专利名称：三唑衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药品，特别是糖尿病、胰岛素抵抗等与11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病的治疗或预防药物有用的新的三唑衍生物或其制药学所容许的盐。
背景技术：
糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激素，不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变成活性型，通过其受体产生作用。
11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在两类。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)是将非活性型转变成活性型的酶，在肝脏中表达水平高；11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)是将活性型转变成非活性型的酶，在肾脏中表达水平高。作为11β-HSD1和代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11β-HSD1的活性亢进(非专利文献1)，有报告称11β-HSD1活性与作为肥胖度的指标的BMI、作为胰岛素抵抗的指标的HOMA-IR、空腹时血糖值显现出高相关性(非专利文献2)。此外，还有报告称在脂肪组织选择性地使11β-HSD1过度表达的转基因鼠(Transgenic Mouse)的脂肪组织内的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抵抗、内脏脂肪型肥胖、高脂血症、高血压(非专利文献3及4)；11β-HSD1灭活鼠(knockout mouse)呈现出耐糖能力改善、血中甘油三酸酯减少、HDL-胆固醇上升(非专利文献5)。
由上述可知，11β-HSD1选择性抑制药物通过抑制向活性型糖皮质激素的转变来抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常。
还有报告显示非选择性11β-HSD抑制药物生胃酮(carbenoxolone)可改善由在鼠胰β-细胞添加非活性糖皮质激素所引起的胰岛素分泌低下(非专利文献6)，11β-HSD1抑制药物不仅可以改善胰岛素抵抗，还有可能促进胰岛素分泌，改变高血糖。
除此之外，作为11β-HSD1所相关的疾病，已知的还有骨质疏松症(非专利文献7)、青光眼(非专利文献8)、认知机能下降(非专利文献9)，期待11β-HSD1抑制药物对这些疾病的疗效。
作为具有11β-HSD1抑制作用的化合物，已知有以下专利文献1～8所述的化合物。
在专利文献1中揭示了式(A)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是没有相当于本发明化合物的A和B的部分。
(式中，R1表示可被取代的金刚烷基，X表示CH2或单键，Z表示S或单键。其它符号参见该公报。)在专利文献2中揭示了式(B)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是与三唑环结合的环是二环[2.2.2]辛烷。
(式中的符号参见该公报。)在专利文献3和专利文献4中揭示了式(C)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是可被取代的苯环通过1个碳原子与三唑环结合。
(式中，R2和R3分离时，R3表示选自C1-14烷基、C2-10链烯基、SC1-6烷基、C6- 10芳基、杂环及芳杂环基的基团，这些基团均可被取代。A和B分离时，A表示卤素、均可被取代的C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，B表示H、卤素、均可被取代的C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6链烯基、苯基或萘基。其它符号参照公报。)
在专利文献5中揭示了式(D)所示的三唑衍生物。但是，在相当于本发明化合物的A和B的部分具有取代基的化合物在实施例中并没有揭示。
(式中，X表示O或S，R1表示均可被取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、芳基、芳杂环基、芳基C1～C6烷基或芳杂环基C1～C6烷基等，R3表示均可被取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、芳基、芳杂环基、芳基C1～C6烷基、芳杂环基C1～C6烷基、芳基R8C1～C6烷基、芳杂环基R8C1～C6烷基，R8表示NR10、C(＝O)R10或SOnR10。其它符号参见该公报。)在本申请的优先日后公开的专利文献6中揭示了式(E)所示的三唑衍生物。但是，只揭示了作为实施例的作为R1的环直接与三唑环结合的化合物。
(式中，R1表示C5～C10环烷基、C5～C10杂环烷基、芳基、芳杂环基、芳基C1～C6烷基或芳杂环基C1～C6烷基等，其它符号参见该公报。)在本申请的优先日后公开的专利文献7中揭示了式(F)所示的三唑衍生物。但是，相当于本发明化合物的A和B的Y被限定为环结构。
(式中的符号参见该公报。)在本申请的优先日后公开的专利文献8中揭示了式(G)所示的化合物，该化合物包括广泛的化合物。但是，关于具有相当于本发明化合物的A和B的取代基的化合物，只揭示了作为实施例的相当于本发明化合物的R1的部分为芳基的化合物。
(式中，R1表示氢原子或可被取代的环状基，R2表示可被取代的环状基，Ar表示可被取代的5或6元芳杂环，L1和L2可相同或不同，表示(1)化合键(2)可被取代的2价烃基等。)非专利文献1Rask E.等、《The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢杂志》)、(美国)、2001年、第86卷、p.1418-1421非专利文献2Lindsay R.S.等、《The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢杂志》)、2003年、第88卷、p.2738-2744非专利文献3Masuzaki H.等、《Science》(《科学》)、(美国)、2001年、第294卷、p.2166-2170非专利文献4Masuzaki H.等、《The Journal of Clinical Investigation》(《临床调查杂志》)、(美国)、2003年、第112卷、p.83-90非专利文献5Morton N.M.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学杂志》)、(美国)、2001年、第276卷、p.41293-41300非专利文献6Davani.B.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学杂志》)、(美国)、2000年、第275卷、p.34841-34844非专利文献7Cooper M.S.等、《Bone》(《骨科》)、(美国)、2000年、第27卷、p.375-381非专利文献8Rauz S.等、《Investigative Opthalmology&Visual Science》(《眼科学研究与视力学》)、(美国)、2001年、第42卷、p.2037-2042非专利文献9Sandeep T.C.等、《Proceedings of the National Academy ofSciences》(《美国国家科学院院刊》)、(美国)、2004年、第101卷、p.6734-6739专利文献1国际公开第03/65983号文本专利文献2美国专利申请公开第2004/133011号说明书专利文献3国际公开第03/104207号文本专利文献4国际公开第03/104208号文本专利文献5国际公开第04/089367号文本专利文献6国际公开第04/089380号文本专利文献7国际公开第05/044192号文本专利文献8日本专利特开2005-170939号公报发明的揭示但是，上述文献所记载的11β-HSD1抑制剂在效力、选择性、安全性、经济性方面均不能令人满意，亟待提供优良的选择性11β-HSD1抑制剂。
在这样的状况下，本发明者对有望改善糖尿病、胰岛素抵抗的具有11β-HSD1抑制作用的化合物进行了深入的研究，结果发现本发明的新的三唑衍生物或其盐对11β-HSD1具有优良的选择性抑制作用，并据此完成了本发明。
即，本发明涉及作为11β-HSD1抑制剂有用的下式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐。
式中符号的含义如下。
R1-N(R0)S(O2)-低级烷基、-N(R0)-可被取代的低级烷基、-X-R4或均可被取代的环烷基或杂环基，R4均可被取代的芳基、环烷基或杂环基，X-O-、-N(R5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)C(O)N(R0)-、-N(R6)S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基-C(O)-、-N(R5)-低级亚烷基、低级亚烷基-N(R5)-或均可被取代的低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，R5-H、低级烷基、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-S(O)2R0、-S(O)2-芳基或芳基，R6-H、低级烷基、-C(O)R0或-C(O)-芳基，R0相同或者不同，-H或低级烷基，R2-R7，R3-R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)-C(O)R0、-N(R7)S(O)2-低级烷基、-N(R7)2或-S-低级亚烷基-(可被取代的芳基)，或者R2和R3可形成为一体，与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的含氮杂环，但是，R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成的含氮杂环与三唑环稠合而成的环不是吡唑并[5，1-c][1，2，4]三唑或[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪，R7相同或互不相同，均可被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基或杂环基，A和B相同或互不相同，卤素、-R7、-OH、-OR7、-NH2-、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7，或者A和B可形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成均可被取代的环烷基环或非芳杂环，但1-(1-{5-[(4-氯苄基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑、1-{1-甲基-1-[5-(4-甲基苯基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-1H-1，2，3-苯并三唑、N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己-2-烯-1-胺、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑、3-氯-4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺及N-(3-氯-4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)乙酰胺除外。以下相同。
另外，本发明还涉及由上述通式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成的医药组合物，特别是作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、胰岛素抵抗改善药物或糖尿病的预防或治疗药物的医药组合物。
即，涉及(1)由式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成的医药组合物；(2)如(1)所述的医药组合物，它是11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；(3)如(1)所述的医药组合物，它是胰岛素抵抗改善药物；(4)如(1)所述的医药组合物，它是糖尿病的预防或治疗药物；(5)式(I)所示化合物或其制药学所容许的盐在制造11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、胰岛素抵抗改善药物或糖尿病的预防或治疗药物中的应用；(6)糖尿病的预防或治疗方法，包括给予患者治疗有效量的式(I)所述的化合物或其盐。
本发明化合物的优良的11β-HSD1选择性抑制作用通过以下所示的试验方法得到了确认。
(1)人11β-HSD1·11β-HSD2抑制活性测定试验11β-HSD1抑制活性测定的顺序如下所述。酶反应及测定使用384孔板进行向由10mM磷酸缓冲液(pH6.6)、200nM可的松、40μM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人重组体11β-HSD1形成的反应液中加入各种浓度的被测化合物后，于室温培育1小时，籍此进行反应(10μl/孔)。被测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，按反应液中DMSO浓度为1％来调制。酶反应后，通过使用均相时间分辨荧光测定法(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence(HTRF))检测可的松，籍此测得酶抑制活性。分别加入5μl/孔的含400μM生胃酮的XL-665标记可的松及穴状化合物(Cryptate)标记可的松抗体(CIS bio international公司)，于室温培育2小时后，使用荧光光度计(商品名Discovery、PerkinElmer公司)测定荧光强度，由2波长的荧光强度比(665nm/620nm)计算出酶抑制活性。
