专利名称：用作抗病毒药的取代的5－氧代吡唑和[1,2,4]三唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。具体地讲，本发明涉及取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物、含有这些化合物的组合物及用这些化合物和组合物抑制HCV依赖于RNA的RNA聚合酶和治疗丙型肝炎及相关疾病的方法。本申请要求2004年10月29日申请的美国临时专利申请序号60/623182的优先权。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是一种黄病毒科(Flaviviridae family)的(+)-有义单链RNA病毒。它的9.6kb基因组编码约10种蛋白质，包括结构衣壳蛋白和包膜蛋白，以及非结构蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。病毒依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)既负责形成中间负链RNA模板，又负责合成子代正链基因组RNA(Ishii等，Hepatology，1227(1999))。RdRp只用于复制RNA病毒，有着非常强的模板特异性。因此，依赖于RNA的RNA聚合酶的酶类，包括HCVRdRp，是抗病毒药的理想目标。
HCV被认为是非甲非乙型肝炎(NANBH)、尤其血液相关性NANBH(BB-NANBH)的主要病原体(参见国际专利申请公布号WO89/04669和欧洲专利申请公布号EP 381216)。NANBH既不同于其它类型的病毒诱导性肝疾病，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型(δ)肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒，也不同于其它形式的肝病，例如酒精中毒性肝病和原发性胆汁性肝硬化。
已经发现HCV能够引起持续感染，并且与肝硬化和诱发肝细胞癌有关。一般认为，全球人口大约有3％感染了HCV。目前HCV感染者的预后差。由于缺乏与HCV感染有关的免疫力或者豁免性(remission)，HCV感染比其它形式的肝炎更难以治疗。现有资料表明肝硬化确诊后四年存活率低于50％。诊断为患有局灶性可切除性肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而局灶性不可切除性肝细胞癌的患者的五年存活率低于1％。
HCV现有疗法存在局限性，只了解为数不多的HCV依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂。因此，有需要鉴定出其它的HCV RdRp抑制剂，并且鉴定出有效HCV RdRp抑制活性所需的结构特征。
发明概述本发明提供一类新型HCV依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂、包含一种或多种所述抑制剂的药物组合物以及使用一种或多种所述化合物或组合物治疗或预防HCV或者改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。本发明公开了具有以下式I所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯 其中X为C(R8)或N；R8为H、卤素、CF3、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R1为-CO2R9、-C(O)NR9R10、-NR9SO2R10、-CN、-C(O)NR9CN或未取代或者取代的四唑基；R2为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2各基团任选被1-4个R12部分取代；R3为H或C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2各基团任选被1-4个R12部分取代；R7为H或C1-C6烷基；或者R6和R7，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R9独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H以外的各基团任选被1-4个R12部分取代；各R10独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H以外的各基团任选被1-4个R12部分取代；或者R9和R10，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-16元单环、双环或三环，环中含0-2个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述单环、双环或三环任选被1-3个R18部分取代；各R12独立地为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-4个R15部分取代；各R13独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R13各基团除H以外任选被1-4个R15部分取代；各R14独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R14各基团除H以外任选被1-4个R15部分取代；或者R13和R14，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R15独立地为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-3个R18部分取代；各R16独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16各基团任选被1-3个R18取代；
各R17独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16各基团任选被1-3个R18取代；或R16和R17，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R18为卤素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR20、-CN、-NR19R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-CF3或-N(R19)C(O)R20；各R19独立地为H或烷基；和各R20独立地为H或烷基。
式I所表示的化合物单用或者与本文公开的一种或多种其它合适的药物联用，以及包含所述化合物的药物组合物，均可用于治疗或预防HCV感染、HIV感染、AIDS(获得性免疫缺陷综合征)及相关疾病。
发明详述在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各个部分如上定义。
在一个实施方案中，X为C(R8)。
在一个实施方案中，X为C(R8)，R8为H。
在另一个实施方案中，X为N。
在另一个实施方案中，R3为H或CH3，R7为H或CH3。
在另一个实施方案中，R2为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R2为异丙基、叔丁基、苯基、萘基、环己基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、环己基、吡啶基或噻吩基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，各R12独立地为-OR13、CF3、卤素、烷基、5元杂芳基、-C(O)OR20或芳基，其中所述烷基任选被-SO2R16取代，所述芳基任选被1-2个R15部分取代；R13为烷基、芳烷基或任选被卤素取代的芳基；R15为CF3、SO2R16、-OR16、-C(O)OR20或卤素；R16为烷基或芳基。在另一个实施方案中，各R12独立地为-O-(任选被卤素取代的苯基)；CF3；卤素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；噻吩基；-(CH2)SO2-苯基；或任选被1个或2个选自以下的部分取代的苯基CF3、卤素、C1-C4烷氧基、-SO2CH3和-CO2H。
