芳基螺内酰胺cgrp受体拮抗剂的制作方法

专利名称：芳基螺内酰胺cgrp受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
CGRP(降钙素基因-相关的肽)是天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使RNA的组织特异性抉择加工产生，并且广泛分布在中枢和周围神经系统。CGRP主要集中在感觉传入和中枢神经元中，并介导若干生物活动，包括血管舒张。CGRP以α-和β-形式表达，它们在大鼠和人类中分别具有一个和三个氨基酸的不同。CGRP-α和CGRP-β显示了类似的生物学特性。当从细胞中释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合而开始其生物学反应，该表面受体主要与腺苷酸环化酶的活化过程相关联。已经在一些组织和细胞中，包括脑、心血管、内皮和平滑肌源的组织和细胞，对CGRP受体进行了鉴定和药理学评估。
根据药理学性质，这些受体被分成至少两个亚型，表示为CGRP1和CGRP2。人类的α-CGRP-(8-37)——缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片段，是CGRP1的选择性拮抗剂，而CGRP的直链类似物——二乙酰酰胺基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，是CGRP2的选择性激动剂。CGRP是有效的血管扩张剂，其牵涉到脑血管障碍的病理，比如偏头痛和集束性头痛。在临床研究中，在偏头痛发作期间，发现颈静脉中的CGRP水平增加(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP活化了颅内血管的平滑肌上的受体，引起血管舒张增强，认为这是偏头痛发作期间头痛的主要根源(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉，硬脑膜中的主要动脉，是由来自于三叉神经节的感觉纤维神经支配的，该感觉纤维含有若干神经肽，包括CGRP。在猫中，三叉神经节的刺激作用导致CGRP的水平增加，在人类中，三叉神经系统的激活促使面部发红，并且在外颈静脉中的CGRP水平增加(Goadsby等人Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠中进行硬脑膜的电刺激，增加了脑膜中动脉的直径，这个结果可以通过预先给予CGRP(8-37)即一种肽CGRP拮抗剂而阻断(Williamson等人Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节的刺激作用增加大鼠面部血流量，其通过CGRP(8-37)而被抑制(Escott等人，Brain Res.1995，669，93-99)。在狨猴中进行三叉神经节的电刺激，引起面部血流量的增加，这可通过非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻断(Doods等人，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的这种血管效果可以通过CGRP拮抗剂而被减弱、预防或逆转。
CGRP-介导的大鼠脑膜中动脉的血管舒张已显示出可以敏化三叉神经核尾侧的神经元(Williamson等人，The CGRP FamilyCalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，在偏头痛期间硬脑膜血管的扩张可以敏化三叉神经的神经元。偏头痛的一些关联症状，包括外颅疼痛和面部异常性疼痛，可能是敏化三叉神经的神经元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。因此，CGRP拮抗剂可以有益于减弱、预防或逆转神经元敏化的效果。
本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力使它们可以作为用于涉及人类和动物、特别是人类中CGRP的病症的药剂。这样的病症包括偏头痛和集束性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等人，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性的紧张型头痛(Ashina等人，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain，2000，86，163-175)；神经原性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等人，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼疼痛(May等人，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙齿疼痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病症；炎症(Zhang等人，Pain，2001，89，265)，关节炎，支气管高反应性，哮喘(Foster等人，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等人，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等人，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer等人，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片剂停药综合征(Salmon等人Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)，吗啡耐受(Menard等人，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和妇女中的热潮红(Chen等人Lancet，1993，342，49；Spetz等人，J.Urology，2001，166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣，脑炎，脑外伤，局部缺血，中风，癫痫，和神经变性疾病(Rohrenbeck等人Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRCPress，Boca Raton，FL)，神经原性的皮肤发红、皮肤发玫瑰色和红斑；耳鸣(Herzog等人，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎症性肠病，肠易激综合症(Hoffman等人，Scandinavian Journal ofGastroenterology，2002，37(4)，414-422)和膀胱炎。特别重要的是头痛(包括偏头痛和集束性头痛)的急性或预防性治疗。利用静脉内给予的BIBN4096BS，临床研究已经提供了CGRP拮抗剂治疗偏头痛效果的令人信服的证据。发现这种CGRP拮抗剂可以对于偏头痛进行安全和有效的急性治疗(Olesen等人，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本发明涉及可用作CGRP受体配体、尤其用作CGRP受体拮抗剂的化合物，它们的制备方法，它们在治疗学中的用途，包括它们的药物组合物，和使用它们进行治疗的方法。
发明概述本发明涉及作为CGRP受体拮抗剂的化合物，其可有效用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如偏头痛。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病中的用途。
发明详述本发明涉及式(I)的化合物
其中B选自C3-10环烷基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，联苯，菲基，蒽基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，氮杂环丁烷基，苯并咪唑基，苯并异_唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并_唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，呋喃基(furyl)，呋喃基(furanyl)，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，吗啉基，萘啶基，_二唑基，2-氧代氮杂环庚烷基，4-氧代萘啶基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡啶基，2-氧代喹啉基，哌啶基，哌嗪基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)，四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)，四氢咪唑并吡啶基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)，硫杂吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基，其中B通过B中的碳原子与A1连接，其中B是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b各自独立地选自(1)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自
(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基，-COR9，-SO2R12，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(h)-SO2R12，其中R12选自-C5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立地选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，或其中R10a和R11a可以连接在一起形成环，该环选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，和(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(2)-C3-6环烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，和
(e)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并二氢吡喃基，呋喃基，咪唑啉基，二氢吲哚基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，异二氢吲哚基，四氢异喹啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，吡唑烷基，吡唑基，吡咯基，喹唑啉基，四氢呋喃基，噻唑啉基，嘌呤基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，3-二氧杂环戊烷基，_二唑基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-NR10R11，(i)-CONR10R11，和(j)-SO2R12，(4)卤素，(5)氧代，(6)羟基，(7)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，
