c-fms激酶抑制剂的制作方法

专利名称：c-fms激酶抑制剂的制作方法
c-fms激酶抑制剂发明人M.R.普莱尔、N.拜恩杜尔、B.M.布兰德特、N.查德 哈、R.J.佩奇、D.阿斯加里和T.乔治迪斯。与其它申请的关系以及优先权要求本申请是于2004年4月26 曰提出的USSN 10/831,216的部分继续申请；根据35 U.S.C. §119(e)， 上述申请又对2003年4月25日提出的临时申请No.60/465，204要求权 益。发明领域本发明涉及发挥蛋白酪氨酸激酶抑制剂作用的新颖化合物。更具 体地，本发明涉及发挥c-fms激酶抑制剂作用的新颖化合物。发明背景蛋白激酶是用作信号转导途径的关键成分的酶类，催化ATP的末蛋白激酶抑制剂和底物是评价蛋白激酶活化作用的生理结果的重要工 具。在哺乳动物中，正常蛋白激酶或突变型蛋白激酶的过度表达或不 当表达，已被证明在包括癌症和糖尿病在内的多种疾病的发展中起重 要作用。可将蛋白激酶分成两类 一类优先使酪氨酸残基磷酸化(蛋白酪 氨酸激酶)，另一类优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化(蛋白丝氨 酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行从刺激细胞生长和分化到抑制 细胞增殖的多种功能。可将它们归类为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋 白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶拥有胞外配体结合域和具有内在 酪氨酸激酶活性的胞内催化域，其分布于20个亚家族中。包括HER - 1受体、HER — 2/neu受体和HER - 3受体在内的表皮 生长因子("EGF，，)家族的受体酪氨酸激酶，含有胞外结合域、跨 膜结构域和胞内胞质催化域。受体结合导致引发多重胞内酪氨酸激酶 依赖性磷酸化过程，最终导致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前 列腺癌与该受体家族有关。、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。因此，6胰烏素受体("IR")和胰岛素样生长因子I受体("IGF-1R") 在结构和功能上相关，但发挥不同的生物学功效。IGF-1R过度表达 与乳腺癌有关。血小板衍生生长因子("PDGF")受体介导包括增殖、迁移和存 活的细胞反应，且包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fms。 这些受体与诸如动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病等疾 病有关。成纤维细胞生长因子("FGR")受体由4种受体组成，它们负 责血管生成、肢体长出以及多种细胞类型的生长和分化。血管内皮生长因子("VEGF")是一种有效的内皮细胞促分裂原， 由多种肿瘤(包括卵巢癌)大量产生。已知的VEGF受体命名为VEGFR - 1 ( Fit - 1) 、 VEGFR - 2 ( KDR) 、 VEGFR - 3 ( Fit - 4 )'在血管 内皮细胞和造血细胞中已鉴定出一组相关的受体(tie-l和tie-2激 酶)。VEGF受体与血管发生和血管生成有关。胞内蛋白酪氨酸激酶也称为非受体蛋白酪氨酸激酶。已鉴定出超 过24种此类舉酶，并被分成11个亚家族。与细胞蛋白酪氨酸激酶一 样，丝氨酸/考氨酸蛋白激酶主要为胞内激酶。与异常秉匀酪氨酸激酶活性有关的病理病症的例子为糖尿病、血 管生成、银屑:病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心 血管疾病和癌症。因此，对有效的选择性小分子蛋白酪氨酸激酶抑制 剂存在着需求，美国专利Nos. 6,383,790、 6,346,625、 6,235,746、 6，100，254 和PCT国际申请W001/47897、 WO00/27820和WO02/068406描述了合成 此类抑制剂的最新尝试。发明概述本发明通过提供有效的c - fms激酶抑制剂来满足对有效的选择性 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的当前需求。本发明的一种实施方式涉及式I 的新颖化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的 盐A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团 取代-Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺 基(sulfonamido)烷基、胍基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、烷氧 基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO -烷基、-CORa、 - CN、 -C(NH)NH2、 - COORa、 - CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 -N02、 -S02Ra、 - SOsRa或-S02NRaRb;或为具有 1 - 4个选自N、 0或S的杂原子的5 - 7元单环杂芳环或8 - IO元双环杂芳 环，其可任选地被一个或多个以下基团取代-CV6烷基、氨基、氨 基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、 卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳 基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、-CORa、 -CN、 - C(NH)NH2、 -COORa、 -CONRaRb、 - N(Ra)CORb、 - N02、 - S02Ra、 - S03Ra 或-S02NRaRb;R,为-H、芳基、-CORa、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、- S02Ra或-S02NRaRb;X为-CO-、 -C(=NH)-、 -CS-、 -CON(Ra)-、 - CS(NR汰)- 、-S02 -或-CRaRb -;R2和R3独立为-H、 - Cn烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、 -CORa、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 - S02Ra或- S02NRaRb; 或者R2和Rs同与之连接的氮一起形成具有l -3个选自N、 O或S的杂原 子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选地被以下基团取代-Cn烷基、 氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基(amido)、CORa、 - CN、 - COORa、 - CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 N02、 -S02Ra、 - S03Ra或-S02NRaRb;以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基 团取代Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卣素、 羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -CORa、-CN 、 - C(NH)NH2 、 - COORa 、 - CONRaRb 、 - NHCORaRb 、 -NHS02Ra、 -N02、 - SORa、 - SOsRa或-S02NRaRb;或为具有l-4 个选自N、 0或S的杂原子的5 - 6元单环杂环或单环杂芳环或8 - IO元双 环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-Cn烷基、氨 基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、-OCO-烷秦氨基、-OCO-烷基跣胺基、-CORa、 -CN、 -C(NH)NBb、 - CO,、 - CONRaRb、 - N(Ra)CORb、 -N02、 -S02Ra、 - SOA或-SO2^URb;其中Ra和Rb独立为氢、烷:基、环烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、 杂芳烷基或杂芳基。式I化合物和式II化合物A特别有效的c-fms蛋白酪氨酸激酶抑制 剂。预期式III化合物呈现相似的抑制效力。本发明还涉及通过施用治疗有效量的至少一种式I、 II或III的化合 物来抑制哺乳动物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。发明详述本发明涉及式I的新颖化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体 或药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 9</formula>I其中A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代-Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺 基烷基、胍基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳 烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、-CORa、 - CN、 -C(NH)NH2、 - COORa、 - CONRaRb、 - N(Ra)CORb、 -N02、 - S02Ra、 -8031^或-802 ^111);或为具有1-4个选自N、 0或S的杂原子的5 — 7元单环杂芳环或8 — IO元双环杂芳环，其可任选地 被一个或多个以下基团取代-Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、 烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、- OCO -烷基、-CORa 、 - CN 、 - C(NH)NH2 、 - COORa 、-CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 -N02、 - S02Ra、 - SOsRa或-S02NRaRb;Rt为-H、芳基、-CORa、 -CORa、 -COORa、 -CONRaRb、 —S02R4 — S02NRaRb;X为-CO - 、 — C(=NH) — 、 - C，- 、 — CON(Ra) - 、 - CS(NRa)- 、-SO广或-CRaRb-;R2和R3独立为-H、 -Cn烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、 -CORa、 - CORa、 -COORa、 -CO肌Rb、 - S02Ra或-S02NRaRb; 或者R2和R3同与之连接的氮一起形成具有l — 3个选自N、 O或S的杂原 子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选地被以下基团取代-d-6烷基、 氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、 -CN、 - COORa、 - CONRaRb、 - N(Ra)CORb、 -N02、 - S02Ra、- SOsRa或-S02NRaRb;以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基 团取代Ci-4烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、 羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -CORa、-CN 、 - C(NH)线、-COORa 、 - CONRaRb 、 - NHCORaRb 、-NHS02Ra、 -N02、 -SORa、 - SO;jRa或-S02NRaRb;或为具有l-4 个选自N、 0或S的杂原子的5 - 6元单环杂环或单环杂芳环或8 — IO元双 环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、 烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、 CN、 - C(NH)NH2、 -COORa、 - CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 -N02、- S02Ra、 - SChRa或-S02NRaRb;其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。