的的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉喔基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分如，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基团，其芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基基团。适宜的芳烷基基团的非限制性实例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。母体部分键通过烷基。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基团，其烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。适宜的烷基芳基基团的非限制性实例是甲苯基。母体部分的键通过芳基。
“环烷基”表示包含约3-约10个碳原子的非芳香单-或多环环系，优选约5-约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，且如上所确定的。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等，以及部分饱和的基团如，例如，茚满基、四氢萘基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。
“卤代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。优选的是氟代、氯代和溴代。
“环系取代基”表示与芳香或非芳香环系连接的取代基，其，例如，在环系上取代有效氢。环系取代基可以相同或不同，各取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫代、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能相同或不同，且独立地选自氢、烷基、酰基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”也可以表示同时取代在环系上的两个邻近碳原子(在各碳上一个H)上的两个有效氢。这部分的实例是亚甲基二氧基、乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分如，例如 和 “杂环基”表示非芳香饱和单环或多环环系，包含约3-约10个环原子，优选约4-约7个环原子，其中环系中的一个或多个原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用。有非邻近氧和/或硫原子存在于环系中。优选的杂环含有约5-约6个环原子。杂环词根名称之前的词首氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子以环原子存在。在杂环基环中的任意-NH可以被保护的如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；这类保护作用也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，且如在此处所定义的。杂环基的氮或硫原子任选被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应该指出在本发明的含有环系的杂原子中，在与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如，在环中 没有与标记为2和5的碳直接连接的-OH。
还应该指出，互变异构形式如，例如，这些部分 和 在本发明的某些实施方案中被认为是相当的。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基基团。母体部分的键通过烷基。适宜的炔基烷基基团的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基基团。适宜的芳烷基基团的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。母体部分的键通过烷基。
“杂芳烷基硫代”表示杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基如前所述。优选的杂芳烷基硫代包含低级烷基基团。母体部分的键通过硫。
“杂芳基烯基”表示杂芳基-烯基基团，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳基烯基包含低级烯基基团。母体部分的键通过烃基。
“杂芳基炔基”表示杂芳基-炔基基团，其中杂芳基和炔基如前所述。优选的杂芳基炔基包含低级炔基基团。母体部分的键通过炔基。
“羟基烷基”表示HO-烷基-基团，其中烷基如前所确定的。优选的羟基烷基包含低级烷基。适宜的羟基烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。母体部分的键通过羰基。适宜的酰基基团的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基团，其中芳基基团如前所述。母体部分的键通过羰基。适宜基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基基团如前所述。适宜的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。母体部分的键通过醚氧。
“烷氧基烷基”表示烷氧基-烷基基团，其中烷氧基和烷基基团如前所述。适宜的烷氧基烷基基团的非限制性实例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。母体部分的键通过烷基基团。
“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基基团如前所述。适宜的芳氧基基团的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。母体部分的键通过醚氧。
“芳烷基氧基”表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前所述。适宜的芳烷基氧基基团的非限制性实例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。母体部分的键通过醚氧。
“烷基杂芳基”表示烷基-杂芳基基团，其中烷基和杂芳基如前所述。母体部分的键通过杂芳基。
“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基基团如前所述。适宜的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。母体部分的键通过硫。