(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-SO2NR10aR11a，和(18)-COR12；或R3a和R3b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基和哌嗪基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，-C3-6环烷基，未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，和(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a；A1和A2各自独立地选自(1)键，(2)-CR13R14-，其中R13和R14独立地选自氢、羟基和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基，(3)-NR10-，(4)-CR13R14-NR10-，(5)-CR13R14-CH2-，(6)-CH2-CR13R14-，(7)-O-CR13R14-，(8)-CR13R14-O-，和(9)-C≡C-，(10)-C(R13)＝C(R14)-，和(11)-C(＝O)-，或其中A1和A2中的一个不存在；J是＝C(R6a)-、-CR13R14-或-C(＝O)-；K选自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；X是-CO-或-SO2-；R4选自氢，C5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基；R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-OCF3，三氟甲基，卤素，羟基和-CN；R6a和R6b各自独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个独立地选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自咪唑基，_唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻唑基，噻吩基，三唑基，或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，_唑基，咪唑基，三唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基，其是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代(a)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(e)-C3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；
或R6a和R6b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环戊烯基，环己烯基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，噻吩基，二氢噻吩基，或二氢噻喃基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-C3-6环烷基，卤素，羟基，未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，
(j)-CONR10aR11a(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m是1或2；n是1或2；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物 其中B、A1、A2、J、K、R4和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ib的化合物 其中B、A1、A2、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ic的化合物
其中B、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Id的化合物 其中B、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ie的化合物 其中B、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式If的化合物
其中B、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ig的化合物 其中B、J、K和n如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ih的化合物 其中B、A1和A2如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ii的化合物 其中B、A1和A2如本文中所定义；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
在本发明的一个实施方案中，B选自C3-10环烷基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异喹啉基，吗啉基，萘啶基，哌啶基，哌嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯烷基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻唑基和噻吩基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，B是苯基。
在本发明的一个实施方案中，B是噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，B是吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，B是吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，B是喹啉基。
在本发明的一个实施方案中，B是喹喔啉基。
在本发明的一个实施方案中，B是萘基。
在本发明的一个实施方案中，B是降冰片基。
在本发明的一个实施方案中，B是环己基。
在本发明的一个实施方案中，B是环戊基。
在本发明的一个实施方案中，B是环丙基。
在本发明的一个实施方案中，B是噻唑基。
在本发明的一个实施方案中，B是茚满基。
在本发明的一个实施方案中，B是二氢吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，B是四氢喹啉基。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2、R3a和R3b独立地选自(1)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(2)C3-6环烷基，(3)-O-C1-6烷基，(4)-OCF3，(5)三氟甲基，(6)卤素，(7)氧代(8)-CN，(9)-COR12，(10)-CO2R12，(11)-CONR10aR11a，(12)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，-OH和-CF3，(13)杂环，选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，-OH和-CF3。
在本发明的一个实施方案中，A1是键。
在本发明的一个实施方案中，A1是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，A1是-OCH2-。
在本发明的一个实施方案中，A1是-C≡C-。
在本发明的一个实施方案中，A1是-CH2-NR10，其中R10如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，A1是-NR10-。
在本发明的一个实施方案中，A1是-C(H)＝C(H)-。
在本发明的一个实施方案中，A2是键。
在本发明的一个实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，A2是-NH-。
在本发明的一个实施方案中，A2是-CH2-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，J选自＝C(R6a)-和-CH2-；其中R6a如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，J是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，J是＝C(R6a)-；其中R6a如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，K选自＝C(R6b)-、-CH2-和-C(＝O)-，其中R6b如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，K是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，K是＝C(R6b)-，其中R6b如本文中定义。
在本发明的一个实施方案中，X是-CO-。
在本发明的一个实施方案中，X是-SO2-。
在本发明的一个实施方案中，R4是氢。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5c每个是氢。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b各自独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，-O-C1-6烷基，-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，_唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，和(d)-O-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代，(4)卤素，(5)-NR10R11，(6)羟基，(7)-O-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个卤素取代。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代，和(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，_唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们所连的原子可以连接形成环，该环选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻唑基，_唑基，咪唑基和噻吩基，其中所述环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤素，-O-C1-6烷基，-CO2R9，-NR10R11和-CONR10aR11a；(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基，和未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基，(c)卤素，(d)羟基，(e)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a和(i)氧代。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们相连接的原子可以结合形成环，环选自苯基，吡啶基和嘧啶基，其中所述环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，-O-C1-4烷基和-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代的。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们相连接的原子可以连接在一起形成选自吡啶基和嘧啶基的环。
在本发明的一个实施方案中，m是1。
在本发明的一个实施方案中，n是1。
在本发明的一个实施方案中，n是2。
应当理解，如果一或多种上述列举的结构或亚结构列举了具有相同名称的多重取代基，每个这种变量可以相同或不同于类似表示的变量。例如，在式I中，B上可能有至多五个取代基，五个取代基中的每个可以独立地是R2、R3a或R3b的任一项所定义的任何亚结构。本发明不局限于其中B上的每个取代基必须是相同的结构和亚结构。对于在结构或亚结构中多次出现的任何变量同样如此。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以外消旋体物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。可以存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体的混合物形式和纯或部分纯的化合物形式包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这些异构形式。
本文描述的一些化合物含有烯双键，除非另外详细说明，其意味着包括E和Z两种几何异构体。
这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的、通过本文公开方法的合适的改进方法来完成。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或衍生化的结晶中间体的X-射线晶体衍射法确定，如果需要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果希望的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以分离单一对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物进行偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱来分离单一非对映体。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过将所加入的手性残基解离，将非对映体的衍生物转变为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法来直接分离，该方法在本领域为大家所熟知。