在另一个实施方案中，R6为环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R6为环己基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或苯并噻唑基，其中R6各基团任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，各R12独立地为-OR13或-NR19R20，R13为芳烷基。在另一个实施方案中，R13为苄基。
在另一个实施方案中，R1为-C(O)OR20或未取代的四唑基。在另一个实施方案中，R1为-C(O)OH或未取代的四唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式II的化合物 在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物，其中所述R2中的芳基或杂芳基被1-2个R12部分取代，并且一个R12部分位于邻位。
在另一个实施方案中，本发明提供下式II-a的化合物
在另一个实施方案中，本发明提供下式III的化合物
在另一个实施方案中，本发明提供式III化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，本发明提供式III化合物，其中所述R2中的芳基或杂芳基被1-2个R12部分取代，并且一个R12部分位于邻位。
本发明代表性的化合物见下表1。
表1
优选的化合物包括化合物9、10、19、32、36、50、53、58和66。
下列术语在说明书上下文中使用时，除非另有说明，否则应当理解具有下述含义“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指可以为直链或支链的脂族烃基，并且链中包含约1个至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性烷基链。“低级烷基”是指链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链并且在链中含有约2个至约15个碳原子。优选的烯基在链中含有约2个至约12个碳原子；更优选在链中含有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性烯基链。“低级烯基”是指链中含约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。“烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从上述定义的烷基上除去一个氢原子所得到的双官能基。亚烷基非限制性的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链并且在链中含有约2个至约15个碳原子。优选的炔基在链中含有约2个至约12个碳原子；更优选在链中含有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性炔基链。“低级炔基”是指链中含约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，环系取代基如本文中定义。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含约5个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子不是碳原子，例如为单独的氮、氧或硫原子或其组合。优选的杂芳基包含约5个至约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，环系取代基如本文中定义。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定义。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定义。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指非芳族的单环或多环环系，包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，环系取代基如上定义。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指上述定义的环烷基部分通过烷基部分(定义同上)连接至母体核。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指包含约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系，它含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基任选被一个或多个相同或不同“环系取代基”取代，环系取代基如上定义。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指上述定义的环烯基部分通过烷基部分(定义同上)连接至母体核。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯和溴。
“环系取代基”是指连接至芳族或非芳族环系的取代基，例如，它可置换环系上的有效氢。环系取代基可以相同或不同，并且各自独立选自以下基团烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”也可指同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个有效氢(每个碳上一个H)的一个部分。这部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们构成例如以下的部分 和 “杂芳烷基”是指通过烷基部分(定义同上)连接至母体核的杂芳基部分，杂芳基部分如上定义。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指非芳族饱和的单环或多环环系，包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子，其中环系中一个或多个原子不是碳原子，例如为单独的氮、氧或硫原子或它们的组合。环系中无相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子为环原子。杂环基环中任何-NH可以是被保护形式，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这样的保护也被认为是本发明的组成部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，环系取代基如上定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可指同时置换环系中同一碳原子上两个有效氢的一个部分(例如羰基)。该部分的实例是吡咯烷酮 “杂环烷基”是指通过烷基部分(定义同上)连接至母体核的杂环基部分，杂环基部分如上定义。合适杂环烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指非芳族的单环或多环环系，包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子，其中环系中一个或多个原子不是碳原子，例如为单独的氮、氧或硫原子或它们的组合，而且环系含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中无相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢_唑、二氢_二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂二环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可指同时置换环系中同一个碳原子上两个有效氢的一个部分(例如羰基)。该部分的实例为吡咯烷酮(pyrrolidinone) “杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(定义同上)连接至母体核的杂环烯基部分，杂环烯基部分如上定义。
应当注意的是，在本发明含杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，在与另一个杂原子相邻的碳上也没有N或S基团。因此，例如在以下环中，没有-OH直接连接在标有2和5的碳原子上