“芳硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基基团如前所述。适宜的芳硫基基团的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。母体部分的键通过硫。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷硫基基团的非限制性实例是苯甲硫基。母体部分的键通过硫。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-基团，其中烷基基团如前所述。适宜的烷氧基羰基基团的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。母体部分的键通过羰基。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基团，其中芳基基团如前所述。适宜的芳氧基羰基基团的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。母体部分的键通过羰基。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前所述。适宜的芳烷氧基的非限制性实例是苯甲氧基。母体部分的键通过氧。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基团，其中芳烷基基团如前所述。适宜的芳烷氧基羰基基团的非限制性实例是苯甲氧基羰基。母体部分的键通过羰基。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-基团，其中烷基基团如前所述。优选的基团是那些烷基基团是低级烷基的基团。母体部分的键通过磺酰基。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-基团，其中芳基基团如前所述。母体部分的键通过磺酰基。
“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-S(O2)-基团，其中杂芳基如前所述。母体部分的键通过磺酰基。
“杂芳硫基”表示杂芳基-S-基团，其中杂芳基基团如前所述。母体部分的键通过硫。
术语“取代的”表示在指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团取代，条件是在现有条件下不超出指定原子的正常原子价，且条件是取代导致形成稳定的化合物。只要取代和/或变量的联用产生稳定的化合物就允许这种联用。对于“稳定的化合物”或“稳定的结构”表示足够结实以从反应混合物中幸存分离为有用的纯度和制成有效的治疗剂的制剂。
术语“任选取代”表示被指定的基团、原子团或部分任选取代。
术语化合物的“分离”或“在分离体中”指的是被从合成方法或天然来源或其链联合中分离以后，所说化合物的物理状态。术语化合物的“纯化”或“在纯化的形式中”指的是从纯化方法或在此处所述的或技术人员众所周知的方法中获得以后，所述化合物的物理状态，在足够的纯度中其特征为在此处所述的或技术人员众所周知的标准分析技术。
还应该指出，在此处的正文、图解、实施例和表格中，含未满足的原子价的任意杂原子被假定为含有氢原子以满足其原子价。
当在化合物中的功能基团被冠以“被保护”时，这表示该基团以被修饰的形式以便当化合物进行反应时在被保护位点排除不希望有的副反应。适宜的保护基团将是由本领域内的普通技术人员公认，以及参考标准教科书如，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当在任意成分或式I中任意变数(例如，芳基、杂环、R2等)出现超过一次时，在各次出现中的定义独立于在每一其它出现时的定义。
如在此处使用的，术语“组合物”意欲包括包含在特定量中的特定组分的产物，以及任意产物，其直接或间接地来源于指定量的指定组分的联用。
本发明的前体药物和溶剂化物也在此处考虑。如在此处使用的，术语“前体药物”表示是药物前身的化合物，其一旦给予受试者，就通过代谢或化学过程进行化学转化产生式I化合物或其盐和/或溶剂化物。前体药物的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Sytems(1987)14of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，上述文献均在此引入作为参考。
“溶剂化物”表示本发明的化合物与一个或多个溶媒分子的物理联合。该物理联合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些实例中，溶剂化物可以分离，例如当一个或多个溶媒分子掺入晶状固体的晶体点阵时。“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”是其中溶媒分子是H2O的溶剂化物。
化合物式I可形成盐，其也在本发明的范围内。参考此处的化合物式I被理解为包括参考其盐，除非另外指出。如此处使用的，术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与有机和/或无机碱形成的碱性盐。另外，当化合物式I含有碱性部分，如，不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且其包括在如此处使用的术语“盐”之内。可药用(即，非毒性的，生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也是有用的。化合物式I的盐可被形成，例如，通过化合物式I与一定量的酸或碱，如相等的量，在介质如盐在其中沉淀的介质中或在冻干后的水性介质中反应。
示范性的酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、tartarate、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，讨论了通常认为适宜从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸，例如，见P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York和The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.on their website)。这些公开内容在此引入作为参考。
示范性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺、叔丁基胺成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成的盐。碱性含氮基团可以与以下试剂成四价quarternize，如低级卤烃(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)及其它。
所有这些酸性盐和碱性盐打算是在本发明范围内的可药用盐，且所有酸性和碱性盐被认为是与相应的本发明目的化合物的游离形式相当的。
化合物式I及其盐、溶剂化物化和前体药物可以存在于其互变异构形式(例如，酰胺或亚氨酸酯)中。所有这些互变异构形式在此被认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如那些在各种取代基上由于不对称碳原子存在的异构体，包括对映异构体形式(其甚至可以在缺乏不对称碳原子时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式被认为在本发明的范围之内，位置异构体(如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是一样的。例如，本发明的化合物的各个立体异构体可以独立于其它异构体，或可以混合，例如，作为外消旋化合物或与所有其它的，或其它可选择的立体异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC 1974 Recommendations所确定的。术语“盐”、“溶剂化物”、“前体药物”等的使用意欲同样应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、转动异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋化合物或前体药物。