或者，化合物的任何对映体可以通过本领域众所周知方法、使用已知构型的旋光纯的起始原料、通过立体选择性合成来获得。
本领域技术人员可以理解，不是所有的R10和R11取代基都能够形成环状结构。而且，即使那些能够形成环状结构的取代基，也只是可能或未必形成环状结构。
本领域技术人员还应当理解，本文使用的卤素意指包括氯、氟、溴和碘。
本文中使用的“烷基”是指没有双或三键的直链、支链和环状结构。因此C1-6烷基被定义为具有直链或支链排列方式的1、2、3、4、5或6个碳的基团，这样，C1-6烷基具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。“环烷基”是部分或所有部分形成三或更多原子的环的烷基。C0或C0烷基定义为表示存在直接的共价键。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”，除非指明，否则表示稳定的4-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环系统，其既可以是饱和的也可以是不饱和的，并且其由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任一上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可以连接在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。这种杂环基团的例子包括，但不局限于氮杂环丁烷，苯并二氢吡喃，二氢呋喃，二氢吡喃，二_烷，二氧戊烷，六氢氮杂_，咪唑烷，咪唑烷酮，咪唑啉，咪唑啉酮，二氢吲哚，异苯并二氢吡喃，异二氢吲哚，异噻唑啉，异噻唑烷，异_唑啉，异_唑烷，吗啉，吗啉酮，_唑啉，_唑烷，_唑烷酮，氧杂环丁烷，2-氧代六氢氮杂_，2-氧代哌嗪，2-氧代哌啶，2-氧代吡咯烷，哌嗪，哌啶，吡喃，吡唑烷，二氢吡唑，吡咯烷，吡咯啉，奎宁环，四氢呋喃，四氢吡喃，硫杂吗啉，噻唑啉，噻唑烷，硫代吗啉和其N-氧化物。
术语“键”和“不存在的”在本文中的某些情况下可互换使用，指的是不存在于本发明具体实施方案中的原子(或化学部分)。在这种实施方案中，与“键”或“不存在的”原子相邻的原子彼此简单地结合。例如，在本文描述和所要求的本发明的某些实施方案中，A2被称作“不存在”。在这种分子中，应当理解，A1直接与-C(＝O)部分键合，产生亚结构B4-A1-C(＝O)。具体原子或部分的不存在，特别是用来连接或结合其它原子或部分的原子或部分的不存在，不意味着这种其它原子或部分没有被连接。
本文使用的短语“药学可接受的”涉及在合理医学判断范围内的那些化合物、原料、组合物和/或剂型，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。
本文中使用的“药学可接受的盐”涉及衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来改变母体化合物。药学可接受的盐的例子包括但不局限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等等。药学可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸等等。
当本发明的化合物是碱性时，可以方便地由药学可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)来制备盐。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等等。在本发明的一方面，盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸的盐。很清楚，本文中使用的式I化合物还包括药学可接受的盐。
作为本发明的例子是实施例和本文公开的化合物的用途。在本发明内的具体化合物包括选自下面实施例公开的化合物和其药学可接受的盐和其单一非对映体的化合物。
目标化合物可在需要CGRP受体拮抗作用的患者例如哺乳动物中用于CGRP受体的拮抗方法，包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文公开化合物作为CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长类特别是人类之外，可以按照本发明方法治疗各种其它哺乳动物。
本发明的另一个实施方案涉及对患者涉及CGRP受体的疾病或病症进行治疗、控制、改善或降低患病危险的方法，包括给予患者治疗有效量的化合物，这种化合物是CGRP受体的拮抗剂。
本发明进一步涉及制备用于拮抗人类和动物中的CGRP受体活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药用载体或稀释剂进行混合。
在本方法中治疗的受试者一般是哺乳动物，例如人，男性或女性，这些患者需要拮抗CGRP受体活性。术语“治疗有效量”是指可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的目标化合物的量，其由研究人员、兽医、医生或其它临床人员探寻。本文中使用的术语“治疗”指的是治疗和预防或预防性治疗所提及病症，特别在易感染这种疾病或病症的患者中。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的组合直接或间接得到的产品。涉及药物组合物的这种术语是指包括包含活性成分和组成载体的惰性成份的产品、以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚集、或由一或多种组分的解离、或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用而直接或间接地得到的产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。
应该理解，术语“给予”化合物是指给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
按照本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的实用性，可以通过本领域已知的方法说明。如下测定对125I-CGRP与受体结合的抑制和对CGRP受体的功能性拮抗作用天然受体结合试验在SK-N-MC细胞膜中125I-CGRP与受体的结合基本上按照所描述的进行(Edvinsson等人，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简要地说，将膜(25μg)在1mL含有10pM125I-CGRP和抑制剂的结合缓冲液[10mM HEPES，pH值7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中培养。在室温下培养3小时后，通过滤过GFB玻璃纤维滤器平皿(Millipore)来终止试验，该平皿已经用0.5％聚乙烯亚胺封闭3小时。将滤器用冰冷的试验缓冲液洗涤三次，然后将平皿空气干燥。加入闪烁液体(50μl)，并在Topcount(Packard Instrument)上对放射性计数。数据分析通过使用Prism进行，而Ki值通过使用Cheng-Prusoff方程式测定(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
天然受体结合试验在SK-N-MC细胞膜中125I-CGRP与受体的结合基本上按照所描述的进行(Edvinsson等人，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简要地说，将膜(25μg)在1mL含有10pM125I-CGRP和抑制剂的结合缓冲液[10mM HEPES，pH值7.4，5 mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中培养。在室温下培养3小时后，通过滤过GFB玻璃纤维滤器平皿(Millipore)来终止试验，该平皿已经用0.5％聚乙烯亚胺封闭3小时。将滤器用冰冷的试验缓冲液洗涤三次，然后将平皿空气干燥。加入闪烁液体(50μl)，并在Topcount(Packard Instrument)上对放射性计数。数据分析通过使用Prism进行，而Ki值通过使用Cheng-Prusoff方程式测定(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
重组受体将人类的CRLR(Genbank登记号码L76380)以5′NheI和3′Pmel片段的形式亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD BiosciencesClontech)中。将人类的RAMPl(Genbank登记号码AJ001014)以5′NheI和3′Notl片段的形式亚克隆到表达载体pIRESpuro2(BD BiosciencesClontech)中。将293细胞(人类胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含有4.5g/L葡糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺(补充有10％胎儿牛血清(FBS)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素)的DMEM中培养，并保持37℃和95％湿度。通过用含有0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶HBSS溶液处理而将细胞继代培养。在75cm2烧瓶中，将10μg DNA与30μg Lipofectamine 2000(Invitrogen)共转染，从而完成了稳定细胞系的产生。将CRLR和RAMPl表达构建体进行等量地共转染。转染之后二十四小时，将细胞稀释，并在随后的一天加入选择性培养基(生长培养基+300μg/mL潮霉素和1μg/mL嘌罗霉素)。使用FACSVantage SE(Becton Dickinson)、通过单细胞淀积，产生纯系的细胞系。将生长培养基调节至150μg/mL潮霉素和0.5μg/mL嘌罗霉素，用于细胞繁殖。
重组受体结合试验将表达重组体人类CRLR/RAMP1的细胞用PBS洗涤，并在含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的采集缓冲液中采集。用实验室均化器破坏细胞悬液，并在48,000g下离心，以分离膜。将球粒再悬浮在采集缓冲液外加250mM蔗糖中，并在-70℃存储。对于结合试验，将10μg膜在含有10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1mL结合缓冲液(10mM HEPES，pH值7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中、在室温下培养3小时。通过滤过96孔GFB玻璃纤维滤器平皿(Millipore)来终止试验，该平皿已经用0.05％聚乙烯亚胺封闭3小时。将滤器用冰冷的试验缓冲液(10mM HEPES，pH7.4)洗涤3次。加入闪烁液体，将平皿在Topcount(Packard)上计数。测定非特异性结合，并通过使用非线性最小平方法确定的表观解离常数(Ki)进行数据分析，所述非线性最小平方法将结合CPM数据与下面方程式拟合Yobsd＝(Ymax-Ymin)(％Imax-％Imin/100)+Ymim+(Ymax-Ymin)(100-％Imax/100)1+([药物]/Ki(1+[放射性标记]/Kd)nH其中Y是观测到的CPM结合，Ymax是总结合计数，Ymin是非特异性结合计数，(Ymax-Ymin)是特异性结合计数，％Imax是最大百分数抑制，％Imin是最小百分数抑制，放射性标记是探针，Kd是放射性配体对于受体的表观解离常数，是通过Hot饱和实验测定的。