11β-HSD2抑制活性测定除了酶反应条件外按与11β-HSD1抑制活性测定相同的方法进行。向由40mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)、200nM可的松、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人重组体11β-HSD2形成的反应液中加入各种浓度的被测物质后，于37℃培育2小时，籍此进行酶反应(10μl/孔)。
测定结果为相同条件的3孔的值的平均值。将不添加被测化合物而添加DMSO时的比值设为0％，将不添加11β-HSD1或11β-HSD2时的比值设为100％，算出被测化合物50％抑制的浓度，将该值作为化合物抑制活性的IC50。
本发明的代表性化合物的IC50值示于下述表1。Ex表示实施例编号，NT表示未实施。
表1
由以上结果确认本发明化合物可强力地抑制11β-HSD1，并且本发明化合物的11β-HSD1抑制活性对11β-HSD2是选择性的。
(2)ob/ob鼠血糖降低试验使用6％2-羟丙基-β-环糊精为溶剂，配制化合物液。使用8周龄雄性ob/ob鼠(血糖值300mg/dL以上)，在非绝食状态下测定血糖值后，随机地分组使血糖值为均等。1天2次口服被测化合物(30mg/kg，bid)，共9天，测定最后给药12小时后的血糖值(n＝6)。通过将采集的血液进行脱蛋白质处理后，通过比色定量上清中的葡萄糖量(mg/dL)测得血糖值。
结果，具有强力的11β-HSD1抑制活性的实施例68显示出使血糖降低32％的作用，确认了本发明化合物具有优良的降血糖作用。
实施发明的最佳方式本说明书中，“低级”一词只要无特别说明，指碳数1至6个的碳链。另外，烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基及亚炔基均可以是直链或支链的。
因此，低级烷基是指C1-6的烷基，具体例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或者异丙基、叔丁基等它们的异构体，优选C1-5烷基，更好为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、3-戊基。
低级链烯基是指C2-6的链烯基，可以有多个双键。具体可例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基等，优选C2-3的链烯基，更好为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基。
低级炔基是指C2-6的炔基，可以有多个三键。具体可例举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选C2-3的炔基，更好为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。
亚烷基是指烷基脱去1个任意位置的氢而成的2价基。低级亚烷基是指C1-6的亚烷基。具体可例举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。优选C1-3的亚烷基，更好为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-亚丙基、2-亚丙基。
低级亚烯基是指C2-6的链烯基脱去1个任意位置的氢而成的2价基。具体可例举亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等。优选C2-3的亚烯基，更好为亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基。
低级亚炔基是指C2-6的炔基脱去1个任意位置的氢而成的2价基。具体可例举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。优选C2-3的亚炔基，更好为亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基。
环烷基是指C3-10的非芳族的环烃基，可以形成桥环或螺环。此外，可以具有部分不饱和键，可以稠合苯环。稠合苯环时，化合键位于非芳族环上。具体可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环辛二烯基、金刚烷基、降冰片烷基、在1至3位具有化合键的茚满基等，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素是指卤素原子，具体可例举氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯。
卤代低级烷基是指上述低级烷基的1个以上的任意的氢原子被相同或不同的上述卤素取代而成的基团。具体可例举三氟甲基、五氟乙基等。优选三氟甲基。
芳基是指单环至3环的C6-14的芳烃环，具体可例举苯基、萘基等，优选苯基。此外，可以与C5-8的环烷环缩合。与环烷环缩合时，化合键位于芳环上。例如，可以形成在4位至7位具有化合键的茚满基、在5至8位具有化合键的四氢萘基。
芳杂环是指单环芳杂环、该芳杂环彼此间或该芳杂环与苯环缩合而成的二或三环式杂环，上述单环芳杂环是含有1～4个选自O、S及N的杂原子的3～8元单环的不饱和环。杂原子S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物。可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异 唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异 唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。特好为吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基。
杂环是上述芳杂环与非芳杂环的总称，非芳杂环是指单环非芳杂环及该非芳杂环彼此间或该非芳杂环与环烷基环、苯环或芳杂环缩合而成的二或三环式杂环，上述单环非芳杂环是含有1～4个选自O、S及N的杂原子的3～12元饱和或部分不饱和的单环。杂原子S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物，此外，可以形成桥环或螺环。非芳杂环可例举氧杂环丁烷基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢唑基、二氢噻唑基、二氢咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、唑烷基、噻唑烷基、氮杂环庚烷基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢嘧啶基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、高吗啉基等。优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、高哌嗪基。
R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成的含氮杂环是指上述杂环中具有1个以上氮原子的杂环，可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吡咯烷基等芳杂环基，二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢 唑基、二氢噻唑基、二氢咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、唑烷基、噻唑烷基、高哌嗪基、四氢嘧啶基、高吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氮杂环壬烷基(azonanyl)等。优选哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环壬烷基。
可被取代是指不取代或被相同或不同的1～5个取代基取代。
本说明书中，关于“可被取代”一词所容许的取代基，作为各个基团的取代基，只要是在该技术领域中常用的取代基均可以。此外，如-C(O)N(R0)2这样，有多个基团时，各个R0可以相同也可以互不相同。
R1中的均可被取代的环烷基及杂环基，R4中的均可被取代的芳基、环烷基及杂环基，A及B或者Aa及Ba形成为一体、与它们所结合的碳原子一起形成的均可被取代的环烷基环及非芳杂环，R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成的均可被取代的含氮杂环，以及R7中的均可被取代的芳基、环烷基及杂环基所容许的取代基优选选自下述G1组中的基团。
G1组低级烷基、低级链烯基、卤代低级烷基、卤素、-CN、-NO2、氧代基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)R0、-OC(O)-芳基、-OC(O)N(R0)2、-O-低级亚烷基-芳基、-N(R0)2、-C(O)R0、-CO2R0、-CO2-低级亚烷基-芳基、-C(O)N(R0)2、-NR0C(O)R0、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-芳基、-N(R0)S(O)2-低级烷基、-N(R0)S(O)2-芳基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-O-低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0、-O-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-芳基及2个取代基呈一体的-O-低级亚烷基-O-。G1组中的芳基及杂环基均可被选自G2组的基团取代。
G2组卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基-N(R0)2、氧代基及2个取代基呈一体的-O-低级亚烷基-O-。
R3中的-S-低级亚烷基-(可被取代的芳基)所容许的取代基优选选自上述G2组的基团。
R7中的均可被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基及X中的均可被取代的低级亚烷基、低级亚烯基及低级亚炔基所容许的取代基优选选自下述G3组的基团。
G3组卤素、-CN、-OR0、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OR0、氧代基、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-NR0C(O)R0、-N(R0)S(O)2-低级烷基、环烷基、芳基、杂环基。环烷基、芳基及杂环基均可以被选自上述G2组的基团取代。
R1中的-N(R0)-可被取代的低级烷基所容许的取代基优选选自下述G4组的基团。
G4组卤素、-CN、-OR0、-O-卤代低级烷基、氧代基、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-NR0C(O)R0、-N(R0)S(O)2-低级烷基。
通式(I)所示的本发明化合物的优选形态如下所示。
R1优选-N(R0)-可被取代的低级烷基、可被取代的杂环基或-X-R4所示的基团，特好是-N(低级烷基)2、均可被卤素、低级烷基或-O-R0取代的噻吩、吡啶、苯并噻吩、呋喃或-X-R4所示的基团。
X优选-O-、-N(R0)-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)S(O)2-或-S(O)2-N(R0)-，特好是-O-、-N(R0)-、*-N(R0)S(O)2-或*-N(R0)C(O)-。*表示与R4结合。
R4优选均可被取代的芳基或杂环基，特好是可被卤素、低级烷基或-O-R0取代的苯基。
A及B优选相同或互不相同的均可被取代的低级烷基、低级链烯基，更好是低级烷基，特好是甲基。
作为A和B形成为一体、与它们所结合的碳原子一起形成的环优选环烷基环，特好是环丁基环、环戊基环。
R2优选低级烷基或环烷基，更好是甲基或环丙基。
R3优选可被取代的芳基，更好是可被取代的苯基，特好是可被卤素、低级烷基或-O-R0取代的苯基。
R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成的含氮杂环优选R2和R3形成为一体、构成C5-10的低级亚烷基而形成的含氮杂环，更好是构成C5-6的低级亚烷基而形成的含氮杂环，再更好是构成C6的低级亚烷基而形成的含氮杂环。作为其它较好的形态是构成C5-10的低级亚烷基而形成的含氮杂环。
由上述优选基团组合而成的化合物更为理想。
此外，通式(I)所示的本发明化合物中的其它理想的化合物如下所示。
(1)式(I-a)所示的化合物， 式中符号的含义如下所述。
Aa及Ba相同或互不相同，卤素、-R7、-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7，或者(i)R1为芳杂环基以外的基团时或(ii)R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成了可被取代的的含氮杂环时，Aa及Ba可以形成为一体、与它们所结合的碳原子一起形成均可被取代的环烷基环或非芳杂环a以下相同。
(2)如(1)所述的化合物，其中，R2为低级烷基或环烷基。
(3)如(2)所述的化合物，其中，R3为可被取代的苯基。
(4)如(3)所述的化合物，其中，Aa及Ba相同或不同，为可被取代的低级烷基。
(5)如(4)所述的化合物，其中，R1为可被取代的芳杂环基、-N(低级烷基)2、-NH-(可被取代的苯基)、-N(低级烷基)-(可被取代的苯基)、-N(-C(O)-低级烷基)-(可被取代的苯基)、-NH-S(O)2-(可被取代的苯基)或-N(低级烷基)-S(O)2-(可被取代的苯基)。