化合物式I可对用于肥胖症治疗的黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂有较高的选择性、强的亲和力。
本发明的一方面是通过给予所述的哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I或所说化合物的可药用盐或溶剂化物，治疗患有由MCH介导的疾病或症状的哺乳动物(例如，人类)的方法。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述有效治疗患有MCH介导的疾病或症状的哺乳动物(例如，人类)的本发明化合物的量，因此产生希望的治疗效应，例如体重减轻、糖尿病控制。
化合物式I或其可药用盐或溶剂化物的优选剂量是约0.001-1000mg/kg体重/天。化合物式I或所说化合物的可药用盐或溶剂化物的特别优选的剂量是约0.01-30mg/kg体重/天。
本发明的再另一方面是治疗肥胖症的方法，包含给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明进一步的方面是治疗进食障碍疾患和代谢性疾病如食欲过盛和食欲缺乏的方法，包含给予哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是治疗高脂血症的方法，包含给予哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I或所说化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是治疗脂肪团和脂肪蓄积的方法，包含给予哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，包含给予哺乳动物治疗有效量的至少一种化合物式I或所说化合物的可药用盐或溶剂化物。
除本发明的化合物对MCH亚型的“直接”效应外，有可受益于体重减轻的疾病和症状如，例如，胰岛素耐受、葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆石、某些癌症和睡眠性呼吸暂停。
本发明也涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体。
本发明也涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包含肥胖症治疗量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体。
本发明的再另一方面是化合物式I或所说化合物的可药用盐或溶剂化物与其它如下所述的化合物联用。
相应地，本发明内包括的是治疗肥胖症的方法，包含给予哺乳动物(例如，女性或男性人类)a.一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是式I化合物，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物；和b.一定量的第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药如β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂和/或任选可药用载体、赋形剂或稀释剂，其中第一和第二种化合物的量产生治疗效应(治疗肥胖症)。
本发明的另一方面是一种试剂盒，包含a.在第一个单位剂型中，一定量的化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；b.在第二个单位剂型中，一定量的抗肥胖症和/或厌食药如β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；以及c.含有所说的第一个和第二个剂型的方法，其中第一个和第二个化合物的量导致产生治疗效应。
在上述联用方法、联用组合物和联用试剂盒中，优选的抗肥胖症和/或厌食药(单独使用或其任意联用)是苯并醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、胆囊收缩素-A(在下文中指的是CCK-A)激动剂、单胺重吸收抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经剂、5-羟色胺能剂(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺受体激动剂(如溴隐亭)、刺激黑色素细胞激素受体的激动剂或拟态剂、刺激黑色素细胞激素的类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素聚集激素拮抗剂、OB蛋白质(在下文中指的是“来普汀”)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、甘丙肽拮抗剂或Gl脂酶抑制剂或减少剂(如奥利司他)。其它有用的厌食药包括蛙皮素激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽1激动剂如Exendin和纤毛神经营养因子如Axokine。
本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，包含给予哺乳动物(例如，女性或男性人类)a.一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是化合物式I，或所说的化合物的可药用盐或溶剂化物；以及b.一定量的第二种化合物，所说的第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物有效的胰岛素制剂)，拟胰岛素剂，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
本发明也涉及药物联用组合物，包含治疗有效量的组合物包含第一种化合物，所说的第一种化合物是式I化合物，或所说的化合物的可药用盐或溶剂化物；第二种化合物，所说的第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物有效的胰岛素制剂)，拟胰岛素剂，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任选药物用的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种试剂盒，包含a.在第一个单位剂型中，一定量的化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；b.在第二个单位剂型中，一定量的醛糖还原酶抑制剂，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物有效的胰岛素制剂)，拟胰岛素剂，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；以及