重组受体功能性试验在96孔聚D-赖氨酸涂渍的平皿(Corning)中，将细胞以85,000个细胞/孔的数量涂覆在完全生长培养基中，并培养～19小时，而后进行试验。用PBS洗涤细胞，然后在37℃和95％湿度下、在含有L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全无血清/低蛋白培养基(Mediatech，Inc)中，用抑制剂培养30分钟。将异丁基-甲基黄嘌呤以300μM的浓度加入到细胞中，并在37℃培养30分钟。将人类的α-CGRP以0.3nM的浓度加入到细胞中，并在37℃培养5分钟。α-CGRP刺激之后，将细胞用PBS洗涤，并使用两步分析程序、按照制造商推荐方案进行cAMP测定(cAMP SPA直接筛选试验系统；RPA559；Amersham Biosciences)。绘制剂量响应曲线，并用如下列方程式所定义的4-参数对数拟合来测定IC50值y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y＝响应值，x＝剂量，a＝最大响应值，d＝最小响应值，c＝拐点，b＝斜率。
尤其是，在上述试验中，下列实施例的化合物具有作为CGRP受体拮抗剂的活性，一般具有小于约50μM的Ki或IC50值。这种结果表现出化合物用作CGRP受体拮抗剂的固有活性。
本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力，使它们可以用于人类和动物、特别是人类中涉及CGRP的病症的药剂。
本发明的化合物在对一或多种下列病症治疗、预防、改善、控制或降低患病危险中具有实用性头痛；偏头痛；集束性头痛；慢性的紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性的炎症和炎症性疼痛；神经性疼痛；眼疼痛；牙齿疼痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒症；阿片剂停药综合征；吗啡耐受；男人和妇女中的热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤病；神经原性的皮肤发红，皮肤发玫瑰色和红斑；炎症性肠病，肠易激综合症，膀胱炎；及其它可以通过CGRP受体拮抗作用治疗或预防的病症。这些当中特别重要的是头痛(包括偏头痛和集束性头痛)的急性或预防性治疗。
目标化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善或降低本文指明的疾病、障碍和病症危险的方法。
在与其它药剂的组合中，目标化合物进一步用于对上述疾病、障碍和病症进行预防、治疗、控制、改善或降低患病危险的方法。
本发明的化合物可以在对式I化合物或其它药剂具有实用性的疾病或病症进行治疗、预防、控制、改善或降低患病危险中与一或多种其它药剂组合使用，其中药剂一起联用比任何一个单独药剂更安全或更有效。这种其它药剂可以通过通常使用的一定途径和数量与式I化合物同时或顺序给予。当式I的化合物与一或多种其它药品同时使用时，含有这其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合治疗还可以包括这样的治疗，其中以不同的交迭时间给予式I化合物和一或多种其它药剂。同样包括，当与一或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括那些除了式I的化合物之外还含有一或多种其它活性成分的药物组合物。
例如，可以在与下列的结合中使用本化合物抗偏头痛剂，例如麦角胺和二氢麦角胺，或其它血清素激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如舒马曲坦，那拉替坦，佐米曲坦，依来曲坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦，donitriptan，和利扎替坦，5-HT1D激动剂例如PNU-142633和5-HT1F激动剂，例如LY334370；环加氧酶抑制剂，例如选择性环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔，etoricoxib，塞来考昔，伐地考昔或帕瑞考昔；非甾类消炎剂或细胞因子抑制性消炎剂，例如化合物例如布洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，萘普生，吲哚美辛，舒林酸，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，氯诺昔康，酮咯酸，依托度酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸，双氯芬酸，奥沙普秦，阿扎丙宗，尼美舒利，萘丁美酮，替尼达普，etanercept，托美丁，保泰松，羟布宗，二氟尼柳，双水杨酯，奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或糖皮质激素。类似地，本发明化合物可以与止痛药例如阿司匹林，对乙酰氨基酚，非那西丁，芬太尼，舒芬太尼，美沙酮，醋美沙朵，丁丙诺啡或吗啡一起给予。
另外，本化合物可以在与下列的结合中使用白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片剂激动剂例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；vanilloid受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；物质P拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药剂例如地西泮，阿普唑仑，利眠宁和氯氮_盐；血清素5HT2受体拮抗剂；阿片剂激动剂例如可待因，氢可酮，曲马多，右丙氧芬和febtanyl；mGluR5激动剂，拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括尼古丁；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，度洛西汀，依他普仑，或西酞普兰；抗抑郁药，例如阿米替林，去甲替林，氯米帕明，丙咪嗪，文拉法辛，多虑平，普罗替林，地昔帕明，曲米帕明，或丙咪嗪；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；氧化氮的抑制剂或氧化氮合成的抑制剂。
同样，本发明化合物可以在与下列的结合中使用间隙连接抑制剂；神经元钙通道阻断剂例如civamide；AMPA/KA拮抗剂例如LY293558；σ受体激动剂；和维生素B2。
同样，本化合物可以与除麦角胺和二氢麦角胺以外的麦角生物碱同时使用例如例如麦角新碱，麦角新碱，甲麦角新碱，甲麦角林，甲磺酸二氢麦角碱，二氢麦角柯宁碱，双氢麦角汀，二氢麦角隐亭，二氢-α-麦角隐亭，二氢-β-麦角隐亭，麦角毒碱，麦角柯宁碱，麦角克碱，麦角隐亭，α-麦角隐亭，β-麦角隐亭，麦角生碱，麦角甾烷，溴隐亭，或美西麦角。
另外，本发明化合物可以在与下列的结合中使用β -肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔，萘异丙促胺，阿替洛尔，美托洛尔或纳多洛尔等等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂利嗪，地尔硫卓，氨氯地平，非洛地平，nisolipine，伊拉地平，尼莫地平，洛美利嗪，维拉帕米，硝苯地平，或丙氯拉嗪；神经安定药例如奥氮平，氟哌利多，丙氯拉嗪，氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥剂例如托吡酯，唑尼沙胺，tonabersat，carabersat，左乙拉西坦，拉莫三嗪，噻加宾，加巴喷丁，pregabalin或divalproex钠；抗高血压药例如血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦，irbesartin，缬沙坦，依普罗沙坦，替米沙坦，olmesartan，medoxomil，坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管紧张素I拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂例如赖诺普利，依那普利，卡托普利，贝那普利，喹那普利，培哚普利，雷米普利和群多普利；或肉毒杆菌毒素类型A或B。
本发明化合物可以与增效剂结合使用例如咖啡因，H2-拮抗剂，西甲硅油，铝或镁氢氧化物；解充血药例如羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左脱氧麻黄碱；镇咳药例如卡拉美芬，喷托维林，或右美沙芬；利尿剂；促进肠胃蠕动药(prokinetic agent)剂例如甲氧氯普胺或多潘立酮；镇静或非镇静抗组胺药例如阿伐斯汀，阿扎他定，溴马秦，溴苯那敏，卡比沙明，扑尔敏，氯马斯汀，右溴苯那敏，右氯苯那敏，苯海拉明，多西拉敏，氯雷他定，苯茚胺，非尼拉敏，苯托沙敏，异丙嗪，美吡拉敏，特非那定，曲普利啶，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，或伪麻黄碱。本发明化合物也可以与镇吐药结合使用。
在一个特别优选实施方案中，本化合物可以与下列药剂结合使用抗偏头痛剂，例如麦角胺或二氢麦角胺；5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，尤其是，舒马曲坦，那拉替坦，佐米曲坦，依来曲坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦，donitriptan，avitriptan和利扎替坦，及其它血清素激动剂；和环加氧酶抑制剂，例如选择性环加氧酶-2抑制剂，尤其是，罗非考昔，etoricoxib，塞来考昔，伐地考昔或帕瑞考昔。
上述组合不但包括本发明化合物与一种其它活性化合物，而且包括本发明化合物与两种或多种其它活性化合物。同样地，本发明的化合物可以与其它用于对本发明化合物所用疾病或病症进行预防、治疗、控制、改善或降低患病危险的药剂组合使用。可以通过通常使用的一定途径和数量与本发明化合物同时或顺序给予其它药剂。当本发明的化合物与一或多种其它药物同时使用时，含有除本发明化合物之外还含有所述其它药物的药物组合物是优选的。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以改变，并且取决于各个组分的有效剂量。通常，可以使用各个的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与该其它药剂的重量比一般在约1000∶1至约1∶1000、或从约200∶1至约1∶200的范围。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明化合物及其它活性剂可以分开或结合给予。此外，可以在给予其它药剂之前、同时或之后给予一个成份，并且可以通过相同或不同的给药途径。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入喷雾剂、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或一起被配制在含常规无毒药学可接受的载体、助剂和介质的合适剂量单位制剂中。除了治疗温血动物之外，本发明化合物有效用于人类。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。所有的方法都包括使活性成分与构成一或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般说来，药物组合物是通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地结合来制备的，而后如果需要的话，将产品做成目标制剂的形状。在药物组合物中，依据疾病的过程或状况，以足够产生所需效果的数量包括活性化合物。本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的组合直接或间接得到的产品。
包含活性成分的药物组合物可以以适合于口服的形式使用，例如，以片剂、锭剂、糖锭，水或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳状液、溶液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂。片剂含有与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；胶结剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以按照美国专利Nos.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以控释的渗透性治疗片剂。也可以将口服片剂配制为即释形式，例如快速融化片剂或糯米纸囊剂，快速溶解片剂或快速溶解薄膜。