还应当注意的是互变异构体形式，例如，在本发明某些实施方案中，下列部分被认为是等同的 和 “炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如上定义。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如上定义。通过羰基连接至母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上定义。通过羰基连接至母体部分。合适芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定义。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上定义。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定义。合适芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的烷基磺酰基中烷基是低级烷基。通过磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接至母体部分。
术语“取代(的)”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团取代，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代得到稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，能够从反应混合物中分离达到可实用的纯净度，并可配制为有效的治疗药物。
术语“任选取代的”是指任选被指定基团或部分取代。
有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指所述化合物从合成过程或天然来源或这两种情况的组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指所述化合物在经过本文介绍的或本领域技术人员熟知的纯化过程中获得的物理状态，有足够的纯度，使得可用本文所介绍的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。
还应当注意的是，在本文正文、流程、实施例和表格中未满足化合价的任何碳原子及杂原子，都被认为是以足够数目的氢原子来满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“保护的”时，这是指该基团为修饰形式，从而在化合物进行反应时，防止被保护位置发生不需要的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员熟知的，也可参阅标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分或式I中出现超过一次时，每次出现时变量的定义独立于任何其它出现情况下变量的定义。
本文所用术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品，以及由规定剂量的规定成分直接或间接组合而得到的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本发明范围内。前药的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指体内转化得到式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的一种化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如代谢过程或化学过程)进行转化，例如通过血液中水解。前药应用的阐述参见T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，前药可包括该酸基的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、含4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、含5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、含4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯丙[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-(C2-C3)烷基、吡咯烷-1-基-(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式(I)化合物含有醇官能团，可以通过用例如以下基团置换醇基团上的氢原子形成前药(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从半缩醛形式的糖上除去羟基所得基团)等。
如果式(I)化合物中含有胺官能团，可以用例如以下基团置换胺基团上的氢原子形成前药R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基哌啶-1-基或单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化的形式存在，也可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以溶剂化的形式存在，这就意味着本发明包括溶剂化形式和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指与一个或多个溶剂分子物理结合的本发明化合物。这种物理结合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备广为人知。例如，M.Caira等人在J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等化合物的制备记载于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12条(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括，在高于环境温度的温度下，使本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率使溶液冷却，然后用标准方法分离晶体。分析技术例如I.R.光谱，显示出作为溶剂合物(或水合物)晶体中溶剂(或水)的存在。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物的用量可有效抑制上述疾病，并由此得到所需的治疗、改善、抑制或预防效果。
式I化合物可以形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另有说明，否则提及式I化合物时应当理解为包括它们的盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，两性离子也包括在本文所用术语“盐”内。尽管其它盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。式I化合物的盐可以通过例如以下方式生成使式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)反应，介质使用例如所述盐在其中沉淀的介质，或者使用水性介质并且随后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，通常认为适合与碱性药用化合物生成药用盐的酸记载于例如以下文献中P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.网站上)。上述文献的公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)形成的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)以及用其它试剂。
所有这样的酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且认为对于本发明目的来讲，所有酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物药学上可接受的酯包括下述基团(1)通过羧酸上羟基酯化而得到的羧酸酯，其中酯基团中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被以下基团取代的苯基卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基等)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酸酯或L-异亮氨酸酯)；(4)膦酸酯；(5)一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯还可再用例如C1-20醇或其反应衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可能以它们的互变异构体形式(例如以酰胺或亚氨醚)存在。所有这类互变异构体形式都是本发明的组成部分。