(6)如(3)所述的化合物，其中，Aa及Ba形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环。
(7)如(6)所述的化合物，其中，R1为-C(O)NH-(可被取代的苯基)或-C(O)N(低级烷基)-(可被取代的苯基)。
(8)如(1)所述的化合物，其中，R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的的含氮杂环。
(9)如(8)所述的化合物，其中，R2和R3一体形成可被取代的C6-10亚烷基，与它们分别结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的8元至12元环。
(10)如(9)所述的化合物，其中，Aa及Ba形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环。
(11)如(10)所述的化合物，其中，R1为可被取代的芳杂环基。
(12)选自3-[1-(5-氯-2-噻吩基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(azocine)、N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺、N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯胺、N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-N-苯基乙酰胺、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇、2-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、N-(4-氯苯基)-1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酰胺、2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-异丙基-N-甲基-2-丙胺、2-{1-[5-(2-溴苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、2-氯-6-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、2-{1-[5-(2-溴苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-6-氯吡啶的化合物或其制药学所容许的盐。
式(I)所示的三唑衍生物可形成盐，该盐只要是制药学所容许的盐即包含于本发明化合物的范围。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与含钠、钾、钙、镁等金属的无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的加成盐及铵盐等。
此外，本发明化合物根据取代基的种类有时含有不对称碳原子，基于此会存在光学异构体。本发明包括所有这些光学异构体的混合物及各分离体。另外，本发明化合物有时存在互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或者混合物。此外，标记体也包含在本发明中，该标记体是指将本发明化合物的1个以上的原子用放射性同位素或非放射性同位素取代后所形成的化合物。
本发明还包含本发明化合物的各种水合物或溶剂合物及具有多晶形的物质。此外，本发明化合物当然不限于后述实施例中的化合物，包括所有式(I)所示的衍生物及其制药学所容许的盐。
本发明化合物也包括在生物体内代谢后转变成本发明化合物的化合物，即所谓的前体药物。形成本发明化合物的前体药物的基团可例举在《医学进展(Progress inMedicine)》、ライフサイエンス·メデイカ公司、1985年、5卷、p.2157-2161中记载的基团，在广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163-198页中记载的基团。
(制造方法)本发明化合物及其制药学所容许的盐可以利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，通过各种公知的合成法制得。以下例示具有代表性的制造方法。另外，对于某些种类的官能团，在原料至中间体的阶段先将该官能团置换成适当的保护基、即易转化为该官能团的基团的做法在制造技术上是有效的。然后，根据需要除去保护基，可以得到所需的化合物。作为这样的官能团可例举在Greene和Wuts著《Protective Groups in Organic Synthesis》(美国、第3版、John Wiley & Sons公司、1999年)中记载的保护基，可以根据反应条件适当地选用。
制法1 (式中，L1表示离去基团。)该制法是利用化合物(II)和化合物(III)的环化反应制造本发明化合物(I)的方法。这里，L1表示的离去基团可例举氯、溴、甲氧基、甲硫基等。反应可以在四氢呋喃(THF)、1，4-二 烷、二甘醇二甲醚等醚类，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂等溶剂中，于室温或加热条件下进行。对于某些化合物，在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应是较为有利的。
制法2 该制法是由化合物(IV)通过烷基化反应制造本发明化合物(I)的方法。该工序的烷基化反应中，作为碱可以使用氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基胺基锂等，作为亲电子试剂可以使用与之对应的烷基卤、二卤代烷烃等。反应可以在醚类或非质子性极性溶剂等溶剂中，于冷却下、室温下或加热条件下进行。对于某些化合物，在四正丁基碘化铵等相转移催化剂存在下进行反应是较为有利的。
制法3 (式中，L2表示离去基团。)该制法是利用已被活化的作为羧酸衍生物的化合物(V)和化合物(VI)的环化反应制造本发明化合物(I)的方法。这里，L2表示的离去基团可例举氯、溴、氟、酰氧基等。反应可以在醚类、醇类或非质子性极性溶剂等溶剂中，于室温下或加热条件下进行。对于某些化合物，在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应是较为有利的。
制法4 (式中，R10表示低级亚烷基-(可被取代的芳基)，L3表示离去基团。)该制法是制造R3为-S-低级亚烷基-(可被取代的芳基)的本发明化合物(I-1)的方法。
工序1该工序是通过化合物(II)和化合物(VII)的加成反应制造化合物(VIII)的工序。反应可以在醇类或醚类等溶剂中，于室温下或加热条件下进行。
工序2该工序是通过化合物(VIII)的环化反应制造化合物(IX)的工序。反应可以在氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液中，于加热条件下进行。
工序3该工序是通过化合物(IX)的取代反应制造本发明化合物(I-1)的工序。这里，L3表示的离去基团可例举氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。反应可以在醚类或非质子性极性溶剂、醇类等溶剂中，在甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾等碱存在下，于冷却下、室温下或加热条件下进行。
此外，式(I)所示的若干化合物也可以由以上得到的本发明化合物通过任意组合公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域普通技术人员常用的工序来制造。
本发明化合物的制造中所使用的原料可以采用例如后述参考例中所述的方法、公知的方法或者本领域普通技术人员所掌握的方法或者基于这些方法进行变更所形成的方法制得。
这样制得的本发明化合物直接以游离的状态，或者实施常规的成盐处理后以其盐的状态进行分离·精制。分离·精制采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱等常用的化学操作来进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法分离。例如，消旋混合物可以利用一般的消旋拆开法导出光学纯的异构体，所述消旋拆开法例如有如下的方法，即与酒石酸等常用的光学活性酸形成非对映异构盐后进行光学拆分。另外，非对映异构体的混合物例如可通过分别结晶化或各种色谱法等实施分离。另外，具有光学活性的化合物可通过采用合适的光学活性原料来制得。
含有1种以上的本发明化合物或其制药学所容许的盐作为有效成分的医药组合物使用常用的制剂用载体或赋形剂及其它添加剂，调制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，口服给药或非口服给药。
本发明化合物对人的临床给药量应根据用药患者的症状、体重、年龄及性别等确定适宜的量，通常口服时，1天的服用量宜为按体重约0.0001～50mg/kg，优选约0.001～10mg/kg，更好为0.01～0.1mg/kg，可以1次服用或分2～4次服用。静脉输入时，1天的给药量宜为按体重约0.0001～1mg/kg，优选约0.0001～0.1mg/kg，1天1次或分数次给药。给药量根据各种条件而变化，因此有时即使是少于上述给药量范围也能够获得充分的效果。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂、颗粒剂等。在该固体组合物中，1种以上的活性物质与至少1种非活性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可以按照常法含有非活性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、稳定化剂、溶解助剂等。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性的薄膜包覆，所述糖衣例如有蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。
口服液体组合物包括药剂学所容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有常用的非活性稀释剂，例如精制水、乙醇(EtOH)。该组合物除了非活性稀释剂以外还可以含有润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂例如包含注射用蒸馏水和生理食盐水。作为非水性的溶液剂、悬浮剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、EtOH等醇类、聚山梨酸酯80等。该组合物还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等助剂。上述注射剂例如用细菌保留过滤器进行过滤，通过掺入杀菌剂或者进行照射被无菌化。也可以被制成无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
实施例以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明完全不受这些实施例限制。此外，在实施例所使用的原料化合物中也包含新的物质，将由这样的原料化合物起始的制造方法作为参考例进行说明。
实施例中的符号的含义如下(以下相同)。
Rf参考例编号；Ex实施例编号；No化合物编号；Structure结构式；Data物理参数(EIEI-MS；ESPESI-MS(Pos)；FPFAB-MS(Pos)；FNFAB-MS(Neg)；NMR1DMSO-d6中的1HNMR特征峰的δ(ppm)；NMR2CDCl3中的1HNMR特征峰的δ(ppm)；Sal盐(未记载表示是任意形态，盐前面的数字表示成分比。例如记载着2HCl时，表示该化合物是二盐酸盐。)；Me甲基；Et乙基；nPr正丙基；iPr异丙基；cBu环丁基；tBu叔丁基；cPen环戊基；cHex环己基；Ph苯基；Bn苄基；Ac乙酰基；Bz苯甲酰基；Ms甲磺酰基；MOM甲氧基甲基；Boc叔丁氧基羰基；HOBt1-羟基苯并三唑；WSC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；NMON-甲基吗啉-N-氧化物。取代基前的数字表示取代位置，因此，例如2-Me-3-Cl-Ph表示2-甲基-3-氯苯基。Syn制造方法(这里的数字表示与实施例编号为该数字的实施例化合物同样操作，使用对应的原料制造。)；RSyn制造方法(表示与参考例编号为该数字的参考例化合物同样操作，使用对应的原料制造。)。
参考例1于0℃在3-氯-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(3.40g)的THF(50ml)溶液中加入氢化铝锂(1.35g)后，于0℃搅拌20分钟。向反应溶液中加入1M盐酸水溶液，于室温搅拌1小时。过滤该溶液，加入乙酸乙酯后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得的粗生成物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到2.68g(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲醇(淡黄色油状物)。
参考例2在(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲醇(2.34g)的氯仿(30ml)溶液中滴加亚硫酰氯(2.1ml)后，于室温搅拌30分钟。将反应溶液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到3-氯-2-(氯甲基)-4-甲基噻吩。在3-氯-2-(氯甲基)-4-甲基噻吩的丙酮(9ml)溶液中加入氰化钠(1.06g)、水(15ml)后，于60℃搅拌1小时。向反应溶液中加入水、乙醚后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得的粗生成物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到1.33g(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)乙腈(黄色油状物)。