优选的式I化合物为如此化合物，其中，A为苯基；Ri为-H;以及R2和R3同与之连接的氮一起形成哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代 吗啉环、吡咯烷环、吡咯啉环、吡唑烷环、吡唑啉环、咪唑烷环或咪 唑啉环，其可任选地被以下基团取代-d"烷基、氨基、氨基烷基、 羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、 芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 - OCO-烷基、 -OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、 -CN、— COORa、 -CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 - N02、 - S02Ra、 - S03Ra 或-S02NRaRb;其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卣代烷基。芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。特别优选的式I化合物为如此化合物，其中，A为苯基； Ri为-H;R2和R3同与之连接的氮一起形成哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代 吗淋环、吡咯烷环、吡咯啉环、吡唑烷环、吡唑啉环、咪唑烷环或咪唑啉环，其可任选地被以下基团取代-<:1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、面素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、 芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 - OCO-烷基、 -OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、 -CN、-C(NH)NH2、 -COORa、 -CONRaRb、 -N(Ra)CORb、 -N02、 - S02Ra、 -SCbRa或-S02NRaRb;以及W为苯基、呋喃、噻吩、异噁唑、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异塞峻、三峻、他咬、峻,、嘧咬、吡秦或三嚷环，其可任选;也被以下基团取代-Cn烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷 基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、 芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 - OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、 -OCO-烷基酰胺基、-CORa、 -CN、 -C(NH)NH2、 - COORa、 -CONRaRb 、 - N(Ra)CORb 、 - N02 、 - S02Ra 、 - S03Ra或-S02NRaRb;其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、囟代烷基。芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。最优选的式I化合物包括但不限于5 —氰基—呋喃-2 -甲酸[2 - (4 -乙酰氨基 - 旅咬-1 -基)-苯基l -跣胺、5 -氰基-1H - p比咯- 2 -曱酸(2 -艰咬-1 -基 一 苯基)-跣胺、5 -氰基-吹喃-2 -甲酸(4 一甲 氧基- 2 -喊咬- 1 -基 - 苯基)—酰胺、5 —氰基 - 吹喃- 2 -甲酸(4 -咪喳- 1 -基- 2 -嗛咬- 1 -基 - 苯基) - 酖胺、5 -氰基 - 吹喃- 2 -甲 酸(4 - 二甲基氨基-2 -哌啶-1 -基-苯基)-酰胺、5 -氰基-呋喃-2 -曱酸2 - (4,4 - 二氟 一 旅咬一 1 一基) 一 苯基
一 跣胺、5 -氰基 一 吹响 -2 -甲酸(4 一乙氧基-2 -旅咬-1 -基-苯基) 一 酰胺、5 —氰基-吹 喊-2-甲酸(3-氯-2 -派咬-1 -基-苯基)-酰胺、5 -氰基 一 吹喃 一2-甲酸(3-甲基-2 —嗛咬-l-基-苯基)-酰胺、5-氰基-吹喃 - 2 -甲酸(2 -旅咬- 1 -基- 4 -晚哇- 1 -基 - 苯基) - 跣胺、5 -氰基 一吹喃一2-甲酸[4-(乙跣基一 甲基一氨基)一2-哌咬-l-基一苯基
-酰胺、5 —氰基-呔喃一 2 -甲酸(4 —乙酰氨基一 2 -哌咬—1 -基 一 苯 基) 一 跣胺、5 -氰基 一 吹喃一 2 -甲酸2 - (4 -甲基-哌咬一 1 -基)一 4 -吡啶-4-基-苯基-酰胺双(三氟乙酸盐)、3H-咪哇-4 -甲酸(2 —哌啶-1 -基-苯基)—酰胺双(三氟乙酸盐)或5 —氰基-1H -咪唑-2-甲酸(2-哌啶-l-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，及其药学上可接 受的盐。本发明还涉及通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来抑 制哺乳动物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。优选的酪氨酸激酶为c-fms。本发明被认为包括所有式I化合物的对映异构体、非对映异构体和 互变异构体以及它们的外消旋混合物。此外， 一些式I表示的化合物可以为前药，即，与起效药物相比，具有更高的递送能力和治疗价值的 起效药物衍生物。前药通过体内酶过程或化学过程转化成活性药物。I、定义除非另有说明，术语"烷基"指至多12个碳原子的直链基团和支 链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4 -三曱基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。术语"环烷基"指由3-8个碳原子组成的饱和环或部分不饱和环。 烷基取代基可任选存在于环上。例子包括环丙基、l，l-二甲基环丁基、 1,2,3-三甲基环戊基、环己基和环己烯基。术语"杂环基"指由3-7个碳原子和至少一个选自N、 O或S的杂 原子组成的非芳族(即，饱和或部分不饱和)环。烷基取代基可任选 存在于环上。例子包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲 基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡 唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。术语"杂环基烷基"指含有杂环基取代基的Ci-6烷基。例子包括二氢吡喃基乙基和2 —吗啉基丙基。术语"羟烷基"指与烷基链上任一碳原子鍵合的至少一个羟基。 术语"氨基烷基"指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个伯氨基或仲氨基。术语"烷氧基烷基"指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个烷 氧基。术语"聚烷氧基烷基"指长链烷氧基化合物，包括离散(discreet) 大小或单分散大小的聚乙二醇。术语"硫代烷基"指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个硫基 团。所述硫基团可以为任何氧化态，包括亚砜、砜和硫酸类(sulfate)。术语"羧基烷基"指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个羧酸 基团(carboxylate group)。术语"羧酸基团"包括羧酸以及羧酸烷基酯、 羧酸环烷基酯、羧酸芳基酯或羧酸芳烷基酯。术语"杂芳"或"杂芳基"指5-7元单环芳环系统或8-10元双环 芳环系统，其中任一环可含有l-4个选自N、 O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异噁唑基、噁唑基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、会 啉基、蓉唑基和逸吟基。术语"杂芳烷基"指含有杂芳基取代基的CV6烷基。例子包括呋喃基乙基和2 —会啉基丙基。术语"杂原子"指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原 子可以任何允许的氧化态存在。除非另有说明，术语"烷氧基"指与氧原子键合的至多12个碳原 子的直链基团和支链基团，例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙 氧基和丁氧基。术语"芳基"指环中含有6-12个碳的单环芳环系统或双环芳环系 统。烷基取代基可任选地存在于环上。例子包括苯、联苯和萘。术语"芳烷基"指含有芳基取代基的Ci-6烷基。例子包括节基、苯乙基或2-萘基甲基。术语"杂芳烷基"指含有杂芳基取代基的Cn烷基。例子包括呋喃 基曱基和吡啶基丙基。术语"芳氧基"指与芳基取代基键合的氧原子。例子包括苯氧基 和千氧基。术语"芳基烷氧基"指与芳基取代基键合的烷氧基。例子包括苯 基曱基醚。术语"酰基"指-C(O)Ra基团，其中Ra为烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基和杂芳烷基。"酰化剂"将-C(O)Ra基团加至分子中。术语"磺酰基"指-S(0)2Ra基团，其中Ra为氢、烷基、环烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。"磺化剂"将-S(0)2Ra基团加至分子中。 II、治疗用途式I化合物表示新颖有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c — fms )抑制剂， 可用于预防和治疗这些激酶作用所引起的病症。本发明还提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，其包括使蛋白酪氨酸 激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。优选的酪氨酸激酶为c-fms。