式(I)化合物可能含有不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。这就意味着式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，构成了本发明的组成部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物含双键或稠环，顺式和反式两者以及混合物也包括在本发明的范围内。
可根据非对映异构体的物理化学差异，用本领域技术人员熟知的方法例如色谱法和/或分级结晶，使非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。可以通过使对映异构体与合适的旋光活性化合物(例如手性醇或Mosher酰基氯等手性助剂)反应，使对映异构体混合物变为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，使各个非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体，从而分离对映异构体。同样，某些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如取代二芳基化合物)，这也被认为是本发明的组成部分。还可以用手性HPLC柱分离对映异构体。
式(I)化合物还有可能以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，本发明还包括例如所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和本发明化合物的前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)都包括在本发明范围内，例如由于不同取代基的不对称碳而可能存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至没有不对称碳也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，还包括位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)，也都包括在本发明的范围内(例如，如果式(I)化合物含双键或稠环，顺式和反式以及混合物也包括在本发明的范围内。同样，本发明还包括例如所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物)。例如所有本发明化合物的各立体异构体可以是例如基本没有其它异构体的形式，或者可以混合为例如外消旋物，或者与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。在使用“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语时，同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，这些同位素标记化合物与本申请所引述的化合物相同，事实上只是一个或多个原子被质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F和36Cl。
某些式(I)的同位素标记化合物(例如用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布试验。含氚(即3H)同位素和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易制备并可检出。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代，可提供某种产生较好代谢稳定性(例如增加体内半衰期或降低剂量需求)的治疗优势，因此，在某些情况下可能是优选的。一般用类似于以下流程和/或实施例所述的方法，通过用适当同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明还包括式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物。
一般来讲，可通过本领域技术人员熟知的各种方法，例如通过本文所述实施例中概述的方法，制备式I化合物。
本发明的化合物具有药理学特性；具体地讲，式I化合物用作HCV依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂。因此，本发明化合物用于治疗或预防通过抑制HCV依赖于RNA的RNA聚合酶可治疗或可预防的疾病。因此，本发明化合物用于治疗疾病，例如HCV感染、HIV感染、AIDS(获得性免疫缺陷综合征)以及相关疾病。式I化合物还可用于制备HCV依赖于RNA的RNA聚合酶相关疾病的治疗药物。
本文所用术语“HCV依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂”、“HCVRdRp抑制剂”、“HCV依赖于RNA的RNA聚合酶的抑制剂”和“HCV RdRp的抑制剂”，是指能够与HCV依赖于RNA的RNA聚合酶发生相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制HCV依赖于RNA的RNA聚合酶的酶活性，是指降低HCV RdRp使核糖核苷酸掺入正在延伸的HCV RNA链的能力。在某些优选的实施方案中，这种HCVRdRp活性的减少为至少50％，更优选至少75％，甚至更优选至少90％。在其它优选的实施方案中，HCV RdRp活性减少至少95％，更优选至少99％。优选的化合物为IC50值小于100nM(更优选小于50nM；最优选小于20nM)的化合物。
优选这种抑制是特异性的，也就是说，HCV RdRp抑制剂在浓度低于会产生另一种无关生物效应的抑制剂浓度下，降低HCV RdRp使核糖核苷酸掺入延伸的HCV RNA链上的能力。优选HCV RdRp抑制活性所需的抑制剂浓度比产生无关生物效应所需的浓度低至少2倍，更优选低至少5倍，甚至更优选低至少10倍，最优选低至少20倍。
另一方面，本发明涉及抑制细胞内HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV的细胞与本发明至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物接触。在某些实施方案中，细胞为肝细胞。然而，HCV能够在肝细胞以外的细胞类型中复制，因此本发明的方法在其它这些细胞类型中也是有效的。
在某些实施方案中，细胞为能够支持HCV复制的培养细胞。可通过感染原代细胞培养物或细胞系，或通过培养从慢性感染患者得到的原代细胞，制备支持HCV复制的细胞培养系统。这种HCV复制系统的实例可参见例如Lohmann等，Science 285110-113(1999)；Blight等，Science 2901972(2000)及Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 818631-1648(2000)。在其它实施方案中，细胞位于人或和动物体内。
在又一个方面，本发明提供至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于预防或治疗HCV感染的药物中的用途。
在又一个方面，本发明提供用于治疗或预防HCV感染相关疾病或病症的方法，包括给予感染HCV的哺乳动物治疗或预防有效量的本发明的至少一种化合物或组合物。术语“HCV感染相关疾病或病症”是指直接或间接感染HCV而引起的疾病或病症。优选哺乳动物为人。
HCV以显著的基因组变异为特征，HCV复制导致病毒变种的快速形成。Holland等，Current Topics in Microbiology and Immunology1761-20(1992)中指出HCV甚至在各个患者内，也存在大量的微变种(microvariant)(是一种作者称为准种的现象)。因此，本文所用术语“丙型肝炎病毒”和“HCV”，是指这类病毒变种的任一种或其混合病毒。
