作为B－Raf抑制剂的喹喔啉的制作方法

专利名称：作为B－Raf抑制剂的喹喔啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学化合物或其可药用盐，所述化学化合物或其可药用盐具有B-Raf抑制活性且由于其抗癌活性，因此可以用于人类或动物身体的治疗方法之中。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法，涉及含有所述化学化合物的药物组合物，并且涉及所述化学化合物在制备对温血动物例如人类具有抗癌作用的药物中的应用。
经典的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/细胞外信号调节的激酶激酶(MEK)、细胞外信号调节的激酶(ERK)途径在各种依赖于细胞内容物的细胞功能的调节中起中心的作用，所述细胞功能包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成(参见Peyssonnaux and Eychene，Biologyof the Cell，2001，93，3-62)。在该途径中，在与三磷酸鸟苷(GTP)负载的Ras结合时，Raf家族成员被募集到质膜中，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。被激活的Rafs因而将MEK磷酸化并激活，而MEK又将ERK磷酸化和激活。在激活时，ERK从细胞质移位至细胞核，从而导致磷酸化和转录因子例如Elk-1和Myc的活性的调节。
据报道Ras/Raf/MEK/ERK途径通过诱导无限增殖化、独立于生长因子的生长、对生长抑制信号的不灵敏性、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞程序死亡从而是致瘤表型的原因之一(综述于Kolch等人，Exp.Rev.Mol.Med.，2002，25 April，http//www.expertreviews.org/02004386h.htm)。事实上，在所有人类肿瘤的大约30％中，ERK磷酸化是提高的(Hoshino等人，Oncogene，1999，18，813-822)。这或许是该途径的关键成员的过度表达和/或突变的结果。
已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述于Mercer and Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，其基因被认为是从基因的复制产生的。全部三种Raf基因都在大多数组织中被表达，而B-Raf在神经元组织中具有高水平表达，A-Raf在泌尿生殖器组织中具有高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但不同的生物化学活性和生物学功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。全部三种Raf基因的表达对于正常鼠科动物的发育是必需的，然而c-Raf和B-Raf是完成妊娠所需要的。B-Raf-/-小鼠由于由内皮细胞的细胞程序死亡增加引起的血管出血而死于E12.5(Wojnowski等人，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf据报道是与细胞增殖有关的主要同种型，并且是致瘤Ras的主要靶目标。激活体细胞错义突变已经被鉴定出仅发生于B-Raf，以66％的频率发生于恶性皮肤黑素瘤(Davies等人，Nature，2002，417，949-954)，并且还存在于各种各样的人类癌症中，包括但不限于甲状腺乳头状肿瘤(Cohen等人，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等人，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等人，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf中发生频率最高的突变(80％)是在600位上的谷氨酸代替缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性，并且据信解开从上游增殖驱动来的Raf/MEK/ERK信号传导，包括Ras和生长因子受体激活，导致ERK的构成性激活。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等人，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等人，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化，并且已经表明对于恶性黑素瘤细胞生存力和转化是必需的(Hingorani等人，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动器，B-Raf代表依赖于该途径的肿瘤的一个可能的干预点。
AstraZeneca申请WO 00/07991公开了某些苯-1，3-氨基羰基化合物，其为细胞活素-例如TNF，特别是TNFα，和各种白细胞间素，特别是IL-1-的生成过程的抑制剂。本发明人惊奇地发现某些苯-1，3-氨基羰基化合物是有效的B-Raf抑制剂并因而预期用于治疗瘤形成疾病。
因此，本发明提供式(I)化合物
其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮原子可以任选被选自R9的基团取代；R1是碳上的、选自下列的取代基卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮原子可以任选被选自R13的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可以相同或不同；Z是-C(O)NH-、-NHC(O)-或-CH2NH-；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R2可以任选在碳上被一个或多个R16取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮原子可以任选被选自R17的基团取代；R3选自卤素、羟基、甲基、甲氧基或羟基甲基；X是-NR18C(O)-、-NR19-或-NR20CH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮原子可以任选被选自R24的取代基取代；R18、R19和R20独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R18、R19和R20彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R25取代；R12、R16、R23和R25独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、c2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12、R16、R23和R25彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮原子可以任选被选自R29的取代基取代；R10、R11、R14、R15、R21、R22、R26和R27独立地选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-SO2N(R33)-或-N(R34)SO2-；其中R30、R31、R32、R33和R34是氢或C1-6烷基并且s是0-2；R9、R13、R17、R24和R29独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R28选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
因此，本发明提供其为式(Ia)化合物的式(I)化合物 其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代；R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以在碳上任选被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R13的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可以相同或不同；Y是-C(O)-或-CH2-；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R2可以在碳上任选被一个或多个R16取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R17的基团取代；R3选自卤素、羟基、甲基、甲氧基或羟基甲基；X是-NR18C(O)-、-NR19-或-NR20CH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R24的基团取代；R18、R19和R20独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R18、R19和R20彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R25取代；R12、R16、R23和R25独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12、R16、R23和R25彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的基团取代；R10、R11、R14、R15、R21、R22、R26和R27独立地选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-SO2N(R33)-或-N(R34)SO2-；其中R30、R31、R32、R33和R34是氢或C1-6烷基并且s是0-2；R9、R13、R17、R24和R29独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R28选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
式(Ia)化合物是式(I)化合物，因此，除非另外规定，适用于化合物(I)的所有方面也适用于式(Ia)化合物。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。在提及个别的烷基例如“丙基”时，仅特指直链形式，而在提及个别支链烷基例如“异丙基”时，仅特指支链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在任选取代基是选自“一个或多个”基团的情况下，应当理解该定义包括选自指定基团中的一个基团的或者选自指定基团中的两个或多个基团的所有取代基。
“杂环基”是含有4-12个原子、其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，所述杂环基可以-除非另外规定-是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”的实例和适宜的值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮基、1-异喹诺酮基、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的特别实例是吡唑基。在本发明的一个方面，“杂环基”是含有5或6个原子、其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或不饱和的单环，所述杂环基可以-除非另外规定-是碳或氮连接的，-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代。特别的“碳环基”是含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“碳环基”的适宜的值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的特别实例是苯基。
“C1-6烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a是0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙稀基。“C2-6炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例是甲磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例是甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
本发明化合物的适宜的可药用盐是，例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，足够酸性的本发明化合物的可药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
某些式(I)化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当理解本发明包括具有B-Raf抑制活性的所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及具有B-Raf抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构形式。
还应当理解，某些式(I)化合物能够以像例如水合物一类的溶剂化物或非溶剂化物的形式存在。应当理解本发明包括具有B-Raf抑制活性的所有这样的溶剂化物形式。
变量基团的特定值如下。这样的值在适当情况下可以用于上文或下文所述的任何定义、权利要求或实施方案中。
应当理解，下文描述的特定值，除了分别适用于式(Ia)和(I)的Y和Z之外，其余的这些特定值都适用于式(I)和式(Ia)二者。
环A是碳环基。
环A是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代。
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代；其中R9选自C1-6烷基。
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代；其中R9选自甲基或叔丁基。
环A是苯基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯基(dioxinyl)、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基或吡嗪基；其中所述吡咯基、吡唑基或咪唑基可以任选在氮上被选自R9的基团取代；其中R9选自C1-6烷基。
环A是苯基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基或吡嗪基；其中所述吡咯基、吡唑基或咪唑基可以任选在氮上被选自R9的基团取代；其中R9选自C1-6烷基。
环A是苯基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、吡咯-2-基或吡嗪-2-基；其中所述吡咯-2-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基或咪唑-2-基可以任选在氮上被选自R9的基团取代；其中R9选自甲基或叔丁基。
