坎地沙坦的制备方法

专利名称：坎地沙坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备坎地沙坦或者坎地沙坦、坎地沙坦盐或者坎地沙坦酯的保护形式的新方法；本发明还涉及可用于依照本发明的方法的化合物、化合物的制备方法、化合物在依照本发明的方法中的用途；本发明还涉及坎地沙坦西来替昔酯的一种新的多晶型物，它的制备方法以及它在生产药品中的应用。
背景技术：
活性化合物坎地沙坦是一种血管紧张素II的拮抗剂，它抑制血管紧张素II的1型受体并被许可用于治疗原发性高血压。坎地沙坦表现出好的耐受性和能以坎地沙坦西来替昔酯的形式口服。
EP0459136首次描述了坎地沙坦化合物(化学名2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸)和它的合成。坎地沙坦通常在市场上销售的不是游离酸而是1-{[(环己基-氧基)羰基]氧基}乙基酯，也叫坎地沙坦西来替昔酯。依照EP0459136的记载，已经预先制备的联苯基衍生物被用作制备坎地沙坦的起始原料。
依据EP0881212的教导，已经预先制备的联苯基衍生物也被用作合成坎地沙坦的起始原料。
CN1510031A记载了C-C偶联，其中1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙基2-乙氧基-1-(对-卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯与5-(2-卤代-苯基)-2-(1H)-四唑发生格氏反应得到坎地沙坦西来替昔酯。这里使用了一种镍催化剂Cl2Ni(PPh3)2。
文献H.Matsunuga，T.Euchi，K.Nishijima，T.Enomoto，K.Sasaoki and N.Nakamura，Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1999，47(2)，182-186中描述了坎地沙坦西来替昔酯的两种多晶形物I和II。
晶型I通过实施EP0459136中所描述的合成方法而获得。
WO2004/085426描述了一种坎地沙坦西来替昔酯的1，4-二氧六环溶剂化物以及其进一步的多晶形物III和IV。因此，通过将任何想得到的坎地沙坦西来替昔酯的形式用甲苯重结晶应该能得到晶型III，但不是从无定形的坎地沙坦西来替昔酯或从坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物III。

发明内容
因此本发明的目的是提供一种新的制备坎地沙坦的方法，所述的坎地沙坦是游离酸、盐、酯或任何一种保护形式的坎地沙坦，特别是坎地沙坦西来替昔酯，以及提供坎地沙坦西来替昔酯的一种新晶型。同时，如果可能的话，避免使用毒性、过敏、致癌和/或致畸的化合物。
上述目的是通过制备坎地沙坦、坎地沙坦的保护形式、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法实现的，该方法包括下列步骤(a)具有结构式(I)的化合物和含Y2基团的结构式(II)的化合物的准备和反应，生成坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯的保护形式或另外的坎地沙坦酯， 其中，-R是氢、未取代或取代的烃基或芳基、(环己基氧基羰基氧基)乙基，优选甲基，-Y1是一个基团，该基团能参加偶联反应，该反应还有Y2基团参与，形成一个C-C键， 式中R1是一个四唑基保护基或氢。
以及任选地(b)转化成坎地沙坦、坎地沙坦西来替昔酯或生理上可接受地的盐。
依据本发明的方法，有利的是结构式(I)中R基是C1～C4的烃基，特别是甲基。
如果结构式(I)中R是C1～C4的烃基，特别是甲基，那么与R＝(环己基氧基羰基氧基)乙基的化合物相比较，就出现了一个比较少官能化的化合物，它对各反应条件不敏感。因为当时比较低的官能化，起始原料也更不适于减少用在反应中的试剂和/或催化剂的活性。这种限制也许会出现，例如，由于用于反应的金属或含金属的化合物因(环己基氧基羰基氧基)乙基的氧原子的自由电子对的缘故而络合。这样，副产物的数量和/或总量能够减少，产率能够提高。
如果在结构式(I)中R不是氢，本发明的方法中的步骤(b)包括将步骤(a)得到的酯水解，优选采用在EtOH中用NaOH处理。
然而，使用其它用于酯的水解的方法也是可能的。本领域的技术人员知道如何选择这种方法。
依照本发明，步骤(b)而且可以包含将坎地沙坦和结构式(IV)的化合物反应，形成坎地沙坦西来替昔酯， 式中Z1是一个离去基团。优选在NaI和K2CO3的存在下反应。
依照本发明的方法，R1可以选自氢、叔丁基和三苯基甲基。优选R1为三苯基甲基。
依照本发明的方法，Y1可以选自下列官能团之一-卤素，优选溴，-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基，或-卤代Mg(II)基，其中，如果Y2代表卤素，Y1代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基；反之亦然。
依照本发明的方法，Y2可以代表-卤素，优选溴，-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基，或-卤代Mg(II)基，其中，如果Y1代表卤素，Y2代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基；反之亦然。
优选的方式是，Y1和Y2选自下列连接基团之一Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，
Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝三烃基锡基，Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝卤代Mg(II)基，Y1＝B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，并且Y2＝卤素，优选溴，Y1＝三烃基锡基，并且Y2＝卤素，优选溴，Y1＝卤代Mg(II)基，并且Y2＝卤素，优选溴，如果结构式(I)中，R是甲基，就得到坎地沙坦甲酯，其可在乙醇中与NaOH反应而转化成坎地沙坦，或坎地沙坦盐，其可依次转化成坎地沙坦西来替昔酯。