c.含有第一和第二种剂型的方法，其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
优选地，药物制剂是在一个单位剂型中。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的适当大小的单位剂量，例如，获得期望目的的有效量。
在制剂的单位剂量中活性化合物的量可以变化或根据特别的应用在约1mg-约1000mg内调整，优选约1mg-约50mg，更优选约1mg-约25mg。
实际使用的剂量可以依赖于患者的需要和被治疗的症状的严重程度变化。特殊情况下适宜剂量方案的确定在本领域的技能之内。为了方便，总的日剂量按照要求在一天期间可以分成部分并给予。
本发明的化合物和/或其可药用盐给予的量和频率将根据主治临床医生的判断调整，考虑这些因素如患者的年龄、症状和大小(体表面积)以及被治疗的症状的严重程度。通常推荐的口服给予的日剂量方案能是约1mg/天-约300mg/天，优选1mg/天-50mg/天，分为2-4次剂量。
对于由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、分散颗粒、胶囊、扁胶囊和栓剂。粉末和片剂可以包含约5-约70％活性组分。适宜的固体载体在本领域内是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉末、扁胶囊和胶囊可使用与适宜口服给予的固体剂型一样的载体。
为制备栓剂，低熔点蜂蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先被熔化，并且活性成分通过搅拌均质分散在其中。然后，将熔化的均质混合物倒入方便大小的模子中，允许冷却，从而凝固。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳状液。根据一个实施例，提及了用于注射剂的水或水-丙烯乙二醇溶液。
液体形式制剂也包括鼻内给予的液体。
适于吸入的气雾剂可以包括溶液和粉末状固体，其可与可药用载体，如惰性压缩气体联用。
固体形式制剂也包括那些在使用前不久即准备转化为液体形式制剂，用于口服或胃肠外给予的制剂。这些液体形式包括溶液、混悬液和乳状液。
本发明的化合物也可以经皮释放。经皮的组合物可采取乳膏、洗剂、喷雾剂和/或乳剂形式，且可包括在基质型或贮库型的透皮贴剂中，这在本领域内用于该目的是常规的。
优选地，化合物是口服给予。
优选地，药物制剂在单位剂型中。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量，例如，达到预期目的的有效量。
使用下列反应图解、以下制备和实施例中所示的液相或固相合成，化合物式I可通过本领域内的技术人员已知的方法生产。
合成在此公开的本发明通过以下制备和实施例进行了例证，其不应被逐字翻译以限制了在所附的权利要求中确定的本发明的范围。可选择的机械途径和类似结构对于本领域内的那些技术人员是显而易见的。
列出了NMR数据，1H光谱在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，并且以括号内表示的质子数、多重峰和用Hertz表示的偶合常数，从Me4Si的低场以ppm报告。列出了LC/MS数据，使用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID，梯度流速0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止进行分析。给出了使用电子喷射离子化观察到的母离子。
在整篇试验操作中，使用如下所述的下列缩写OTf表示三氟甲烷磺酸酯；TBDPSCl表示叔丁基联苯甲硅烷基氯化物；TBAF表示氟化四丁基铵；Ti(OiPr)4表示异丙氧化钛；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；DBU表示1，8二叠氮基二环[5.4.0]十一碳-7-烯；Ph3P表示三苯基磷化氢；Bn表示苯甲基；Me表示甲基；
THF表示四氢呋喃；DCM表示二氯甲烷；Boc表示丁氧羰基；NMR表示核磁共振分光检定法；MS表示质谱测定法；室温或rt(周围的)表示约25℃。
本发明范围内的可选择的机械途径和类似结构对于本领域内的技术人员是显而易见的。
试验实施例以下实施例举例说明了一些本发明化合物的制备，且不能逐字翻译以限制在此公开的本发明的范围。
乙醛3(5.8g，51.3mmol，1eq)/10mL甲醇用NaBH4(2.1g，1.1eq)于0℃处理3h。除去溶剂并加入EtOAc以提取。快速色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了3.4g希望得到的产物(产率58％)。
1H NMR(CDCl3δ)4.90(s，2H)7.27(m，1H)7.70(m，1H)该物质(3.4g，29.6mmol，1eq)用TBDPSCl(8.94g，1.1eq)、咪唑(4.0g，2eq)在20mL DCM中处理。混合物搅拌14h。除去溶剂后，用EtOAc提取并用Na2CO3干燥有机层，蒸发溶剂后得10.5g定量的希望得到的产物。
1H NMR(CDCl3δ)1.1(s，9H)4.90(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60-7.70(m，5H)将噻唑(9.6g，27.1mmol，1eq)于-78℃在氮气下溶于100mL无水THF中，并用18.6mL nBuLi(1.6 M在己烷中，1.1eq)处理。5min后，将30mL三甲基氯化锡(1 M在THF中，1.1eq)加入其中。40min后，用盐水溶液将反应猝灭。除去THF，用5％EtOAc在己烷中的溶液提取并且快速色谱法(95∶5己烷∶EtOAc)提供了11.5g混合物(起始原料产物4＝1∶5，产率73％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(s，9H)1.1(s，9H)4.96(s，2H)7.30-7.40(m，6H)7.60-7.70(m，5H)对于[3，1，0]二环己烷类似物的合成(方法1) 化合物4(10.53g，16.9mmol，1.2eq)与3-溴-2-环戊烯-1-醇5(2.3g，1eq)、tetrakis(三苯膦)钯(1.63g，0.1eq)、LiCl(1.8g，3eq)、Na2CO3(4.5g，3eq)在100mL THF中于70℃在氮气下混合过夜。除去溶剂后，用EtOAc提取，快速色谱法(3∶1～2∶1己烷∶EtOAc)提供了3.8g希望得到的产物(产率62％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.10(s，9H)1.80-1.95(m，2H)2.40(m，1H)2.60(m，1H)2.80(m，1H)4.86(s，2H)4.90(m，1H)6.00(s，1H)7.30-7.40(m，6H)7.44(s，1H)7.60(d，4H，J＝6.1Hz)HRMS的(MH+)C25H30NO2SSi计算值436.1722；实测值436.1767。