环A是苯基、吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-5-基、咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、吡咯-2-基或吡嗪-2-基；其中所述吡咯-2-基、吡唑-5-基或咪唑-2-基可以任选在氮上被选自R9的基团取代；其中R9选自甲基或叔丁基。
环A是苯基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1-甲基咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基吡咯-2-基或吡嗪-2-基。
环A是苯基、1-叔丁基吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-5-基、1-甲基咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基吡咯-2-基或吡嗪-2-基。
R1不是N，N-(C1-6烷基)2氨基。
R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；R12选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12可以任选在碳上被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的基团取代；R10、R11、R26和R27是直接键；R29是C1-6烷基；R28选自羟基和甲基。
R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；其中R12选自卤素、氰基、C1-6烷基或碳环基-R26-；R10、R11和R26是直接键。
R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、碘、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、丙炔基、3，3-二甲基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、乙酰基、2，2-二甲基丙酰基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、甲硫基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、甲磺酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙基-R10-、环丁基-R10-、噻吩基-R11-、吡咯基-R11-、吡啶基-R11-、哌啶基-R11-、吗啉代-R11-、噻唑基-R11-或四氢-2H-吡喃基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；R12选自氟、氰基、羟基、甲基、甲氧基、环丙基-R26-、环戊基-R26-、苯基-R26-、吡咯烷基-R27-、哌嗪基-R27-或吡唑基-R27-；其中R12可以任选在碳上被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的基团取代；R10、R11、R26和R27是直接键；R29是甲基；R28选自羟基和甲基。
R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、乙酰基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲硫基、叔丁氧基羰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基、环丁基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；其中R12选自氟、氰基、甲基或苯基。
R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、碘、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、3，5-二甲基吡唑-1-基甲基、乙基、1-甲基-1-氰基乙基、丙基、异丙基、叔丁基、(1-羟基环戊基)乙炔基、环丙基乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙-1-炔-1-基、3-(环戊基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丙-1-炔-1-基、苄氧基、，2-吡咯烷-1-基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲硫基、二氟甲硫基、甲磺酰基、二甲基氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、乙酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基，2，2-二甲基丙酰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基、1-氰基环丙基、1-氰基环丁基、1-氰基-四氢-2H-吡喃-4-基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基、吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吗啉代和哌啶-1-基。
R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基甲基、1-甲基-氰基乙基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、甲硫基、乙酰基、1-氰基环丁基、1-氰基四氢吡喃基、1-氰基环丙基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、苄氧基或乙酰基氨基、甲磺酰基氨基、二甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基。
n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同。
n是0。
n是1。
n选自2；其中R1的值可以相同或不同。
Y是-C(O)-。
Y是-CH2-。
Z是-C(O)NH-。
Z是-NHC(O)-。
Z是-CH2NH-。
Z是-C(O)NH-或-CH2NH-。
R2选自氢或卤素。
R2选自氢或溴。
R2选自氢。
R3选自卤素、甲基或甲氧基。
R3选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
R3选自甲基。
X是-NR18C(O)-。
X是-NHC(O)-。
X是-NR19-。
X是-NH-。
X是-NR20CH2-；X是-NHCH2-；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-。
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R23取代；其中R23选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R27-；并且R22和R27选自直接键。
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或C1-6烷基。
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氯、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或吗啉代-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R23取代；其中R23选自羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、吗啉代-R27-或哌啶-1-基-R27-；R22和R27选自直接键。
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或甲基。
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氯、甲基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-(吗啉代)乙基氨基、甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基、吗啉代、3-氨基丙基氨基或N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基。
R4、R5和R6是氢。
R7和R8独立地选自氢或甲基。
R4、R5和R6是氢并且R7和R8独立地选自氢、氯、甲基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-(吗啉代)乙基氨基、甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基、吗啉代、3-氨基丙基氨基或N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基。
R4、R5和R6是氢并且R7和R8独立地选自氢或甲基。
因此本发明的另外方面提供式(Ia)化合物，其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代；R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；R12选自卤素、氰基、C1-6烷基或碳环基-R26-；R10、R11和R26是直接键；n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同；Y是-C(O)-或-CH2-。
R2选自氢或卤素；R2选自氢或溴；R3选自卤素、甲基或甲氧基；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或C1-6烷基。
或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
因此本发明的另外方面提供式(I)化合物，其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的取代基取代；R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同；Z是-C(O)NH-、-NHC(O)-或-CH2NH-；R2选自氢或卤素；R3选自卤素、甲基或甲氧基；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以在碳上任选被一个或多个R23取代；R9选自C1-6烷基；R12选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12可以在碳上任选被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的取代基取代；R23选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R27-；R10、R11、R22、R26和R27是直接键；R28选自羟基和甲基；R29是C1-6烷基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
因此本发明的另外方面提供式(Ia)化合物，其中环A是苯基、1-叔丁基吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-5-基、1-甲基咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基吡咯-2-基或吡嗪-2-基；R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基甲基、1-甲基-氰基乙基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、甲硫基、乙酰基、1-氰基环丁基、1-氰基四氢吡喃基、1-氰基环丙基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、苄氧基或乙酰基氨基、甲磺酰基氨基、二甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基；n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同；Y是-C(O)-或-CH2-；R2选自氢或溴；R3选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-；R4、R5和R6是氢并且R7和R8独立地选自氢或甲基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
因此本发明的另外方面提供式(I)化合物，其中环A是苯基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1-甲基咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基吡咯-2-基或吡嗪-2-基；R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、碘、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、3，5-二甲基吡唑-1-基甲基、乙基、1-甲基-1-氰基乙基、丙基、异丙基、叔丁基、(1-羟基环戊基)乙炔基、环丙基乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙-1-炔-1-基、3-(环戊基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丙-1-炔-1-基、苄氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲硫基、二氟甲硫基、甲磺酰基、二甲基氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、乙酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基，2，2-二甲基丙酰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基、1-氰基环丙基、1-氰基环丁基、1-氰基-四氢-2H-吡喃-4-基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基、吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吗啉代和哌啶-1-基；n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同；Z是-C(O)NH-、-NHC(O)-或-CH2NH-；R2选自氢或溴；R3选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氯、甲基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-(吗啉代)乙基氨基、甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基、吗啉代、3-氨基丙基氨基或N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