参考例3于0℃在经己烷洗涤的氢化钠(55％，967mg)的DMF(20ml)溶液中滴加(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)乙腈(1.52g)、1，4-二溴丁烷(1.27ml)的DMF(10ml)溶液后，室温搅拌19小时。将反应溶液、氯仿加入水中后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得的粗生成物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到1.83g 1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷甲腈(无色油状物)。
参考例4在1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷甲腈(1.83g)的乙二醇(20ml)溶液中加入氢氧化钾(1.36g)后，于190℃搅拌2小时。将反应溶液、乙醚加入水中后，分液出水层。在水层中加入1M盐酸水溶液使液性呈酸性，加入乙醚后分液出有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到1.59g 1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷甲酸(淡褐色固体)。
参考例5在1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷甲酸(1.59g)的亚硫酰氯(15ml)溶液中加入DMF(催化量)后，于75℃搅拌30分钟。减压蒸除反应溶液，得到l-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷碳酰氯。于0℃在肼1水合物(12.6ml)的THF(20ml)溶液中滴加1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷碳酰氯的THF(20ml)溶液后，于0℃搅拌3小时。将反应溶液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到1.65g 1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷碳酰肼(淡黄色固体)。
参考例6在2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸乙酯(530mg)的乙醇(10ml)溶液中加入肼1水合物(2.6ml)后，于70℃搅拌48小时。将反应溶液、乙酸乙酯加入水中后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到447mg 2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼(无色油状物)。
参考例7将N，2-二甲基苯甲酰亚胺硫代酸甲酯(717mg)溶于乙醇(8ml)，于室温加入肼1水合物(3.9ml)，于70℃搅拌18小时。再加入肼1水合物(2.0ml)，于70℃搅拌7小时。将反应体系减压浓缩后，与甲苯共沸，得到663mg N，2-二甲基苯甲酰胺腙。
参考例8室温下使1，3-二溴-2-丙醇、二甲氧基甲烷、三氟化硼乙醚络合物在二氯甲烷中进行反应，得到1，3-二溴-2-(甲氧基二甲氧基)丙烷。
参考例9在经己烷洗涤的氢化钠的DMF溶液中加入噻吩-2-乙腈、1，4-二氯-2-丁烯，于室温下进行反应，得到1-(2-噻吩基)环戊-3-烯-1-甲腈。
参考例10使环己-1-烯-1-基乙腈和1，4-二溴丁烷在氢化钠存在下，在DMF中于室温下进行反应，得到1-环己-1-烯-1-基环戊烷甲腈。
参考例11使1-环己-1-烯-1-基环戊烷甲腈在钯碳存在下，于甲醇中、氢气氛下、室温下进行反应，得到1-环己基环戊烷甲腈。
参考例12使1-(2-噻吩基)环戊-3-烯-1-甲腈、氢氧化钾在乙二醇中加热下进行反应，得到1-(2-噻吩基)环戊-3-烯-1-甲酸。
参考例13使1-环己基环戊烷甲腈和二异丁基氢化铝在甲苯中于-78℃进行反应后，使其残渣和亚氯酸钠在2-甲基-2-丁烯存在下，于叔丁醇和THF混合溶剂中，室温下进行反应，得到1-环己基环戊烷甲酸。
参考例14使1-(2-噻吩基)环丁烷甲酸、甲基碘、碳酸氢钾在DMF中、室温下进行反应，得到1-(2-噻吩基)环丁烷甲酸甲酯。
参考例15使2-噻吩基乙酸乙酯和1-碘丙烷在氢化钠存在下，于DMF中，室温下进行反应，得到2-丙基-2-(2-噻吩基)戊酸乙酯。
参考例16使2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙腈在甲醇的氯化氢饱和溶液中，于氮气流、加热回流条件下进行反应，得到(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酸甲酯。
参考例17使苯胺和2-溴异丁酸乙酯、碳酸钾在DMF中于90℃进行反应，得到2-苯胺基-2-甲基丙酸乙酯。
参考例18使1-吡啶-4-基环戊烷甲酸乙酯和苄基溴在乙腈中、过热下进行反应。将反应溶液减压蒸馏，使所得的残渣和三乙胺、氧化铂在氢气氛下、乙醇中进行反应，得到1-(1-苄基哌啶-4-基)环戊烷甲酸乙酯。
参考例19使1-(1-苄基哌啶-4-基)环戊烷甲酸乙酯和氢氧化钾在乙二醇中、加热下进行反应，得到1-(1-苄基哌啶-4-基)环戊烷甲酸。
参考例20使4-(2-噻吩基)四氢吡喃-4-甲酸与亚硫酰氯、催化量的DMF在二氯甲烷中、加热下进行反应，得到4-(2-噻吩基)四氢吡喃-4-碳酰氯。在肼1水合物的THF溶液中滴加4-(2-噻吩基)四氢吡喃-4-碳酰氯的THF溶液，于0℃进行反应，得到4-(2-噻吩基)四氢吡喃-4-碳酰肼。
参考例21使3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷甲酸和HOBt·1水合物、WSC·1盐酸盐在乙腈中、室温下进行反应。在肼1水合物的乙腈溶液中滴加上述反应液，于0℃进行反应，得到3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷碳酰肼。
参考例22使1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸甲酯、肼1水合物在甲醇中、加热下进行反应，得到1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷碳酰肼。
参考例23使苯胺和环戊酮及三甲基硅烷乙腈在乙酸中进行反应，得到1-氨基环戊烷甲腈。
参考例24在加热搅拌乙酸酐和甲酸所得的溶液中加入1-氨基环戊烷甲腈，进行加热，得到N-(1-氰基环戊基)-N-苯基甲酰胺。
参考例25将N-(1-氰基环戊基)-N-苯基甲酰胺悬浮于浓盐酸(10ml)，于105℃加热搅拌3小时。滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，得到1-苯胺基环戊烷甲酸盐酸盐。
参考例26将1-苯胺基环戊烷甲酸盐酸盐和N-[3-(二甲氨基丙基)]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1H-1，2，3-苯并三唑1-醇水合物、肼甲酸叔丁酯、N，N-二乙基异丙基胺在DMF中、室温下进行搅拌，得到2-[(1-苯胺基环戊基)羰基]肼甲酸叔丁酯。
参考例27将2-[(1-苯胺基环戊基)羰基]肼甲酸叔丁酯溶于二烷，添加4M氯化氢二烷溶液。在室温下搅拌3.5小时，得到1-苯胺环戊烷碳酰肼。
参考例28使2-(三氟甲基)苯甲酰氯、甲胺(2M、THF溶液)在氯仿中、室温下进行反应，得到N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
参考例29将3-(甲氧基羰基)苯甲酸和亚硫酰氯及DMF(催化量)的甲苯溶液加热搅拌。将反应溶液减压蒸馏后溶于氯仿，加入环丙胺、三乙胺，于室温进行搅拌，得到3-[(环丙胺基)羰基]苯甲酸甲酯。
参考例30将4-羟基苯甲酸和WSC·盐酸盐、HOBt·水合物、环丙胺在DMF中，室温下进行搅拌，得到N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺。
参考例31将N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺和苄基溴、碳酸钾在DMF中、室温下进行搅拌，得到4-(苄氧基)-N-环丙基苯甲酰胺。
参考例32将2-哌嗪酮悬浮于二氯甲烷和二烷的混合溶剂，加入吡啶、苯磺酰氯。在室温下搅拌16小时后蒸除溶剂，将所得的固体悬浮于1N盐酸中，过滤，用二异丙醚洗涤，得到4-(苯磺酰基)-2-哌嗪酮。
参考例33
将4-(苯磺酰基)-2-哌嗪酮溶解于二氯甲烷，加入四氟硼酸四甲基氧鎓盐，进行搅拌，得到5-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡嗪。
参考例34使甲基三苯基溴化和正丁基锂在THF中进行反应后，加入2，2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙酸叔丁酯的THF溶液，加热下使其反应，得到2，2-二甲基-3-苯基丁-3-烯酸叔丁酯。
参考例35使2，2-二甲基-3-苯基丁-3-烯酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中、室温下进行反应，得到2，2-二甲基-3-苯基丁-3-烯酸。
参考例36将{2-[(2-氯苯甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯溶解于二烷，加入4M氯化氢二烷溶液。在室温下搅拌，得到N-(2-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺盐酸盐。
参考例37将N-(2-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺盐酸盐悬浮于二氯甲烷，与三乙胺、甲磺酰氯一起搅拌，得到2-氯-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯甲酰胺。
参考例38使2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙酸乙酯与二异丁基氢化铝在甲苯中，于-78℃下进行反应，得到2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙醛。
参考例39使N，2-二甲基苯甲酰胺、亚硫酰氯、催化量的DMF在二氯甲烷中、加热下进行反应。将反应溶液减压蒸馏，使所得残渣和(2-肼基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯在甲苯中、加热下进行反应，得到{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
参考例40使{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4M盐酸-乙酸乙酯溶液在乙醇中、加热下进行反应，得到2-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-2-胺·2盐酸盐。
参考例41使2-氯-N-甲基苯甲酰胺、亚硫酰氯、催化量的DMF在二氯甲烷中、加热下进行反应。将反应溶液减压蒸馏，使所得残渣和1-(肼基羰基)环丁烷甲酸乙酯在甲苯中、加热下进行反应，得到1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷甲酸乙酯。
参考例42使1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷甲酸乙酯与氢氧化钾在含水乙醇中、室温下进行反应，得到1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷甲酸。
参考例43在2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-丙胺的THF溶液中加入乙醛、乙酸、三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下进行反应，得到白色晶体的2-[5-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-乙基-2-丙胺。
参考例44在冰冷下向3-羟基-2，2-二甲基-3-苯基丙酸乙酯(13.5g)的二氯甲烷(270ml)溶液中滴加二异丙基乙胺(15.9ml)和氯代(甲氧基)甲烷(5.48ml)，于室温搅拌3天。减压浓缩反应物后，用乙酸乙酯、水稀释，有机层用盐酸水溶液(1M)、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸馏有机层后，将残渣用硅胶柱色谱精制，得到3-(甲氧基甲氧基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酸乙酯(13.1g)。
与上述参考例1～44同样操作，使用各自所对应的原料制造后述表2～16所示的参考例45～158。表2～16中示出了参考例化合物的结构和物理化学参数。
实施例1在1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷碳酰肼(800mg)的二烷(20ml)、甲苯(15ml)溶液中加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂(0.5ml)后，于100℃搅拌3天。将反应溶液减压蒸馏，所得的粗生成物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1)精制。所得的固体用己烷洗涤，得到770mg 3-[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂(无色固体)。