对于环丙烷化反应，0.52g钐(Aldrich，3.44mmol，5eq)在真空下灼烧，并用氩气冷却。然后，其用4mL无水THF处理并在氩气下冷却至-50℃。加入0.28mL二碘甲烷(5eq)并将混合物加热至-25℃，此时颜色变为墨绿色。将在3mL THF中的烯烃(0.3g，1eq)转移至上述绿色溶液中且反应用TLC跟踪。1小时后(温度为5℃)，TLC显示烯烃消失且反应用饱和的Na2CO3猝灭。用EtOAc提取三次。快速色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了0.16g希望得到的产物(产率52％)1H NMR(CDCl3δ主要异构体)0.80(m，1H)1.00(m，1H)1.10(s，9H)1.30(m，1H)1.60(br s，1H)1.80(m，1H)2.05-2.18(m，2H)2.40(m，1H)4.66(br s，1H)4.82(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.5Hz)乙醇(1.14g，2.54mmol，1eq)用Dess-Martin试剂(1.18g，1.1eq)在15 mL DCM中处理过夜。除去溶剂并用1∶1 EtOAc和己烷提取，然后用饱和Na2CO3洗。快速色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了1.08g希望得到的产物6(产率95％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.05(s，9H)1.20(m，1H)1.66(m，1H)2.10(m，1H)2.20(m，2H)2.30-2.50(m，2H)4.85(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.5Hz)HRMS的(MH+)C26H29NO2SSi计算值447.1767；实测值447.1763。
分子筛3(3.8g)在真空下灼烧。冷却后，将酮6(0.47g，1.06mmol，1eq)与N-(2-氨乙基)吡咯烷(0.14g，1.1eq)混合并搅拌过夜。混合物用0.071g NaBH4和5mL甲醇处理。30min后，将混合物过滤，且快速色谱法(8∶1∶92 MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.57g希望得到的产物。
1H NMR(CDCl3δ)0.90(m，1H)1.05(s，9H)1.15(m，1H)1.60-1.90(m，4H)2.00-2.15(m，5H)2.70(m，2H)2.90(m，2H)3.02(m，1H)3.10-3.25(m，3H)3.58(m，1H)4.80(s，2H)7.34-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.3Hz)
13C NMR(CDCl3δ)14.7 19.7 23.9 26.3 27.2 28.7 32.3 32.5 47.6 54.656.5 60.2 64.5 128.3 130.4 133.1 135.9 137.9 144.8 170.1HRMS的(MH+)C32H44N3OSSi计算值546.2774；实测值546.2778。
胺中间体用0.24g 4-氟-3-三氟甲苯基异氰酸盐(1.2eq)在8mLDCM中处理。2h后，加入0.2g结合了三羟甲基氨基甲烷的树脂，且1h后，通过西莱特(celite)过滤得到0.64g希望得到的产物7。
MS的(MH+)C40H46F4N4O2SSi751。
上述尿素、化合物7(0.64g)用1.2mL TBAF(1M在THF中)在10mL DCM中处理3h。除去溶剂后，快速色谱法(5∶1∶95MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.33g希望得到的醇(在三步中的产率66％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.56(m，1H)1.80-2.10(m，8H)2.60-2.90(m，6H)3.20-3.50(m，2H)4.78(s，2H)5.00(m，1H)7.00(m，1H)7.30(s，1H)7.34-7.40(m，1H)7.58(m，1H)11.2(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)15.9 23.7 24.2 30.2 31.4 42.8 53.9 55.1 59.7 62.3117.4 117.6 124.4 137.7 138.2 144.6 154.6 155.4 158.1 170.0HRMS的(MH+)C24H29F4N4O2S计算值513.1947；实测值513.1954。
上述产物用DBU(0.13g，1.3eq)、DPPA(0.71g，4eq)在6mL THF中于70℃处理2h。除去溶剂后，用EtOAc提取并用饱和的NaHCO3洗，快速色谱法(5∶1∶95 MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.29g希望得到的叠氮化合物(产率84％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.01(m，1H)1.20(m，2H)1.60(m，1H)1.80-2.10(m，8H)2.60-2.70(m，6H)2.82(m，1H)3.30-3.50(m，2H)4.50(s，2H)5.01(m，1H)7.00(m，1H)7.40(m，2 H)7.58(m，1H)11.1(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)16.0 23.5 23.7 30.4 31.5 42.9 51.9 53.9 55.0 55.259.8 117.3 117.4 120.2 124.3 130.2 137.8 139.0 146.0 158.1 162.4 177.0HRMS的(MH+)C24H27F4N7OS计算值538.2012；实测值538.2019。
将上述叠氮化合物(96mg，0.18mmol，1eq)溶于3mL乙醚中并加入0.2mL LiAlH4(1M在THF中，1.2eq)且加热至38℃，并在此温度下加热2h。除去溶剂后，用EtOAc提取并用饱和NaHCO3洗，制备型TLC(5∶1∶95 MeOH∶NH3∶DCM)提供了30mg希望得到的终产物1。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.50-1.75(m，5H)1.80-1.95(m，4H)2.08(m，2H)2.60-2.80(m，4H)2.90(m，1H)3.20-3.50(m，2H)4.00(s，2H)5.00(m，1H)7.00(m，1H)7.30(s，1H)7.38(m，1H)7.58(m，1H)11.2(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)15.8 23.6 23.8 24.2 30.1 31.5 42.8 44.8 55.2 59.762.3 117.4 117.6 122.2 124.1 124.3 137.0 138.4 148.2 154.6 157.8 172.0HRMS的(MH+)C24H30F4N5O2S计算值512.2107；实测值512.2111.