在本发明的另外方面，本发明优选的化合物是实施例的任何一种化合物或其可药用盐。
在本发明的另外方面，本发明优选的化合物是实施例18、27、31、36、38、51、70、71、72、75的任何一种化合物或其可药用盐。
本发明的另外方面提供制备制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法(其中变量，除非另外指定，如式(I)中所定义)包括方法a)，对于其中Y是-C(O)-的化合物(Ia)或者其中Z是-C(O)NH-的化合物(I)；将式(II)的胺 与式(III)酸 或其活化酸衍生物反应；方法b)，对于其中X是-NR18C(O)-且R18是氢或C1-6烷基的化合物(I)；将式(IVa)(对于式(Ia)化合物)或(IV)(对于式(I)化合物)的胺
与式(V)酸 或其活化酸衍生物反应；方法c)，对于其中Y是-CH2-的式(Ia)化合物或其中Z是-CH2NH-的式(I)化合物；将式(II)胺与式(VI)化合物反应 其中G是离去基团；方法d)，对于其中Y是-CH2-的式(Ia)化合物或其中Z是-CH2NH-的式(I)化合物；将式(VII)胺
其中L是离去基团；与式(VIII)化合物反应 方法e)，对于其中X是-NR19-且R19是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(IXa)(对于式(Ia)化合物)或(IX)(对于式(I)化合物)的胺 与式(X)化合物反应 其中L是离去基团方法f)，对于其中X是-NR19-且R19是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XIa)(对于式(Ia)化合物)或(XI)(对于式(I)化合物)的胺 其中L是离去基团；与式(XII)化合物反应 方法g)，对于其中X是-NR20CH2-且R20是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XIIIa)(对于式(Ia)化合物)或(XIII)(对于式(I)化合物)的胺 与式(XIV)化合物反应
其中G是离去基团；方法h)，对于其中X是-NR20CH2-其中R20是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XIII)(对于式(I)化合物)或(XIIIa)(对于式(Ia)化合物)的胺与式(XVI)化合物反应 其中L是离去基团方法i)，对于其中Y是-CH2-的式(I)化合物；将式(II)的胺与式(XVII)的化合物反应 方法j)，对于(仅仅)其中Z是-NHC(O)-式(I)化合物，将式(XVIII)化合物
或其活化衍生物；与式(XIX)化合物反应 并且此后如果需要i)将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成可药用盐。
L是离去基团，L的适宜的值是例如，卤素，例如氯、溴或碘。
G是离去基团，G的适宜的值是例如，卤素、例如氯、溴或碘；甲苯磺酰基或甲磺酰基。
上述反应的特定反应条件如下。
方法a)和方法b)和方法j)可以在适宜的偶联试剂存在下，将式(II)胺与式(III)酸、式(IV)胺与式(V)酸和式(XIX)胺与式(XVIII)酸偶联在一起。任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-卢剔啶或2，6-二-叔丁基吡啶存在下，本领域已知的标准的肽偶联试剂，例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，可以用作适宜的偶联试剂。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以合宜地在温度-40至50℃之间进行。
适宜的活化酸衍生物包括酰基卤，例如酰基氯，和活性酯，例如五氟苯基酯。这些类型的化合物与胺的反应是本领域已知的，例如其可以在碱(例如上文所述的碱)存在下，以及在适宜的溶剂(例如上文所述的溶剂)存在下进行反应。该反应可以合宜地在温度-40值50℃之间进行。
式(II)胺可以按照方案1来制备 方案1式(IV)的胺可以按照方案2来制备 方案2其中L是上面定义的离去基团。
式(XVIII)酸可以按照方案3来制备
方案3式(IIa)、(III)、(IVa)、(XVIIIa)、(XIX)和(V)化合物是可以从市场上买到的，或者它们是文献中已知的或者其可以通过本领域的标准方法制备。
方法c)和方法g)，式(II)和(VI)化合物以及式(XIII)和(XIV)化合物可以在溶剂例如DMF或CH3CN中，在碱例如K2CO3或Cs2CO3存在下共同反应。该反应通常需要50℃-100℃之间的热条件。
化合物(XIII)可以通过为化合物(IV)概述的方法制备，但是其中R18代替了R20。
式(VI)和(XIV)化合物是可以从市场上买到的化合物，或者其是文献中已知的，或者其可以通过本领域一种标准的方法制备。
方法d)、方法e)和方法f)，式(VII)和(VIII)化合物、式(IX)和(X)化合物以及式(XI)与(XII)化合物可以通过偶联化学，分别使用适宜的催化剂和配体例如Pd2(dba)3和BINAP和适当的碱例如叔丁醇钠来共同反应。该反应通常需要通常80℃-100℃之间的热条件。
式(VII)化合物可以按照方案4来制备 方案4
化合物(IX)可以通过为化合物(IV)概述的方法来准备，但是用R18代替了R19。
式(XI)化合物可以按照方案5来制备 方案5式(VIIa)、(VIII)、(X)、(XIa)和(XII)是可以从市场上买到的，或者其是在文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法制备。
方法h)和方法i)，式(XV)和(XVI)化合物以及式(II)和(XVII)化合物，在溶剂例如THF或1，2-二氯乙烷中，在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下。
化合物(XV)可以通过为化合物(IV)概述的方法来制备，但是其中R18代替了氢。
式(XVI)和(XVII)化合物是可以从市场上买到的，或者其是在文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法制备。
将会理解，本发明化合物中的某些环取代基中可以在上述方法之前或紧接其后通过标准的芳族取代反应引入，或通过常规的官能团修饰来产生，因此包括在本发明的方法方面之中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基，还原取代基，烷基化取代基和氧化取代基。该方法的试剂和条件是化学领域中已知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在弗瑞德-克来福特条件下用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化，或在盐酸存在下在加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；把烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
可以理解，在本文提到的某些反应中，将化合物中的任何敏感基团予以保护是必需的/必要的。保护是必需的或必要的情况的实例以及适宜的保护方法对于本领域的技术人员是已知的。常规保护基是可以按照标准作法使用(实例参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，在本文提到的某些反应中，如果反应物包含像氨基、羧基或羟基一类的基团，最好将该基团予以保护。
氨基或烷基氨基的适宜的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，可以通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解，除去酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，可以例如通过用适宜的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理，来除去酰基例如叔丁氧基羰基，以及可以通过用催化剂例如披钯碳氢化，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理，来除去芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基。伯胺的适宜的其它取代基是，例如，邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺处理或者用肼处理来除去。
羟基的适宜的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件将随保护基的选择而变化。因此，例如，可以例如通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解，来除去酰基例如烷酰基或芳酰基。或者，例如，可以通过用催化剂例如披钯碳进行氢化，来除去芳基甲基例如苄基。
羧基的适宜的保护基是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，其可以通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或者例如叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或者例如苄基，其可以通过用催化剂例如披钯碳氢化来除去。
可以在合成中的任何阶段，用化学领域已知的常规技术除去保护基。
如前文所述，本发明定义的化合物具有据信由化合物的B-Raf抑制活性产生的抗癌活性。这些特性可以，例如，用下面陈述的方法进行鉴定。
B-Raf体外ELISA鉴定人重组纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性是用酶联免疫吸附测定(ELISA)分析格式在体外测定的，其测定B-Raf底物、人重组纯化的His-衍生的(detagged)MEK1的磷酸化。该反应利用2.5nM B-Raf、0.15μM MEK1和10μM三磷酸腺苷(ATP)在40mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、10mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2M NaCl(1×HEPES缓冲液)中，含有或不含有不同浓度的化合物，总反应体积为25μl，在384孔平板中。将B-Raf和化合物在1×HEPES缓冲液中于25℃预先培养1小时。通过加入在1×HEPES缓冲液中的MEK1和ATP来开始反应，并且在25℃培养50分钟，通过加入10μl 175mM在在1×HEPES缓冲液中的EDTA(终浓度为50mM)来停止反应。然后将5μl测定混合物以1∶20稀释到50mM在在1×HEPES缓冲液中的EDTA，转移到384孔黑色高蛋白结合平板中，并且在4℃培养过夜。将平板在含有0.1％Tween20(TBST)的tris缓冲盐水中洗涤，用50μlSuperblock(Pierce)在25℃阻断1小时，在TBST中洗涤，与50μl在TBS中进行了1∶1000稀释的兔多克隆抗-phospho-MEK抗体(CellSignaling)在25℃培养2小时，用TBST洗涤，与50μl在TBS中进行了1∶2000稀释的山羊抗-兔辣根过氧化物酶-连接的抗体(Cell Signaling)于25℃培养1小时，并且用TBST洗涤。加入50μl荧光生成性过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，然后培养45-60分钟，加入50μlQuantabluSTOP(Pierce)。使用TECAN Ultra平板读数器，在325nm激发波长和420nm的发射波长检测蓝色荧光产物。将数据绘图，并且使用Excel Fit(Microsoft)计算IC50。
当在上述体外测定中进行测试时，本发明化合物表现出小于30μM的活性。例如，获得了下列结果
按照本发明的另外方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含前文定义的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
组合物可以是适用于口服给药例如片剂或胶囊剂，适用于肠胃外给药的作为无菌溶液、悬浮液或乳状液的注射剂(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，适用于局部给药的油膏或乳膏，或适用于直肠给药的栓剂的形式。
通常，上述组合物可以用常规方法使用常规赋形剂来制备。
式(I)化合物通常以1-1000mg/kg的单位剂量给药于温血动物，并且该单位剂量通常提供治疗有效剂量。优选地，使用的每日剂量为10-100mg/kg。然而，每日剂量将根据被治疗的宿主、具体的给药途径和被治疗的疾病的严重性而变化。因此，最佳剂量可以由治疗任何特定患者的医师来确定。
按照本发明的另外方面，通过治疗提供用于治疗人类或动物身体的方法中的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
我们发现本发明定义的化合物或其可药用盐是有效的抗癌药剂，其活性据信是由其B-Raf抑制活性产生的。因此，本发明化合物预期用于治疗单独或部分由B-Raf介导的疾病或医学状态，即本发明化合物可以用于在需要这样治疗的温血动物中产生B-Raf抑制活性。
因此，本发明提供以抑制B-Raf为特点的治疗癌症的方法，即本发明化合物可以用于产生抗单独或部分由B-Raf介导的癌的作用。
本发明化合物预期具有广泛的抗癌活性，因为在很多人类癌症中已经观察到了B-Raf中的致活突变，所述癌症包括但不限于，恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠、卵巢和肺癌。因此，本发明化合物预期具有对这些癌症的抗癌活性。另外预期本发明化合物具有抗各种白血病，淋巴癌和像肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺一类的组织中的实体肿瘤例如癌和肉瘤。特别是，本发明化合物预期有利地减缓例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的生长。更特别的是，本发明化合物或其可药用盐预期抑制与B-Raf有关的原发性和再发性实体肿瘤-特别是其生长和扩散主要依赖于B-Raf的肿瘤，包括例如某些皮肤肿瘤、结肠、甲状腺、肺和卵巢肿瘤-的生长。本发明化合物尤其用于治疗恶性黑素瘤。
因此，按照本发明的这个方面，提供用作药物的前文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另外方面，提供上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生B-Raf抑制作用的药物方面的应用。
按照本发明的这个方面，提供上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物方面的应用。
按照本发明另外方面，提供上文定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的药物方面的应用。
按照本发明这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另外方面，提供用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