实施例2与实施例1同样操作，由2-(苯磺酰基)乙酰肼合成150mg 3-[(苯磺酰基)甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂，再与参考例3同样操作，由该所得的化合物得到110mg 3-[1-(苯磺酰基)环戊基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂(无色油状物)。
实施例3将1-(2-噻吩基)环戊烷羧酸(393mg)悬浮于氯仿(6ml)，在室温下加入亚硫酰氯(0.73ml)和DMF(巴斯德吸管2滴)，加热回流下搅拌80分钟。减压浓缩反应系后，与甲苯共沸。将所得残渣溶于THF(7ml)，冰冷下滴入加入了三乙胺(0.28ml)的N，2-二甲基苯甲酰胺腙(322mg)的THF(7ml)溶液中，冰冷下搅拌80分钟。将反应系稀释于乙醚(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)、饱和食盐水(15ml)洗涤，将有机层干燥后减压浓缩。将所得残渣溶于甲苯(20ml)，于100℃搅拌14小时。将反应系减压浓缩后，残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，所得固体用己烷洗涤，得到486mg 4-甲基-3-(2-甲基苯基)-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑。
实施例41)在1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊烷碳酰肼(200mg)的乙醇(10ml)溶液中加入异硫氰酸甲酯(62mg)后，于75℃搅拌3小时。将反应溶液减压蒸馏，所得粗生成物用乙醚洗涤，得到167mg 2-{[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]羰基}-N-甲基肼硫代羧酰胺(无色固体)。
2)将2-{[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]羰基}-N-甲基甲基肼硫代羧酰胺(167mg)的1M氢氧化钠水溶液(10ml)回流20小时。在反应溶液中加入1M盐酸水溶液，使液性呈酸性，滤取析出的粗结晶后，用水洗涤，得到154mg 5-[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(淡褐色固体)。
3)在0℃下向5-[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(154mg)的THF(10ml)溶液中加入氢化钠(55％，24mg)，搅拌5分钟后，添加2-氯苄基溴(0.07ml)，于0℃搅拌3小时。将反应溶液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到200mg 3-[(2-氯苄基)硫代]-5-[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(淡黄色泡状物)。将其配成乙酸乙酯(5ml)溶液，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.23)后，减压蒸除溶剂。将所得固体用乙醚洗涤，得到185mg 3-[(2-氯苄基)硫代]-5-[1-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)环戊基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑盐酸盐(无色固体)。
实施例5将1-(1-苄基哌啶-4-基)环戊烷-1-碳酰肼(573mg)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(671mg)在甲苯(10ml)中，于110℃下搅拌21小时。减压蒸馏反应溶液，将所得粗生成物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制。所得固体用己烷洗涤，得到255mg3-[1-(1-苄基-4-哌啶基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(白色固体)。
实施例6在1-环己基环戊烷碳酰肼(762mg)的甲苯(20ml)溶液中加入(1E)-8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(614mg)和对甲苯磺酸·1水合物(207mg)后，于105℃搅拌3天。将反应液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制后，所得固体用己烷洗涤，得到152mg 3-(1-环己基环戊基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(淡褐色固体)。
实施例7在3-[7，7-二甲基-2-(2-噻吩基)-6，8-二氧杂螺[3.5]酮-2-基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2270mg)的THF(10ml)溶液中加入1M盐酸，于室温搅拌30分钟。将反应液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制后，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到1862mg[3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁烷-1，1-二基]二甲醇(无色固体)。
实施例8在[3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁烷-1，1-二基]二甲醇(700mg)的THF(10ml)、DMF(10ml)混合溶液中加入氢化钠(55％、193mg)，于室温搅拌30分钟后，加入甲基碘(0.28ml)，于室温搅拌1小时。将反应液、氯仿加入蒸馏水中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制。在所得生成物的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，于室温搅拌1小时后，滤取析出的固体，得到164mg 3-[3，3-双(甲氧基甲基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因盐酸盐(无色固体)。
实施例9将3-[1-(2-噻吩基)-3-环戊烯-1-基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(1.00g)溶解于丙酮-水(5∶2、35ml)，添加NMO(587mg)、四氧化锇(0.08M、叔丁醇溶液、4.2ml)，于室温搅拌5.5小时。在反应溶液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(40ml)，于室温搅拌30分钟后，稀释于水(200ml)中，用氯仿(200ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。所得固体用乙醇-水重结晶，得到367mg(1R，2S/1S，2R，4r)-4-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-4-(2-噻吩基)-1，2-环戊二醇(白色固体)。
实施例10将氢化钠(55％油性、132mg)悬浮于DMF(5ml)，冰冷下添加(1R，2S/1S，2R，4r)-4-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-4-(2-噻吩基)-1，2-环戊二醇(459 mg)和甲基碘(0.017ml)，于室温搅拌2.5小时。将反应溶液稀释于水(10ml)，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取。将有机层用水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到252mg 3-[(1r，3R，4S/3S，4R)-3，4-二甲氧基-1-(2-噻吩基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(白色固体)。
实施例11将3-[3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(6.14g)溶解于二氯甲烷(125ml)，添加三氟乙酸(25ml)，于室温搅拌21小时。将反应溶液减压蒸馏，将所得残渣稀释于1M氢氧化钠水溶液(100ml)，用氯仿(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸除溶剂。所得固体用乙醚洗涤，得到3.84g 3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇(白色固体)。
实施例12将3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇(2.73g)溶于二氯甲烷(330ml)，添加过钌(VII)酸四正丙基铵(316mg)、NMO(1.58g)，在室温下搅拌15小时。将反应溶液减压蒸馏，所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，得到2.16g 3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3基)-3-(2-噻吩基)环丁酮(淡黄色固体)。
实施例13将反-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(100mg)溶于甲醇(5ml)，冰冷下添加甲醇钠(1.0M甲醇溶液、0.25ml)，于室温搅拌1小时。冰冷下用アンバ一リスト(注册商标)A-26处理反应溶液后，滤除树脂，用甲醇洗涤。将滤液减压蒸馏，所得固体用乙醚洗涤，得到65mg反-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇(白色固体)。
实施例14将N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(263mg)溶解于氯仿(5ml)，在室温下添加亚硫酰氯(0.55ml)和DMF(巴斯德吸管1滴)，于60℃搅拌30分钟。将反应溶液减压蒸馏，与甲苯共沸。将所得残渣悬浮于甲苯(10ml)，在室温下添加1-(2-噻吩基)环戊烷碳酰肼(210mg)，于60℃搅拌30分钟后，于110℃搅拌38小时。将反应溶液减压蒸馏，所得残渣稀释于乙酸乙酯(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，所得固体用己烷洗涤，得到l74mg 4-环丙基-3-(2-甲基苯基)-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑(白色固体)。
实施例15在N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}苯胺(200mg)的THF(7ml)溶液中加入36％甲醛液(0.14ml)、1.5M硫酸(0.05ml)，于室温搅拌10分钟后，加入硼氢化钠(81mg)，于室温搅拌10分钟。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液后，将反应液、氯仿加入饱和氯化钠水溶液中，分液出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1)精制后，所得固体用己烷洗涤，得到72mg N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-N-甲基苯胺(无色固体)。
实施例16在N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯胺(500mg)的吡啶(15ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.21 ml)、N，N-二甲氨基吡啶(40mg)，在80℃下搅拌3天。将反应液、氯仿加入1M盐酸中后，再将反应液、氯仿加入饱和食盐水中，分液出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1～98∶2)精制后，所得固体用乙醚洗涤，得到523mg N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-N-苯基苯甲酰胺(无色固体)。
实施例17在N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯胺(500mg)的吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(0.19ml)、N，N-二甲氨基吡啶(40mg)，在80℃下搅拌4天。将反应液、氯仿加入1M盐酸中后，再将反应液、氯仿加入饱和食盐水中，分液出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1～96∶4)精制后，所得固体用乙醚洗涤，得到393mg N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-N-苯基乙酰胺(淡黄色固体)。
实施例18在2-氯-N-甲基苯甲酰胺(418mg)的氯仿(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.90ml)和DMF(催化量)，在60℃下搅拌30分钟。将反应液减压蒸馏后，添加甲苯(15ml)、2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰肼(450mg)，在60℃下搅拌1小时。将反应液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂。在所得残渣中加入二甲苯(15ml)、对甲苯磺酸·1水合物(118mg)，在130℃下搅拌14小时。将反应液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶3)精制，得到45mg 1-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-甲基乙基}-1H-吲哚(淡黄色固态非晶体)。