本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指足于对哺乳动物产生益处或足于对任何HCV感染有关的症状或标志产生任何有益改变的用量。术语“HCV感染有关标志”是指任何与HCV感染相关的和/或可预测临床预后的生物学量度。该标志包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文所用术语“预防有效量”是指在暴露于HCV或受HCV感染的哺乳动物中，足于预防或降低HCV症状严重性的量。在某些实施方案中，预防性治疗包括给予携带HCV、但不表现丙型肝炎疾病症状的患者本发明的化合物或组合物。预防性治疗还包括给予表现出疾病症状得到改善、但仍然携带HCV并有症状性疾病复发危险的患者本发明的化合物或组合物。
所给予的有效(例如治疗有效或预防有效)量的HCV RdRp抑制剂可凭经验确定，且可以诸如下述考量为依据具体所用抑制剂、个体的年龄、体重和状况、所需治疗效果、给药途径等。典型的剂量范围为约0.1mg/kg/剂至约1,000mg/kg/剂，可每日给予一次至几次。优选的剂量约为1-250mg/kg/剂。
通常，可以每日给予1次或2次含活性成分的人用口服剂型。给药量和给药频率需要根据主治医师的判断加以调整。口服给药一般推荐日剂量方案的范围约1.0毫克/天至约1,000毫克/天，单剂或分剂给予。
对于给予上述化合物药学上可接受的盐而言，上述重量是指从该盐所得到治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
在另外又一个实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种其它用于治疗病毒感染的药物(例如抗病毒药或免疫调节药)联合使用(同时或序贯给予)。在某些实施方案中，其它药物为HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或别的HCV靶蛋白的抑制剂。
这类抗病毒药和/或免疫调节药的实例包括利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(ISISPharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(RibozymePharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX 497TM(VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(SciClonePharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(MaximPharmaceuticals，San Diego，Calforrnia)、麦考酚酸吗乙酯(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干扰素(例如干扰素α、聚乙二醇-干扰素α缀合物)等。“聚乙二醇-干扰素α缀合物”为共价连接聚乙二醇分子的干扰素α分子。聚乙二醇-干扰素α缀合物的实例包括加入聚乙二醇的干扰素α-2a形式(例如以商品名PegasysTM销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、加入聚乙二醇的干扰素α-2b形式(例如以商品名PEG-IntronTM销售)的干扰素α-2b(IntronTM，Schering-Plough Corporation)、干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)或通过测定天然干扰素α的共有序列定义的共有干扰素(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
因此，如上所述，本发明包括含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，与一定量的一种或多种以上所列的其它治疗药联用(同时给予或序贯给予)，其中化合物/治疗的量可产生所需的治疗效果。
向有这种给药需要的患者给予联合治疗时，可以按任何顺序(例如序贯、同时等)给予联用的治疗药物或者含治疗药物的药物组合物或组合物。这种联合治疗中不同活性剂的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为说明目的，式I化合物和另外的治疗药可以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)中。含两种固定剂量的不同活性化合物的这种单一剂量单位的一个商业实例为 VYTORIN_(Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey有售)。
如果以固定剂量配制时，这种组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和剂量范围内的其它药用活性剂或治疗。当不适于联合配制时，式I化合物还可与已知的治疗药物序贯给予。本发明并不限定给药顺序；可在给予已知治疗药物之前或之后，给予式I化合物。该技术为本领域技术人员以及主持医师所知。
本发明化合物的药理学特性可通过许多药理学试验加以证实。可用本领域的已知方法，例如实施例中所描述的方法，测定本发明化合物对HCV依赖于RNA的RNA聚合酶的抑制活性。
虽然活性成分可以单独给予，但它优选以药物组合物的形式给予。本发明的组合物包含至少一种如上定义的活性成分，及其一种或多种可接受的载体、辅剂或溶媒和任选其它的治疗药物(例如抗病毒药或免疫调节药)。就可与组合物其它成分配伍，并且对需要治疗的哺乳动物无害而言，各种载体、辅剂或溶媒必需是可接受的。
因此，本发明还涉及包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及至少一种药学上可接受的载体、辅剂或溶媒的药物组合物。除HCV RdRp抑制剂外，本发明的组合物可含有稀释剂、填充剂、盐缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它材料，前提条件是，这些材料不干扰活性成分生物活性的有效性。
本发明还公开了制备包含至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常根据需要的给药形式，与适当选择的载体、辅剂或溶媒材料混合后给药，给药形式即口服片剂、胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充的胶囊剂)、重配用散剂、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物成分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体混合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液态形式)等。此外，当要求或者需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺合到混合物中。适当时，还可包括甜味剂、矫味剂和防腐剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。
合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶(如阿拉伯树胶)、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。合适的润滑剂包括硬脂酸、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。
另外，本发明的组合物可配制成持续释放形式，从而提供任何一种或者多种组分或活性成分的控释速率以达到最优化的治疗效果，即HCV抑制活性等。持续释放的合适剂型包括多层片剂，它包含多个不同崩解速率的层或者控释聚合物基质，活性成分浸渍在聚合物基质中，加工成片剂形式，或者包含所述浸渍或包裹多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。水溶液剂或者水-丙二醇溶液剂用于肠胃外注射。口服溶液剂、混悬剂和乳剂中可加入甜味剂和遮光剂(pacifiers)。液体制剂还可包括鼻内给药用溶液剂。
适于吸入的气雾制剂可包含溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体(如氮气)联用。