优选的方式是，具有结构通式(I)的化合物与具有结构通式(II)的化合物的反应摩尔比为0.2∶1到2∶1，特别推荐0.3∶1到0.8∶1。
依照本发明的方法，Y1基和Y2基的反应导致了“C-C偶联”。
这个C-C偶联可以在格氏试剂的存在下进行。这些是有利的，因为它们使本发明的方法的具体实施变得相对便宜成为可能。
依照本发明的方法，而且可以使用一种或多种催化剂，优选包含一种或多种过渡金属，特别是镁、铬、铁、钴、镍或钯。这些催化剂特别是催化C-C偶联反应。
这类催化剂的使用使本方法的具体实施变得特别经济成为可能。基于结构式(I)的化合物的摩尔用量计算，催化剂的通常用量为0.001mol％到20mol％，优选0.01到15并且特别是0.1到10mol％。
催化剂可以选自MnCl2、CrCl3、FeCl2、Fe(acac)3、FeCl3、Fe(salen)Cl、CoCl2(dppe)、CoCl2(dpph)、Co(acac)2、CoCl2(dppb)、Pd(PPh3)4、NiCl2(PPh3)2。
特别优选Pd(PPh3)4或NiCl2(PPh3)2。
优选的实施方案是，催化剂可以和活化剂一起使用。这个活化剂使催化剂的金属原子转化为零价氧化态。
这类活化剂的具体例子有锌(优选锌粉的形式)、硼氢化钠、氢化铝锂或铝的有机化合物、镁或锂(优选丁基锂或DIBAH)。
通常，活化剂与催化剂的定量配比为25∶1到1∶1，优选18∶1到2∶1。
更优选的实施方案是，使用的催化剂可以和稳定剂一起应用，这个稳定剂使催化剂的金属原子稳定在零价的氧化态。
这类稳定剂具体例子有路易斯酸，优选含膦配体，特别优选三芳基膦配体和三烃基膦配体，特别是三苯基膦。
通常，稳定剂和催化剂的定量配比为10∶1到1∶1，优选5∶1到1.5∶1。
特别优选将催化剂、活化剂和稳定剂一起使用。
这类催化剂在含铁、镁、铬或钴的C-C偶联反应中的应用是特别有利的，因为在那里所含的金属比较能起促进作用。
另一个可选的实施方案是，催化剂可选自包含无膦的基团，优选含铁的催化剂。这样就可以避免包含含膦配体催化剂的使用的而带来的缺点，即特别是它们的毒性、它们与大气中氧相结合的趋势以及伴随而来的自燃的危险。
依照本发明的方法，而且可以使用一种或多种下述溶剂THF(四氢呋喃)、THF/NMP(N-甲基吡咯烷酮)、Et2O(乙醚)、DME(二甲醚)、苯和甲苯。特别优选THF。溶剂可以任选与水混合使用。
本发明的目的通过制备上述结构式(I)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤结构式(III)的化合物和结构式(IV)的化合物的准备和反应，生成结构式(I)的化合物， 式中-Y1的定义如前所述；-X是一个基团，该基团能参与反应，该反应还有基团Z1参与，形成一个O-C键， 式中Z1是一个离去基团。
依照本发明的一个实施方案，X可以是碱金属或者优选氢和/或Z1可以代表卤素，优选碘。
本发明的目的通过制备具有前述结构式(III)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤
结构式(V)的化合物的准备和去保护， 式中-Y1的定义如前所述；-R2是一个可以被X取代而生成结构式(III)的化合物的基团，其中X的定义如在结构式(III)中所述。
依照本发明，R2可以选自如下官能团之一取代的或未取代的C1～C6的低链烃基、苄基或芳基，优选乙基(CH2CH3)和更优选甲基(CH3)。
本发明的目的通过制备具有前述结构式(V)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤结构式(VI)的化合物和羰基化试剂或优选C(OEt)4的准备和反应，生成结构式(V)的化合物， 其中Y1和R2的定义如前所述。
在这样一个方法中，Ac2O可以进一步用于反应中。
本发明的目的通过制备具有前述结构式(VI)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤结构式(VII)的化合物的准备和将在那里出现的硝基转化成胺基， 其中Y1和R2的定义如前所述，
依照本发明的方法，将硝基转化成胺可以借助于碱金属，催化氢化反应发生，采用电解法或优选借助于SnCl2。
本发明的目的通过制备具有前述结构式(VII)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤结构式(VIII)的化合物的准备和去保护，生成前述结构式(VII)的化合物， 其中Y1和R2的定义如前所述，R3是一个可以被H取代的保护基。
依照本发明，R3可以是一个羧烃基基团，优选羧基叔丁基基团(-COOC-(CH3)3)。
本发明的目的通过制备具有如前所述的结构式(VIII)的化合物的方法进一步实现了，其包括如下步骤结构式(IX)的化合物和结构式(X)的化合物的准备和反应，生成结构式(VIII)的化合物。
式中R2和R3的定义如前所述， 式中-Y1的定义如前所述，且-Z2是一个离去基团，依照本发明，Z2可以选自如下官能团之一Cl、I和优选Br。
优选的实施方案是，结构式(IX)的化合物和结构式(X)的化合物可以在碱性化合物的存在下反应，优选碱金属或碱土金属碳酸盐，特别是Na2CO3或K2CO3。
依照本发明，结构式(VIII)、(VII)、(V)或(III)的化合物可以通过一种或多种本发明的方法制备，上述化合物分别由本发明的制备结构式(VII)、(VI)、(III)或(I)的各方法制备。
依照本发明的方法，结构式(I)的化合物，该化合物准备用在依照本发明的制备坎地沙坦、坎地沙坦盐、坎地沙坦酯或坎地沙坦的保护形式的方法，可以进一步通过一种或多种本发明的方法制备。
本发明的目的通过具有结构式(I)的中间体进一步实现了， 式中R是氢、未取代或取代的烃基或芳基，且优选(环己基氧基羰基氧基)乙基，其中Y1的定义如前所述。
优选的结构式(I)的中间体中，Y1是-卤素，-B(OR4)2，其中每个R4基各自独立的代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基，或-卤代镁(II)基。
特别优选的结构式(I)的中间体中，Y1是溴。
此外，本发明的结构式(I)的中间体的附带条件优选如果Y1是Cl、Br或I，那么R不为氢、乙基或{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙基。然而，这个附带条件不涉及依照本发明的方法。