用于口服的制剂还可以以硬胶囊的形式提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适合于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多种着色剂，一或多种矫味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和矫味剂以提供适口的口服制品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适合于制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳状液还可能含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，矫味剂和着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射的水或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知的技术、使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介质和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。
本发明的化合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的的赋形剂混合制备，其中赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏、冻胶、溶液或悬浮液等等。类似地，透皮贴片也可以用于局部给予。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文指明的通常用于治疗上述的病症的其它治疗活性化合物。
在对需要拮抗CGRP受体活性的病症进行治疗、预防、控制、改善或降低患病危险中，合适的剂量水平一般大约为每天0.01至500mg/kg患者体重，其可以以单一或多剂量形式给予。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250 mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服，可以以片剂的形式给所治疗的患者提供组合物，片剂含有1.0至1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分用于按症状调节剂量。该化合物可以按照每天1至4次的方案给予，或可以每天给予一或两次。
当对头痛、偏头痛、集束性头痛或本发明化合物所适的其它疾病进行治疗、预防、控制、改善或降低患病危险时，当每天以单一日剂量、或一天两至六次的分开剂量形式、或以持续释放形式，以约0.1mg至约100mg/千克动物体重的剂量给予本发明化合物时，一般可以得到令人满意的成果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量约为1.0mg至约1000mg，或约1mg至约50mg。在70kg成年人的情况下，总的日剂量一般约为7mg至约350mg。可以调节剂量方案以达到最佳的治疗效果。
然而应当理解，对于任何具体患者，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药剂组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。在下面反应路线和实施例中示例说明了制备本发明化合物的一些方法。按照本领域已知的方法或本文说明的方法制备起始原料。
按照下列反应路线和具体实施例或其改进，使用容易得到的起始原料、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，使用对于那些本领域普通技术人员已知的变型方法也是合适的，但没有更详细地提及。由下列反应路线，本领域技术人员可以容易地了解和理解制备本发明所要求化合物的一般方法。
可以如反应路线1-5所述来合成苯胺中间体。带有R5a、R5b和R5c的苯胺中间体可以通过采用适当取代的起始原料、或通过任何中间体和/或所要求的最终产品的衍生化、利用本领域已知的方法来制备。
反应路线1 反应路线1说明了代表性的螺内酰胺苯胺(6)的合成。已知的茚满-2-甲酸乙酯(1，Schaaf等人，J.Med.Chem.1983，26，328-334)可以用烯丙基溴和二(三甲基甲硅烷基)氨基化物烷基化，形成2。用臭氧将烯丙基氧化，可以制备醛3，在甲苯中用乙酸铵和氰基硼氢化钠处理之后，可以将其环化为内酰胺4。用非氨的胺将醛3还原胺化，可以提供内酰胺4的各种N-保护的类似物，其可以在除去内酰胺保护基之前便于后续的化学步骤。可以将中间体内酰胺硝化，例如使用70％硝酸，并且可以使用各种熟知方法，例如催化氢化，将得到的硝基化合物5还原，提供苯胺中间体6。有机合成领域技术人员将会认识到，对于本方法进行直接的修饰，可以用于制备其它螺内酰胺中间体，例如具有其它内酰胺环大小的那些螺内酰胺。另外，使用茚满1的替代原料，可以提供不同的产物，例如基于四氢萘的螺内酰胺。
反应路线2 在反应路线2中，显示了螺羟吲哚中间体的合成例子。用丁基锂和四甲基乙二胺处理羟吲哚(7)，而后利用二卤化物或其同等物，例如4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等人，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533]，产生螺羟吲哚9。用乙基溴化镁和叔丁基锂处理，溴化物可以转变为羧酸(10)，用二氧化碳猝灭所得有机锂产物。在叔丁醇中使用二苯基膦酰基叠氮化物进行Curtius重排，而后用盐酸脱保护，可以提供苯胺11。替代条件，例如在浓硫酸中用叠氮化钠处理酸10，也可以提供苯胺11。
反应路线3说明了使用与反应路线1相似的方法制备螺二酰亚胺衍生物16的途径。可以用溴乙酸叔丁基酯将茚满-2-甲酸乙酯(1)烷基化，形成二酯12。将12置于碱性条件下，然后进行酸性条件下的水解，可以提供二酸13。用许多不同的试剂处理二酸13，可以提供二酰亚胺1 4或其衍生物。在反应路线3中，在乙酰氯的存在下加热13，而后与氨反应得到螺二酰亚胺14。在三氟乙酸中与亚硝酸钠反应，而后用钯氢化，可以提供苯胺16。
反应路线3 螺氮杂羟吲哚中间体的代表性合成法示于反应路线4中。可以用各种保护基保护7-氮杂吲哚(17)，例如示于反应路线4中的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。按照Marfat和Carter(Tetrahedron Lett.，1987，28，4027-4030)的方法，用氢溴酸吡啶过溴化物(perbromide)处理18，提供二溴氮杂羟吲哚19，通过与锌反应可以将其还原成相应的氮杂羟吲哚20。在DMF中使用碳酸铯，进行1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(21，Cava等人，J.Org.Chem.2000，65，5413-5415)对于20的关键烷基化，得到螺氮杂羟吲哚22。可以在该烷基化反应中采用各种其它的碱和溶剂，并且使用替代的烷基化剂替代本文显示的二溴化物，可以产生不同的产物。硝基化合物22的还原，其例如使用钯氢化进行，和两步脱保护，得到相应的苯胺24。示于反应路线4的方法不局限于氮杂羟吲哚例如20，可以将其应用于各种合适保护的杂环系统，以得到相应的螺环化合物。
反应路线4 使用本领域技术人员所熟知的技术，可以将螺氮杂羟吲哚中间体拆分，例如将在反应路线4中所说明的那些中间体拆分，得到纯对映体。例如，对保护中间体23利用ChiralPak OD柱色谱，可以提供单一对映体(+)-23和(-)-23，并且通过两步脱保护，这些对映体可以转变为相应的苯胺[(+)-24和(-)-24]。就化合物24来说，右旋的异构体是(R)-对映体，左旋的异构体是(S)-对映体，即(+)-24是(R)-24，(-)-24是(S)-24。使用标准偶合方法、使用对映体纯的苯胺，可以提供最终产品的单一对映体。可以通过其它方法实施拆分，例如非对映体盐的分级结晶，并且可以在其它合成中间体或最终产品上进行。或者，关键中间体的不对称合成可用于提供对映体富集的最终产物。
作为与反应路线4所描述方法的相关方法的一个例子，使用烷基化反应的替代性条件，在反应路线5中列出了螺二氮杂羟吲哚化合物的合成。使用公开的方法，将6-氯-去氮杂嘌呤转化为4-氯-二氮杂羟吲哚25，其是反应路线5的原料(Sun等人，Biorg.Med.Chem Lett.2002，12，2153-2157)。
反应路线5 在与示于反应路线2的相似条件下，用二溴化物21烷基化，可以提供螺二氮杂羟吲哚26。在30psi下氢化两个小时，可以提供苯胺27，而在高压(55psi)和长反应时间(180小时)下氢化，可以提供脱氯类似物28。
螺内酰胺苯胺中间体，例如反应路线1-5中描述的那些，可以通过本领域技术人员所熟知的技术进行进一步加工，提供多种最终产品，例如酰胺，脲和磺酰胺，如反应路线6所示。
反应路线6 由此，胺A与羧酸RCO2H的偶合，可以得到酰胺B。在合成这些酰胺过程中，可以采用其它标准偶合条件，例如使用替代的偶合试剂，例如PyBOP，或酸酐或酰基氯形式的羧酸的活化物。苯胺A与异氰酸酯或磺酰氯的反应，可以提供相应的脲(C)或磺酰胺(D)，如反应路线6所示。使用光气、1，1′-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯基酯或类似的试剂，也可以由苯胺A和合适的胺(R′NH2)合成脲C。
用于制备本发明化合物的大部分酸(RCO2H)、异氰酸酯(R′NCO)和磺酰氯(R”SO2Cl)是容易得到的。它们可以从商用源处获得，或通过本领域技术人员所熟知的方法和化学文献所述方法来合成。
在某些情况下最终产物可以例如通过取代基的操作加以进一步改变。这些操作可能包括，但不局限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其是本领域技术人员通常已知的。
在某些情况下可以改变进行上述反应路线的顺序，以便于反应或避免不需要的反应产物。提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地理解。这些实施例仅仅的为了举例性的，不应该被看作是以任何方式限制本发明。
中间体1 (±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮步骤A.2-烯丙基茚满-2-甲酸乙酯在-78℃，用20分钟向茚满-2-甲酸乙酯[Schaaf等人，J.Med.Chem.1983，26，328-334](6.87g，36.1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，在THF中，39.7mL，39.7mmol)。将得到的黄色溶液搅拌1小时，然后用5分钟加入烯丙基溴(3.75mL，43.3mmol)。在-78℃继续搅拌1.5小时，然后通过加入饱和NH4Cl(50mL)猝灭反应，并温热至室温。将反应混合物在饱和NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水相进一步用EtOAc(2×50mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至75∶25的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝231(M+1)。
步骤B.2-(2-氧代乙基)茚满-2-甲酸乙酯将步骤A的2-烯丙基茚满-2-甲酸乙酯(3.00g，13.0mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，并冷却至-78℃。将臭氧气泡通入溶液15分钟，此时浅蓝色持续保持。加入三乙胺(3.63mL，26.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在饱和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。将水相进一步用CH2Cl2(2×50mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步骤C.1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在室温下，将步骤B的2-(2-氧代乙基)茚满-2-甲酸乙酯(3.03g，13.0mmol)和乙酸铵(50.2g，651mmol)在乙酸(20mL)和MeOH(20mL)中搅拌4小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.29g，19.5mmol)，并继续搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并在饱和NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。将水相进一步用CH2Cl2(2×25mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，产生黄色油。将粗品油在甲苯(100mL)中加热至回流，保持1.5小时，然后真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH-100∶0至90∶10的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝188(M+1).