在本发明的另外方面，提供用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述药物组合物包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
在本发明的另外方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用盐稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物例如人中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤。
按照本发明的另外方面，提供N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐，在制备用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的药物方面的应用。
按照本发明的这个方面，提供N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐，在制备用于在温血动物例如人产生抗癌作用的药物方面的应用。
按照本发明的另外特点，提供N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐，在制备用于治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的药物方面的应用。
按照本发明的这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐。
按照本发明的这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐。
按照本发明的这个方面的另外的特点，提供在需要这样治疗的温血动物例如人中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的另外方面，提供包含上文定义的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制效果。
在本发明的另外方面，提供包含上文定义的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
在本发明的另外方面，提供包含上文定义的N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物例如人类中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤。
前文定义的B-Raf抑制治疗可以用作单一治疗，或者可以包括-除了本发明化合物以外-常规外科手术或放射治疗或化学治疗。所述化学治疗可以包括一种或多种下列的抗肿瘤药剂(i)用于内科治疗学的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法兰、苯丁酸氮芥、百消安和亚硝基脲类)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂类例如氟嘧啶类像5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像多柔比星、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、依达比星、丝裂霉素-C、放线霉素和普卡霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨以及taxoids像泰素和泰索帝)；和拓扑异构体抑制剂(例如表鬼臼毒素类像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、曲洛昔芬和碘xyfene)、雌激素受体下调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如bicalutamide、氟他胺、nilutamide和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵袭的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂像马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，MEK抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗生成血管药剂例如抑制内皮生长因子的作用的药剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺，整连αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；(vi)血管损坏剂例如Combretastatin A4和公开于国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物；(vii)反义治疗，例如指向上述靶目标的反义治疗，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义治疗剂；(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因指导的酶前药治疗)方法例如使用脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，以及提高患者对于化疗或放疗的耐受性的方法例如多抗药性基因治疗；(ix)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的致免疫性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法；(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(例如黄酮类抗肿瘤药)和其它细胞周期关卡抑制剂(例如关卡激酶)；与有丝分裂和胞质分裂调节有关的aurora激酶和其它激酶抑制剂(例如有丝分裂蛋白驱动剂)；和组蛋白脱酰酶抑制剂；和
(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂以及内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 96 40681)，atrasentan和YM598。
这样的联合治疗可以通过同时、相续或分别给药各个治疗成份来实现。这样的联合产物使用前文所述剂量范围内的本发明化合物和核准剂量范围内的其它药物活性剂。
除了用于治疗药物以外，式(I)化合物及其可药用盐也可以在用于评价B-Raf抑制剂对试验动物例如猫、狗、猴子、大鼠和小鼠的作用的体外和体内试验系统的研究和标准化中，用作药理学工具，作为寻找新的治疗药物的部分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、应用和药物制备特点中，也可以适用此中描述的本发明化合物的其它的和优选的实施方案。
实施例本发明将通过下面的非限制性实施例进行例证说明，其中，除非另外规定(i)温度是以摄氏度(℃)给定的；操作是在室温或环境温度，即，18-25℃温度进行的；(ii)有机溶液是用无水硫酸钠干燥的；溶剂的蒸发用最高至60℃浴温，在减压下(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)使用旋转蒸发器进行的；(iii)通常，反应过程之后是TLC，并且给出保留时间仅是为了举例说明；(iv)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(v)给出产率仅是出于说明目的，而非必要是通过勤勉的方法研究获得的产率；如果需要更多的材料，可以重复制备；(vii)除非另有说明，当给出时，NMR数据是以关于主要特征性质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万份数(ppm)给出的，并且是使用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定的；(vii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；(viii)溶剂比率以体积给出体积(v/v)术语；和(ix)质谱是用70电子伏特的电子能量，以化学电离(CI)方式，使用直接暴露探针进行测定的；其中指定的电离是通过电子撞击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ESP)来完成的；给出关于m/z的值；通常，仅报告指出母质量的离子；并且除非另有说明，引用的离子质量是(MH)+；(x)当合成被描述为类似于前面实施例中描述的那些时，用量与前面实施例中使用的量是相同的毫摩尔比例；(xi)使用以下缩写HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐THF 四氢呋喃；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc乙酸乙酯；Pd2(dba)3三(二亚苄腈丙酮)二钯(0)BINAP(+/-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基DIEA N，N-二异丙基乙胺；DCM 二氯甲烷；和DMSO 二甲基亚砜；(xii)“ISCO”是指正相快速柱色谱，使用12g和40g预先填充的硅胶筒，依据生产商的说明书进行使用，得自ISCO，Inc，4700 superior streetLincoln，NE，USA.；实施例1N-(2-甲基-5-{[3-(甲硫基)苯甲酰基]氨基}苯基)喹喔啉-6-甲酰胺把N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐(方法4；100mg，0.317mmol)、3-(甲硫基)苯甲酸(59mg，0.348mmol)、HATU(145mg，0.380mmol)、无水DMF(2ml)和DIEA(275μL，1.585mmol)加到20ml闪烁管中。将该反应混合物于25℃摇动过夜。缓慢加入水(10ml)以便沉淀出产物。将所得沉淀物用水(10ml)洗涤，分离，并在真空箱中于70℃干燥过夜，获得本标题化合物98.4mg(73％)，为固体。NMR2.25(s，3H)，2.54(s，3H)，7.27(d，1H)，7.46(d，2H)，7.62(d，1H)，7.71(t，1H)，7.79(s，1H)，7.89(s，1H)，8.25(d，1H)，8.37(d，1H)，8.77(s，1H)，9.17(d，2H)，10.32(d，2H)；m/z429.
实施例2-75通过实施例1的方法，用N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐(方法4)和适宜的SM(原料)，制得以下的化合物。在某些情况下，需要进一步纯化(超临界流体和/或反相制备HPLC)。
实施例76N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺将喹喔啉-6-甲酸(141mg，0.81mmol)在亚硫酰氯(3ml)中的溶液于80℃加热1小时。减压除去挥发性组分。向所得残余物在DMF(3ml)中的溶液内加入DIEA(0.28ml，1.60mmol)和N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法57；118mg，0.40mmol)在DMF(1ml)中的溶液，并将该反应混合物于25℃搅拌30分钟。钯该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，并将有机物用H2O洗涤，用(MgSO4(s))干燥。减压除去溶剂，并将产物通过制备HPLC纯化，获得75.0mg本标题化合物。(42.0％)NMR(300MHz)10.63(s，1H)，10.47(s，1H)，9.08(s，2H)，8.79(s，1H)，8.43(d，1H)，8.27(d，1H)，7.88-8.19(m，3H)，7.50-7.86(m，3H)，7.36(t，1H)，1.76(s，6H)；m/z 454。
实施例77-80以下化合物是通过实施例76的方法，使用适宜的原料和喹喔啉-6-甲酸制备的。
实施例813-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[4-甲基-3-(喹喔啉-6-基氨基)苯基]苯甲酰胺在氩气下于密封的管中将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法60；0.150g，0.51mmol)、6-溴喹喔啉(0.109g，0.51mmol)、Pd2(dba)3(0.024g，0.026mmol)、BINAP(0.032g，0.051mmol)和叔丁醇钠(0.147g，1.53mmol)在甲苯(3ml)中合并，并于100℃加热15小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，浓缩并通过反相制备HPLC过滤。NMR(300MHz)10.24(s，1H)，8.62(d，1H)，8.51(d，1H)，8.31(s，1H)，7.94(t，1H)，7.77-7.90(m，3H)，7.62-7.72(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.45(dd，1.98，1H)，7.23(d，1H)，7.02(d，1H)，2.16(s，3H)，1.67(s，6H)；m/z 422。
实施例82N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}苯基)喹喔啉-6-甲酰胺将N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐(方法4；0.080g，0.253mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醛(0.044g，0.253mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.059g，0.278mmol)在1，2-二氯乙烷(4ml)中合并，并于25℃搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，并通过反相制备HPLC纯化。NMR(300MHz)10.05(s，1H)，8.94-9.05(m，2H)，8.65(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.10-8.22(m，1H)，7.68(s，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，6.94(d，1H)，6.71(s，1H)，6.44(dd，1H)，4.33(s，2H)，2.05(s，3H)；m/z 437。
实施例83以下化合物是通过实施例82的方法，使用适宜的原料和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(方法65)制备的。