本发明的目的通过具有结构式(III)的中间体进一步实现了 其中Y1和X的定义如前所述。
而且，本发明的结构式(III)的中间体的附带条件优选是如果Y1是Cl、Br或I，那么R不为氢。然而，这个附带条件不涉及依照本发明的方法。
本发明的目的通过具有结构式(V)的中间体进一步实现了 其中Y1和R2的定义如前所述。
优选的结构式(V)的中间体中，Y1等于Br，且R2等于甲基基团或C3～C6的低链烃基。
而且，本发明的结构式(V)的中间体的附带条件优选是如果Y1是Cl、Br或I，那么R2不为乙基。然而，这个附带条件不涉及依照本发明的方法。
本发明的目的通过具有结构式(VI)的中间体进一步实现了， 其中Y1和R2的定义如前所述。
优选的结构式(VI)的中间体中，Y1等于Br，且R2等于甲基或C3～C6的低链烃基基团。
而且，本发明的结构式(VI)的中间体的附带条件优选是如果Y1是Cl、Br或I，那么R2不为乙基。然而，这个附带条件不涉及依照本发明的方法。
本发明的目的通过具有结构式(VIII)的中间体进一步实现了 其中Y1、R2和R3的定义如前所述。
优选的结构式(VIII)的中间体中，Y1等于Br，R2等于甲基或C3～C6的低链烃基基团，且R3是羧基烃基，优选羧基叔丁基(COOC(CH3)3)。
而且，本发明的结构式(VIII)的中间体的附带条件优选是如果Y1是Cl、Br或I，那么R2不为乙基且R3不为羧基叔丁基。然而，这个附带条件不涉及依照本发明的方法。
依照本发明，本发明目的通过将本发明的中间体和/或化合物(VIII)用于制备坎地沙坦、坎地沙坦酯或坎地沙坦西来替昔酯的方法，其中优选R2为甲基且Y1是Br，而实现了。
此外，本发明的目的通过制备坎地沙坦西来替昔酯的一种多晶形物的方法而实现了，包括-将坎地沙坦西来替昔酯用二氯甲烷和乙醚处理得到澄清的溶液；-把澄清的溶液浓缩，析出坎地沙坦西来替昔酯。
本发明的目的通过本发明的方法获得的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物进一步实现了。
本发明的目的通过坎地沙坦西来替昔酯的一种多晶形物实现了，其可以通过一种或多种下述物理参数表述-使用Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图的2θ的信号是在7.32，8.20，9.10，14.68，18.88，24.18°，其中所有数值优选包括±0.2°的标准偏差；-X射线衍射谱(XRD)给出晶格面间距d＝12.065，10.773，9.711，6.029，4.696，3.678(埃)；其中所有数值优选包括±0.1的标准偏差；-差热分析(DSC)给出的熔点在大约130.7℃，和/或-IR图谱中特征吸收峰在v＝1733cm-1处。
本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，在X-射线粉末衍射图上可以观察到各相对信号强度分别为大约100，29.6，20.2，45.2，20.5，11.4。
通过依照本发明的方法制备本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，本发明的目的最终实现了。
依照本发明，本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物可用于生产药物。


本发明借助于以下图1到4和实施例更详细地说明。
图1到4显示，图1a本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物的X-射线粉末衍射图，图1b依照现有技术的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物I的X-射线粉末衍射图，
图2表格明白显示了依照现有技术的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物I和II以及依照本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物的2θ的数值和晶格面间距d，图3本发明的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物的差热分析(DSC)曲线“d”以及现有技术的多晶形物I和II(“a”和“b”)和无定形的坎地沙坦西来替昔酯(“c”)的差热分析(DSC)曲线，和图4本发明的多晶形物的IR图谱。
具体实施例方式
以下实施例与化合物(e)、(g)、(h)、(i)和(j)的制备相关。结构式(e)、(g)、(h)、(i)和(j)的各化合物分别与本发明的结构式(VIII)、(VI)、(V)、(I)和(III)的中间体相对应，该中间体中Y1＝Br，R2＝甲基，R3＝CO2t-Bu，X＝H，R＝{[(环己基-氧基)羰基]氧基}乙基。
目标化合物坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯可以从各中间体化合物开始制备，本领域的技术人员借助于实施例很容易认识到这一点。
一般反应条件所有干燥的溶剂(CH2Cl2、THF、Et2O、苯、甲苯、DMF、MeCN)按照标准方法干燥，例如，使用前除去水和氧并蒸馏。如果必要的话，以下描述的反应在惰性气体氛围(N2或Ar)下和薄层层析(TLC)监控下进行。乙醚、醋酸乙酯或氯仿可以用于萃取。如果没有另外声明的话，萃取物按惯例干燥，例如，借助于无水MgSO4或Na2SO4。如果必要的话，反应产物用柱层析纯化，例如，用石油醚(60～90℃)/醋酸乙酯或石油醚(30～60℃)/醋酸乙酯作为洗提液。如果GF254类型的层析板用于薄层层析，用碘或磷钼酸的乙醇溶液作为检测试剂。色谱用的硅胶(颗粒大小200～300)，薄层层析(TLC)(GF254)由青岛海洋化工厂和烟台化工厂生产。所有溶剂和试剂是分析纯或化学纯的。
熔点的检测是使用XT4-100X微量熔点测定仪。红外光谱的记录是借助于在NicoletAvatar 360傅立叶红外光谱仪(FT-IR)和Nicolet NEXUS 670傅立叶红外光谱仪(FT-IR)上使用KBr压片或PE胶片。如果没有另外声明的话，NMR是用Varian(Mercury 300)和Bruker(AM-400)核磁共振谱仪测定，使用SiMe4在CDCl3中作为内标。如果没有另外声明的话，LRMS是用HP-5988质谱仪，在70ev用电子轰击检测。HRMS是用BRUKERDALTONICS APERX II 47e傅立叶变换离子回旋共振质谱仪(FT-ICR)测量的。