步骤D.(±)-5-硝基-1.3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向在冰浴中冷却的步骤C的1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(114mg，0.609mmol)中加入70％HNO3(5mL)。搅拌该反应混合物45分钟，用H2O(10mL)稀释，并用CH2Cl2(3×10mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc-100∶0至50∶50的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步骤E.(±)-5-氨基-1.3-二氢-2′H-螺[茚-2.3′-吡咯烷]-2′-酮向步骤D的(±)-5-硝基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(97.0mg，0.418mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)。将反应混合物在氢气氛围下(大约1atm)搅拌1.5小时，然后通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝203(M+1)。
中间体2 (±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮步骤A.(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮在-78℃，向羟吲哚(363mg，2.73mmol)的THF(15mL)溶液中滴加入丁基锂(2.5M，在己烷中，2.29mL，5.73mmol)，而后滴加入四甲基乙二胺(0.905 mL，6.00mmol)。在-78℃，搅拌溶液1小时，然后滴加入4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等人，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533](1.87g，5.45mmol)的THF(5mL)溶液。将反应溶液在-10至-20℃搅拌2小时，在室温搅拌16小时。将反应混合物在饱和NH4Cl(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水相进一步用EtOAc(2×50mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至50∶50的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝315(M+1)。
步骤B.(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-甲酸向步骤A的(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(220mg，0.700mmol)的THF(2mL)溶液中滴加入乙基溴化镁(3.0M，在乙醚中，0.467mL，1.40mmol)，保持反应温度＜-60℃。然后滴加入叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，1.65mL，2.80mmol)，保持反应温度＜-60℃。将反应溶液在-78℃搅拌5分钟，然后向溶液中鼓入CO2(g)15分钟。加入H2O(5mL)，并将溶液温热至室温。将反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。用饱和NaHCO3(2×10mL)进一步提取有机层。将合并的水层用EtOAc(10mL)洗涤，然后用12M HCl酸化。将合并的水层用CH2Cl2(5×10mL)提取。形成不溶于任何层的白色沉淀，并通过过滤收集。将合并的CH2Cl2层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品与回收的沉淀合并，得到标题化合物。MSm/z＝280(M+1)。
步骤C.(±)-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯将步骤B的(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-甲酸(65.0mg，0.233mmol)、二苯基膦酰基叠氮化物(0.060mL，0.279mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的t-BuOH(5mL)溶液加热至回流，保持3小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至50∶50的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝295(M-C4H7)。
步骤D.(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2.3′-吲哚]-2′(1′H)-酮将HCl(g)鼓入步骤C的(±)-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(19.0mg，0.054mmol)的EtOAc(5mL)溶液中15分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到标题化合物盐酸盐。MSm/z＝251(M+1)。
中间体3 (±)-5-氨基-1.3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮步骤A.2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-甲酸乙酯在-78℃，用10分钟向茚满-2-甲酸乙酯[Schaaf等人，J.Med.Chem.1983，26，328-334](2.00g，10.5mmol)的THF溶液中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(15.8mL，1.0M溶液，在THF中，15.8mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后用30分钟滴加入溴乙酸叔丁基酯(3.08g，15.8mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倾倒在盐水(20mL)中，用EtOAc(50mL)提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至90∶10的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝368(M+Na+CH3CN)。
步骤B-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-甲酸将步骤A的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-甲酸乙酯(2.48g，8.15mmol)和1.0N氢氧化钠(8.96mL，8.96mmol)在THF(50mL)、水(10mL)和EtOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用盐酸酸化至大约pH值3，并用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝340(M+Na+CH3CN)。
步骤C.(羧甲基)茚满-2-甲酸将步骤B的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-甲酸(1.50g，5.43mmol)的EtOAc(100mL)溶液用HCl(g)饱和，并在室温下老化1小时，然后真空浓缩至干，得到标题化合物。MSm/z＝284(M+Na+CH3CN)。
步骤D.1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮将步骤C的2-(羧甲基)茚满-2-甲酸(1.10g，4.99mmol)的乙酰氯(18mL)溶液回流加热18小时，然后真空浓缩。用甲苯将残余物重结晶，得到1′，3′-二氢螺[呋喃-3，2′-茚]-2，5(4H)-二酮乳白色固体。将该固体溶于CH2Cl2(25mL)中，并将NH3(g)鼓入该混合物中20分钟。在进一步的30分钟之后，将溶剂减压蒸发。将得到的固体在高真空下干燥1小时，然后再悬浮在乙酰氯(20mL)中，并加热至回流，保持18小时。真空除去溶剂，用EtOH∶Et2O将粗品固体重结晶，得到标题化合物。MSm/z＝202(M+1)。
步骤E.(±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮向步骤D的1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(400mg，1.99mmol)的CF3CO2H(10mL)溶液中加入亚硝酸钠(411mg，5.96mmol)，并将该混合物加热至55℃，保持2小时。将混合物冷却，用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(2×30mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-硝基-l，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮，其含有一些异构的4-硝基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮。将固体溶于EtOH(30mL)中，然后加入AcOH(0.55mL)和10％Pd/C(55mg)。将混合物在氢气氛围(大约1atm)下大力搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc-95∶5至10∶90的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝217(M+1)。
中间体4 (-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮步骤A.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基{-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃，用25分钟将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；16.2g，0.404mol)以几部分加入到7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF(200mL)溶液中，并搅拌该混合物1小时。然后用15分钟慢慢地加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol)，保持反应混合物的温度低于10℃。1小时后，用H2O(500mL)淬灭反应，并用CH2Cl2(5×300mL)提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，高真空干燥，得到标题化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用30分钟将步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二_烷(300mL)溶液滴加到氢溴酸吡啶过溴化物(277g，0.868mol)的二_烷(300mL)悬浮液中。在室温下，使用高架机械搅拌器搅拌该反应。60分钟之后，用H2O(300mL)淬灭二相反应混合物，并用EtOAc(300mL)提取。用EtOAc(2×300mL)洗涤水层，并将合并的有机层用H2O(4×300mL；最后洗液是pH值5-6)、然后盐水(300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品立即溶于CH2Cl2中，并将溶液通过硅胶柱塞过滤，用CH2Cl2洗脱，直至暗红色从柱塞中完全洗脱。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(400mL)、然后盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮将锌(100g，1.54mol)加入到步骤B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)的THF(880mL)和饱和含水NH4Cl(220mL)溶液中。3小时之后，过滤反应物，并真空浓缩。将残余物在EtOAc(500mL)和H2O(500mL)之间分配，导致形成白色沉淀。将两个层通过硅藻土垫过滤，并分离各层。将水层进一步用EtOAc(2×200mL)提取，并将合并的有机层用H2O(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱塞过滤该粗品，用EtOAc∶CH2Cl2-10∶90洗脱，将洗脱液减压浓缩，提供标题化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步骤D.(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇用1.5小时将4-硝基邻苯二甲酸(40.0g，189.5mmol)的THF(500mL)溶液滴加到甲硼烷-THF复合物溶液(1M，490mL，490mmol)中，保持反应温度在0℃和5℃之间。加入之后，使反应慢慢地温热到室温，并搅拌18小时。小心地加入MeOH(100mL)，沉淀的固体溶解。将混合物真空浓缩至大约500mL，冷却到0℃，并加入10N NaOH，调节pH值至10-11。将混合物用EtOAc(3×600mL)提取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步骤E.1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯用1.5小时将三溴化磷(3.90mL，41.1mmol)的Et2O(50mL)溶液滴加到步骤D的(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇(6.85g，37.4mmol)的Et2O(150mL)溶液中。18小时之后，将反应混合物冷却到0℃，并用H2O(25mL)淬灭。分离各层，并将有机层用H2O、然后饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝309(M)。
步骤F.(±)-5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮用5分钟向步骤E的1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol)和步骤C的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol)的DMF(2L)溶液中以分份方式加入碳酸铯(129 g，397mmol)。18小时之后，加入乙酸(7.6mL)，并将混合物浓缩至大约500mL体积，然后在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之间分配。将有机层用H2O(1L)、然后盐水(500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至0∶100的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步骤G.(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮将10％Pd/C(3 g)和步骤F的5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中、在氢气氛围(大约1atm)下大力搅拌。18小时之后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH深度洗涤，浓缩滤液，得到粗品外消旋化合物。将对映体利用HPLC拆分，使用Chiralcel OD柱，用MeOH洗脱。洗脱的第一个主要峰是(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，其是标题化合物，洗脱的第二个主要峰是(+)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮。MSm/z＝382(M+1)。