对于交叉-共轭化合物的合成 二环己基类似物的合成(交叉共轭，方法1)环丙烷化反应将氯碘代甲烷于0℃逐滴加入二乙基锌(1M在己烷中，1mL，5.5eq.)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中。溶液于该温度下搅拌10分钟。将烯烃化合物(0.1g，0.181mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液于0℃逐滴加入并搅拌3小时。反应通过加入NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯提取。在真空中除去溶剂，并使用在己烷中的5％乙酸乙酯通过制备型TLC将产物分离，以得到0.055g(54％)环丙烷化的化合物，油状物。
1H NMR(CDCl3δ)0.072(s，6H)，0.909(s，9H)，1.0-1.06(m，3H)，1.61-2.18(m，4H)，4.35(m，1H)，4.92(s，2H)，7.34(s，1H)，7.40(m，5H)，7.71(m，5H)。
MS的(MH+)C32H46NO2SSi2+计算值564.28；实测值564.17
化合物14的数据1H NMR(CDCl3d)1.01(s，1H)，1.24(m，2H)，1.50(s，1H)，1.65-1.75(m，3H)，1.94(m，2H)，1.97-2.27(m，3H)，2.41-2.66(m，3H)，3.11-3.44(m，9H)，4.23(m，1H)，4.85(s，1H)，7.24(m，2H)，7.65(m，1H)，7.77(m，1H)，8.50(br s，1H)。
MS的(MH+)C25H32F4N5O2S+计算值542.22；实测值542.30.
对于环己烯基类似物的合成(方法2)
酮8(9.9g，63.5mmol，1eq)/200mL DCM/N-(2-氨乙基)吡咯烷(8.7g，1.2eq)/Ti(OiPr)4(21.6g，1.2eq)于室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后加入NaBH4(3.4g，1.4eq)。再次搅拌过夜后，加入5mLMeOH。2h后，加入饱和Na2CO3，然后用EtOAc提取。快速色谱法(10∶1∶90 MeOH∶NH3∶DCM)提供了9.8g希望得到的产物(产率60％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.30-1.40(m，2H)1.41-1.55(m，2H)1.65(br s，6H)1.80(m，2H)2.40(m，5H)2.52(t，3H，J＝7.1Hz)2.62(t，3H，J＝7.1Hz)3.80(s，4H)MSC14H27N2O2255(MH)+该物质(3.1g，12.2mmol，1eq)用Boc2O(3.2g，1.2eq)、NaHCO3(2g，1.5eq)在40mL THF和40mL水中处理。混合物加热至55℃，并于该温度下加热48h。冷却后，用EtOAc提取并用Na2CO3干燥有机层，蒸发溶剂得无色浆液(4.4g)。该浆液用CeCl3·7H2O(9g，2eq)、NaI(0.54g，0.3eq)在80mL CH3CN中于80℃在氮气下处理2h。加入另4.5g CeCl3·7H2O(1eq)、NaI(0.54g，0.3eq)和60mL CH3CN并将该混合物加热16h。冷却至室温后，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到淡黄色浆液9和9′(总计3.1g，9∶9′＝1.4∶1)。
上述物质(3.1g，10mmol)溶于1∶1甲苯/THF 50mL中，冷却至-78℃，然后加入5.36g(Tf)2NPh(15mmol，1.5eq)并缓慢加入KHMDS溶液30mL(0.5N在甲苯中，1.5eq)。搅拌4小时后，将40mL水加入反应混合物中。此反应混合物缓慢加热至室温，然后用EtOAc提取。快速色谱法(3∶1∶100 MeOH∶NH3∶DCM)得到第一部分，无色浆液10(1.5g)1H NMR(CDCl3δ)1.38(s，9H)1.69(m，4 H)1.80(m，1H)1.88(m，1H)2.20(m，1H)2.26-2.30(m，2H)2.47(m，7H)3.13(br s，2H)4.03(br s，1H)5.62(m，1H)色谱法也得到了第二部分，无色浆液10′(1.1g)1H NMR(CDCl3δ)1.53(m，1H)1.67(m，4H)1.89-1.92(m，3H)2.31(m，2H)2.42(m，5H)2.52(t，2H，J＝6Hz)2.67(m，3H)5.59(m，1H) 上述物质10′(1g，2.9mmoi，1eq)/15mL DCM/4-氟-3-氯苯基异氰酸盐(0.6g，3.5mmol，1.2eq)在N2下于室温搅拌3小时。加入饱和NaCl溶液，然后用EtOAc提取。快速色谱法(40∶100 EtOAc/己烷)得到11，白色固体(1.48g，产率96％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.86(m，6H)2.19(m，1H)2.32-2.36(m，2H)2.56(m，1H)2.67-2.72(m，6 H)3.23(m，2H)4.36(m，1H)5.69(m，1H)6.96(t，1H，J＝8.8Hz)7.08(m，1H)7.40(m，2H)11.07(m，1H)
根据如上所述的方法1完成5到12的转化，然后到2。
化合物21H NMR(CDCl3δ)1.60-1.95(m，9H)2.19(m，1H)2.32(m，1H)2.58(m，2H)2.60-2.80(m，6H)3.20(br s，2H)4.06(br s，1H)4.40(m，1H)5.90(br s，1H)6.96(t，1H，J＝8.8Hz)7.08(m，1H)7.40(m，2H)11.00(br s，1H)LC/MSt＝4.19min。MSC23H30ClFN5OS479(MH)+。
进一步地，通过修改上述方案和试验实施例，可制备以下化合物。
Herg-Rb两相位屏Herg-Rb数据(μg/mL)(％)通过以下两相位屏测定。第一相位是细胞处理相，其中细胞用铷装载，加入药物并用KCl-去极化激发溢出。第二相位是在细胞处理相结束时收集的细胞上清夜中测定铷含量。对于这些研究，使用在稳定方法中表达hERG的CHO细胞。研究前一天将细胞镀于96-孔板中。培养过夜后，除去正常组织培养基，在含5mM氯化铷替代氯化钾的HEPES-缓冲生理盐水溶液中用铷装载细胞3小时。在铷装载的后30分钟期间，用检品以1.5μg/mL和5μg/mL预平衡细胞。然后，用含5mM KCl的不含铷的HEPES缓冲生理盐水溶液洗细胞，以除去所有细胞外的铷。细胞处理相的终步骤是在含50mMKCl的HEPES缓冲生理盐水中将细胞去极化。这就开放了hERG通路并允许铷溢出。5分钟后收集上清夜，并使用火焰原子吸收光谱议用自动机械从96-孔板取样(ICR-8000，Aurora Biomed Inc.，Vancouver，British Columbia)。如果通路被阻断则铷的溢出量将减少。根据未加化合物的孔和通过众所周知的阳性标准(10μM多菲莱德)存在hERG通路完全阻滞的孔之间的差异计算药物效应。