实施例19在3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑(300mg)的DMF(10ml)溶液中加入乙硫醇钠后，在100℃下搅拌2小时。将反应液、氯仿加入蒸馏水中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制后，所得固体用异丙醇重结晶，得到30mg 3-氯-4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑-3基}苯酚(无色固体)。
实施例20将3-(1-哌啶-4-基环戊基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(302mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，添加甲磺酰氯(0.09ml)、吡啶(0.24ml)，在室温下搅拌6小时。再添加甲磺酰氯(0.09ml)、吡啶(0.57ml)，在室温下搅拌16小时。将反应溶液稀释于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶9)精制，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到117mg 3-{1-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]环戊基}-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(白色固体)。
实施例21将氢化钠(55％油性、13mg)悬浮于DMF(2ml)，冰冷下添加N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(100mg)和甲基碘(0.017ml)，在室温下搅拌7小时。将反应溶液稀释于水(30ml)，用氯仿(15ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得固体用乙醚洗涤，得到81mg N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(白色固体)。
实施例22将1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环戊胺(263g)溶解于氯仿(5ml)，添加二异丙基乙胺(1.7ml)、异氰酸苯酯(0.43ml)，在室温下搅拌90分钟。将反应溶液稀释于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶19)精制，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到68mg 1-{1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环戊基}-3-苯基脲(白色固体)。
实施例23将1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环戊胺(270mg)溶解于氯仿(5ml)，添加二异丙基乙胺(1.7ml)、苯甲酰氯(0.48ml)，在室温下搅拌19小时。将反应溶液稀释于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶19)精制，将所得固体溶于乙醇(1ml)，添加1M氢氧化钠水溶液(2ml)，在室温下搅拌6天。滤取生成的固体，用水洗涤，得到51mg N-{1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]环戊基}苯甲酰胺(白色固体)。
实施例24在N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}苯甲酰胺(130mg)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(60％、16mg)，于室温搅拌30分钟后，添加甲基碘(0.027ml)，于室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶3)精制，得到104mg N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-N-甲基苯甲酰胺(白色固体)。
实施例25将2-[4-甲基-5-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-2-胺(1.19g)和邻苯二甲酸酐(704mg)稀释于乙酸(5ml)，加热回流下搅拌22小时。将反应溶液减压蒸馏，所得残渣稀释于乙酸乙酯(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得固体用乙醇-水重结晶，得到1.47g2-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-1H-吲哚-1，3(2H)-二酮(白色固体)。
实施例26在{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(500mg)的氯仿(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，于室温搅拌2小时。将反应液、氯仿加入饱和碳酸氢钠水溶液中后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。在所得残渣的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(394mg)、1，2-二(溴甲基)苯(376mg)，于60℃搅拌14小时。在反应液中加入蒸馏水、氯仿后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝25∶1)精制，得到35mg 2-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}异吲哚啉(无色固体)。
实施例27将3-(1-哌啶-4-基环戊基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(263mg)和1H-三唑-1-甲醇(86mg)稀释于甲醇(4ml)，在60℃下搅拌1小时。添加1H-三唑-1-甲醇(93mg)搅拌1小时后，再添加1H-三唑-1-甲醇(107mg)搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温后，添加硼氢化钠(91mg)，在室温下搅拌16小时。将反应溶液减压蒸馏，所得残渣稀释于1M氢氧化钠水溶液(30ml)，用氯仿(15ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶6)精制，所得固体用己烷洗涤，得到105mg 3-[1-(1-甲基-4-哌啶基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(白色固体)。
实施例28将1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酸(150mg)悬浮于氯仿(5ml)，添加亚硫酰氯(0.2ml)、DMF(巴斯德吸管1滴)，在60℃下搅拌30分钟后，将反应溶液减压蒸馏，与甲苯共沸。将所得残渣溶解于氯仿(5ml)，冰冷下添加二异丙基乙胺(0.27ml)、(2-氟苯基)胺(60μl)，在室温下搅拌3天。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释，用氯仿(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，所得固体用己烷、乙醚洗涤，得到28mg 1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-N-(2-氟苯基)环丁烷羧酰胺(白色固体)。
实施例29将1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酸(200mg)悬浮于二氯甲烷(7ml)，添加二异丙基乙胺(0.72ml)、三(吡咯烷基)溴化六氟磷酸盐(416mg)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入1-金刚烷胺(104mg)，于室温搅拌15小时。将反应溶液稀释于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(20ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，所得固体用己烷、乙醚洗涤，得到212mg N-1-金刚烷基-1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酰胺(白色固体)。
实施例30将氢化钠(55％油性、13mg)悬浮于DMF(3ml)，冰冷下添加N-(4-氯苯基)-1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酰胺，在室温下搅拌30分钟。冰冷下添加甲基碘(17μl)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液稀释于乙酸乙酯(30ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml×2)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得残渣用柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到83mg N-(4-氯苯基)-1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-N-甲基-环丁烷羧酰胺(白色固体)。
实施例31将3-{4-环丙基-5-[1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酸甲酯(206mg)溶解于二烷(4ml)，在室温下添加1M氢氧化钠水溶液(1.1ml)，于相同温度下搅拌12小时。蒸除溶剂，添加柠檬酸水溶液使pH为4，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，得到非晶体。再添加乙酸乙酯，加热搅拌，得到155mg 3-{4-环丙基-5-[1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酸(白色晶体)。
实施例32将3-[4-(苄氧基)苯基]-4-环丙基-5-[1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑溶解于甲醇(4ml)、1，4-二烷(3ml)，添加氢氧化钯(236mg)，在1大气压氢气氛下，于室温搅拌15小时。硅藻土过滤后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1～95∶5)精制，将所得晶体用二异丙醚洗涤，得到32mg 4-{4-环丙基-5-[1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酚(白色晶体)。
实施例33在2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-2-胺(300mg)的甲苯(9ml)溶液中加入环戊酮(0.18ml)、乙酸(0.14ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(380mg)后，于100℃搅拌16小时。在反应液中加入氯仿、1M氢氧化钠水溶液、蒸馏水后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制后，所得固体用己烷洗涤，得到170mg N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}环戊胺(无色固体)。
实施例34在N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}环戊胺(120mg)的乙腈(10ml)溶液中加入36％甲醛液(92μl)、三乙酰氧基硼氢化钠(239mg)后，于室温搅拌6小时。在反应液中加入氯仿、1M氢氧化钠水溶液、蒸馏水后，分液出有机层。再将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂。将所得粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝25∶1)精制。在所得生成物的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.38ml)，于室温搅拌30分钟后，滤取析出的固体，得到146mg N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-N-甲基环戊胺2盐酸盐(无色固体)。
实施例35将2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙醛(200mg)溶解于1，2-二氯乙烷(4ml)，添加苯胺(73μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(225mg)，在室温下搅拌3天。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释后，用氯仿(10ml×3)萃取。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制。所得固体用乙醚洗涤，得到98mg N-{2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙基}苯胺(白色固体)。