1. 的制备a)在500ml圆底瓶中，3-硝基邻苯二甲酸(35g)溶于215ml甲醇中，含有20ml浓H2SO4。回流24小时后，反应混合物真空浓缩。用饱和K2CO3水溶液将剩余物的pH调到11～12。随后，反应混合物用醋酸乙酯萃取，用浓盐酸将水相的pH调到2～3。剩余物用2×1000ml的CH2Cl2萃取。合并有机相，用水和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。得到的黄色固体可以不经纯化直接再使用；产品具有如下结构式 b)在500ml圆底瓶中，步骤a)的化合物(a)30g和16ml SOCl2溶于200ml干燥的苯中。混合物回流3小时，随后浓缩，形成白色粉末；产品结构式如下 c)在500ml圆底瓶中，步骤b)的化合物(b)30g溶于120ml丙酮。NaN3(184mmol，12g)的水溶液120ml缓慢滴加到反应混和物中。随后，反应混和物搅拌1小时。将混合物过滤，冰水洗涤，真空干燥。得到如下结构式的产品， d)在250ml圆底瓶中，步骤c)的化合物(c)28g和112ml叔丁醇缓慢加热回流2小时。反应混合物真空浓缩，柱层析纯化(PE∶AcOEt，16∶1到4∶1)。得到的粗产品可在甲醇中重结晶以得到黄色晶体，具有如下结构式 e)在500ml圆底瓶中，步骤d)(36mmol)的化合物(d)10.8g和4-溴-溴化苄(40mmol，10.0g)溶于CH3CN(200ml)中。加入K2CO3粉末(36mmol，5.0g)。反应混合物回流10h，真空浓缩，用醋酸乙酯萃取(2×500ml)。萃取物用水和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩，用AcOEt/PE重结晶，得到目标化合物(e)(15.4g，熔点107～108℃)，为无色晶体。产率92％。
目标化合物(e)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(9H，s，t-Bu)，3.67(3H，s，OMe)，4.57(2H，dd，J＝14.7Hz，CH2)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，13C NMR(CDCl3，75MHz)δ27.8，52.7，53.1，81.2，121.9，127.8，128.1，128.3，131.0，131.3，131.6，132.2，134.8，134.9，135.3，148.6，153.5，164.7；MS(EI)m/z(％)464(M+，0.1)，365(9)，348(10)，316(3)，302(3)，235(4)，185(27)，169(31)，57(100).IR(film，cm-1)λmax＝3087，2978，2952，1711，1601，1536，1484，1453，1384，1367，1293，1164，1128，1014，984，864，766，704.
2. 的制备a)在100ml圆底瓶中，实施例1的化合物(e)(3.2mmol，15.4g)溶解于CF3COOH(32ml)和CH2Cl(20ml)的混合物中，室温搅拌1小时。反应混合物真空浓缩。随后，加入甲醇(30ml)，用浓缩的NaHCO3水溶液调节pH在大约10左右。将黄色析出物过滤，用乙醇重结晶，得到结构式(f)的化合物 (9.45g，熔点111～112℃)，为黄色、针状晶体的形式。产率84％。(f)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.87(3H，s，OMe)，4.09(2H，d，J＝5.1Hz，CH2)，6.71(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.96(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，8.10(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，8.77(1H，br，ArH)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ50.2，52.4，115.0，116.6，121.8，129.6，131.6，131.9，136.6，136.9，137.4，145.1，167.7；MS(EI)m/z(％)364(M+，2)，346(16)，302(15)，235(13)，207(8)，183(100)，169(80)，89(64).IR(film，cm-1)λmax＝3306，3094，3011，2953，1937，1715，1692，1601，1575，1527，1486，1441，1402，1339，1260，1198，1116，1073，1010，971，893，833，808，766，734，717，670，644，589；b)步骤a)的化合物(f)(7.4g，20mmol)和干的乙醇(40ml)初始加入100ml圆底瓶。SnCl2·2H2O(102mmol，23.0g)分次加入。反应混合物加热到80℃反应2小时，除去乙醇。剩余物溶于醋酸乙酯(60ml)，用4N的NaOH调节pH值为11～12。分离有机相，水相用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用水和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥浓缩。得到产物
产物可以不经进一步纯化而直接使用(g)的分析数据1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.72(3H，s)，4.36(2H，s)，7.08(1H，m)，7.31(2H，brd，J＝8.1Hz)，7.44-7.51(4H，m)，8.69(3H，brs)；13C NMR(DMSO，75Hz)δ51.1，53.2，121.9，123.0，124.4，126.4，127.2，131.8，131.9，132.0，132.1，132.2，136.2，167.8；MS(ESI)[M+H]+335.0088(计算值335.0089).