实施例84N-(5-{[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺将N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐(方法4；0.080g，0.253mmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(0.071，0.351mmol)和三乙胺(0.115ml，0.759mmol)在4ml无水DCM中合并，并于25℃搅拌1小时。将该反应化合物减压浓缩，并通过反相制备HPLC纯化。NMR(300MHz)10.28(s，1H)，9.57(s，1H)，9.01(d，2H)，8.71(s，1H)，8.24-8.36(m，1H)，8.18(d，1H)，7.81(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.51(s，1H)，2.41(s，3H)，2.18(s，3H)，1.57(s，9H)；m/z 443。
实施例852，3-二甲基-N-(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)喹喔啉-6-甲酰胺将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(方法65；0.080g，0.27mmol)、2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酸(0.055g，0.27mmol)和二异丙基乙基胺(141μl，0.81mmol)在2ml DMF中的溶液用HATU(0.123g，0.32mmol)处理。将该反应混合物于50℃搅拌15小时。将该反应用H2O中止，并用EtOAc萃取。将有机物用NaCl(饱和)然后用Na2SO4(固)干燥，并减压除去溶剂。将所得固体通过反相制备色谱法纯化。NMR(300MHz)10.45(s，1H)，10.16(s，1H)，8.58(d，1H)，8.14-8.28(m，3H)，8.02(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(d，1H)，2.67(s，6H)，2.21(s，3H)；m/z 479。
实施例86以下化合物是通过实施例85的方法，使用适宜的原料和方法65制备的。
实施例87N-{2-甲基-5-[(3-硝基苄基)氨基]苯基}喹喔啉-6-甲酰胺向50mg(0.18mmol)N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐(方法4；50mg，0.18mmol)和三乙胺(35μl)在DMF(2ml)中的溶液内加入1-(溴甲基)-3-硝基苯(54mg，0.25mmol)，并将该化合物于60℃摇动3小时。把该反应混合物倒在H2O(20ml)上，将所得固体通过过滤收集，并用水洗涤。将该固体用硅胶进行色谱法纯化，获得8mg本标题化合物。NMR10.09(s，1H)，9.06(s，2H)，8.71(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(s，2H)，8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(s，1H)，6.96(s，1H)，6.69(s，1H)，6.42(s，2H)，4.42(s，2H)，3.31(s，2H)，2.08(s，3H)；m/z 414。
实施例88N-(5-{[3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺将{3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[({4-甲基-3-[(喹喔啉-6-基羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(实施例44；314mg，0.556mmol)在4N HCl在二烷(14ml)中的溶液搅拌2小时。减压除去溶剂，并将褐色粗产物用反相制备HPLC进行纯化，获得36mg(14％)本标题化合物，为白色固体。NMR(300MHz)10.28(s，1H)，10.08(s，1H)，9.07-8.93(m，2H)，8.71(s，1H)，8.39-8.24(m，1H)，8.19(d，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，1H)，7.21(d，1H)，7.09-7.03(m，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.90-6.78(m，1H)，5.47(s，2H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6h)；m/z 464。
实施例892-氯-N-(5-{[3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺把N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法60；0.694g，2.37mmol)加到2-氯喹喔啉-6-羰基氯(方法106；0.537g，2.37mmol)和三乙胺(1.65ml，11.85mmol)在30ml DCM内的溶液中，并于25℃搅拌1小时。减压除去溶剂，并将所得产物不予进-步纯化而使用；m/z 484。
实施例90N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]喹喔啉-6-甲酰胺把3-哌啶-1-基丙-1-胺(1ml)加到搅拌着的2-氯-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(实施例89；0.060g，0.123mmol)在MeOH(3ml)内的溶液中，并将该反应混合物于60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，并将产物通过反相半制备HPLC进行纯化。NMR(300MHz)10.35(s，1H)，10.06(s，1H)，8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，8.01-8.20(m，2H)，7.80-7.99(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)，7.52-7.70(m，2H)，7.21-7.36(m，2H)，7.14(s，1H)，3.33-3.61(m，4H)，2.99-3.25(m，2H)，2.77-2.96(m，2H)，2.25(s，3H)，1.96-2.10(m，2H)，1.76(s，6H)，1.58-1.89(m，4H)，1.28-1.53(m，2H)；m/z 590。
实施例91-99以下化合物是通过实施例90的方法，使用适宜的SM(原料)和2-氯-N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(实施例89)制备的。
制备起始材料方法1(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯向碳酸钾(172.33g，1.25mol)在水(700ml)和THF(700ml)中的混合物内于0℃加入4-甲基-3-硝基苯胺(63.25g，0.41mol)在THF(700ml)中的溶液，继之加入二碳酸二叔丁酯(99.78g，0.46mol)在THF(700ml)中的溶液。然后将该反应混合物在氮气下搅拌，并用15小时温热至25℃。减压除去溶剂，并将粗制残余物通过柱色谱法进行纯化；m/z251[M-H]-。
方法2(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法1；31.54g，0.125mol)和10％Pd/C(1.71g，1.6mmol)在甲醇(200ml)中的混合物于45psi氢气下摇动90分钟。将该反应化合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩，获得26.62g本标题化合物(96％)；NMR(300MHz)8.93(s，1H)，6.83(s，1H)，6.73(d，1H)，6.47(dd，1H)，4.74(s，1H)，1.95(s，3H)，1.45(s，9H)。
方法3{4-甲基-3-[(喹喔啉-6-基羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯将(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法2；50.10g，0.23mol)、喹喔啉-6-甲酸(50.10g，0.23mol)和二异丙基乙基胺(70ml，0.68mol)在DMF(575ml)中的溶液用HATU(94.3g，0.25mol)处理。将该反应于25℃搅拌24小时。该反应用H2O中止，并用EtOAc萃取。将有机物用NaCl(sat)然后用Na2SO4(s)干燥，并减压除去溶剂。将所得固体从DCM/己烷中再结晶，为褐色晶体；m/z 379。
方法4N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺盐酸盐向{4-甲基-3-[(喹喔啉-6-基羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(方法3；107.76g，0.29mol)中加入HCl在二烷中的4M溶液。将该反应于25℃搅拌24小时。加入两倍体积的乙醚，结果沉淀出产物，通过真空过滤收集，获得72.11g(79％)；m/z 279。
方法54-氟-3-甲基苯甲酸甲酯向搅拌着的4-氟-3-甲基苯甲酸(5.0g，0.032mol)和碳酸钾(9.0g0.064mol)在DMF(80ml)内的溶液中加入碘甲烷(2.4ml，0.038mol)。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。减压除去DMF，并将所得残余物用EtOAc和H2O洗涤。将有机层干燥，并减压除去溶剂；m/z 169。
方法63-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯将4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50g，13.54mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(3.00g，16.93mmol)在四氯化碳(50ml)中的溶液用偶氮二异丁腈(500mg)处理。把该溶液加热至80℃4小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，获得2.70g本标题化合物，为白色固体(76％)；m/z 264。
方法7-11以下的化合物是通过方法6的方法，使用适宜的SM和N-溴琥珀酰亚胺制备的。
方法123-氰基甲基-苯甲酸甲酯将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和氰化钠(4.33g，88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的悬浮液于75℃搅拌5小时。将该反应混合物用水(50ml)中止，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥，并减压浓缩。将所得残余物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc)，获得7.2g(70％)无色油状物。NMR7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z 175。
方法13-20以下化合物是通过方法12的方法，使用适宜的SM和氰化钠制备的。
方法215-(苄氧基)异邻苯二甲酸二甲酯向5-羟基异邻苯二甲酸二甲酯(17.3g，82.3mmol)和碳酸钾(22.7g，164.6mmol)在DMF(200ml)中的混合物内加入苄基溴(10.8ml，90.5mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(750ml)稀释并用水(200ml)洗涤。保留有机相，用H2O然后用盐水洗涤，并干燥。减压除去溶剂，获得本标题化合物(25.5g，91.1％)；NMR(300MHz)8.23，(s，1H)，7.78(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，3.87(s，6H)。
方法223-(苄基氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸向5-(苄氧基)异邻苯二甲酸二甲酯(方法21；24.7g，82.2mmol)在200ml THF、200ml甲醇和50ml水中的溶液内加入NaOH(2.96克，74.0mmol)，并将该反应混合物于25℃搅拌15小时。将该反应混合物减压浓缩至其最初体积的三分之一，并用2N NaOH调节至pH 10。将该反应混合物用EtOAc(75ml)洗涤，并保留水相。将水相用浓HCl酸化至pH 2，用EtOAc萃取，干燥，并将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(12.5g，53.2％产率)；NMR(300MHz)8.29(s，1H)，7.82(s，2H)，7.26-7.40(m，5H)，5.09(s 2H)，3.88(s，3H)。
方法233-(苄氧基)-5-(羟基甲基)苯甲酸甲酯向搅拌着的3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(方法22；11.5g，40.2mmol)和三乙胺(13.5ml，96.5mmol)在DCM(200ml)中的悬浮液内于0℃用15分钟加入氯甲酸异丁酯(1.05ml，48.2mmol)。把该反应温热至25℃。将反应混合物通过硅藻土过滤，并把溶剂减压蒸发。向所得粗制混合酐在四氢呋喃(200ml)和水(30ml)中的混合物内用15分钟加入硼氢化钠(2.0g，52.9mmol)。于25℃搅拌1小时后，再加入硼氢化钠(1g，26.4mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩至其最初体积的四分之一，然后用水(100ml)稀释，用EtOAc(100ml)萃取。将水相用EtOAc(50ml)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，然后干燥并减压蒸发去溶剂。将所得残余物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc)，获得2.9g本标题化合物；NMR(300MHz)7.14-7.66(m，8H)，5.03(s，2H)，4.63(s，2H)，3.83(s，3H)。
方法243-(羟基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯方法24是按照J.Med.Chem，2003，Vol.46，No.19，4050-4062中描述的方法制备的；m/z 212。
方法253-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-5-硝基苯甲酸甲酯向3-(羟基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(方法24；790mg，3.74mmol)和三乙胺(680μl，4.87mmol)在DCM中溶液内于0℃加入甲烷磺酰氯(435μl，5.62mmol)。减压除去DCM，并溶解在EtOAc中。将有机层用10％HCl水溶液、盐水洗涤，然后干燥，获得1.06g(98％)产物；NMR300MHz)3.04(s，3H)，3.94(s，3H)，5.29(s，2H)，8.33(s，1H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)。