抑制蛋白酪氨酸激酶的一种实施方式中，将至少一种式I的化合 物与已知的酪氨酸激酶抑制剂进行组合。本发明的各种实施方式中，被式I化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶位 于细胞内、于哺乳动物内或于体外。就包括人在内的哺乳动物而言， 施用治疗有效量的药学上可接受形式的至少一种式I化合物。本发明进一步提供通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的药 学上可接受的组合物来治疗哺乳动物(包括人)癌症的方法。典型的 癌症包括但不限于乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞白血病和非小细胞 性肺癌。本发明的一种实施方式中，联合施用有效量的至少一种式I化 合物和有效量的化疗剂。本发明还提供通过施用治疗有效量的药学上可接受形式的至少一 种式I化合物来治疗哺乳动物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方 法。可有效治疗的疾病的例子包括肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、 银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管生成、再狭窄、精神分裂症和早老 性痴呆。作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂使用时，可在约0.5mg-约10g (优选 约0.5mg —约5g)的剂量范围内以单次日剂量或分次日剂量给予有效量 的本发明化合物。给药剂量将受到诸如给药途径；受药者的健康状况、 体重和年龄；治疗频率以及所存在的同时治疗和非相关治疗等因素的 影响。式I化合物可配制成包含任何已知药学上可接受的载体的药物组合 物。典型的载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗 细菌剂及抗真菌剂以及等渗剂。也可作为制剂组分的典型赋形剂包括 填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。式I化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常 规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯 甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸 盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属 盐(例如钠盐和钾盐)；碱土金属盐(例如钓盐和镁盐)；有机碱盐 (例如二环己基胺盐)以及氨基酸盐(例如精氨酸盐)。另外，可用 诸如烷基卣等使碱性含氮基团季铵化。可以任何实现其预期目的的方式施用本发明药物组合物。例子包 括胃肠外给药、皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹膜内给药、透皮给药、口腔含化(buccal)给药或经眼给药。可替代地进行口服给药 或同时进行口服给药。用于胃肠外给药的合适剂型包括水溶性形式的 活性化合物的水溶液剂，例如水溶性盐，酸性溶液剂，碱性溶液剂， 右旋糖水溶液剂，等渗碳水化合物溶液剂和环糊精包合络合物。III、制备方法可通过固相支持方法或溶液相合成法制备式I化合物。生成本发明 酰胺的典型合成路线描述如下。方案l<formula>formula see original document page 201</formula> 方案l举例说明了式I化合物的通用制备方法。用胺R2R3NH对式1-3化合物(其中Li为离去基团，例如卣素，优 选氟或氯)进行亲核芳香取代，然后还原硝基可得到式l-2化合物。 可在适当的碱(例如过量的R2R3NH、三乙胺(NEt3)或K2C03)的存 在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中进行亲核芳香 取代。可根据标准合成方法进行硝基还原(综述参见M. Hudlicky， Reductions in Organic Chemistry, Wiley, NY ( 1984))， 包括诸如 钯催化氢解或用铁(0 )和NH《C1处理等优选方法(例如见，S. Mitsumori<formula>formula see original document page 201</formula>等，J. Med. Chem.， 46: 2436 — 45 (2003))。或者，对式l-l的氨基化合物进行邻位卣化(优选溴化)，然后 用R2R3NH进行金属催化氨基化可得到式l-2化合物(综述参见，S丄. Buchwald等，Top. Curr. Chem. ， 219 : 131 - 209 ( 2001 )以及 "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis " ， Wiley Interscience， NY (2002)中J. F. Hartwig的文章及其中实例)。适用 于氨基化的催化剂包括钯和铜的金属络合物及盐(如下文以及上述参 考文献中所描述的)。偶合前可任选地用多种保护基(例如叔丁氧羰 基(BOC ))对NH2基团进行保护(例如见，M. C. Harris等，Org. Lett.， 4: 2885 - 8( 2002 ))。(胺保护基及其使用的例子见Theodora W. Greene 和PeterG.M. Wuts， John Wiley and Sons, Inc., NY (1991))。溴 化的优选条件为于合适溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 、 二氯 甲烷(DCM)或乙腈)中的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。可根据标 准方法进行金属催化氨基化，优选在钯催化剂(例如Pd2(dba)3或 Pd(OAc)2)的存在下，使用配体(例如BINAP或2 - 二苯基膦基-2，-(N，N - 二甲基氨基)联苯(优选))、碱(例如CS2C03)和合适溶剂(例 如曱苯、二噁烷或DME)。如果存在保护基，则将在此时用合适的试 剂(如果保护基为BOC，则优选三氟乙酸的DCM溶液)对其进行脱除。根据形成酰胺键的标准方法使式l - 2化合物与羧酸WCOOH反应 (综述参见M. Bodansky和A. Bodansky， The Practice of Peptide Synthesis, Springer - Verlag， NY (1984 ))或者使之与酰基氯WCOCl 或活性酯WC02Rq (其中Rq为离去基团，例如五氟苯基或N-琥珀酰 亚胺)反应，可制备式l-4化合物。与WCOOH偶合的优选反应条件 为当W为呋喃类时，以DMF为催化剂，与草酰氯在DCM中生成酰基 氯WCOCl，然后在三烷基胺(例如N，N-二异丙基乙胺(DIEA))的 存在下进行偶合；当W为吡咯类时，优选条件为1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和l-羟基苯并三唑(HOBt);以 及当W为咪唑类时，优选条件为溶于DCM中的三吡咯烷子基溴化辚六 氟磷酸盐(PyBroP )和DIEA。应理解的是，存在于式I中的任选取代可存在于原料l-l或原料l -3中，在这种情况下，所述取代将贯穿于方案l所概括的合成过程。 或者，可以下述多种方式引入式I化合物上的各种取代基，从而提供用于列出针对式I的任选取代。例如，可在方案l的任何步骤之前或当中，对存在于式l - l或l -3化合物上的离去基团进行取代。当此类离去基 团(优选氟或氯)被式l-3的硝基活化以适于亲核攻击时，它们可遭受氨及叠氮阴离子或者遭受胺、醇、硫醇和其它亲核剂在合适碱(例 如KsC03、 DIEA或NEt"的存在下的直接亲核芳香取代。当离去基团 适于金属催化偶合(优选溴或三氟甲磺酰氧基)时，可进行大量的交 叉偶合反应(例如Suzuki反应或Stille反应)以引入芳基、杂芳基、烯 基或环烯基(综述参见，N. Miyaura， A. Suzuki, Chem. Rev" 95:2457 (1995)， J. K. Stille， Angew. Chem, Int. Ed. Engl" 25: 508024 (1986)和A. Suzuki, Metal - Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich， P. Stang， Eds" Wiley-VCH,Weinheim (1988))。根据标准方法可进行金属催化 的交叉偶合(优选使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应)，优选在钯催化剂 (例如四(三苯基膦)钯(O) (Pd(PPh3)4))、含水碱液(例如Na2C03水 溶液)和合适溶剂(例如甲苯、乙醇、DME或DMF)的存在下。可采 用的其它的金属催化偶合反应包括芳族氨基化及芳族跣胺化和杂芳族 氨基化及杂芳族酰胺化(综述参见，上文引用有关将式l-l转化成式l -2的氨基化化学的参考文献)。有时候，所形成的初始取代基可进一步进行如下所述的衍生以提 供对式I的最终取代。最后应理解，式l - 4化合物上的取代基可进行进一步衍生以提供 式l — 5化合物。才艮据标准合成方法(见Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts， John Wiley and Sons, Inc., NY (1991))可脱除式l - 4化合物上 的保护基，然后进行进一步衍生。对式l-4化合物进行进一步衍生以 提供式l - 5化合物的例子包括但不限于当式l - 4化合物含有伯胺或 仲胺时，可使胺在诸如三乙醜氧基硼氬化钠等还原剂的存在下(见上 述Abdel - Magid的参考文献)与醛或酮反应以对胺进行还原烷基化； 使胺在上述跣胺键形成试剂的存在下与酰基氯或羧酸反应生成酰胺； 使胺与磺酰氯反应生成磺酰胺；使胺与异氰酸酯或氨基曱酰氯类反应 生成脲；使胺在上述钯催化剂(见上述Buchwald和Hartwig的参考文 献)的存在下与芳基卣化物或杂芳基卣化物反应以使芳基和杂芳基与 胺相连。此外，当式l-4化合物含有芳基由化物或杂芳基卣化物(优 选溴化物)或芳基三氟曱磺酰氧基或杂芳基三氟甲磺酰氧基时，这些化合物可与硼酸进行金属催化反应(例如上述Suzuki偶合或Stille偶 合)以连接芳基或杂芳基，或者与胺、醇或硫醇反应(Buchwald或 Hartwig型偶合，见上述Buchwald和Hartwig的参考文献)以连接各种 氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基。当式l-4化合物含有氰基 时，在酸性条件或碱性条件下，可将该基团水解成酰胺或酸。使用上 述方法可使所得酸与胺偶合生成酰胺。可将碱性胺氧化成N -氧化物， 反之，可将N-氧化物还原成碱性胺。当式l-4化合物含有无环硫化物 或环状硫化物时，可将该硫化物进一步氧化成相应的亚砜或砜。使用 合适的氧化剂(例如l当量间氯过氧苯甲酸(MCPBA))进行氧化或 用NaK)4进行处理可得到亚砜(例如见，J. Regan， et al， J. Med. Chem" 46: 4676 - 86 (2003))。使用2当量MCPBA氧化或用4 -甲基吗啉N -氧 化物(四氧化锇催化下)处理，可得到砜(例如见，PCT申请 WO01/47919)。实施例l5 —氰基-吹喃一 2 -甲酸[2 - (4 一乙酰氨基—旅咬一 1 一基)-苯基一 酰胺在氩气下，在2-曱酰-5-吹喃曱酸(2.8g， 20mmo1)和盐酸羟 胺(2.7g， 40mmo1)中加入无水吡咬(50mL )。将混合物加热至85TC， 加入乙酸酐(40mL)，搅拌混合物3小时。冷却至60"C后加入水N CH3 Ha) 5-氰基_吹喃-2 —甲酸(250mL)，室温下搅拌混合物70小时。用浓盐酸将混合物酸化至pH 为2，用3:l的二氯甲烷-异丙醇萃取(8xl00mL)。合并的有机层用 水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩， 得到棕黄色固体状标题化合物(1.26g， 46%)。在4-氨基哌啶(524pL， 5.00mmo1)的二乙醚(20mL )溶液中 经10分钟加入乙酸酐(567pL， 0.600mmo1)的二乙瞇(20mL)溶液， 室温下搅拌所得混合物l小时.用布氏漏斗收集固体，用二乙醚(50mL) 洗涤，经真空干燥得到867mg (86% )白色固体状标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.82 (d, 1H, J=10.5 Hz)， 4.20-4.16 (m， 1H)， 3.78-3.71 (m, 2H), 3.45 (br s， 1H), 3.09 (m, 1H), 2.69 (m， 1H)' 1.98 (s， 3H), 1.79 .(s， 3H), 1.78-1.69 (m， 2H), 1.28-1.13 (m, 2H).c) N _ [1 - (2 _硝基—苯基) 一 派咬一 4 -基