3. 的制备实施例2的化合物(g)(31mmol)，C(OEt)4(46.5mmol，9.8ml)和醋酸(31mmol，1.8ml)在50ml圆底瓶中混合，80℃搅拌6小时。随后，将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3溶液将pH值调到10，混合物用醋酸乙酯萃取(2×500ml)，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的固体用醋酸乙酯重结晶，得到目标化合物(h)(7.9g，熔点122～123℃)。从使用的起始物(f)的数量开始计算(见上，实施例2)，产率是65％。
(h)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz，Me)，3.74(3H，s，OMe)，4.63(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.56(2H，s，CH2)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ14.6，46.7，52.2，66.7，115.5，120.9，122.1，123.7，128.2，131.5，136.4，141.9，158.6，166.7；MS(EI)m/z(％)388(M+，14)，361(2)，327(3)，299(2)，249(5)，221(5)，192(3)，169(100)，89(28).IR(film，cm-1)λmax＝3407，3058，2991，2952，2852，1903，1709，1615，1549，1479，1430，1382，1248，1128，1036，927，869，800，743，687.
4. 的制备化合物(h)(10.3mmol，4.0g)，1M NaOH(30ml)和乙醇(30ml)在100ml的圆底瓶中混合，80℃搅拌1小时。随后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。之后，水(50ml)和醋酸乙酯(50ml)加入剩余物中，分离水相。用浓盐酸调节pH值到2～3，得到白色固体化合物(i)，真空干燥；产率3.6g，95％。这样得到的化合物(i)可不经纯化直接再使用。
(i)的分析数据1H NMR(d-DMSO，300MHz)δ1.36(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)，4.56(2H，q，J＝6.9Hz，CH2)，5.55(2H，s，CH2)，6.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43-7.51(3H，m)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)；13C NMR(d-DMSO，75MHz)δ15.0，46.8，67.2，117.3，120.9，121.5，122.2，124.1，129.2，131.8，132.1，132.2，137.7，142.3，158.9，168.1；MS(ESI)[M+H]+375.0193(计算值375.0339).
5. 的制备实施例4的化合物(i)(9.7mmol，3.64g)，下述实施例6的1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}-1-碘乙烷(k)(19.5mmol，4.05g)，无水K2CO3(9.7mmol，1.34g)，NaI(42.7mmol，6.4g)和干的DMF(40ml)，混合在100ml圆底瓶中，60℃搅拌13h。之后减压浓缩，反应混合物用醋酸乙酯萃取(2×200ml)。分离有机相，用水和NaCl的水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥浓缩，柱层析纯化(PE∶AcOEt16∶1到4∶1)，得到目标化合物(j)(2.8g)。用浓盐酸调节pH2～3。然后将反应混合物用醋酸乙酯(100ml)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥浓缩获得1.2g化合物(j)。产率79％。
(j)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.84-1.94(16H，m)，4.65(3H，m，CH2，CH)，5.24(2H，s，CH2)，6.88(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.6，19.5，23.6，25.1，31.3，46.7，66.7，77.5，91.6，114.4，120.9，121.1，122.7，124.1，128.6，131.6，131.9，136.3，141.9，152.5，158.6，164.0；MS(FAB)found 567.5(M++Na)，545.5(M++1)；IR(film，cm-1)λmax＝3413，2938，2860，1754，1722，1618，1551，1485，1458，1428，1280，1243，1077，1038，1008，989，911，871，802，747，608.
6.1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}-1-碘乙烷(k)的制备 a)在100ml的圆底瓶中，-40℃时加入三光气(10mmol，39.0g)到乙醛的干混悬剂(360mmol，20ml)和PhCH2N+Et3Cl-(18mmol，4.1g)。将反应混合物搅拌5h。减压除去过量的三光气。剩余物减压蒸馏，收集41～42℃/4.2mmHg的馏分，得到1-氯代羰基氧基-1-氯乙烷(化合物(m))(21.2g，产率41.2％)。
(m)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(3H，d，J＝5.7Hz，CH3)，6.42(1H，q，J＝5.7Hz，CH).
b)在250ml圆底瓶中，步骤a)的化合物(m)滴加到冰水浴冷却的环己醇(91.5mmol，9.15g)和吡啶(91.8mmol，7.38ml)的CH2Cl2(150ml)溶液中。反应混合物室温搅拌16h，用饱和NaCl的水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，随后将溶剂蒸馏掉。剩余物减压蒸馏，收集130～132℃/5mmHg的馏分，得到1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}-1-氯乙烷(化合物(n))(16.7g)。
(n)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.53(6H，m，CH2)，1.70(2H，m，CH2)，1.78(3H，d，J＝6Hz，CH3)，1.89(2H，m，CH2)，4.64(1H，m，CH)，6.39(1H，q，J＝6Hz，CH).
c)在100ml圆底瓶中，步骤b)的化合物(n)(6.7mmol，1.4g)溶于50ml MeCN中。加入NaI(26.8mmol，4.4g)，反应混合物在60℃搅拌90min。减压浓缩后，剩余物用醚萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，柱层析纯化获得目标化合物(k)(810mg，40％产率)。
(k)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23-1.93(10H，m，CH2)，2.23(3H，d，J＝6Hz，CH3)，4.68(1H，m，CH)，6.75(1H，q，J＝6Hz，CH).