制备栓剂时，首先熔融低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯(如可可油)的混合物，通过搅拌或者类似混合方法使活性成分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使之冷却，由此固化。
可在临用前配制成口服或肠胃外给药用液体制剂的固体制剂也包括在内。所述液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可透皮给药。透皮给药用组合物可采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，所述组合物可包含在骨架型或者贮库型透皮贴剂中，这是本领域中用于此目的常规技术。药学上可接受剂型的其它实例参见RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，2000。
本发明化合物可按本领域已知的任何途径配制和给予，包括但不限于皮下、胃肠外、口服、舌下、经皮、局部或直肠内。在某些实施方案中，优选口服给药。在其它实施方案中，优选皮下给药。
优选药物制剂为单位剂型。在这类剂型中，制剂被细分为含有适量(例如达到所需目的的有效量)活性成分的适当大小的单位剂量。
本发明的另一方面为试剂盒，该试剂盒包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体、辅剂或溶媒。
本发明的又一个方面为试剂盒，该试剂盒包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一定量的至少一种以上所列的其它治疗药物，其中，两种或多种成分的量可产生所需的治疗效果。
下面的制备方法和实施例用来示例性地说明本发明所公开的内容，这些方法和实施例不能解释为是对本发明公开内容的限制。其它机制的途径和类似结构对本领域技术人员而言，是显而易见的。
实施例一般来讲，可根据本领域技术人员已知方法和下述方法，用已知或现成的原料制备本发明的化合物。各化合物所有的立体异构体形式和互变异构体形式都包括在内。
制备实施例1 1-乙氧基羰基甲基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)将1.60g(10.3mmol)肼基乙酸乙酯盐酸盐1和2.21g(10.5mmol)单乙酸二乙酯钠盐2的20ml无水乙醇悬浮液，在室温(rt)下搅拌约2天。使反应混合物浓缩成油状残余物，残余物溶于50ml乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤蒸发，得到1.99g(80％)橙棕色固体。在3∶2乙酸乙酯己烷中重结晶，得到1.1g(43％)所需的化合物3，为灰白色结晶固体(Rf＝0.18(5％甲醇/二氯甲烷溶液)，如1H NMR所示)。1H NMRδ(300MHz，DMSO-d6)5.78(s，1H)，4.84(s，2H)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)。
制备实施例2 向2.66g(10mmol)4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸(1)的30ml四氢呋喃冰冷溶液中，滴加10ml(10mmol)1M LiAlH4溶液的四氢呋喃，所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，通过依次加入10ml水、10ml 3M氢氧化钠溶液和30ml水使之猝灭。然后，混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩，得到固体残余物。在乙酸乙酯中重结晶，得到0.67原料1，为白色固体。浓缩滤液，所得残余物用硅胶色谱法处理(30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.21g(48％)所需的产物2，为白色固体(Rf＝0.5(30％乙酸乙酯/己烷))，如1H NMR所示。
将1.21g(4.8mmol)(4′-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(2)和0.5ml(5.3mmol)三溴化磷的10ml甲苯混合物，在预热的油浴中加热回流10分钟。然后，使反应混合物冷却至0℃，用水猝灭，用乙酸乙酯和盐水稀释，乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到2-溴甲基-4′-三氟甲基-联苯(3)，为白色固体，如1H NMR所示。
实施例1 向50mg(0.206mmol)1-乙氧基羰基甲基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1)的2ml乙腈溶液中，加入150mg(1.0mmol)MP-碳酸酯树脂，再加入47mg(0.185mmol)1-溴甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯，反应物在室温下振荡过夜。然后，反应混合物用30mg苯硫酚树脂处理2小时，过滤，浓缩，得到粗制的1-乙氧基羰基甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)。
向1-乙氧基羰基甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)的1ml四氢呋喃和0.2ml水的冰冷溶液中，加入0.21ml(0.21mmol)1M LiOH溶液，使混合物升温至室温达2小时。然后，反应混合物用0.25ml(0.25mmol)1M HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩，得到58.5mg(0.150mmol)1-羧甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)，为粗产物。
向58.5mg(0.15mmol)1-羧甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)的5ml四氢呋喃溶液中，加入123mg(0.60mmol)(1S，2S)-2-苄氧基-环己胺、40mg(0.30mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和500mg(0.60mmol)PS-碳二亚胺树脂，混合物在室温下振荡过夜。然后，反应混合物用200mg(0.60mmol)MP-碳酸酯树脂和225mg(0.9mmol)PS-TsOH树脂处理，室温下振荡4小时。过滤所得混合物，用四氢呋喃(2×2ml)洗涤，合并的四氢呋喃萃取液经浓缩，得到粗制的1-[((1S，2S)-2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4)，它无需任何进一步的纯化便可用于下一步反应。
向1-[((1S，2S)-2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4)的1ml四氢呋喃溶液中加入0.5ml(0.5mmol)1M LiOH溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用0.55ml 1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，残余物用Gilson通过反相色谱法纯化，得到(冷冻干燥后)25mg(0.045mmol，四个步骤后收率24％)1-[((1S，2S)-2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物11，固体)，如1H NMR所示。
(δCDCl37.36-7.22(m，8H)，6.10(s，1H)，5.90(b，1H)，4.99(d，J＝12.1Hz，1H)，4.93(d，J＝12.1Hz，1H)，4.77(d，J＝16.5Hz，1H)，4.70(d，J＝16.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.6Hz，1H)，4.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.20(dt，J＝3.8，5.2Hz，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.40-1.18(m，4H))；对于C27H27F4N3O5[M++H]，LC-MS计算值550.2；实测值550.2。
实施例2