- 乙酰胺在烧瓶中加入乙酸4-乙酰氨基-哌啶絲(按上一步骤制备) (800mg, 4.00mmo1) 、 DMF ( 40mL ) 、 2 -氟-1 -硝基苯(422 m L， 4.00mmo1)、三乙胺(836nL， 6.00mmo1)，室温下搅拌混合物17小 时。真空脱除溶剂，残渣经硅胶制备TLC纯化(用二氯曱烷/己烷/乙腈 (47.5/47.5/5 v:v:v )洗脱)，得到55mg (5% )橙色结晶固体状标题化H-NMR (CD]OD; 400 MHz): S R05(br s， 1H)， 7.74 (d， 1H, J - 3,8 Hz), 7.42 (d， 1H, J = 3.8 Hz).b)乙酸4-乙酰氨基-哌啶合物。'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 8.18 (m， 1H)， 8.09 (br d: 1H， J=7.2 Hz)， 7.45 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.67 (m， 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86-3,74 (m, 1H)， 3.32 (m, 1H)'3.07(m, 1H)， 2.14 (s'3H), 1.67-1.52 (m, 2H).<formula>formula see original document page 21</formula>在N-[l-(2-硝基-苯基)-嗛咬-4-基l-乙酰胺(按上一步骤 制备)(55mg， 0.21mmo1)的甲醇(10mL )溶液中加入10%钯-碳 (50mg)，在氢气(l个大气压)下，室温下搅拌混合物l小时。将混 合物过滤通过硅藻土短柱，真空脱除溶剂得到48mg(100y。)紫色固体 状标题化合物。1H),3.78 (m， lH)，3,35(brs, 2H),3.21 (tn, 1H), 2.91 (m， 1H)，2.11 (s, 3H)， 2.12-2.04 (m, 2H), 1.75 (br s> 1H), 1.41 (rn, 2H). LC-MS (ESI， m/z):对于Cl3H2oN30的计算值234.2 (M+H); 实测值234.0.e) 5-氰基一吹喃_2_甲酸2-(4一乙跣氨基一旅咬-l一基)—苯基
-酰胺在5-氰基-吹喃-2-甲酸(由本实施例步骤(a)制备，58mg, 0.42mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DMF ( 50 ji L )和草酰氯 (40yL， 0.46mmo1)，室温下搅拌混合物l小时。真空脱除溶剂，然 后将残渣溶于二氯甲烷(5mL)。将该溶液加到N-[l-(2-氨基-苯 基)-哌啶-4 -基-乙酰胺(按上一步骤制备)(48mg， 0.21mmo1) 和DIEA (llOpL， 0.63mmo1)的二氯曱烷(5mL )搅拌溶液中。室温 下搅拌混合物17小时，并倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二 氯曱烷(3 x30mL)萃取。有机层用水(20mL)、盐水(20mL )洗涤，经硫酸钠干燥以及真空浓缩。所得残渣用硅胶制备TLC纯化(用含IO %甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到23mg (31% )棕色固体状标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 8.41 (br s'H), 8.36 (d， 1H, J=8.4 Hz), 7.66-7.64 (m， 2H)， 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7,20 (m， 3H), 7.23 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 6,71 (dd' 1H, J=0.7, 3.4 Hz), 6.65 (m， IH). LC-MS (ESI, m/z): 对于C^H2，N403的计算值353.2 (M+H);实测值353.0.实施例25 —氰基-1H -他咯-2 -甲酸(2 -旅咬-1 -基 一 苯基)-酰胺a) 5 -甲酰基-lH-p比咯一2-甲酸乙酯在冷却至5 - IOTC的DMF ( 1.3mL， 17mmol )中滴加在磷酰氯 (1.5mL)，用l，2-二氯乙烷(5mL)稀释混合物。然后将烧瓶冷却至 -10*C，经5分钟滴加含有吡咯-2-甲酸乙酯(2.00g， 14.4mmol)的 1，2-二氯乙烷(5mL)，将混合物加热至回流，保持15分钟，冷却至 室温，加入乙酸乙酯(15mL)、水(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (70mL)。分层，水层用二乙醚萃取(3x20mL)。合并的有机层用 饱和碳酸钠(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空脱除溶剂，所得固体 经硅胶(300g)柱色谱纯化(用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到 l.Og (42% )浅黄色结晶固体状标题化合物。'關MR (備MHz, CDC13): 5 9.89 (br s, 1H)' 9.67 (s' 1H), 6.95 (d， 1H， J-4.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.38 (q， 2H' J=7.1Hz)， 1.39 (t， 3H， J=7.).b) 5-(羟基亚氨基-曱基)-1H-p比咯-2-甲酸乙酯<formula>formula see original document page 23</formula>将5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(按上一步骤制备， 300mg， 1.80mmo1)、盐酸羟胺(560m， 8.10mmo1)、乙醇(10mL)、 乙酸钠(1.10g， 13.4mmo1)和水(10mL )的混合物在90"C下搅拌30 分钟。真空脱除溶剂，用布氏漏斗收集固体，用水(10mL)洗涤得到 226mg (69% )白色固体状标题化合物LC-MS (ESI， m/z):对于(:^,,&03的计算值183.1 (M+H);实测值183.0. c) 5-氰基—1H —"比咯-2-甲酸乙酯140"C下将5-(羟基亚氨基-甲基)-1H-p比咯-2-甲酸乙酯(按 上一步骤制备，500mg， 2.75迈mo1)的乙酸酐(5mL)溶液搅拌2小时。 用水猝灭冷却的混合物后加入二氯曱烷，用固体碳酸氢钠将混合物制 成碱性。分层，有机层用饱和碳酸氢钠(2xl0mL)、水(2xl0mL) 洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空脱除溶剂得到260mg (58% )浅棕色结 晶固体状标题化合物。'H德R (400 MHz, CDC13): S 10.45 (br s， 1H), 6.89 (m, 1H)， 6.83 (m, 1H), 4.42 (q' 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (t， 3H， J=7.1 Hz).d) 5-氰基—1H —他咯—2-曱酸在5 -氰基-1H -吡咯-2 -曱酸乙酯(按上一步骤制备) (260mg， 1.59mmo1)的乙醇(6mL)溶液中加入1M氬氧化钠水溶液 (3.00mL， 3.00mmol) ， 80TC下搅拌混合物2.5小时。真空脱除溶剂， 用浓盐酸将所得溶液酸化至pH为3。过滤收集固体，用水(lmL)洗涤， 高真空干燥得到浅棕黄色固体状标题化合物，其未经进一步纯化而用 于下一步骤。<formula>formula see original document page 24</formula>e) 5 -氰基-1H -他咯-2 -甲酸(2 -哌咬_ 1 一基 - 苯基) - 跣胺在5-氰基-lH-咏咯-2-甲酸(按上一步骤制备，24.5mg， 0.180mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入l - (3 - 二甲基氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、羟基苯并三唑(HOBt， 30mg， 0.22mmo1)和2 -旅咬子基苯胺(38mg， 0.22mmo1)，室温下搅拌混合 物6.5小时。将混合物倾入盐水(50mL)中，用二氯甲烷(3 x 20mL ) 萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空脱除溶剂。 所得残渣用硅胶制备TLC纯化(用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱)，得 到24mg (42% )棕色固体状标题化合物。'H-NMR(400 MHz, CDC13):S 11.90和10.45 (brs, 1H,旋转异构体)，9.60和9.38 (s, 1H, 旋转异构体),8.60和8.47 (d, lH,J=7.9Hz，旋转异构体)，7.29-6.74 (m, 5H), 2.85 (m， 4H), 1.78-1.68 (m，6H). LC-MS (ESI, m/z):对于CnH^l^O的计算值295.2 (M+H);实测值295.2.实施例35 _氰基—吹喃-2 -甲酸(4 -曱氧基—2 — p底咬-1 -基 一 苯基)—酰胺<formula>formula see original document page 25</formula>a) l-(5-氯-2-硝基 - 苯基) - 哌咬在4 -氯-2 -氟硝基苯(1.75g， lO.Ommol)的EtOH (15mL )冷 却(OTC )溶液中经5分钟滴加哌啶(2.97mL， 30.0mmo1) 。 OTC下搅拌 该溶液10分钟，然后在23TC下搅拌30分钟。将混合物倾入水(225mL) 中，用EtOAc (2x30mL)萃取。合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液 和盐水(各30mL)洗涤后干燥(Na2S04)。经浓缩得到2.33g (97% ) 橙色油状标题化合物，使其静置结晶。质谱(ESI,m/z):对于ChHi3CIN202的计算值Ml.l (M+H),实测值241丄b) l-(5-曱氧基-2-硝基 - 苯基) - 喊咬在l - (5 -氯-2 -硝基 一 苯基)-旅咬(197mg， 0.810mmo1 )的DMF (1.5mL)溶液中加入0.5M NaOMe的MeOH溶液(4mL， 2.5当量)。