7. 的制备a)苯基腈(10.3g，100mmol)、NH4Cl(6.9g，1.3当量)、NaN3(8.5g，1.3当量)和LiCl(300mg)溶于100ml DMF中，反应混合物在100℃搅拌12小时。随后，减压除去大部分溶剂。剩余物通过用10％强NaOH的水溶液调节pH到12成为碱性。用醋酸乙酯萃取后，分离水相，用浓盐酸酸化到pH为2。用布氏漏斗过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到化合物(p) (13.5g，熔点208～209℃)。产率96％。
(p)的分析数据1H NMR(d-DSMO，300MHz)δ7.5 5-7.57(3H，m)，8.01-8.03(2H，m)；13C NMR(d-DMSO，75MHz)δ129.5，132.4，134.8，136.7，160.7；MS(EI)m/z(％)146(M+，42)，118(100)，103(17)，91(46)，77(32)，63(48)；IR(film，cm-1)λmax＝3055，2982，2837，2607，2545，1607，1562，1485，1463，1409，1163，1056，1013，725，703，686.
b)步骤a)的化合物(p)(6.6g，45mmol)溶于20ml CH2Cl2，用NEt3(8ml，1.3当量)处理。反应混合物用冰水浴冷却到0℃，在10分钟中分3次加入Ph3CCl(13.2g，1.05eq)。随后，加热到室温，搅拌3小时。将反应混合物过滤，用水洗涤并干燥获得化合物(q) (16.5g，熔点163～164℃)。产率94％。
(q)的分析数据1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21-7.24(6H，m)，7.37-7.39(9H，m)，7.47-7.49(3H，m)，8.19-8.20(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ83.0，127.0，127.5，127.7，128.3，128.7，130.3，141.3，164.0；IR(film，cm-1)λmax＝3058，1490，1465，1445，1186，1028，874，763，748，697，635.
c)步骤b)的化合物(q)(10g，25.8mmol)的THF(30ml)溶液在氩气(保护气体氛围)下控制温度-20℃。随后，加入BuLi(1M，27ml，1.05当量)。温度增加到-5℃，混合物搅拌1小时。同时，大量固体析出。混合物再次冷却到-25℃，用注射器缓慢加入B(OMe)3(4.3ml，1.5当量)。随后，反应混合物被加热到20℃，搅拌半小时。减压下溶剂减少到原数量的1/3，形成白色固体。将固体过滤，用含20％THF的水(40ml)和水洗涤并干燥，得到目标化合物(o)(10.4g)。产率94％。化合物(o)不经进一步纯化可再使用。
8.坎地沙坦西来替昔酯的制备(C-C偶联)实施例8-a1)到8-a4)通过实施例5的化合物(j)可以和实施例7的化合物(o)发生C-C偶联的方式说明了4种可能的反应条件。
实施例8-b)描述了用随后的处理除去保护基。
a1)实施例5的化合物(j)(2.5g，4.6mmol)，实施例7的化合物(o)(3.4g，1.2当量)和Na2CO3(1.46g，3当量)溶于20ml甲苯/水(7∶3)，系统用氩气冲洗三次。随后，加入Pd(PPh3)4(266mg，0.05当量)，反应混合物加热到80℃反应13小时。反应混合物然后用醋酸乙酯萃取，用柱层析纯化(PE∶乙醚，3∶2)得到化合物(r)(3.2g，82％产率)。
(r)的分析数据1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19-1.51(11H，m)，1.67-1.71(3H，m)，1.91(2H，m)，4.59-4.65(3H，m，CH2and CH)，5.56(2H，q，J＝16Hz，CH2)，6.78-7.47(24H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝6.8Hz)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ14.6，19.5，23.6，25.1，31.4，47.0，66.7，77.5，82.2，91.7，114.8，120.8，122.5，124.0，126.2，126.3，127.4，127.6，128.2，129.4，129.8，130.2，130.3，130.6，135.7，140.0，141.2，141.8，142.0，152.5，158.7，163.9，164.0；MS(FAB)found 875(M++Na)，853(M++1)；IR(film，cm-1)λmax＝2939，2860，1753，1723，1550，1447，1429，1279，1242，1078，1036，909，733，699.