步骤H.(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮将步骤G的(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(13.7g，35.9mmol)的MeOH(300mL)溶液用HCl(g)饱和。将该混合物每30分钟用HCl(g)进行再饱和，直至原料耗尽，然后真空浓缩。将残余物溶于MeOH(150mL)中，用乙二胺(2.40mL，35.9mmol)和10N NaOH(7.20mL，72.0mmol)处理，以调节混合物pH值至10。30分钟之后，将混合物用H2O(400mL)稀释，并用CHCl3(2×1L)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗品用MeOH(50mL)研磨，得到标题化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中间体5 (+)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-d]吡啶]-2′(1′H)-酮按照中间体4所描述的方法，但使用(+)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(在中间体4中描述)代替(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1 ′H)-酮，获得标题化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中间体6 (±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮步骤A.5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮在40℃，将氢溴酸吡啶过溴化物(15.6g，48.8mmol)以三份加入到6-氯-7-去氮杂嘌呤(2.50g，16.3mmol)的叔丁醇(100mL)搅拌溶液中。3小时之后，加入额外数量的氢溴酸吡啶过溴化物(5.19g，16.3mmol)。进一步的2小时之后，将反应真空浓缩，并在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)提取水溶液，并将合并的有机层用H2O(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝328(M+1)。
步骤B.4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮将锌(6.05g，92.6mmol)加入到步骤A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)在THF(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)的溶液中。3小时之后3小时，真空浓缩反应混合物，通过HPLC纯化，使用反相C18柱，用H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的梯度洗脱。冷冻干燥，提供标题化合物。MSm/z＝170(M+1)。
步骤C.(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮在-78℃，将丁基锂(0.29mL，0.74mmol，2.5M)加入到步骤B的4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(50.0mg，0.295mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中。加入丁基锂完成之后，加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.31mL，0.77mmol)。在-78℃1小时之后，加入1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(91.0mg，0.295mmol，在中间体4中描述)，并将反应温热至室温。8小时之后，用H2O(2mL)淬灭反应，并将混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水溶液用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝317(M+1)。
步骤D.(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向步骤C的4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(400mg，1.26mmol)的EtOAc(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三乙胺(0.880mL，6.32mmol)。在50psi氢气下，将混合物在10％Pd/C(100mg)上氢化。24小时和90小时之后，将额外量的钯/碳(100mg)加入到反应混合物中，并继续氢化总共180小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩。将残余物通过HPLC纯化，使用反相C18柱，用H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的梯度洗脱。冷冻干燥，提供标题化合物。MSm/z＝253(M+1)。
中间体7 (±)-5-氨基-4′-氯-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(40.0mg，0.126mmol，在中间体5中描述)的EtOAc(10mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.189mmol)。在30psi氢气下，将混合物在10％Pd/C(10mg)上氢化。2小时之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩。将残余物通过HPLC纯化，使用反相C18柱，用H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的梯度洗脱。冷冻干燥，提供标题化合物。MSm/z＝287(M+1)。
中间体8 N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)甘氨酸步骤A.4-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将4-硝基吲哚(12.2g，75.2mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(6.07g，30.1mmol)在CHCl3(500mL)中的混合物回流加热30小时，然后减压浓缩至干。将残余物溶于AcOH(200mL)中，并将得到的溶液温热至70℃，然后用2分钟加入85％H3PO4(80mL)。将混合物加热至回流，保持90分钟，然后在冰上冷却。通过加入10N NaOH(450mL)、而后加入NaHCO3水溶液，将冷却的混合物调节至pH值6，保持温度低于30℃。用EtOAc(3×1L)提取混合物，并将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱部分地纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至0∶100的梯度洗脱，然后用MeOH研磨，得到标题化合物。MSm/z＝179(M+1)。
步骤B.4-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基本上按照中间体4描述的方法，但使用步骤A的4-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，获得标题化合物。MSm/z＝149(M+1)。
步骤C.N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)甘氨酸苄基酯在50℃，将4-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(300mg，2.03mmol)、溴乙酸苄基酯(0.32mL，2.03mmol)、碳酸铯(660mg，2.03mmol)和碘化钾(336mg，2.03mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌4小时。将冷却的反应混合物用H2O(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc-100∶0至80∶20的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝297(M+1)。
步骤D.N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)甘氨酸在氢气氛围(大约1atm)下，将10％Pd/C(100mg)和步骤C的N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)甘氨酸苄基酯(320mg，1.08mmol)的混合物在EtOH(5mL)、EtOAc(5mL)和AcOH(1mL)中大力搅拌。4小时之后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到标题化合物。MSm/z＝207(M+1)。
中间体9 3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙酸步骤A.5-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮向叠氮化钠(862mg，13.3mmol)在H2O(1.7mL)和CHCl3(6.5mL)的搅拌混合物中加入浓H2SO4(0.23mL，4.14mmol)。将反应混合物在0℃下大力搅拌2.5小时。分离CHCl3层，Na2SO4干燥，并加入到4-溴-1-茚满酮(1.12g，5.31mmol)的CHCl3(20mL)溶液。用10分钟向该混合物中逐滴加入浓H2SO4(1.75mL，31.5mmol)。将反应混合物在45℃加热1小时，然后倾倒在冰-水中，用20％NaOH水溶液中和，并用CH2Cl2(100mL)提取。将有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc-100∶0至80∶20的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝226(M+1)。
步骤B.(2E)-3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙烯酸乙酯将步骤A的5-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(50mg，0.22mmol)、丙烯酸乙酯(0.048mL，0.44mmol)、三乙胺(0.062mL，0.44mmol)和(PPh3)4Pd(26mg，0.022mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在180℃、在微波反应器中加热4小时。将反应混合物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品混合物通过HPLC部分地纯化，使用反相C18柱，用H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的梯度洗脱，得到足够纯度的标题化合物，用于下一步。MSm/z＝246(M+1)。
步骤C.3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙酸将10％Pd/C(5mg)和步骤B的(2E)-3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙烯酸乙酯(16mg，0.065mmol)的混合物在MeOH(2mL)中、在氢气氛围(大约1atm)下大力搅拌。4小时之后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，浓缩滤液。将残余物溶于MeOH(1mL)和1NNaOH水溶液(0.1mL)中，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N HCl水溶液(0.1mL)，并将得到的混合物减压浓缩至干，得到标题化合物。MSm/z＝220(M+1)。
中间体10
(2E)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)丙烯酸步骤A.7-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮向7-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(200mg，0.94mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(676mg，2.07mmol)和碘代甲烷(294mg，2.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，而后在H2O(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0至85∶15的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝254(M+1).步骤B.(2E)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)丙烯酸乙酯将步骤A的7-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(112mg，0.44mmol)、丙烯酸乙酯(0.238mL，2.20mmol)、三乙胺(0.124mL，0.88mmol)和(PPh3)4Pd(51mg，0.044mmol)的混合物在DMF(1.5mL)中、在180℃、在微波反应器中加热4小时。将反应混合物在CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品混合物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOAc-100∶0至60∶40的梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝21A(M+1)。
步骤C.(2E)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)丙烯酸向(2E)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)丙烯酸乙酯(25mg，0.091mrnol)的MeOH(1mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(0.1mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N HCl水溶液(0.1mL)，并将得到的混合物减压浓缩至干，得到标题化合物。MSm/z＝246(M+1)。
实施例1 N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-3-苯基丙酰胺，对映体A
将3-苯基丙酸(20mg，0.13mmol)、(+)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(30mg，0.12mmol，在中间体5中描述)、EDC(25mg，0.13mmol)、HOBT(20mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.023mL，0.13mmol)的混合物在DMF(0.5mL)中、在室温下搅拌3小时。将粗品混合物直接通过HPLC纯化，使用反相C18柱，用H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的梯度洗脱。冷冻干燥，提供标题化合物。MSm/z＝384(M+1)。HRMSm/z＝384.1725；C24H22N3O2的计算值m/z＝384.1707。
实施例2-5基本上按照实施例1列出的方法，制备列于表1中的化合物。必要的羧酸是可商业购买的，在文献中描述的，或由有机合成领域技术人员很容易地合成。在某些情况下，使用直接保护基策略。在表中详细地提供了相关合成方法的参考文献来供参考。
表1
实施例8-13基本上按照实施例1列出的方法，制备列于表2中的化合物。必要的羧酸是可商业购买的，在文献中描述的，或由有机合成领域技术人员很容易地合成。在某些情况下，使用直接保护基策略。
表2
实施例14