60TC下加热所得溶液过夜，然后在卯TC下加热24小时。反应液用EtOAc (50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，经干燥(Na2S04 )以及真空浓缩。经制备TLC (20%EtOAc-己烷)纯化得到80mg (41% )标题化合物，同时回收得到80mg (40% )原料。'H德R (CDC13; 400 MHz): S 7.95 (d， 1H， J - 9.1 Hz)， 6.51 (d， 1H, J = 2.6 Hz)， 6.46 (dd, 1H, J = 2.6,9.1 Hz), 3.87 (s' 3H), 3.01-3.04 (m， 4H), 1.72-1.78 (m, 4H)' 1.60-1.64 K 2H).C ) 4 -甲氧基- 2 _嗛咬- 1 -基 - 苯胺在氢气嚢压力下，将1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌啶 (80mg， 0.33mmo1，按上一步骤制备)与含有5%钯-碳(55mg)的 曱醇(4mL) —起搅拌2小时。使反应液过滤通过硅藻土，经真空浓缩 得到67mg (98% )微红色固体状标题化合物，其未经进一步纯化而立即4吏用。质谱(ES1， w/z):对于Cl2H18N20的计算值207.1 (M+H),实测值207.2.d)5-氰基-吹喃一2-甲酸(4一甲氧基一2-哌咬—l一基一苯基)一酰 胺采用与实施例l步骤(e )相似的操作，在DIEA ( 164 n L， 0.940mmo1 )的存在下，使5 一氰基—呋喃-2 -碳酰氯(66mg， 0.43mmo1)与4 -曱氧基-2 -旅咬-1 -基-苯胺(67mg， 0.32mmo1， 按上一步骤制备)反应2小时，得到62mg (60% )黄色固体状标题化合 物。S 9.49 (br s, 1H) 8.35 (d， 1H, J - 8.9 Hz), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.76 (d， 1H， J = 2.7 Hz)， 6.71 (dd, 1H, J = 2.8， 8.9 Hz)， 3.81 (s, 3H), 2.85-2.83 (m， 4H), 1.84-1.78 (m, 4H)， 1.66-1.65 (m， 2H); 质谱(ESI,w々)对于C18Hl9N303的计算值326.1 (M+H)，实测值326.1.实施例45 -氰基 - 吹喃- 2 -甲酸(4 -咪哇- 1 -基- 2 -哌咬- 1 -基 - 笨基) -酰胺a ) 1 - (5 -咪哇- 1 -基- 2 -硝基 - 苯基) - 哌咬在1-(5-氯-2-硝基-苯基)-哌啶(184mg， 0.760mmo1，按实 施例3步骤(a)制备)和咪唑(67.8mg， 0.99mmo1)的DMSO ( 3mL ) 溶液中加入KOH (64mg， l.lmmol)。将反应液加热至901C保持过夜。 将该深色溶液倾入水(40mL)中，用EtOAc (2x50mL)萃取。合并 的有机层用水(50mL)洗涤，经干燥(Na2S04)以及真空浓缩，得到190mg (92% )黄色固体状标题化合物。质谱(ESI,m/z):对于Ci4Hl6N402的计算值273.1 (M+H),实测值273丄b ) 4 -咪峻- 1 -基- 2 -哌咬- 1 -基 - 苯胺在l _ (5 -咪哇-1 -基-2 -硝基-苯基)-哌咬(117mg， 0.430mmo1，按上一步骤制备)的THF ( 3mL )溶液中经3分钟滴加10 。/oTiCb水溶液(6.5mL) 。 IO分钟后，用EtOAc (20mL)萃取反应液， 弃去有机层。用10M NaOH将水层碱化至pH〉9，然后用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经干燥(Na2S04 ) 以及真空浓缩，得到74mg (66% )浅棕色固体状标题化合物。质谱(ESI,"j/z):对于C"HlgN4的计算值243.1 (M+H),实测值243.2;c ) 5 -氰基 - 呔喃-2 -甲酸(4 -咪峻- 1 -基-2 -哌咬-1 -基-苯 基)-酰胺采用与实施例3步骤(d)相似的操作，在DIEA (138pL， 0.790mmo1)的存在下，使4 -咪峻-1 -基-2 -嗛咬-1 -基-苯胺 (69mg， O.28mmol，按上一步骤制备)与5 -氰基-呋喃-2 -碳酰氯 (56mg， 0.36mmo1)反应得到44,9mg (44% )黄色固体状标题化合物。'H德R (CDC13; 400MHz): S 9.65 (br s， 1H), 8.57 (d， 1H, J = 9.3 Hz)' 7.84 (s, 1H)， 7.34 (d' 1H, J = 3.7 Hz), 7.28-7.27 (m, 2H)， 7.22-7.20 (m, 3H), 2.93-2.卯(m, 4H)， 1.88-1.85 (m, 4H), 1,72 (br s， 2H); 质谱(ESI,w/z):对于C2。HwN502的计算值362.1 (M+H),实测值362.2.实施例55 -氰基—吹喃—2 -甲酸(4 - 二甲基氨基—2 - p底咬一 1 —基—苯基)-酰胺NMe2a) l-(5-氟-2-硝基 - 苯基) - 做室温下，在2，4-二氟硝基苯(2.09g， 13.1mmo1)的EtOH (10mL) 溶液中滴加哌啶(3.35g， 39.4mmo1)。使反应液搅拌过夜并进行真空 浓缩。将残渣溶于EtOAc (100mL)中，用水(2 x lOOmL )洗涤，经 干燥(Na2S04)以及真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化得到1.10 (37% )油 状标题化合物。质i普(ESI, m/z):对于CuHuFN202的计算值225,1 (M+H),实测值225,1.b) 二甲基-(4-硝基-3-旅咬-1-基-苯基)-胺在1-(5-氟-2-硝基-苯基)-哌啶(294mg， 1.31mmo1，按上 一步骤制备)的EtOH-DMF (8mL， v/v)溶液中加入NaCN (128mg， 2.6mmo1)。在密封管中将反应液加热至130TC ，保持24小时。反应液 用EtOAc (50mL)稀释，用水(2x50mL)洗涤，对粗产物进行色谱 (50%EtOAc -己烷)纯化得到88mg ( 27% )黄色固体状标题化合物 以及78mg(24。/。)黄色固体状1-(5-乙氧基-2 -硝基-苯基)-哌啶。质谱(ESl,m/z):对于C，3Hl9N302的计算值250.1 (M+H)，实测值250.0.c) 4-N，N-二甲基-2-嗛咬-l-基-苯-l，4-二胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将二甲基-(4 —硝基-3 -哌啶-1 -基-苯基)-胺(100mg， 0.4mmo1，按上一步骤 制备)与含有5°/。钯-碳(80mg)的曱醇(5mL) —起搅拌以得到89mg (100%)油状标题化合物，其未经进一步纯化而立即使用。质^普(ESI， m7z):对于Cl3H2lN3的计算值220.1 (M+H)，实测值220.1.d )5 —氰基-吹喃-2 -曱酸(4 一 二甲基氨基一 2 — <艮咬—1 一基 一 苯基) -酰胺采用与实施例3步骤(d )相似的操作，在DIEA( 0.15mL, 0.88mmo1) 的存在下，使4 - N，N - 二曱基-2 -哌咬-1 -基-苯-1,4 - 二胺 (89mg， 0.4mmo1，按上一步骤制备)与5 -氰基-呋喃-2 -碳酰氯 (236mg， 1.5mmo1)反应，得到84.7mg (63% )黄色粉末状标题化合 物。'H-NMR(CDCl3,400 MHz): 5 9.50 (br s, 1H)， 8.29 (d' 1H, J = 8.9 Hz)， 7.21-7.24 (m, 2H), 6.58 (d, 1H， J =2.7 Hz), 6.54 (dd' 1H， J = 2.8' 9.0 Hz), 2.95 (s, 6H)， 2.84-2.87 (m， 4H)' 1.78-1.82 (m, 4H)， 1.65(brs，2H);质谱(ESI，m/z):对于CI9H22N402的计算值339.1 (M+H),实测值339.1.实施例65 —氰基-吹喃-2 -甲酸2 - (4，4 - 二氟 - 派咬-1 -基) - 苯基—酰 胺
<formula>formula see original document page 29</formula>a ) 4，4 - 二氟-1 - (2 -硝基-苯基)-旅咬在溶于DMF (3mL)的2 -氟-硝基苯(116mg， 0.82mmo1)和4 -二氟哝咬盐酸盐(142mg， 0.9mmo1)混合物中加入Cs2C03 ( 731mg， 2.2mmo1)。将反应液加热至801C，保持4小时。此时将混合物倾入水 (20mL)中，然后用CHC13 ( 2 x 50mL )萃取。有机层经干燥(Na2S04 ) 以及真空浓缩得到128mg(64。/。)黄色固体，其未经进一步纯化而使用。质谱(ESI,m/z):对于CnH,2F2N202的计算值243.0(M+H),实测值243.2.b ) 2 - (4，4 - 二氟 - 哌咬-1 _基)_苯胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将4，4-二氟-1-(2-硝基-苯基)-哌啶(128mg， 0.520mmo1，按上一步骤制备)与 含有5%钯-碳(80mg)的曱醇(4mL) —起搅拌以得到76mg (69% ) 深色油状标题化合物，由于极其不稳定而对其立即使用。质谱(ESI,m/z):对于CuHm&N 的计算值213.1 (M+H)，实测值213丄c) 5 -氰基-吹喃_ 2 -甲酸[2 - (4，4 - 二氟 - 旅咬-1 -基) - 苯基-醜胺采用与实施例3步骤(d)相似的操作，在DIEA (134nL， 0.770mmo1)的存在下，使2 一 (4，4 - 二氟-哌啶-1 -基)-苯胺(76mg， 0.35mmo1)与5 -氰基—呋喃-2 -碳酰氯(62mg， 0.40mmo1)反应， 得到42mg (36% )棕黄色固体状标题化合物。'H-NMR (CDC1]; 400 MHz): S 9.60 (br s, 1H), 8,44 (dd, 1H, J =1.3, 8.1 Hz) 7.32 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.27-7.21 (m, 3H)， 7.18-7.13 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 4H),2.29-2.21 (m，4H);质谱(ESI， m/z):对于(:171115&&02的计算值332.1 (M+H),实测值 332.1.实施例75 -氰基-吹喃一 2 -甲酸(4 -乙氧基-2 -喊咬-1 -基-苯基)—酰胺oOEta ) 1 - (5 _乙氧基- 2 -硝基 - 苯基)_艰咬在1- (5 -氯-2 -硝基-苯基)-哌啶(197mg， 0.810mmo1，按实 施例3步骤(a )制备)的DMF (1.5mL )溶液中加入0.5M NaOEt的 EtOH溶液(4mL， 1.94mmol)。将所得溶液在90"C加热，保持24小 时。反应液用EtOAc( 50mL )稀释，用水(50mL )洗涤，经干燥(Na2S04 ) 以及真空浓缩。经制备TLC(20。/。EtOAc-己烷)纯化得到llOmg ( 54 % )标题化合物。质谱(ESI，Wz):对于CuH,sN203的计算值251.1 (M十H)，实测值251丄b ) 4 -乙氧基- 2 -哌咬- 1 -基 - 苯胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将1-(5_乙氧 基-2-硝基-苯基)-哌啶(78mg， (Ulmmol,按上一步骤制备)与5 %钯-碳(42mg) —起搅拌以得到64mg (94% )标题化合物，其未经 进一步纯化而立即^f吏用。