向50mg(0.21mmol)1-乙氧基羰基甲基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的2ml四氢呋喃冰冷混合物中，加入49mg(0.25mmol)新戊醇、108mg(0.41mmol)三苯膦，然后加入0.081ml(0.41mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，使混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物，残余物经硅胶色谱法处理(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到46mg(70％)5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，对于C15H24N2O5[M++H]，LC-MS计算值313.2；实测值313.2。
通过制备化合物9的四唑(HATU偶合反应)和通过烷基化反应(LiOH皂化反应)制备化合物9的类似物的所述已知方法，完成5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯转化为1-[((1S，2S)2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸。
实施例3
通过烷基化反应合成化合物9类似物所使用的相同顺序(化合物1用1-氯甲基-4-甲氧基-苯烷基化，用LiOH皂化，用HATU与2-苄氧基-环己基胺偶合)，制备1-[((1S，2S)2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)。有关实验的详细资料，参见相应的3-氟-5-三氟甲基-苄氧基吡唑的制备。
100mg(0.192mmol)1-[((1 S，2S)2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4-甲氧基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)的冰冷样品用5ml三氟乙酸(TFA)∶H2O为95∶5的溶液处理，所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后，加入5ml乙腈∶水为1∶1的溶液猝灭。浓缩混合物，得到66mg(86％)粗制的1-[((1S，2S)2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)，无需任何进一步纯化便可用于下一反应。
向13mg(0.032mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3)的1ml四氢呋喃的冰冷混合物中，加入4mg(0.036mmol)吡啶-3-基-甲醇、17mg(0.064mmol)三苯膦，然后加入0.013ml(0.064mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，使混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。然后，加入0.3ml(0.3mmol)1M LiOH溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物，得到残余物，残余物用Gilson通过反相色谱法纯化，得到(冷冻干燥后)7mg(0.015mmol，两个步骤后收率42％)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物65)。对于C25H28N4O5[M++H]，LC-MS计算值465.2；实测值465.2。
实施例4 使200mg(0.33mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物9)的2ml二甲基甲酰胺溶液在0℃下冷却。向上述冷溶液中加入0.493ml(2.83mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，再加入359mg(0.94mmol)HATU和1.89ml(0.94mmol)0.5M氨/1，4-二_烷溶液。使所得混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。由于LC-MS分析表明所需产物为主要组分，因此反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N柠檬酸溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色油状物。(Rf＝0.26(5％甲醇/二氯甲烷))。粗产物1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺无需任何进一步纯化便可用于下一步反应。对于C33H33F3N4O4[M+H]+，LC-MS计算值为607.25，实测值为607.2。
向310mg(最大值0.33mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的3ml吡啶的冰冷溶液中，加入0.071ml(0.76mmol)三氯氧化磷，所得混合物于0℃下搅拌2.5小时。然后，混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。由于LC-MS分析表明仍存在一些原料，因此在相同实验条件下重复该反应，当原料完全消耗后，用3∶1己烷∶乙酸乙酯，通过硅胶色谱法(Biotage)纯化，得到71mg(收率37％)N-(2-苄氧基-环己基)-2-[3-氰基-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。对于C33H31F3N4O3[M+H]+，LC-MS计算值为589.23，实测值为589.2。
根据改进的文献方法(Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)，向31mg(0.052mmol)N-(2-苄氧基-环己基)-2-[3-氰基-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺的2ml甲苯溶液中，加入43mg(0.31mmol)三乙胺盐酸盐和21mg(0.32mmol)叠氮化钠，所得不均一混合物在125℃下加热60小时。然后，使混合物冷却至室温，过滤，浓缩成残余物，残余物用Gilson通过反相色谱法纯化，得到(冷冻干燥后)7mg(收率21％)N-(2-苄氧基-环己基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-5-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲氧基)-吡唑-1-基]-乙酰胺(化合物66)，为固体，如1H-NMR所示。(对于C33H32F3N7O3[M-H]-，LC-MS计算值为630.25；实测值为630.0)。
实施例5
根据Savarin和Liebeskind的方法(Org.Lett.2001，3，2149-2152)，将40mg(0.065mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(2-碘-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、10mg(0.077mmol，1.2当量)噻吩-3-硼酸、4mg(0.0032mmol，5mol％)Pd(PPh3)4和15mg(0.077mmol，1.2当量)噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)的混合物放入Schlenk烧瓶中。经真空和氩气循环后，加入四氢呋喃(2ml)，在氩气氛下，所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，通过硅藻土小垫过滤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到43mg褐色残余物(粗制偶合产物)。
将上述残余物溶于四氢呋喃(2ml)中，加入0.325ml (0.325mmol，5当量)1M LiOH溶液，所得混合物在室温下搅拌17小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液酸化至pH2。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到38mg褐色残余物，该残余物用Gilson通过反相色谱法纯化，得到(冷冻干燥后)9mg(总收率24％)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(2-噻吩-3-基-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物58)，为白色固体(纯度85％)，如1H-NMR所示。(LC-MS表示M+1离子计算值为546.2；实测值为546.1)。