N2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-N1-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)甘氨酰胺，对映体B基本上按照实施例1所描述方法，但使用N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)甘氨酸(描述在中间体8中)代替3-苯基丙酸、用(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(描述在中间体4中)代替(+)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，获得标题化合物。MSm/z＝440(M+1)。HRMSm/z＝440.1750；C25H22N5O3的计算值m/z＝440.1717。
实施例15 N2-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-N1-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b)]吡啶]-5-基)甘氨酰胺，对映体B标题化合物是从与实施例14相同的反应混合物处获得的。MSm/z＝454(M+1)。HRMSm/z＝454.1538；C22H20N5O4的计算值m/z＝454.1510。
实施例16-21基本上按照实施例1列出的方法，但使用(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(描述在中间体4中)代替(+)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，制备列于表3中的化合物。必要的羧酸是可商业购买的，在文献中描述的，按照本文中描述的方法合成的(见上)，或由有机合成领域技术人员很容易地合成。
在某些情况下，使用直接保护基策略。
表3
实施例22-25尽管上面的实施例1-13引入(+)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(中间体5)，本领域技术人员将会理解，类似的化合物系列可以使用其它中间体容易地制备。由此，基本上按照实施例1-11列出的方法，从上面的中间体1、2、3和6中选择中间体来替代中间体5，制备列于表4中的化合物。
表4
尽管已经描述并参考其某些实施方案来说明了本发明，本领域技术人员将会理解，对于不背离本发明的精神和范围的各种调整、改变、修饰、替代、删除或增加都可以进行。例如，由于所治疗哺乳动物对于如上所述本发明化合物的任一适应症的响应性的差异，除本文上面列出的具体剂量以外的有效剂量可以是合适的。同样地，所观察到的具体药理学反应可以按照和根据所选择的具体活性化合物(不管是否存在药学载体)、以及制剂的类型和所采用的给药模式而变化，而按照本发明的目的和实际应用，这种结果的意料的变化或差别将包括在预期内。因此，本发明是由权利要求范围定义的，且在合理范围内尽可能宽地解释这些权利要求。
权利要求
1.式I的化合物 其中B选自C3-10环烷基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，联苯，菲基，蒽基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，氮杂环丁烷基，苯并咪唑基，苯并异_唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并_唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，呋喃基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，吗啉基，萘啶基，_二唑基，2-氧代氮杂环庚烷基，4-氧代萘啶基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡啶基，2-氧代喹啉基，哌啶基，哌嗪基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢咪唑并吡啶基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基，其中B通过B中的碳原子与A1连接，其中B是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b各自独立地选自(1)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基，-COR9，-SO2R12，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(h)-SO2R12，其中R12选自-C5-6环烷基，苄基，苯基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立地选自氢，-C5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，或其中R10a和R11a可以连接在一起形成环，该环选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，和(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(2)-C3-6环烷基，其是未取代的或被1-7个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，氮杂环庚烷基，氮杂_基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并二氢吡喃基，呋喃基，咪唑啉基，二氢吲哚基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，异二氢吲哚基，四氢异喹啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，吡唑烷基，吡唑基，吡咯基，喹唑啉基，四氢呋喃基，噻唑啉基，嘌呤基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，3-二氧杂环戊烷基，_二唑基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-NR10R11，(i)-CONR10R11，和(j)-SO2R12，(4)卤素，(5)氧代，(6)羟基，(7)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-SO2NR10aR11a，和(18)-COR12；或R3a和R3b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基和哌嗪基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，-C3-6环烷基，未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a和(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a；A1和A2各自独立地选自(1)键，(2)-CR13R14-，其中R13和R14独立地选自氢、羟基和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基，(3)-NR10-，(4)-CR13R14-NR10-，(5)-CR13R14-CH2-，(6)-CH2-CR13R14-，(7)-O-CR13R14-，(8)-CR13R14-O-，和(9)-C≡C-，(10)-C(R13)＝C(R14)-，和(11)-C(＝O)-，或其中A1和A2中的一个不存在；J是＝C(R6a)-、-CR13R14-或-C(＝O)-；K选自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；X是-CO-或-SO2-；R4选自氢，C5-6环烷基，苄基，苯基和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基；R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-OCF3，三氟甲基，卤素，羟基和-CN；R6a和R6b各自独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个独立地选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自咪唑基，_唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻唑基，噻吩基，三唑基，或吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噻唑基，_唑基，咪唑基，三唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基，其是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代(a)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-4烷基，其是未取代的或被1-5个氟取代，(e)-C3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自环戊烯基，环己烯基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，咪唑基，三唑基，噻吩基，二氢噻吩基，或二氢噻喃基，其中所述环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噻吩基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，哒嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-C3-6环烷基，卤素，羟基，未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m是1或2；n是1或2；和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
2.权利要求1的化合物，具有式Ia 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
3.权利要求1的化合物，具有式Ib 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
4.权利要求1的化合物，具有式Ic 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
5.权利要求1的化合物，具有式Id 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
6.权利要求1的化合物，具有式Ie 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
7.权利要求1的化合物，具有式If 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
8.权利要求1的化合物，具有式Ig 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
9.权利要求1的化合物，具有式Ih 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
10.权利要求1的化合物，具有式Ii 和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
11.权利要求1的化合物，其中B选自C3-10环烷基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异喹啉基，吗啉基，萘啶基，哌啶基，哌嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯烷基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻唑基，四氢喹啉基和噻吩基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自R1、R2、R3a和R3b。
12.权利要求11的化合物，其中R1、R2、R3a和R3b各自独立地选自C3-6环烷基，-O-C1-6烷基，-OCF3，三氟甲基，卤素，氧代，-CN，-COR12，-CO2R12，-CONR10aR11a，未取代的或被1-5个氟取代的C1-6烷基，未取代的或被1-5个独立地选自C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，-OH和-CF3取代基的取代的苯基，和杂环，所述杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，其中所述杂环是未取代的或被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基，-O-C1-6烷基，卤素，-OH和-CF3。
13.权利要求1的化合物，其中A1选自键、-CH2-、-OCH2-、-C≡C-、-CH2-NR10、-NR10和-C(H)＝C(H)-。
14.权利要求1的化合物，其中A2选自键、-CH2、-NH-和-CH2-NH-。
15.权利要求1的化合物，其中J是＝C(R6a)-或-CH2-。
16.权利要求1的化合物，其中K选自＝C(R6b)-、-CH2-和-C(＝O)-。
17.权利要求1的化合物，其中X是-CO-或-SO2-。
18.权利要求1的化合物，其中R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。
19.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b各自独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，-O-C1-6烷基，-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，_唑基，四氢呋喃基，哌啶基，和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，未取代的或被1-3个氟取代的-C1-4烷基，和未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基，(4)卤素，(5)-NR10R11，(6)羟基，和(7)-O-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个卤素取代，
20.权利要求19的化合物，其中R6a和R6b各自独立地选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代，和(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，_唑基，四氢呋喃基，哌啶基和吗啉基。
21.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻唑基，_唑基，咪唑基和噻吩基，其中所述环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自(a)-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，-O-C1-6烷基，-CO2R9，-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基，其中所述苯基或杂环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基，和未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基，(c)卤素，(d)羟基，(e)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a和(i)氧代。
22.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b与它们所连的原子连接在一起形成环，该环选自苯基，吡啶基和嘧啶基，其中所述环是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，羟基，-O-C1-4烷基，和-C1-4烷基，其是未取代的或被1-3个氟取代的。
23.选自下列的化合物
和其药学可接受的盐和其单一非对映体。
24.一种药物组合物，其包括惰性载体和权利要求1的化合物。
25.一种在哺乳动物中拮抗CGRP受体活性的方法，其包括给予有效量的权利要求1的化合物。
26.一种在需要的哺乳动物患者中对头痛、偏头痛或集束性头痛危险进行治疗、控制、改善或降低患病危险的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其中变量A
文档编号C07D401/02GK101014576SQ200580030210
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月6日 优先权日2004年9月9日
发明者I·M·贝尔, C·A·斯坦普, C·R·瑟伯格 申请人:默克公司