质谦(ESI，加/z):对于CuH2oN20的计算值221.1 (M+H),实测值221丄c ) 5 -氰基-吹喻-2 -甲酸(4 -乙氧基-2-哌咬-1-基-苯基) 一 酖 胺采用与实施例3步骤(d )相似的操作，在DIEA( 111 n L， 0,63mmo1) 的存在下，使4 -乙氧基-2 -哌啶-1 -基-苯胺(64mg， 0.29mmo1， 按上一步骤制备)与5 -氰基-呋喃-2 -碳酰氯(66.6mg， 0.430mmo1) 反应，得到53mg (54% )淡黄色固体状标题化合物。lH-NMR (CDCb, 400 MHz): S 9.49 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.25 (d, 1H， J = 2.7 Hz), 7.22 (d， 1H, J - 2.8 Hz)， 6.77 (d， 1H, J = 2.8 Hz), 6.67 (dd' 1H， J=2.8, 8.9 Hz)' 2.82 (m， 4H), 4.02 (q, 2H， J = 7.0 Hz)， 2.82 (m， 4H)， 1.80-1.82 (m， 4H)， 1.64 (br s， 2H),,41 (t, 3H, J = 7.0 Hz);质谱(ESI, Wz):对于 C19H2lN303的计算值340.1 (M+H),实测值340.1.实施例85-氰基-吹喃-2-甲酸(3-氯-2-旅咬-1 -基-苯基)-跣胺a) 1_(2 -氯_6 -硝基 - 苯基)_哌咬在含有2,3-二氯硝基苯(387mg， 2.01mmo1)的烧瓶中加入3mL 哌啶。将所得混合物加热至801C，保持过夜。反应液用EtOAc(30mL) 稀释，用水(2x30mL)洗涤，经干燥(Na2S04)以及真空浓缩。经 制备TLC (20%EtOAc-己烷)纯化得到320mg (66% )黄色固体标 题化合物。'H-NMR (CDCh; 400 MHz): 5 7.56-7.50 (m， 2H)， 7.04 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.04 (br s' 4H), 1.69 (brs,4H), 1.59 (brs被水遮盖,2H).b) 3 -氯- 2 -旅咬- 1 -基 - 苯胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将1-(2-氯-6 一硝基-苯基)-哌啶(79mg， 0.32mmo1，按上一步骤制备)与5 %钯 -碳(44mg) —起搅拌1小时30分钟，得到54mg (80% )受脱氯衍生 物污染的标题化合物，其未经进一步纯化而立即使用。质谱(ESI,m/z):对于CuH,sClN2的计算值211.0(M+H),实测值211.1.c) 5-氰基-吹喃-2-甲酸(3-氯-2-旅咬-l-基-苯基)-耽胺采用与实施例3步骤(d)相似的操作，在DIEA(95nL， 0.55mmo1) 的存在下，使3 -氯-2 -哌啶-1 -基-苯胺(54mg， 0.25mmo1，按上 一步骤制备)与5 -氰基 一 呋喃-2 -碳酰氯(55.8mg, 0.360mmo1)反 应，得到8.4mg (10% )黄色固体状标题化合物。'H-NMR (CDC13; 400 MHz): S 10.70 (br s， 1H)， 8.42 (dd, 1H， J = 1.4， 8.1 Hz)， 7.30 (dd， J - 1.5， 3.7 Hz), 7.24 (d, 1H， J = 3.7 Hz)' 7.17 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1H, J - 1.4, 8.1 Hz), 3.58-3.52 (m， 2H)， 2.85-2.82 (m, 2H)， 2.02-1.99 (m, 1H), 1.89-1.72 (m,4H), 1.52-1.38 (m> 1H),质谱(ESI， ;《々)对于CI7H16C1N302 的计算值330.0 (M+H)，实测值330.1.实施例95 -氰基-呔喃-2 -曱酸(3 -曱基一 2 —哌咬—1 —基-苯基)-酰胺-苯基)-嗛咬采用与实施例8步骤(a)相似的操作，在3mL哌啶中将2-氯-3 -甲基硝基苯(264mg， 1.53mmol)加热至110TC，保持过夜，得到128mg (35% )标题化合物以及未确定量的原料。'H-NMR (CDCh; 400MHz): S 7.41-7.34 (m, 2H), 7.02 (t， 1H， J = 7.7 Hz)， 2.96-2.93 (m， 4H)， 2.36 (s, 3H)， 1.65 (br s, 6H).b ) 3 -甲基- 2 _派咬- 1 -基 - 苯胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将l-(2-甲基 -6-硝基-苯基)-哌啶(74mg， 0.38mmo1，按上一步骤制备)与5% 钯-碳(50mg) —起搅拌，得到66mg (91% )油状标题化合物。质语(ESI,m/z):对于C12H18N2的计算值191.1 (M+H)，实测值191丄c) 5 -氰基 一 呔喃-2 -甲酸(3 -甲基-2 -哌咬-1 一基-苯基)—跣胺 采用与实施例3步骤(d )相似的操作，在DIEA( 134 p L， 0.77mmo1) 的存在下，使3 -甲基-2 -哌啶-1 -基-苯胺(68mg， 0.35mmo1，按 上一步骤制备)与5 -氰基-吹喊-2 -碳醜氯(65mg， 0.42mmo1)反 应，得到13mg (12% )蜡黄色固体状标题化合物。'H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 10.7 (br s， 1H), 8.33 (d,H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.22 (dd' 1H, 3.7 Hz), 7.12 (t, 1H, J -7.9 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 0.7, 7.7 Hz)' 3.22-3.28 (m, 2H), 2.88-2.91 (m' 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01-2.04 (m， 1H)， 1.80-1.86 (m, 4H), 1.43-1.47 (m, 1H);质错(ESI， w/z):对于Cl8Hl9N302 的计算值310.1 (M+H),实测值310.2.实施例105 -氰基-呔喃-2 -甲酸(2 -哌咬- 1 -基- 4 - p比喳-1 -基 - 苯基) —酰胺a ) 1 - (2 -硝基- 5 -败哇- 1 -基 - 苯基)—旅咬采用与实施例4步骤(a )相似的操作，将含l - (5 -氟-2 -硝基— 苯基)-哌啶(98mg， 0.43mmol，按实施例5步骤(a)制备)、吡唑 (67.8mg， 0.600mmo1)和NaOH (22.4mg， 0.560mmo1)的溶液在3mL DMSO中加热过夜，得到100mg (85% )黄色固体状标题化合物。质谱(ESI,m/z):对于C"H，6N402的计算值273.1 (M+H),实测值273丄b )5 -氰基-吹喃-2 -甲酸(2 -喊咬-1 -基-4 -耽哇-1 -基-苯基) -酖胺采用与实施例4步踝(b)相似的操作，使1-(2-硝基-5-他哇 -1 -基-苯基)—哌啶(lOOmg， (Ulmmol，按上一步骤制备)与TiCl3 (1.80mL， 2.94mmo1)在3mL THF中反应得到72mg ( 94 % ) 2 -旅咬 -l-基-4-p比喳-1-基-笨胺，以类似于实施例3步骤(d)的操 作，在DIEA (111jLiL， 0.6mmo1)的存在下，使2 -旅咬-1 -基-4 -吡唑-1 -基-苯胺与5 -氰基—呋喃-2 -碳酰氯(67.5mg， 0.43mmo1)反应，得到52/7mg (47% )浅黄色固体状标题化合物。400 MHz): 5 9.67 (s, 1H),8.50(d, lH,J-8.8Hz)， 7.90 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.71 (d， IH,J- 1.5 Hz), 7.65 (d， 1H, J = 2.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz)' 7.29 (d, 1H， J = 3.8 Hz)， 7.23 (d， 1H, J = 3.7 Hz), 6.46-6.45 (m， 1H), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 4 H), 1.66 (br s, 2H); 质谘(ESI'm/z):对于C2oH,9N502的计算值362.1 (M+H),实测值362.2.H-NMR(CDC13;实施例115-氰基_吹喃一2-曱酸[4 —(乙酰基一 曱基一氨基)_2-《艮咬-1一基 - 笨>^] -醜^"a ) N -甲基- (4 -贿基- 3 -旅咬- 1 -基-苯基) - 胺在密封管中，将1-(5 -氟-2 -硝基-苯基)-哌啶(200mg， 0.89mmo1，按实施例5步骤(a)制备)的甲基胺(4mL， 2M甲醇溶 液)溶液于80"C下加热12小时。真空脱除溶剂，得到甲基-(4-硝基- 3 -喊咬- 1 -基 - 苯基)—胺(209mg， 100% )。质谱(ESI'm/z):对于C,2HnN302的计算值236.1 (M+H)，实测值236.1.b ) N -甲基_ N - (4 -硝基一 3 -旅咬一 1 一基_苯基)-乙酰胺在甲基—(4 —硝基-3 -哌咬—1 —基-苯基)-胺(80mg， 0.34mmo1，按上一步骤制备)和三乙胺(118 n L， 0.850mmol)的CH2C12(4mL)溶液中借助微型注射器加入乙酸酐(320pL， 3.4Ommo1)， 搅拌反应液过夜。此时用CHC13 (50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶 液(2x50mL)洗涤，干燥(Na2S04)。真空浓缩溶剂。用制备TLC(4。/。MeOH-CHCb)纯化粗产物得到67mg(71% )油状标题化合物。质i普(ESI,m/z):对于C,4H,9N303的计算值278.1 (M+H),实测值278丄c) 5-氰基—吹喃-2-曱酸[4-(乙酰基一 甲基—氨基)-2-p底咬一l-基-苯基]-酰胺采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将N-曱基-N- (4 -硝基-3 -哌咬-1 -基 - 苯基) - 乙酰胺(67mg， 0.24mmo1，按上一步骤制备)与5%把-碳(45mg) —起搅拌，得到N-(4-氨基-3 -哌咬-l-基-苯基)-N-曱基-乙酰胺，将其立即使用。采用与实 施例3步骤(d)相似的操作，在DIEA U07juL， 0.55mmo1)的存在下， 将该化合物与5 -氰基—呋喃-2 -碳酰氯(52mg， 0.33mmo1)偶合， 得到7.3mg (8% )标题化合物，为蜡状固体。MHz): S 9.66 (s, 1H), 8.48 (d， 1H， J = 9.2 Hz), 7.34 (d， 1H' J = 3.7 Hz)， 7.26 (d， 1H, J = 3.3 Hz): 7.03-7.01 (m, 2H), 3.27 (s， 3H,)， 2.88-2.86 (m， 4H)， 1.90 (s， 3H)， 1.88-1.82 (m， 4H)， 1.63 (br s, 2H);质谱(ESI, m/z):对于C20H22N4O3的计算值367.1 (M+l),实测值367.2.实施例125-氰基-吹喊-2-甲酸(4一乙跣氨基-2-哌咬-l-基-苯基)-跣 胺a )甲基- (4 _硝基- 3 -膝咬- 1 -基 - 苯基) - 胺在密封管中，将1-(5-氟-2 -硝基-苯基)-哌啶(200mg， 0.89mmo1)的甲基胺(4mL， 2M甲醇溶液)溶液于80TC下加热12小 时。