a2)在氩气保护气体氛围下，NiCl2(PPh3)2(33mg，0.05mmol)，PPh3(26mg，0.1mmol)溶于3ml的DME(二甲醚)或苯中。随后，滴加丁基锂(0.13ml，0.2mmol，1.6M在己烷中)，混合物搅拌10分钟。实施例5的化合物(j)(0.5mmol)，K3PO4(1.5mmol)，加入实施例7的化合物(o)(1.1mmol)，将反应混合物加热到80℃反应12小时。反应混合物用醋酸乙酯萃取两次，有机相用水和饱和NaCl的水溶液洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，柱层析法纯化。
a3)反应按实施例8-a2)所述的实施，用DIBAH(二异丁基氢化铝)(0.045ml，0.2mmol)代替丁基锂作为选择使用。
a4)NiCl2(PPh3)2(33mg，0.05mmol)、PPh3(26mg，0.1mmol)和锌粉(55mg，0.85mmol)在氩气保护气体氛围下溶于1ml THF中，混合物加热到50℃反应1小时。随后，实施例5的化合物(j)(0.5mmol)、K3PO4(1.5mmol)和实施例7的化合物(o)(1.1mmol)，2ml的THF也加入。反应混合物加热回流48小时并如a2)所述的处理。
b)步骤a)的化合物(r)(3g，3.5mmol)溶于51 ml的CH2Cl2∶MeOH∶1NHCl(10∶36∶5.5)，反应混合物在室温搅拌3.5h。随后，用饱和NaHCO3，水溶液将pH调节到大约3左右，减压除去溶剂的大部分剩余物用醋酸乙酯萃取，柱层析纯化(PE∶AcOEt，1∶1)以得到坎地沙坦西来替昔酯(s)， (2.05g，熔点128～129℃)。产率95％。
(s)的分析数据1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.97-1.39(11H，m)，1.46-1.48(1H，m)，1.63(2H，s，br)，1.78-1.82(m，2H)，3.92-4.00(m，1H)，4.28-4.36(m，1H)，4.46-4.52(m，1H)，5.55(2H，dd，J＝18，20Hz，CH2)，6.55-6.60(4H，m)，6.69-6.75(2H，m)，6.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52-7.61(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.4，19.0，23.4，24.9，31.2，46.7，67.7，77.6，91.7，115.3，120.6，121.2，123.3，124.1，124.9，128.2，129.4，130.2，130.4，131.1，136.1，138.0，139.5，140.8，152.2，154.7，157.7，163.1；MS(FAB)实测值633(M++Na)611(M++1)；IR(film，cm-1)λmax＝3060，2939，2860，1753，1725，1613，1550，1473，1434，1281，1245，1078，1038，992，911，730.
9.坎地沙坦西来替昔酯的新的多晶型物的制备3g坎地沙坦西来替昔酯溶于3ml二氯甲烷中。随后，回流下缓慢加入50ml二甲醚。在固体沉淀的情况下，再加入二氯甲烷直到固体再溶解。将澄清的溶液在常压下浓缩至大约5ml，然后逐渐冷却到室温，坎地沙坦西来替昔酯的新多晶型物形成为白色固体的形式。
新多晶型物可以通过上述方法制备。
新多晶型物可通过一种或多种下述物理参数描述-X-射线粉末衍射图谱的2θ的信号在7.32；8.20；9.10；14.68；18.88；24.18°，其中各相对信号强度分别为100；29.6；20.2；45.2；20.5；11.4(参见图1a，2)；-X射线衍射谱(XRD)图给出晶格面间距d＝12.065；10.773；9.711；6.029；4.696；3.678(埃)；(参见图2)-差热分析(DSC)给出的熔点在大约130.7℃(参见图3，曲线d)；以及-IR图谱中特征吸收峰在v＝1733cm-1处(参见图4)。
借助于所述实施例，表明了如何从本发明任何想得到的中间体开始依照本发明述得到坎地沙坦西来替昔酯。
而且，本发明第一次描述了坎地沙坦西来替昔酯的一种新的多晶型物和它的制备方法。实施例仅用于说明本发明，但不能限制本发明的范围。
权利要求
1.一种制备坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯或坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯的保护形式特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法，其包括如下步骤(a)具有结构式(I)的化合物和含Y2基团的结构式(II)的化合物的准备和反应，生成坎地沙坦，坎地沙坦、坎地沙坦酯或坎地沙坦西来替昔酯的保护形式， 其中，-R是氢、未取代或取代的烃基或芳基、优选甲基或(环己基氧基羰基氧基)乙基，-Y1是一个基团，该基团能参加偶联反应，该反应还有Y2基团参与，形成一个C-C键， 式中R1是一个四唑基保护基或氢；以及任选地(b)转化成坎地沙坦、坎地沙坦西来替昔酯或盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是烃基，优选甲基，以及步骤(b)包括将步骤(a)产生的酯进行酯交换反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(b)包括将步骤(a)产生的酯在乙醇中用NaOH处理而发生水解。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(b)还包括将游离羧酸形式的坎地沙坦和结构式(IV)的化合物反应生成坎地沙坦西来替昔酯，优选在NaI和K2CO3的存在下反应， 其中Z1是一个离去基团，优选卤素，更优选碘。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中R1选自如下基团之一氢、叔丁基和三苯基甲基，优选三苯基甲基。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中Y1选自下列官能团之一-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基或-卤代Mg(II)基，-卤素，优选溴，并且其中，如果Y2代表卤素，Y1代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基，反之亦然。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中Y2选自如下基团之一-卤素，优选溴，-三烃基锡基，-卤代Mg(II)基或-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，并且其中，如果Y1代表卤素，Y2代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基，反之亦然。
9.根据前述权利要求任意一项所述的方法，其中使用了一种或多种催化剂，优选包含一种或多种过渡金属。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的催化剂选自MnCl2、CrCl3、FeCl2、Fe(acac)3、FeCl3、Fe(salen)Cl、CoCl2(dppe)、CoCl2(dpph)、Co(acac)2、CoCl2(dppb)、Pd(PPh3)4或NiCl2(PPh3)2。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述的催化剂和活化剂和/或稳定剂一起使用。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述的催化剂选自包含无膦的基团，优选含铁的催化剂。
13.根据权利要求9到11任一项所述的方法，其中使用了一种或多种下述溶剂THF、THF/NMP、Et2O、DME、苯、甲苯。