方法26-27
本发明是通过方法25的方法，用适宜的SM和甲烷磺酰基氯制备的。
方法283-(苄氧基)-5-(氰基甲基)苯甲酸甲酯将3-(苄氧基)-5-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯(方法26；2.14g，6.1mmol)在无水DMF(40ml)中的混合物用氰化钠(0.45g，9.2mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌1.5小时。将该反应用EtOAc(100ml)稀释，用水洗涤。保留有机层，干燥，并减压除去溶剂。色谱法纯化(硅石20％EtOAc/己烷)，获得0.5克本标题化合物(30％产率)；NMR(300MHz)7.61-7.63(m，2H)，7.26-7.37(m，6H)，5.03(s，2H)，3.84(s，3H)，3.67(s，2H)。
方法29-30以下化合物是通过方法28的方法，用适宜的SM和氰化钠制备的。
方法313-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯将3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法12；7.2g，41.1mmol)在无水DMSO(80ml)中的溶液用氰化钠(60％，4.9g，123.3mmol)处理。于0℃滴加甲基碘。将反应混合物在25℃搅拌12小时。然后将反应混合物用水(200ml)中止，用EtOAc萃取。把合并的有机物干燥并减压浓缩。将粗产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc)，获得5.5g(66％)无色油状物；NMR8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 203。
方法32-45以下的化合物是通过方法31的方法，使用适宜的SM(原料)和烷基碘制备的。
方法462-(5-甲酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈把2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈(方法35；260mg，1.71mmol)在THF(5.8ml)中的溶液冷却至-78℃。向该冷的反应中滴加1.26ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中的溶液)。将所得鲜黄色混合物搅拌1小时，然后加入无水DMF(0.330ml，4.27mmol)。将该反应于-78℃搅拌6小时，然后通过加入25ml饱和NH4Cl水溶液将反应中止。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4(s)干燥，并减压除去溶剂，获得271mg本标题化合物(88％)，为无色油状物；m/z 180。
方法47以下化合物是通过方法46的方法，使用适宜的SM制备的。
方法485-(1-氰基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸将2-(5-甲酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈(方法46；0.271g，1.51mmol)在2-甲基-2-丙醇(7.5ml)和2-甲基-2-丁烯(4.5ml)中的溶液通过滴加NaClO2(1.22g，13.60mmol)和NaH2PO4(1.45g，10.57mmol)在H2O(7ml)中的混合物进行处理。将该反应混合物于25℃搅拌30分钟，然后减压除去溶剂。将产物用饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4(s)干燥，并减压除去溶剂，获得0.265g本标题化合物(90％)，为白色固体；m/z196。
方法49-50以下的化合物是通过方法48的方法，使用适宜的SM制备的。
方法512-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈将2-氟-6-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)和2-甲基丙腈在无水甲苯(30ml)中的溶液用六甲基二硅氮烷钾(-disilazide)(13.5mmol)处理，并将该反应回流1小时，然后冷却至25℃。将该反应用饱和NH4Cl水溶液(50ml)中止，并将该混合物用EtOAc萃取。把合并的有机相用MgSO4(s)干燥，并减压除去溶剂。将产物用ISCO系统在硅胶上进行纯化(己烷/EtOAc 5∶1)，获得0.990g(70％)本标题化合物，为无色油状物；m/z162。
方法526-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-2-甲酸将2-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法51；0.850g，5.30mmol)在吡啶(50ml)中的溶液用二氧化硒(2.64g，23.87mmol)处理。将反应加热至回流72小时。减压除去吡啶，并将所得产物用EtOAc(200ml)和H2O(100ml)洗涤。将有机相用1N HCl、然后用盐水洗涤。把有机相用MgSO4(s)干燥，并减压除去溶剂。将产物用ISCO系统在硅胶上进行纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)，获得0.313g(32％)白色固体状的本标题化合物；m/z 191。
方法533-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺向搅拌着的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯甲酸(方法73；200mg，1.06mmol)在DMF(5ml)中的溶液内加入4-氟-3-硝基苯胺(174mg，1.06mmol)、HATU(603mg，1.59mmol)和DIEA(0.55ml，3.15mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌10小时。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机物用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4(s))。减压除去溶剂，获得330mg(95％)本标题化合物；m/z 328。
方法54-56以下化合物是通过方法53的方法，用适宜的SM和方法73制备的。
方法57N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺向氯化铵(273mg，5.05mmol)在H2O(5ml)中的溶液内加入3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(方法53；330mg，1.01mmol)在甲醇(5ml)中的混合物和铁粉(283mg，5.05mmol)。将该溶液于78℃搅拌1小时，然后在50℃过滤。收集滤液并减压除去溶剂。将残余物溶解在DCM中并过滤。收集滤液并减压除去溶剂，获得163mg本标题化合物(54.7％)；m/z 298。
方法58-60以下化合物是通过方法57的方法，用适宜的SM和铁粉制备的。
方法614-氯苯-1，3-二胺向氯化铵(1.57g，29mmol)在H2O(10ml)中的溶液内加入2-氯-5-硝基苯胺(1.0g，5.8mmol)和铁粉(1.62g，29mmol)。将该溶液于78℃搅拌1小时，然后在50℃过滤。收集滤液并减压除去溶剂。把残余物溶解在DCM中并过滤。收集滤液并减压除去溶剂，获得337mg本标题化合物(41％)；m/z 143。
方法62以下的化合物是通过方法61的方法，用SM和铁粉制备的。
方法63N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺向搅拌着的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯甲酸(方法73；268mg，1.41mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入4-氯苯-1，3-二胺(方法61；337mg，2.36mmol)、HATU(808mg，2.13mmol)和DIEA(0.74ml，4.25mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌10小时。把该反应在EtOAc和H2O之间分配。将有机物用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4(s))。减压除去溶剂，获得330mg(98％)本标题化合物；m/z 314。
方法64以下化合物是通过方法63的方法，用适宜的SM和方法73制备的。
方法65N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐将N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(方法103；3.7g，11.41mmol)和10％披钯碳(370mg)在甲醇(20ml)中的混合物在40psiH2下摇动3小时。然后将该反应混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂。把残余物溶解在30ml 4N HCl在二烷中的溶液内，并减压除去溶剂，获得本标题化合物(3.66g，97％)；m/z 295。
方法663-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羟基苯甲酸甲酯将3-(苄氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法36；0.200g，0.65mmol)和10％披钯碳(0.020g)在甲醇中的混合物于50psi下摇动1小时。然后将该反应混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂；NMR(300MHz)7.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.19(s，1H，)3.86(s，3H)，1.67(s，6H)。
方法673-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-硝基苯甲酸甲酯(方法37；0.068g，0.27mmol)和10％披钯碳(5mg)在甲醇中的混合物于50psi下摇动3小时。然后将该反应混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂；m/z 249。
方法683-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯将3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法67；290mg，1.33mmol)在MeCN(10ml)中的混合物用碳酸钾(550mg，3.99mmol)和碘甲烷(420μl，6.65mmol)处理。将该溶液于80℃搅拌15小时。减压除去溶剂，把所得残余物溶解在EtOAc(100ml)中，并用水洗涤。将有机物用NaCl(sat)然后Na2SO4(s)干燥，并减压除去溶剂，获得261mg(80％)橙色粗油状物；m/z 246。
方法693-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯把二碳酸二叔丁酯(69mg，0.215mmol)加到搅拌着的3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法67；57mg，0.261mmol)和碳酸钾(108mg，0.784mmol)在THF∶H2O(3∶1)内的溶液中。将反应混合物搅拌15小时，并将水层分离。保留有机层并减压除去溶剂。将产物用Isco系统在硅胶上进行纯化(30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得本标题化合物(41mg，50％)，为白色固体；m/z 318。
方法703-[二(甲基磺酰基)氨基]-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯向3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法67；350mg，1.60mmol)和DIEA(0.838ml，4.8mmol)在DCM中的溶液内加入甲烷磺酰氯(0.310ml，4.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。减压除去溶剂，把残余物溶解在EtOAc中，并用10％HCl(aq)洗涤。将有机层用NaCl(sat)然后用Na2SO4(s)干燥，并减压除去溶剂，获得本标题化合物(430mg，72％)，为黄色固体；NMR(300MHz)8.26(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(s，1H)，3.98(s，3H)，3.46(s，6H)，1.81(s，6H)。
方法713-(乙酰基氨基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯向3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法67；300mg，1.37mmol)和三乙胺(0.210ml，1.51mmol)在DCM中的溶液内，加入乙酰氯(0.108ml，1.51mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。减压除去溶剂，把残余物溶解在EtOAc中，并用10％HCl(aq)洗涤。将有机物用NaCl(sat)然后用Na2SO4(s)干燥，并减压除去溶剂，获得本标题化合物(218mg，92％)；m/z 261。
方法723-异丙基苯甲酸将1-溴-3-异丙基苯(500mg，2.51mmol)在戊烷/乙醚(1∶1；8ml)中的溶液于-78℃用叔丁基锂(1.7M在戊烷中的混合物，3.0ml)处理。将该混合物于-78℃搅拌10分钟，然后把CO2(g)通入该混合物中几分钟。将反应用10％HCl中止，用EtOAc萃取。将有机层用NaCl(sat)然后用Na2SO4(s)干燥。减压除去溶剂，获得白色固体(379mg，92％)；m/z 166。
方法733-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸将3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法31；5.5g，27.1mmol)在100ml THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)中的溶液用氢氧化锂(1.95g)在20ml水中的溶液处理。把该混合物于25℃搅拌12小时。减压除去溶剂，将所得溶液用水稀释，然后用10％HCl酸化至pH＝1-3。将所得白色固体(4.83g，94％)过滤，用水洗涤并干燥；NMR13.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z 189。