MCH受体结合测定来自表达MCH受体的CHO细胞的膜通过用5mM HEPES于4C溶解15min的细胞制备。将细胞溶胞产物离心(12.5000xg，15min)并将片状沉淀物再混悬于5mM HEPES中。对于各96-孔板(Microlite，Dynex Technologies)，于4C用10mg麦胚凝集素SPA小球(Amersham)在10ml体积的结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mMNaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中将1mg细胞膜孵育5min。将膜/小珠混合物离心(1500xg，3.5min)，抽吸上清夜，并将片状沉淀物重新混悬于10ml结合缓冲液中。然后重新离心、抽吸和再混悬。然后将膜/小珠混合物(100μl)加入含50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml适宜浓度化合物(4X希望得到的终浓度)的96-孔板中。通过再结合反应中包括1μM MCH测定非特异性结合。结合反应于室温下孵育2h。然后，再TOPCOUNT微量培养板闪烁计数器(Packard)中分析板。使用GraphPad Prism分析数据并确定Ki值。
Ki值超过100nM的化合物在下表中指定为C类化合物。
Ki值为30-100nM的化合物在下表中指定为B类化合物。
Ki值低于30nM的化合物在下表中指定为A类化合物。
在本发明的优选实施方案，实施例1中，观察到Ki值为8nM。
尽管本发明已经叙述了与以上阐述的特异性实施方案的联合，但是其许多变更、修改和其它变化对于本领域内的普通技术人员来说是显然的。所有这些变更、修改和变化都打算落在本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.一种化合物，由结构式I表示 或其可药用盐，其中 表示(a)单键(b)双键，或(c)环烷基环，其阴影线是-(CR14R15)s-，其s是1、2、3或4；m是0、1或2；n是0或1，而n和m的和为1-3；p是0、1、2、3或4；X选自 R2是 其中r是0、1、2或3；R3是-(CR5R6)1-3-NR7R8，或R3是 ，其中t是1、2、3、4或5；R4是氢或烷基；R5和R6可能相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；R8是氢、烷基、酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；或者R7和R8，与其连接的氮一起结合形成杂环，其中所说的杂环可任选被1或2个环系取代基取代，各环系取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳氧基硫代、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能是相同的或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；R9是氢或烷基；R10是1-3部分，各R10独立地选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基和卤代，条件是当R10与邻近N的碳相连时，其不是卤代；R11是氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、-烷基C(O)NR7R8、芳基磺酰基、烷基磺酰基或-烷基C(O)2R4；R12是1-4部分，各R12独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；Ar是(R13)u-取代的芳基或(R13)u-取代的杂芳基，其中u是1-3的数字；且各R13独立地选自氢、羟基、卤代、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3、-SO2-烷基、-NO2、-SCF3和-CN，或者在芳基或杂芳基环的邻近的碳上的两个R13部分可能连接以形成 R14是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8；并且R15是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8。
2.权利要求1的化合物，其中 表示(a)双键或(b)
3.权利要求1的化合物，其中m是0或1，n是0或1，及p是2或3。
4.权利要求1的化合物，其中X选自
5.权利要求1的化合物，其中R1是
6.权利要求1的化合物，其中R2是 或
7.权利要求1的化合物，其中R3是-CH2-NR7R8，其R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，所说的杂环可任选被羟基取代。
8.权利要求1的化合物，其中R7是氢或烷基以及R8是氢或烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中R10是1部分且R10独立地选自氢和羟基。
11.权利要求1的化合物，其中R11是氢或羟基。
12.权利要求1的化合物，其中R12是1或2部分，各R12部分独立地选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
13.权利要求1的化合物，其中Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3。
14.权利要求1的化合物，其中R14是氢或烷基以及R15是氢或烷基。
15.权利要求1的化合物，其中其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1或2；n是0或1；p是2或3；X选自 R1是 R2是 其r是0、1、2或3；R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基；R11是氢或烷基；R12选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3；R14是氢或烷基；并且R15是氢或烷基。
16.权利要求1的化合物，其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1；n是0；p是2或3；X选自 R1是 R2是 R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R5和R6可相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；R10羟基；R11是氢或烷基；R12是1-4部分，各R12独立地选自氢和烷基；Ar是(R13)u-取代的苯基，其中u是2；且各R13独立地选自氢、卤代、-OCF3、-CF3和-CN；R14是氢或烷基；并且R15是氢或烷基。