14.制备权利要求1所述的结构式(I)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(III)的化合物和具有结构式(IV)的化合物的准备和反应，生成结构式(I)的化合物， 式中-Y1的定义如权利要求1或7所述；-X是一个基团，该基团能参与反应，该反应还有基团Z1参与，形成一个O-C键， 式中Z1是一个离去基团。
15.根据权利要求14所述的方法，其中X是碱金属或者优选氢和/或Z1代表卤素，优选碘。
16.制备权利要求14所述的具有结构式(III)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(V)的化合物的准备和去保护 其中-Y1的定义如权利要求1或7所述；-R2是一个基团，该基团被X取代并形成结构式(III)的化合物，其中X的定义如权利要求14或15所述。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R2选自如下官能团中任意之一取代的或未取代的C1～C6的低链烃基、苄基或芳基，优选乙基(CH2CH3)，更优选甲基(CH3)。
18.制备权利要求16所述的具有结构式(V)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(VI)的化合物和羰基化试剂的准备和反应，形成结构式(V)的化合物，所述的羰基化试剂优选C(OEt)4， 其中-Y1的定义如权利要求1或7所述，且-R2的定义如权利要求16或17所述。
19.根据权利要求18所述的方法，还有Ac2O进一步用于反应中。
20.制备具有权利要求18所述的结构式(VI)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(VII)的化合物的准备 式中-Y1的定义如权利要求1或7所述，-R2的定义如权利要求16或17所述，将在其中的硝基转化成胺基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中将硝基转化成胺可借助于碱金属，催化氢化反应，通过电解法发生，或优选借助于SnCl2。
22.制备权利要求20所述的具有结构式(VII)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(VIII)的化合物的准备和去保护，生成权利要求20所述的结构式(VII)的化合物， 式中-Y1的定义如权利要求1或7所述，且-R2的定义如权利要求16或17所述，且-R3是可被H取代的保护基。
23.根据权利要求22所述的方法，R3是羧烃基，优选羧基-叔丁基基团(-COOC-(CH3)3)。
24.制备如权利要求22所述的具有结构式(VIII)的化合物的方法，其包括如下步骤结构式(IX)的化合物与结构式(X)的化合物的准备和反应，生成结构式(VIII)的化合物， 式中-R2和R3的定义如权利要求16或17所述，-R3的定义如权利要求22或23所述， 式中-Y1的定义如权利要求1或7所述，且-Z2是一个离去基团。
25.根据权利要求24所述的方法，其中Z2选自如下官能团之一Cl、I以及优选Br。
26.根据权利要求22或23所述的方法，其中结构式(VIII)的化合物依照权利要求20和/或21的方法制备。
27.根据权利要求20或21所述的方法，其中结构式(VII)的化合物依照权利要求22、23和/或26中的一项或多项的方法制备。
28.根据权利要求18或19所述的方法，其中结构式(VI)的化合物依照权利要求20、21和/或27中的一项或多项的方法制备。
29.根据权利要求16或17所述的方法，其中结构式(V)的化合物依照权利要求18、19和/或28中的一项或多项的方法制备。
30.根据权利要求14或15所述的方法，其中结构式(III)的化合物依照权利要求16、17和/或29中的一项或多项的方法制备。
31.根据权利要求1到13中任意一项所述的方法，其中结构式(I)的化合物依照权利要求14、15和/或30中的一项或多项的方法制备。
32.根据权利要求1所述的结构式(I)的化合物。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Y1＝溴。
34.根据权利要求14所述的结构式(III)的化合物。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y1＝溴。
36.根据权利要求16所述的结构式(VI)的化合物。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中Y1＝溴且R2是甲基或C3～C6的低链烃基。
38.根据权利要求18所述的结构式(VI)的化合物。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中Y1＝溴且R2是甲基或C3～C6的低链烃基。
40.权利要求22所述的结构式(VIII)的化合物。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中-Y1＝Br，-R2是甲基或C3～C6的低链烃基，且-R3是羧烃基，优选羧基叔丁基(-COOC(CH3)3)。
42.根据权利要求32～41中任一项所述的化合物在制备坎地沙坦或坎地沙坦酯，特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法中的应用。
43.根据权利要求20所述的结构式(VII)的化合物在制备坎地沙坦或坎地沙坦酯，特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法中的应用。
44.根据权利要求43所述的应用，其中R2是甲基且Y1是溴。
45.制备坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物的方法，包括-将坎地沙坦西来替昔酯用二氯甲烷和乙醚处理，得到澄清的溶液，-将澄清的溶液浓缩和将坎地沙坦西来替昔酯沉析。
46.坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，其是根据权利要求45所述的方法获得。
47.坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，其特征是通过一种或多种下述物理参数表征-X-射线粉末衍射图的2θ的信号是在7.32，8.20，9.10，14.68，18.88，24.18°；-X射线衍射谱(XRD)图给出晶格面d的间距＝12.065；10.773；9.711；6.029；4.696；3.678(埃)；-差热分析(DSC)给出的熔点在大约130.7℃，和/或-IR图谱中特征吸收峰在大约ν＝1733cm-1处。
48.根据权利要求47所述的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，其中X-射线粉末衍射图上各相对信号强度分别为大约100；29.6；20.2；45.2；20.5；11.4。
49.根据权利要求46到48中之一所述的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物，依照权利要求45的方法制备。
50.根据权利要求46到49中之一所述的坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物在生产药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及制备坎地沙坦或者坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯的保护形式的新方法；可用于依照本发明的方法的化合物，制备这些化合物的方法，它们在依照本发明的方法中的用途；坎地沙坦西来替昔酯的一种新的多晶形物，它的制备方法及其用于生产药物的用途。
文档编号C07D235/26GK101068807SQ200580041536
公开日2007年11月7日 申请日期2005年12月15日 优先权日2004年12月16日
发明者王亚平, 李勇刚, 李玉林, 郑国军, 李毅, 斯特凡·克歇尔 申请人:通益制药有限公司