方法74-102以下化合物是通过方法73的方法，用适宜的SM(原料)和氢氧化锂制备的。

方法103N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺把3-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.70g，12.95mmol)在10ml无水DCM中的混合物加到4-甲基-3-硝基苯胺(1.9g，12.95mmol)和TEA(5.4ml，38.85mmol)在DCM(65ml)内的混合物中，并将反应混合物在25℃搅拌1小时。将所得混合物用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥，并减压除去溶剂，获得本标题化合物，为浅黄色固体(3.70g，88％)；m/z 325。
方法1042-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯将3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(方法130；0.90g，3.36mmol)和10％披钯碳(180mg)在甲醇(30ml)中的混合物在40psi H2下摇动30分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并减压除去溶剂；m/z 207。
方法1052-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-甲酸将2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯(方法104；0.730g，3.54mmol)在10ml 1N NaOH和10ml 3％H2O2中的混合物于100℃搅拌2小时。把反应混合物冷却至25℃，并用1N HCl酸化至pH 4。通过真空过滤收集产物，获得0.450g(67％)；m/z 191。
方法1062-氯喹喔啉-6-羰氯将2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-甲酸(方法105；0.450g，2.37mmol)在亚硫酰氯(5ml)和DMF(3滴)中的混合物于90℃搅拌3小时。减压除去溶剂，并将所得产物不予进一步纯化而使用；m/z 227。
方法1073-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸乙酯将3-溴苯甲酸乙酯(0.500g，2.18mmol)、3，3-二甲基丁-1-炔(0.27g，3.27mmol)和三乙胺(1.53ml，10.9mmol)在乙腈(8.70ml)中的混合物用Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)和CuI(0.083g，0.436mmol)处理。将该反应温热至60℃4小时。然后将该反应用EtOAc稀释，通过SiO2垫过滤，并真空浓缩。把粗反应产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，获得0.45g本标题化合物，为无色油状物(91％)；m/z231。
方法108-111下面的化合物是通过方法107的方法，用适宜的起始材料制备的。
方法1125-哌啶-1-基烟酸甲酯将5-溴烟酸甲酯(0.500g，2.31mmol)和哌啶(0.305g，3.46mmol)在甲苯(5ml)中的混合物用碳酸铯(2.25g，6.93mmol)、乙酸钯(II)(52mg，0.23mmol)和BINAP(0.287g，0.46mmol)处理。把反应加热至80℃8小时，然后用EtOAc稀释，通过SiO2垫过滤，并真空浓缩。把粗反应产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(EtOAc)，获得0.376g本标题化合物，为无色油状物(74％)；m/z 221。
方法113以下化合物是通过方法112的方法，用适宜的SM和3-溴苯甲酸乙酯制备的。
方法1143-环丙基苯甲酸甲酯把二乙基锌(12.3ml，1M在己烷中的混合物)在DCM(20ml)中的混合物冷却至0℃，然后通过滴加三氟乙酸(1.40g，12.3mmol)进行处理。将该反应于0℃搅拌20分钟，然后加入CH2I2(3.30g，12.3mmol)。把反应混合物搅拌20分钟，然后加入3-乙烯基苯甲酸甲酯(1.00g，6.16mmol)。将该反应在搅拌下温热至室温3小时，然后通过加入～50mlNH4Cl饱和水溶液中止反应。把混合物倒入分液漏斗，并将水相进一步用DCM萃取。把合并的有机萃取物用MgSO4(s)干燥并真空浓缩，获得粗反应产物，将其用120g SiO2进行纯化，用己烷/EtOAc 10∶1作为洗脱剂，获得1.01g 3-环丙基苯甲酸甲酯(94％)，为无色油状物；m/z 177。
方法115叔丁基(二苯基)(3-噻吩基甲氧基)硅烷将3-噻吩基甲醇(5.0g，43.8mmol)和咪唑(8.94g，131.4mmol)在DMF(86ml)中的溶液于0℃用叔丁基氯二苯基硅烷(15.0g，54.7mmol)处理。将该反应在25℃搅拌6小时，然后通过加入250ml NH4Cl饱和水溶液中止反应。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用NaCl(sat)(100ml)洗涤一次，用MgSO4(s)干燥，并减压浓缩。将粗反应产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，获得14.8g本标题化合物(96％)，为无色油状物；m/z 353。
方法116[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]甲醇把4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛(方法47；3.99g，10.48mmol)溶解在MeOH(50ml)中。在搅拌下一次性加入NaBH4(0.792g，20.96mmol)。1小时后，将该反应谨慎地用NH4Cl(sat)溶液(～250ml)中止。将所得混合物用EtOAc萃取。把合并的有机相用NaCl(sat)(250ml)洗涤，用MgSO4(s)干燥，并真空浓缩，获得粗反应产物，将其用120g SiO2进行纯化，用己烷/EtOAc 5∶2作为洗脱剂，获得3.99g本标题化合物(98％)，为无色油状物；m/z 384。
方法117{[5-(溴甲基)-3-噻吩基]甲氧基}(叔丁基)二苯基硅烷将[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]甲醇(方法116；4.2g，10.98mmol)在THF(5ml)中的溶液用三溴化磷(3.56g，13.17mmol)处理。把该反应于25℃搅拌1小时，然后用NaHCO3饱和水溶液(10ml)中止。将反应混合物用EtOAc萃取，将合并的有机相用MgSO4(s)干燥并减压浓缩。将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，获得3.70g本标题化合物(76％)；为黄色油状物；m/z447。
方法118以下化合物是通过方法117的方法，用适宜的SM制备的。
方法1192-[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈把无水THF(25ml)加到2-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法43；0.880g，2.10mmol)中。通过注射器滴加氟化四丁基铵在THF(5.25mmol)中的溶液，并将反应于25℃搅拌12小时，然后用NH4Cl(sat)中止。将反应混合物用EtOAc萃取，把合并的有机相用MgSO4(s)干燥并真空浓缩。将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc 2∶1)，获得0.270g本标题化合物(71％)；为无色油状物；m/z 182。
方法1202-(4-甲酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈将DMSO(0.277g，3.55mmol)在DCM(10ml)中的混合物冷却至-78℃，并用草酰氯(0.225g，1.78mmol)处理。将反应在-78℃搅拌30分钟。通过注射器滴加2-[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法119；0.270g，1.48mmol)在DCM中的溶液，并将反应搅拌30分钟。加入三乙基胺(0.718g，7.40mmol)，用1小时将反应在搅拌下温热至25℃，然后用NaHCO3(sat)中止反应。用EtOAc萃取反应混合物，将合并的有机相用MgSO4(s)干燥，并真空浓缩。
方法1214-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯将4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲酸(方法50；0.900g，2.27mmol)在MeOH(50ml)中的溶液用浓HCl(1.0ml)处理。将反应在回流下加热12小时，然后减压浓缩。将粗反应产物用NaHCO3饱和水溶液(100ml)洗涤，并用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4(s)干燥，并减压浓缩。将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc 3∶1)，获得0.190g本标题化合物(50％)；为无色油状物；m/z173。
方法1222-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈将2-氟-4-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)和2-甲基丙腈在甲苯(30ml)中的溶液用六甲基二硅氮烷(-disilazide)钾(13.5mmol)处理，并将反应回流1小时，然后冷却至25℃。用NH4Cl饱和水溶液(50ml)中止反应，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO4(s)干燥并减压浓缩。将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc5∶1)，获得0.990g本标题化合物(70％)，为无色油状物；m/z 162。
方法1232-(1-氰基-1-甲基乙基)异烟酸将配备回流冷凝器的50ml三颈烧瓶装载以磁性搅拌棒、2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法122；0.870g，5.43mmol)和水(15ml)。把反应混合物加热至60℃，并加入KMnO4(4.3g，27mmol)。把反应加热至回流2小时，然后通过硅藻土垫过滤。通过谨慎加入1N HCl将pH调整至4，并用EtOAc萃取水相。将有机相用MgSO4(s)干燥并真空浓缩，获得粗反应产物，将其用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)，获得0.700g本标题化合物(68％)，为白色固体；m/z 191。
方法124以下化合物是通过方法123的方法，用适宜的SM制备的。
方法1253-溴-5-(羟基甲基)苯甲酸甲酯将3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(方法97；1.2g，4.6mmol)在无水THF(20ml)中的溶液在氮气下于0℃用逐滴BH3-二甲硫(2.0M在THF中的混合物，3.5ml，6.9mmol)处理。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加热至60℃12小时。将反应混合物用H2O-乙酸(1∶2)(3ml)中止，然后用EtOAc稀释。将有机物用NaHCO3(sat)洗涤，然后用NaCl(sat)继之用Na2SO4(s)干燥。减压除去溶剂，获得所需的产物。
方法126
3-丙基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯把3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(方法111；78mg，0.30mmol)在MeOH(3ml)中的混合物用Pd/C(10mg)处理。将反应混合物在氢气下于25℃搅拌12小时。将混合物通过硅藻土过滤，并减压除去溶剂，获得了产物(26mg，34％)；NMR(300MHz)7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(s，1H)，3.88(s，3H)，2.62(t，2H)，1.75-1.59(m，8H)，0.91(s，3H)。
方法1273-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯把3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(方法111；115mg，0.447mmol)和三乙胺(81μl，0.581mmol)在DCM中的溶液用甲烷磺酰氯(52μl，0.671mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌15分钟。减压除去溶剂，把残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，然后用Na2SO4(s)干燥。减压除去溶剂，获得149mg所需中间体。把该中间体溶解在DCM(3ml)中，并用三乙胺(190μl，1.34mmol)和N-甲基哌嗪(0.5ml，4.5mmol)处理。减压除去溶剂，并将产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(DCM/MeOH 10∶1)，获得50mg所需化合物(33％)；m/z 339。
方法1283-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酸将3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.60g，12mmol)在DCM(20ml)中的溶液用二甲基胺(2.0M在THF中的混合物，20ml，40mmol，3.3当量)处理。30分钟后，用10％HCl中止反应，并用EtOAc萃取。将有机物用NaCl(sat)洗涤，然后用Na2SO4(s)干燥。减压除去溶剂，获得1.80g产物，65％；m/z 229。
方法1293-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羟基苯甲酸甲酯(方法66；200mg，0.91mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(233mg，1.37mol，1.5eq)、碳酸钾(1.26g，9.13mmol，10eq)和碘化钠(137mg，0.91mmol，1eq)在10ml丙酮中的悬浮液在回流下加热12小时。过滤去盐，并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/甲醇)获得150mg(57％)无色油状物。NMR7.65(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，4.15(t，2H)，3.90(s，3H)，2.90(m，2H)，2.62(m，4H)，1.65(m，10H)；m/z 316.