真空脱除溶剂，得到甲基-(4-硝基-3-哌啶-l-基-苯基)-胺 (209mg， 100% )。质谱(ESI,m/z):对于C,2HnN302的计算值236.1 (M十H)，实测值236丄b ) N - (4 -氨基- 3 -哌咬-1 -基 - 苯基)-乙酰胺用乙跣氯(28 y L， 0.40mmo1)处理4 -硝基-3 - p底咬-1 —基一 苯胺(64mg， 0.28mmo1，按上一步骤制备)和DIEA (122pL，H-NMR (CDC1]; 4000.700mmol)的CH2C12 ( 4mL )溶液。搅拌反应液1小时。用CH2C12 (25迈L)稀释，用水(50mL)洗涤，干燥(Na2S04 )。真空浓缩溶 剂得到51mg(78% )N-(4-硝基-3-哌咬-1-基-苯基)-乙酰胺。 采用与实施例3步骤(c)相似的操作，在氢气下，将4-硝基-3-哌 咬- 1 -基-苯胺(51mg， 0.21mmo1)与5 %钯-碳(35mg) —起搅拌， 得到40mg (61% )深色半固体状标题化合物。质谙(ESI,m/z):对于c,3HwN30的计算值234.1 (M+H),实测值234.2.c) 5-氰基-吹喃-2—甲酸(4一乙酰氨基-2-旅咬-1-基-苯基) —酰胺采用与实施例3步骤(d)相似的操作，在DIEA(65pL， 0.37mmo1) 的存在下，使N - (4 -氨基-3 -哌啶-1 -基-苯基)—乙酰胺(40mg， 0.17mmo1，按上一步骤制备)与5 -氰基—呋喃-2 -碳酰氯(27mg， 0.17mmo1)反应，得到23mg (38% )黄色固体状标题化合物。'H-NMR (CDC13; 400MHz): S 9.64 (s, 1H), )， 8.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.70 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H)， 7.22 (d, 1H， J =3.8 Hz)， 7.14 (br s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 6.6, 8.9 Hz)， 2.85 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H)， 1.80 (br s,4H)， 1.65 (br s, 2H);质谱(ESI, m/z):对于C,9H20N4O3的计算值353.1 (M+H),实测值 353.2.实施例135-氰基—吹喃—2-甲酸2-(4一甲基-嗛咬-l一基)—4 — -基-苯基-酰胺双(三氟乙酸盐)a)l-(5-溴-2-硝基 - 苯基)_ 4 -曱基 - 派咬-IOTC下，在4-溴-2-氟-苯胺(3.00g， 15.8mmo1)的DCM (15mL)溶液中滴加3-氯过氧苯甲酸(19g， 57- 86% )的DCM (200mL)悬浮液，使混合物达到室温，搅拌10小时。然后用饱和碳 酸氢钠水溶液(2 x 150mL)和盐水(100mL)洗涤，有机层经Na2S04 干燥并进行蒸发。然后在粗品残渣中加入MeOH (10mL)以沉淀出白 色固体，过滤去除该固体，浓缩滤液得到4-溴-2-氟-l-硝基苯。 用100mL DCM溶解该产物，冷却至01C，加入4 -甲基哌啶(5.00g， 50.8mmol)，室温下搅拌该溶液10小时。反应液用lOOmLDCM稀释， 用盐水(3xl00mL)洗涤，有机层经Na2S04干燥并进行浓缩。用50 。/oDCM/己烷将粗品油从20g固相萃取(SPE)柱(二氧化硅)中洗脱出 来而纯化，得到3.4g (72% )黄色油状标题化合物质谱(ESI, m/z):对于C,2H，5BrN202的计算值299.0 (M+H)，实测值29SU.b)4-溴一2-(4一甲基一 做一 1 _基) - 苯胺在80"C下，对装有1-(5-溴-2-硝基-苯基)-4 -曱基-哌啶 (1.0g， 3.3mmo1，按上一步骤制备)、氯化铵(1.8g， 33mmo1)、铁 粉(0.93g， 16mmo1) 、 EtOH (12mL )和水(6mL )的烧瓶加热1小 时。使反应液过滤通过硅藻土，经浓缩，用100。/。DCM将其从20gSPE 柱(二氧化硅)中洗脱出来，得到0.80g (91% )黄色油状标题化合物。质谱(ESI, m/z):对于Cl2H,7BrN2的计算值269.1/271.1 (M+H),实测值269.1/271.1.c) 5_氰基_吹喃-2-曱酸[4一溴-2-(4一曱基一哌咬-l-基)一苯 基-酰胺<formula>formula see original document page 39</formula>根据实施例1步骤(e)的操作，使4-溴-2-(4-甲基-哌啶-l-基)-苯胺(按上一步骤制备)与5-氰基-吹喃-2-甲酸(按实 施例1步骤(a)制备)偶合，得到标题化合物。质谱(ESI，m/z):对于Cl8H18BrN302的计算值388.1/390.1 (M+H)，实测值388.1/3卯.l d )吹喃_ 2，5 - 二甲酸2 _酰胺5 - {[2 - (4 -甲基 一 旅咬一 1 —基)_ 4 一 吡啶-4 -基-苯基—酰胺<formula>formula see original document page 39</formula>在75"C下，对装有5-氰基-吹喃-2 -曱酸[4一溴一2-(4 -曱基 -哌啶-1 -基)-苯基]-酰胺(0.048g， 0.12mmo1，按上一步骤制备)、 吡咬基—4-硼酸(0.022g， 0.18mmo1) 、 Pd(PPh3)4 ( 0.014g， lOmol% ) 、 2MNa2C03 (0.5mL)和DMF (lmL )的烧瓶加热12小时。反 应液用EtOAc (10mL)稀释，用盐水(2 x 10mL )洗涤。有机层经干 燥(Na2S04)以及浓缩，用100%EtOAc将标题产物((K40g， 83% ) 从10gSPE柱(二氧化硅)中洗脱出来。质谙(ESI，m/z):对于C23H24N402的计算值405.2 (M+H),实测值405.2,e) 5-氰基一吹喃-2—曱酸2-(4-甲基一派咬一l-基)-4一'比咬一 4 - 基 - 苯基l —酰胺双(三氟乙酸盐)在100n下，对装有吹喃-2,5-二甲酸2-酰胺5-{2-(4-甲基 —旅咬-1 -基)-4 -他咬-4 -基-苯基—跣胺(0.040g， O.lOmmol， 按上一步骤制备)、吡啶(0.025mL， 0.30mmo1)、对甲苯磺酰氯(0.030g， 0.15mmol)和DMF( lmL)的烧瓶加热2小时。反应液用EtOAc( 10mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠(2xl0mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经 干燥(Na2S04)以及浓缩，残渣经RP-HPLC (C18)纯化(用40-70 % CH3CN (溶于0.1 % TFA/H20 )洗脱10分钟)得到0.021g ( 34 % ) 标题化合物。化NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.84 (d， 2H)， 8.59 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.94 (d， 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.56 (d' 1H)， 7.44 (d, 1H), 3.12 (m， 2H)， 2.%. (m， 2H)' 1.96 (m' 2H), 1.60 (m， 3H),U4 (d, 3H).质谱(ESI,m/z):对于C23H22N402的计算值387.2 (M+H),实测值387.2.实施例143H -咪唑-4 -甲酸(2 -哌啶-1 -基-苯基)-酰胺双(三氟乙酸盐)<formula>formula see original document page 40</formula>a) l-(2-三甲基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪哇-4 —甲酸钠盐<formula>formula see original document page 41</formula> 80"C下，对装有1H-咪唑-4-曱酸甲酯(0.29g， 2.3mmo1)、 K2C03 (0.60g， 4.3mmo1) 、 SEM - Cl ( 0.45mL， 2.5mmo1)和DMF (5mL)的烧瓶加热12小时。反应液用EtOAc (20mL)稀释，用水 (20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经MgS04干燥并浓缩，用5 。/。MeOH/DCM将残渣从20g SPE柱(二氧化硅)中洗脱出来而纯化， 得到0.50g(85% )1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4 一甲酸甲酯。室温下将该化合物在MeOH (3.0mL)和1N NaOH (1.9mL)中搅拌过夜，然后浓缩得到0.43g (70% )白色固体状标题 化合物。质谱(ESI,m/z):对于CIQHl8N203Si的计算值243.1 (M+H),实测值243丄b)l-(2-三甲基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪峻-4一甲酸(2-旅咬 一 1 一基 - 苯基) 一 跣胺在烧瓶中加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-甲酸钠盐(70mg， 0.26mmo1，按上一步骤制备)、2-嗛咬-1-基 -苯胺(36mg， 0.20mmo1) 、 EDCI ( 60g， (Ulmmol) 、 DMAP ( 25mg， 0.20mmo1)和DMF (lmL )并在室温下搅拌3小时。反应液用EtOAc (lOmL)稀释，用盐水(2xl0mL)洗涤。有机层经Na2S04干燥后进 行浓缩。用30。/。EtOAc/己烷将标题化合物从5g SPE柱(二氧化硅) 中洗脱出来，得到80mg (97% )白色固体。质谱(ESI,m/z):对于C2lH32N402Si的计算值401.2 (M+H),实测值401丄-甲酸(2 -哌啶-1 -基-苯基)-酰胺双(三氟乙酸盐) 在1-(2-三曱基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4 -曱酸(2-哌啶-l-基-苯基)-酰胺(80mg， 0.20mmo1，按上一步骤制备)的 EtOH (0.6mL)溶液中加入6NHC1 (0.3mL)，将混合物加热至75"C， 保持6小时。浓缩混合物，经RP - HPLC( C18 )纯化(用5 - 30 % CH3CN (溶于0.1 % TFA/H20 )洗脱10分钟)得到35mg ( 35 % )白色固体状 标题化合物。MHz, DMSO-d6): S 10.00 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (m, IH)， 7.10 (m, 2H)， 2.84 (m， 4H)， 1.80 (m， 4H)， 1.58 (m, 2H).质谙(ESI, m/z):对于C15Hl8N40 的计算值271.2(M+H),实测值271.2.实施例155 —氰基-1H -咪唑-2 -甲酸(2 -哌啶-1 -基-苯基)-酰胺三氟乙^^^^a) 1_(2 —三甲基硅烷基-乙氧基甲基)一1H-咪喳一4一腈在烧瓶中加入咪峻-4-腈(0.50g， 5.2mmol， Synthesis, 677 (2003) ) 、 2-(三甲基硅烷基)乙氧基曱基氯(SEMC1) (0.95mL， 5.3mmol) 、 K2C03 (1.40g， 10.4mmol)和丙酮(5mL )，室温下搅拌 10小时。