实施例36将苄基三苯基溴化(1.15g)悬浮于THF(30ml)，冰冷下添加正丁基锂(1.60M己烷溶液、1.50ml)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中滴加2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙醛(633mg)的THF(20ml)溶液，加热回流下搅拌20小时。将反应液用水(50ml)稀释后，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。有机层用1M盐酸水溶液(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)与制备性薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)精制，得到86mg 3-(2-氯苯基)-5-[(2E)-1，1-二甲基-3-苯基丙-2-烯-1-基]-4-甲基-1，2，4-三唑(白色固体)。
实施例37
将3-[1-(2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(60mg)溶解于乙酸(3ml)，添加溴代琥珀酰亚胺(38mg)，在蔽光·室温下搅拌8小时。将反应液稀释于氯仿(30ml)后，用水(10ml)、1M氢氧化钠水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到60mg 3-[1-(5-溴-2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(白色固体)。
实施例38将3-[1-(5-氯-2-噻吩基)环戊基]-5，6，8，9-四氢-7H-[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯(565mg)溶解于甲醇(10ml)和1，4-二烷(5ml)的混合溶剂，添加氢氧化钯(86mg)，在1大气压氢气氛下，于室温搅拌48小时，得到190mg 3-[1-(2-噻吩基)环戊基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]二氮杂 。
实施例39将3-[1-(2-噻吩基)环戊基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]二氮杂(190mg)溶解于二氯甲烷(15ml)，在室温下添加吡啶(106μl)和乙酸酐(62μl)，于相同温度下搅拌15小时。蒸除溶剂，将所得残渣用乙酸乙酯稀释，依次用0.3M盐酸、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1～95∶5)精制后，得到110mg 7-乙酰基-3-[1-(2-噻吩基)环戊基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]二氮杂(白色粉末)。
实施例40使1-(1-苄基哌啶-4-基)环戊烷-1-甲酰肼(1.04g)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(1.46g)在甲苯(10ml)中、加热下进行反应，得到3-[1-(1-苄基-4-哌啶基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(0.686g)。以10％钯-活性炭(0.14g)为催化剂使所得化合物在氢气氛下、乙醇中进行反应，硅藻土过滤后，进行浓缩，得到3-(1-哌啶-4-基环戊基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(0.610g)。
实施例41使1-苄基-4-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环戊基}哌啶(0.87g)、氯代甲酸-1-氯乙酯(0.24ml)在二氯甲烷(20ml)中、室温下进行2.5小时的反应。将反应溶液减压蒸馏，使所得残渣在甲醇(20ml)中加热回流。浓缩后添加稀盐酸(30ml)，用乙醚洗涤，中和后用氯仿(20ml×2)萃取，将浓缩残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝4∶96)精制，得到4-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]环戊基}哌啶(0.553g)。
实施例42将3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁烷甲酰肼(5.45g)与8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(4.51g)在甲苯(60ml)中、以110℃加热19小时，浓缩后用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到3-[3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(6.14g)。
实施例43、44使3-(5，6，7，8，9，l0-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇(303mg)、苯甲酰氯(0.12ml)、吡啶(0.12ml)在二氯甲烷中(20ml)中加热回流4小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(30ml)萃取，将浓缩残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝4∶96)精制，得到反-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(180mg、实施例43)；顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(95mg、实施例44)。
实施例45使4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酸甲酯(300mg)悬浮于甲醇(1ml)，添加甲胺(30％-甲醇溶液、886.3mg)，在室温下彻夜搅拌。滤取生成的沉淀，得到349mg 4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-甲基苯甲酰胺(白色晶体)。
实施例46在室温下向4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酸(150mg)的THF(1ml)和DMF(1ml)溶液中加入HOBt·水合物(82mg)、WSC·盐酸盐(103mg)、氨水(33μl)，于相同温度下彻夜搅拌。减压下蒸除大部分溶剂后加水，用乙酸乙酯萃取4次，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂。在所得白色晶体中加乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到120mg 4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯甲酰胺(白色晶体)。
实施例47在室温下向4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(60mg)的吡啶溶液(1ml)中加入乙酸酐(37μl)，搅拌3小时。减压下蒸除大部分乙酸酐、吡啶后，用薄层色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到40mg 4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基乙酸酯(白色晶体)。
实施例48在N-(1-{5-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙基)苯胺(925mg)的甲醇(10ml)悬浮溶液中加入氢氧化钯，在常压氢气氛下，剧烈搅拌2小时。使用二烷(150ml)、甲醇(150ml)、氯仿(150ml)硅藻土过滤后，蒸除溶剂，得到白色固体。将所得固体用氯仿洗涤，再用薄层色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到81.4mg 4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氯苯酚。
实施例49在4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(20ml)的氯仿溶液(3ml)中加入三乙胺、异氰酸乙酯，于60℃加热3小时。浓缩后向残渣中加入少量的乙酸乙酯，过滤所得的结晶状粉末，得到4-[5-(1-苯胺基-1-甲基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基乙基氨基甲酸酯。
实施例50将3-[3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(343mg)溶解于乙酸(3ml)，添加N-溴代琥珀酰亚胺(193mg)，在蔽光·室温下搅拌7小时。将反应液用氯仿(40ml)稀释，用水(10ml)、1M氢氧化钠水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到392mg 3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(紫红色浆状)。
实施例5 1将顺-3-(5-溴-2-噻吩基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁基苯甲酸酯(478mg)溶解于1-丙醇(40ml)，添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(82mg)、乙烯基三氟硼酸钾(402mg)、三乙胺(0.14ml)，在氮气流下加热回流15小时。滤去沉淀物，用乙醇洗涤，减压浓缩滤液。将所得残渣稀释于饱和食盐水(30ml)，用氯仿(20ml×3)萃取。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到433mg顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(5-乙烯基-2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(黄色固体)。
实施例52将顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(408mg)溶解于乙酸(8ml)，添加N-氯代琥珀酰亚胺(150mg)，在80℃下搅拌5小时。将反应液用氯仿(40ml)稀释，用水(10ml)、1M氢氧化钠水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥后，减压浓缩，所得固体用乙醚洗涤，得到398mg顺-3-(5-氯-2-噻吩基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁基苯甲酸酯(白色固体)。
实施例53将顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁基苯甲酸酯(204mg)悬浮于乙酸酐(3ml)，添加60％高氯酸(20mg)，在室温下搅拌5小时。将反应液稀释于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用氯仿(10ml×3)萃取。将有机层干燥后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯＝2∶98)精制，得到156mg顺-3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁基苯甲酸酯(淡黄色浆状)。
实施例54将顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(5-乙烯基-2-噻吩基)环丁醇(112mg)溶解于甲醇(10ml)，添加10％钯碳粉末(20mg)，在氢气氛下，于室温搅拌1小时。用硅藻土滤去催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，所得固体用乙醚洗涤，得到90mg顺-3-(5-乙基-2-噻吩基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁醇(白色固体)。
实施例55在氮气条件下向2-{1-[5-(2-溴苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶(360mg)、叔丁醇钠(136mg)、双(二亚苄基丙酮)二钯(23.1mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(31.4mg)的混合物中加入吡咯烷(0.100ml)的甲苯溶液(3.0ml)，于100℃搅拌18小时。将反应溶液用水(15ml)稀释，用乙酸乙酯(15ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得的粗生成物用快速柱色谱(氯仿∶甲醇＝90∶10)精制后，再用制备性薄层色谱(己烷∶丙酮＝1∶1)精制，得到81.4mg 2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(1-吡咯烷基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}吡啶(淡黄色晶体)。
实施例56将4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酚(40mg)、三乙胺(103μl)、异氰酸乙酯(57μl)的氯仿溶液(2.7ml)在60℃加热5小时。蒸除溶剂，在残渣中加入少量的乙酸乙酯，滤取所得的白色固体，用乙醚洗涤，得到4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基乙基氨基甲酸酯(30mg)。