方法1303-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯把甘氨酸甲酯盐酸盐(1.82g，14.5mmol)加到3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0.72g，3.62mmol)和DIEA(3.8ml，21.7mmol)在乙腈(20ml)中的搅拌着的溶液内，并将反应混合物在80℃搅拌4小时。减压除去溶剂，并将产物用硅胶纯化，获得0.90g本标题化合物(93％)；m/z 269。
方法1313-溴-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯将3-溴-5-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(方法30；600mg，2.36mmol)在无水DMSO(12ml)中的溶液用氢化钠(60％，284mg，7.09mmol)处理。于0℃滴加碘甲烷(0.882ml，14.17mmol)。将反应混合物于25℃搅拌12小时。然后用水(200ml)中止反应混合物，并用EtOAc萃取。把合并的有机物干燥并减压浓缩。将粗产物用ISCO系统通过柱色谱法进行纯化(己烷-EtOAc)，获得635mg(95％)清澈油状物；NMR(300MHz)7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，3H)，1.76(s，6H)。
权利要求
1.式(I)化合物 其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R9的基团取代；R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以在碳上任选被一个或多个R12取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R13的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可以相同或不同；Z是-C(O)NH-、-NHC(O)-或-CH2NH-；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R2可以在碳上任选被一个或多个R16取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R17的基团取代；R3选自卤素、羟基、甲基、甲氧基或羟基甲基；X是-NR18C(O)-、-NR19-或-NR20CH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R21-或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R23取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R24的基团取代；R18、R19和R20独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R18、R19和R20彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R25取代；R12、R16、R23和R25独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12、R16、R23和R25彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的基团取代；R10、R11、R14、R15、R21、R22、R26和R27独立地选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-SO2N(R33)-或-N(R34)SO2-；其中R30、R31、R32、R33和R34是氢或C1-6烷基且s是0-2；R9、R13、R17、R24和R29独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R28选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中环A是苯基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基或吡嗪基；其中所述吡咯基、吡唑基或咪唑基可以任选在氮上被选自R9的基团取代；其中R9选自C1-6烷基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是碳上的取代基并且选自卤素、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R1可以任选在碳上被一个或多个R12取代；R12选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12可以任选在碳上被一个或多个R28取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮原子可以任选被选自R29的基团取代；R10、R11、R26和R27是直接键；R29是C1-6烷基；R28选自羟基和甲基。
4.权利要求1-3中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同。
5.权利要求1-4中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中Z是-C(O)NH-。
6.权利要求1-4中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中Z是-NHC(O)-。
7.权利要求1-4中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中Z是-CH2NH-。
8.权利要求1-7中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自氢或卤素。
9.权利要求1-8中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自卤素、甲基或甲氧基。
10.权利要求1-9中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-。
11.权利要求1-10中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R22-；其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R23取代；其中R23选自羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R27-；且R22和R27选自直接键。
12.式(I)化合物，其中环A是苯基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1-甲基咪唑-2-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基、1-甲基吡咯-2-基或吡嗪-2-基；R1是碳上的取代基并且选自氟、氯、碘、硝基、羟基、氨基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、3，5-二甲基吡唑-1-基甲基、乙基、1-甲基-1-氰基乙基、丙基、异丙基、叔丁基、(1-羟基环戊基)乙炔基、环丙基乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙-1-炔-1-基、3-(环戊基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丙-1-炔-1-基、苄氧基、，2-吡咯烷-1-基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲硫基、二氟甲硫基、甲磺酰基、二甲基氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、乙酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基，2，2-二甲基丙酰基氨基、甲磺酰基氨基、环丙基、1-氰基环丙基、1-氰基环丁基、1-氰基-四氢-2H-吡喃-4-基、噻吩-2-基、吡咯-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基、吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吗啉代和哌啶-1-基；n选自0-2；其中R1的值可以相同或不同；Z是-C(O)NH-、-NHC(O)-或-CH2NH-；R2选自氢或溴；R3选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基；X是-NHC(O)-、-NH-或-NHCH2-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氯、甲基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-(吗啉代)乙基氨基、甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基、吗啉代、3-氨基丙基氨基或N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基；或其可药用盐；条件是所述化合物不是N-(5-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。
13.选自下列的式(I)化合物N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-[5-({3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酰基}氨基)-2-甲基苯基]喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-{[3-(苄氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-{5-[(3-叔丁基苯甲酰基)氨基]-2-甲基苯基}喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-丙基苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-{5-[(3，5-二-叔丁基苯甲酰基)氨基]-2-甲基苯基}喹喔啉-6-甲酰胺；和N-(5-{[3-(1-氰基环丁基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；或其可药用盐。
14.制备式(I)或其可药用盐的方法，所述方法-其中变量，除非另外指定，如权利要求1中所定义-包括方法a)对于其中Z是-C(O)NH-的式(I)化合物；将式(II)胺 与式(III)酸 或其活化酸衍生物反应；方法b)对于其中X是-NR18C(O)-且R18是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(IV)胺 与式(V)酸 或其活化酸衍生物反应；方法c)对于其中Z是-CH2NH-的式(I)化合物；将式(II)胺与式(VI)化合物反应 其中G是离去基团；方法d)对于其中Z是-CH2NH-的式(I)化合物；将式(VII)胺 其中L是离去基团；与式(VIII)化合物反应 方法e)对于其中X是-NR19-且R19是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(IX)胺 与式(X)化合物反应 其中L是离去基团；方法f)对于其中X是-NR19-且R19是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XI)胺 其中L是离去基团；与式(XII)化合物反应 方法g)对于其中X是-NR20CH2-且R20是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XIII)胺 与式(XIV)化合物反应 其中G是离去基团；方法h)对于其中X是-NR20CH2-其中R20是氢或C1-6烷基的式(I)化合物；将式(XIII)胺与式(XVI)化合物反应 其中L是离去基团；方法i)对于其中Y是-CH2-的式(I)化合物；将式(II)胺与式(XVII)化合物反应 方法j)对于其中Z是-NHC(O)-的式(I)化合物，将式(XVIII)化合物 或其活化衍生物；与式(XIX)化合物反应 并且其后如果需要i)将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成可药用盐。
15.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及相结合的可药用稀释剂或载体。
16.用作药物的权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
17.权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生B-Raf抑制作用的药物方面的应用。
18.权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物方面的应用。
19.权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的药物方面的应用。
20.在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生B-Raf抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
21.在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
22.在需要这样治疗的温血动物例如人类中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
23.用于在温血动物例如人类中产生B-Raf抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及相结合的可药用稀释剂或载体。
24.用于在温血动物例如人类中抗癌作用的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及相结合的可药用稀释剂或载体。
25.用于在温血动物例如人类中治疗恶性黑素瘤，甲状腺乳头状瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴癌，肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及相结合的可药用稀释剂或载体。
全文摘要
本发明涉及式(I)化学化合物或其可药用盐，所述化学化合物或其可药用盐具有B－Raf抑制活性从而对于其抗癌活性是有用的，因此可以用于人类或动物身体的治疗方法之中。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法，涉及含有所述化学化合物的药物组合物，并且涉及所述化学化合物在制备对温血动物例如人类具有抗癌作用的产品的药物中的应用。
文档编号C07D409/12GK101080396SQ200580042973
公开日2007年11月28日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者B·阿奎拉, L·达金, T·迪冈, S·伊奥安尼蒂斯, S·李, P·利恩, T·庞茨, 苏梅 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司