混合物用EtOAc ( 20mL )稀释，用水(20mL )和盐水(20mL ) 洗涤。有机层经MgS04干燥。用30y。EtOAc/己烷将粗产物从20gSPE 柱(二氧化硅)中洗脱出来，得到0.80g (70% )无色油状标题化合物。H-NMR (400质谱(CI (CH4)， m/z)对于Cl0Hl7N3OSi的计算值224.1 (M+H),实测值224丄 b) 2_溴-1 —(2 —三曱基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪哇一4一腈在1 - (2 -三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H -咪唑-4 -腈 (0.70g， 3.1mmol，按上一步骤制备)的CC14 (10mL )溶液中加入NBS (0.61g， 3.4mmol)和AIBN (2mg，催化剂)，60X:下加热混合物4 小时。反应液用EtOAc (30mL)稀释，用NaHC03 (2x30mL)和盐 水(30mL)洗涤。有机层经Na2S04干燥后进行浓缩。用30%EtOAc/ 己烷将标题化合物从20g SPE柱(二氧化硅)中洗脱出来，得到0.73g (77% )黄色固体.质谱(CI (CH4), m/2)对于doH，6BrNjOSi的计算值302,0/304,0 (M+H)'实测值302.1/304.1.c) 4 —氰基-l —(2-三甲基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪峻-2-甲 酸乙酯一401C下，在2-溴一l-(2-三曱基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪哇-4-腈(0.55g， 1.8mmo1，按上一步骤制备)的THF ( 6mL )溶 液中滴加2M i-PrMgCl的THF (lmL)溶液。-401C下搅拌反应液 10分钟后冷却至-781C，加入氰基甲酸乙酯(0.3g， 3.0mmo1)。使反 应液达到室温并搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液进行猝灭， 用EtOAc ( 20mL )稀释，用盐水(2 x 20mL )洗涤。有机层经Na2S04 干燥后进行浓缩。用30。/。EtOAc/己烷将标题化合物从20gSPE柱(二氧化硅)中洗脱出来，得到0.40g (74% )无色油。质谙(ESI, m/z):对于Cl3H2lN303Si的计算值296.1 (M+H),实测值296.1.d) 4-氰基—l一(2-三曱基硅烷基一 乙氧基甲基)-lH-咪哇-2 -甲 酸钾盐在4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2 —甲酸乙酯(0.40g， 1.3mmo1，按上一步骤制备)的乙醇(3mL)溶液 中加入6M KOH ( 0.20mL )溶液，搅拌反应液10分钟后进行浓缩，得 到0.40g (100% )黄色固体状标题化合物。'H-NMR (400MHz, CD3OD): S7.98 (s, 1H), 5.92 (s， 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m' 2H), 0.00 (s, 9H), 质谱(ESI-neg,m/z)对于CnH17N303Si的计算值266.1 (M-H),实测值266.0.e) 5-氰基-lH-咪峻-2 -甲酸(2-派咬-l-基-苯基)-酖胺三氟 乙酸盐根据实施例14步骤(b)的操作，使4-氰基-l-(2-三曱基硅 烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2 -甲酸钾盐(按上一步骤制备)与2 -哌啶-1 -基-苯胺偶合，然后根据实施例14步骤(c )的操作脱除 SEM保护，制得标题化合物。标题化合物用RP-HPLC (C18)纯化 (用10 - 70 % CH3CN (溶于0.1 % TFA/H20 )洗脱15分钟)。NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.38 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.92 (m: 4H)， 1.92 (m， 4H), 1.72 (m, 2H).质语(ESI' m/z):对于C16Hl7N50的计算值296.1 (M+H)，实测值296丄
权利要求
1. 一种式I的化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐id="icf0001" file="A2005800445130002C1.gif" wi="36" he="36" top= "51" left = "84" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1为-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X为-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；R2和R3独立为-H、-C1-6烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；或者R2和R3同与之连接的氮一起形成具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元单环杂环或单环杂芳环或8-10元双环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
2、根据权利要求l所述的化合物，其中A为苯基；R!为-H;以及R2和R3同与之连接的氮一起形成哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代 吗啉环、吡咯烷环、吡咯啉环、吡峻烷环、吡唑啉环、咪峻烷环或咪唑啉环，其可任选地被以下基团取代-CV6烷基、氨基、氨基烷基、 羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卣素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、 芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、 -OCO-烷基、 -OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、 -CN、— COORa 、 - CONRaRb 、 - N(Ra)CORb、 -N02、 - S02Ra、 - S03Ra 或- S02NRaRb;其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
3、 根据权利要求2所述的化合物，其中W为苯基、呋喃、噻吩、异噁唑、吡咯、唾、唑、噻唑、咪唑、吡 唑、异蓉唑、三唑、吡啶、哒溱、嘧咬、吡溱或三溱环，其可任选地 被以下基团取代-Cm烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷 基、杂芳基、卤素、羟基、_CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、 芳氧基、芳基烷氧基、_OCF3、 - OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、 -OCO-烷基酰胺基、-CORa、 - CN、 -C(NH)NH2、 - COORa、 -CONRaRb 、 - N(Ra)CORb 、 - N02 、 - S02Ra 、 - S03Ra或-S02NRaRb;其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
4、 权利要求l所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 为下列化合物之一 5-氰基-吹喊-2-甲酸2-(4-乙酰氨基-嗛咬-l-基)一苯 基-跣胺； 5 -氰基-1H -晚咯- 2 -甲酸(2 -旅咬-1 -基-苯基)-跣胺； 5 -氰基-吹喃-2 -甲酸(4 一甲氧基-2-派咬-1-基-苯基)— 酰胺； 5 -氰基 - 吹响- 2 -甲酸(4 -咪哇- 1 -基- 2 -旅咬- 1 -基 - 苯 基)-酰胺； 5 -氰基-吹喃-2 -甲酸(4 一 二曱基氨基-2 -喊咬-1 -基-苯 基)-酰胺； 5 -氰基-吹喃-2 -甲酸2 - (4,4 - 二氟-喊咬- 1 -基)-苯基
-酰胺； 5 -氰基 一 吹响-2 -甲酸(4 -乙氧基一 2 - p底咬一 1 -基 一 苯基)一 酰胺； 5 -氰基 - 吹喃- 2-曱酸(3-氯-2-哌咬-1 -基 - 苯基)-酰胺； 5-氰基-吹喃一2 -曱酸(3-曱基一2-哌咬-l-基-苯基)-酰胺； 5 -氰基-吹喃-2 -曱酸(2 - p底咬-1 -基-4 - p比喳-1 -基 - 苯 基)-酰胺；5-氰基-呔喃—2—甲酸[4 —(乙酰基—曱基—氨基)-2 —p底^:一 l-基-苯基-酰胺； 5 -氰基-吹喃—2 -甲酸(4 -乙酰氨基-2 -旅咬_ 1 -基-苯基) —酰胺； 5 -氰基 一 吹喃一 2 -甲酸[2 - (4 一甲基 一 哌咬-1 _基)一 4 一 p比咬 - 4 -基-苯基—酰胺双(三氟乙酸盐)； 3H -咪唑-4 -甲酸(2 -哌啶-1 -基-苯基) 一 酰胺双(三氟乙酸 盐)；或 5 -氰基-1H -咪峻-2 -甲酸(2 -喊咬-1 -基-苯基)—酖胺三 氟乙酸盐。
5、 一种药物组合物，其包含权利要求l所述的化合物和药学上可 接受的载体。
6、 一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述激酶与有 效抑制量的至少一种权利要求1所述的化合物接触。
7、 根据权利要求ll所述的方法，其中蛋白酪氨酸激酶为c-fms。
8、 一种治疗哺乳动物炎症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治 疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
9、 一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治 疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
10、 一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，其包括对所述哺乳动 物施用治疗有效量的至少一种权利要求l所述的化合物。
11、 一种治疗哺乳动物肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、 糖尿病、肺瘤相关的血管生成、再狭窄、精神分裂症或早老性痴呆的 方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1 所述的化合物。
12、 一种药物剂型，其包含药学上可接受的载体和约0.5mg-约10g 的至少一种权利要求l所述的化合物。
13、 根据权利要求12所述的剂型，其适合于胃肠外给药或口服给药。
全文摘要
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是c-fms激酶的式(I)化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、X和W在说明书中阐述。
文档编号C07D409/12GK101248062SQ200580044513
公开日2008年8月20日 申请日期2005年10月20日 优先权日2004年10月22日
发明者B·M·布兰德特, D·阿斯加里, M·R·普莱尔, N·拜恩杜尔, N·查德哈, R·J·佩奇, T·乔治迪斯 申请人:詹森药业有限公司