实施例57在冰冷下向3-(2-氯苯基)-5-[2-(甲氧基甲氧基)-1，1-二甲基-2-苯基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(173mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)、水(1ml)，于室温下搅拌19小时后，于40℃搅拌3.5小时、50℃搅拌2.5小时、60℃搅拌65小时。将反应物减压浓缩后，加乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏。残渣用硅胶柱色谱精制(氯仿∶甲醇＝40∶1)精制，得到2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-苯基丙烷-1-醇(110mg)。
实施例58在冰冷下向2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-苯基丙烷-1-醇(191mg)的二氯甲烷(4.8ml)溶液中缓缓加入二氧化锰(955mg)。在室温下将反应物搅拌3小时后，再加入二氧化锰(955mg)，于室温下搅拌18.5小时后，进行硅藻土过滤。将滤液减压蒸馏后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-苯基丙烷-1-酮(140mg)。
实施例59在2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-2-胺(150mg)的氯仿(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(229μl)、4-溴丁酰氯(76μl)，于室温搅拌18小时。在反应液中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后减压蒸馏。残渣用硅胶柱色谱精制(氯仿∶甲醇＝100∶3)精制，得到4-溴-N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基丁酰胺(125mg)。在4-溴-N-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基丁酰胺(125mg)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(16.5mg)，于室温搅拌4小时。在反应溶液中加入氯仿、水，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，再减压蒸馏。残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝25∶1)精制，得到油状的生成物。将该生成物溶于乙酸乙酯(10ml)，添加4M氯化氢乙酸乙酯溶液(156μl)，搅拌30分钟后，滤取析出的固体，得到呈淡褐色固体的1-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡咯烷-1-酮盐酸盐(20mg)。
与上述实施例1～59同样操作，使用各自所对应的原料制造后述表17～46所示的实施例60～227。在表17～46中示出了实施例化合物的结构和物理化学参数。
此外，在后述表47～54中示出了本发明的其它化合物的结构。这些化合物可以通过上述制造方法或实施例所述的方法或本领域普通技术人员所掌握的方法，或者这些方法的变更方法容易地制造。
产业上利用的可能性本发明化合物具有优异的11β-HSD1的抑制作用，因此作为与11β-HSD1相关的高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、认知机能低下等疾病，尤其是糖尿病、胰岛素抵抗等的预防·治疗药物有用。
权利要求
1.式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐， 式中符号的含义如下所述，R1-N(R0)S(O2)-低级烷基、-N(R0)-可被取代的低级烷基、-X-R4或均可被取代的环烷基或杂环基，R4均可被取代的芳基、环烷基或杂环基，X-O-、-N(R5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)C(O)N(R0)-、-N(R6)S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-低级亚烷基、低级亚烷基-C(O)-、-N(R5)-低级亚烷基、低级亚烷基-N(R5)-或均可被取代的低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，R5-H、低级烷基、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-S(O)2R0、-S(O)2-芳基或芳基，R6-H、低级烷基、-C(O)R0或-C(O)-芳基，R0相同或者不同，-H或低级烷基，R2-R7，R3-R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)-C(O)R0、-N(R7)S(O)2-低级烷基、-N(R7)2或-S-低级亚烷基-(可被取代的芳基)，或者R2和R3可形成为一体，与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的含氮杂环，但是，R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成的含氮杂环与三唑环稠合而成的环不是吡唑并[5，1-c][1，2，4]三唑或[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪，R7相同或互不相同，均可被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基或杂环基，A和B相同或互不相同，卤素、-R7、-OH、-OR7、-NH2-、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7，或者A和B可形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成均可被取代的环烷基环或非芳杂环，但1-(1-{5-[(4-氯苄基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑、1-{1-甲基-1-[5-(4-甲基苯基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-1H-1，2，3-苯并三唑、N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己-2-烯-1-胺、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑、3-氯-4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺及N-(3-氯-4-{4-甲基-5-[1-(2-噻吩基)环丙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)乙酰胺除外。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(I-a)所示， 式中，R1、R2、R3及R7的含义如权利要求1所述，其它符号的含义如下所述，Aa及Ba相同或互不相同，卤素、-R7、-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7，或者(i)R1为芳杂环基以外的基团时或(ii)R2和R3形成为一体、与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成了可被取代的的含氮杂环时，Aa及Ba可以形成为一体、与它们所结合的碳原子一起形成均可被取代的环烷基环或非芳杂环。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2为低级烷基或环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R3为可被取代的苯基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Aa及Ba相同或不同，为可被取代的低级烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1为可被取代的芳杂环基、-N(低级烷基)2、-NH-(可被取代的苯基)、-N(低级烷基)-(可被取代的苯基)、-N(-C(O)-低级烷基)-(可被取代的苯基)、-NH-S(O)2-(可被取代的苯基)或-N(低级烷基)-S(O)2-(可被取代的苯基)。
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Aa及Ba形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1为-C(O)NH-(可被取代的苯基)或-C(O)N(低级烷基)-(可被取代的苯基)。
9.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2和R3形成为一体，与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的的含氮杂环。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R2和R3一体形成可被取代的C6-10亚烷基，与它们分别结合的氮原子及碳原子一起形成可被取代的8元至12元环。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Aa及Ba形成为一体，与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1为可被取代的芳杂环基。
13.如权利要求1所述的衍生物或其制药学所容许的盐，其特征在于，所述衍生物选自3-[1-(5-氯-2-噻吩基)环戊基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因、N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺、N-甲基-N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯胺、N-{1-甲基-1-[4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-N-苯基乙酰胺、3-(2-氯苯基)4-甲基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、顺-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇、2-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、N-(4-氯苯基)-1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]环丁烷羧酰胺、2-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-异丙基-N-甲基-2-丙胺、2-{1-[5-(2-溴苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、2-氯-6-{1-[5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}吡啶、2-{1-[5-(2-溴苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}-6-氯吡啶。
14.医药组合物，其特征在于，由权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成。
15.如权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物是11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
16.如权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物是胰岛素抵抗改善药物。
17.如权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物是糖尿病的预防或治疗药物。
18.权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐在制造11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、胰岛素抵抗改善药物或糖尿病的预防或治疗药物中的应用。
19.糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，包括给予患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
提供可用于与11β－羟基类固醇脱氢酶1型(11β－HSD1)相关的疾病、尤其是糖尿病、胰岛素抵抗的治疗的化合物。具备如下特征的三唑衍生物或其制药学所容许的盐具有强力的11β－HSD1抑制活性，所述特征是三唑环的2位被3取代甲基取代。本发明的三唑衍生物还显示出优良的降血糖作用，因此可以用于糖尿病、胰岛素抵抗的治疗。
文档编号C07D401/08GK101014578SQ20058003045
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月16日
发明者村上猛, 河野友昭, 白木良太, 石井啓文, 吉村誠司, 大川武彦, 保坂充, 福留裕樹, 猪木泰 申请人:安斯泰来制药有限公司