17.化合物式I选自 或其可药用盐。
18.化合物式I选自 或其可药用盐。
19.一种治疗代谢性疾病、进食障碍疾患或糖尿病的方法，包含给予需要此治疗的患者治疗有效量的至少一个权利要求1的化合物。
20.一种治疗代谢性疾病、进食障碍疾患或糖尿病的方法，包含给予需要此治疗的患者治疗有效量的至少一个权利要求17的化合物。
21.一种治疗代谢性疾病、进食障碍疾患或糖尿病的方法，包含给予需要此治疗的患者治疗有效量的至少一个权利要求18的化合物。
22.权利要求19的方法，其中所说的进食障碍疾患是饮食过量。
23.权利要求19的方法，其中所说的代谢性疾病是肥胖症。
24.权利要求20的方法，其中所说的进食障碍疾患是饮食过量。
25.权利要求20的方法，其中所说的代谢性疾病是肥胖症。
26.权利要求21的方法，其中所说的进食障碍疾患是饮食过量。
27.权利要求21的方法，其中所说的代谢性疾病是肥胖症。
28.一种治疗与肥胖症相关的疾病的方法，包含给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一个权利要求1的化合物或所说化合物的可药用盐。
29.一种治疗与肥胖症相关的疾病的方法，包含给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一个权利要求17的化合物或所说化合物的可药用盐。
30.一种治疗与肥胖症相关的疾病的方法，包含给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一个权利要求18的化合物或所说化合物的可药用盐。
31.权利要求28的方法，其中所说的与肥胖症相关的疾病是至少一种下列疾病II型糖尿病、胰岛素耐受、高脂血症或高血压。
32.权利要求29的方法，其中所说的与肥胖症相关的疾病是至少一种下列疾病II型糖尿病、胰岛素耐受、高脂血症或高血压。
33.权利要求30的方法，其中所说的与肥胖症相关的疾病是至少一种下列疾病II型糖尿病、胰岛素耐受、高脂血症或高血压。
34.一种治疗进食障碍疾患的方法，其包含给予需要此治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求1的化合物，或所说化合物的可药用盐；以及第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
35.一种治疗进食障碍疾患的方法，其包含给予需要此治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求17的化合物，或所说化合物的可药用盐；以及第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
36.一种治疗进食障碍疾患的方法，其包含给予需要此治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求18的化合物，或所说化合物的可药用盐；以及第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效应。
37.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求1的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；以及一种可药用载体。
38.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求17的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；以及一种可药用载体。
39.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求18的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其选自β3激动剂、拟甲状腺药、厌食剂或NPY拮抗剂；以及一种可药用载体。
40.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求1的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素剂、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一种可药用载体。
41.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求17的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素剂、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一种可药用载体。
42.一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一种化合物，所说的第一种化合物是权利要求18的化合物，或所说化合物的可药用盐；第二种化合物，所说的第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素剂、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一种可药用载体。
43.一种药物组合物，包含治疗有效量的治疗至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体联用。
44.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求17的化合物与至少一种可药用载体联用。
45.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求18的化合物与至少一种可药用载体联用。
46.一种制备药物组合物的方法，包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体组合。
47.一种制备药物组合物的方法，包含至少一种权利要求17的化合物和至少一种可药用载体组合。
48.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求18的化合物与至少一种可药用载体联用。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物，其中m、n、p、R
文档编号C07D241/00GK101014589SQ200580030033
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月14日 优先权日2004年7月16日
发明者J·苏, B·麦基特里克, H·唐, T·K·萨西库马, L·强 申请人:先灵公司