实施例6将37mg(0.06mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(2-碘-苄氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、15mg(0.097mmol，1.5当量)4-甲氧基苯基硼酸、3mg(0.0032mmol，5mol％)Pd催化剂和42mg(0.194mmol，3当量)磷酸钾的混合物放入carousel试管中。经真空和氩气循环后，加入1，4-二_烷(2ml)，在氩气氛下，使所得混合物于85℃下加热14小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土小垫过滤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到褐色残余物(粗制偶合产物)。
将残余物溶于四氢呋喃(1.6ml)中，加入0.4ml(0.4mmol，6.6当量)1M LiOH溶液，所得混合物在室温下搅拌15小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液酸化至pH2。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到褐色残余物，残余物用Gilson装置通过反相色谱法纯化，得到(冷冻干燥后)8mg(总收率23％)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(4′-甲氧基-联苯-2-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物50)，为白色固体(纯度95％)，如1H-NMR所示。(LC-MS表明M+1离子计算值为570.25；实测值为570.2)。
HCV依赖于RNA的RNA聚合酶活性分析根据以下文献所公开的方法，分析本发明化合物对HCV依赖于RNA的RNA聚合酶的抑制活性美国专利申请US2004/038993(该申请的内容通过引用结合到本文中)；Ferrari，E.；Wright-Minogue，J.；Fang，J.W.S.；Baroudy，B.M.；Lau，J.Y.N.；Hong，Z.J.Virol.1999，73，1649。
简单来说，将50μl含有20mM HEPES(pH7.3)、7.5mM DTT、20单位/ml RnasIN、0.5μg/ml生物素化低聚G12(biotinylated oligoG12)、5μg/ml polyC、5μM GTP、20μCi/ml[3H]-GTP、10mM MgCl2、60mMNaCl、100μg/ml BSA和50nM NS5B(Δ21)的反应物放入96孔板中，含或不含试验化合物时，在室温下孵育3小时。加入补充了100mMEDTA的50μl 10mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠终止试验，用TopCount闪烁计数器测定掺入的标记GTP。用11个连续2倍稀释液(0.05-50μM)，根据单次实验计算IC50值，只有在阳性内部对照的IC50值在标准差范围内，数据才被认为是可靠的。
具有HCV依赖于RNA的RNA聚合酶抑制活性的代表性化合物见下表2。
表2
尽管结合上述具体实施方案阐明了本发明，但是对本领域普通技术人员来说，本发明的许多替换、修改及其它变化方案是显而易见的。所有这样的替换、修改及变化方案均落入本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯 其中X为C(R8)或N；R8为H、卤素、CF3、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R1为-CO2R9、-C(O)NR9R10、-NR9SO2R10、-CN、-C(O)NR9CN或未取代或取代的四唑基；R2为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2各基团任选被1-4个R12部分取代；R3为H或C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2各基团任选被1-4个R12部分取代；R7为H或C1-C6烷基；或者R6和R7，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R9独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H以外的各基团任选被1-4个R12部分取代；各R10独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H以外的各基团任选被1-4个R12部分取代；或者R9和R10，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-16元单环、双环或三环，该环含有0-2个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述单环、双环或三环任选被1-3个R18部分取代；各R12独立地为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-4个R15部分取代；各R13独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R13各基团除H以外任选被1-4个R15部分取代；各R14独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R14各基团除H以外任选被1-4个R15部分取代；或者R13和R14，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R15独立地为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-3个R18部分取代；各R16独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16各基团任选被1-3个R18取代；各R17独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16各基团任选被1-3个R18取代；或者R16和R17，当连接在同一氮上时，任选与所连接的氮结合在一起构成5-7元环，该环含有0-1个另外选自N、O或S的杂原子，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；各R18为卤素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR20、-CN、-NR19R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-CF3或-N(R19)C(O)R20；各R19独立地为H或烷基；和各R20独立地为H或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为C(R8)。
3.权利要求1的化合物，其中R8为H。
4.权利要求1的化合物，其中X为N。
5.权利要求1的化合物，其中R3为H或CH3，R7为H或CH3。
6.权利要求1的化合物，其中R2为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。
7.权利要求6的化合物，其中R2为异丙基、叔丁基、苯基、萘基、环己基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、环己基、吡啶基或噻吩基任选被1-2个R12部分取代。
8.权利要求7的化合物，其中各R12独立地为-OR13、CF3、卤素、烷基、5元杂芳基、-C(O)OR20或芳基，其中所述烷基任选被-SO2R16取代，所述芳基任选被1-2个R15部分取代；R13为任选被卤素取代的烷基、芳烷基或芳基；R15为CF3、SO2R16、-OR16、-C(O)OR20或卤素；R16为烷基。
9.权利要求8的化合物，其中各R12为-O-(任选被卤素取代的苯基)；CF3；卤素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；噻吩基；-(CH2)SO2-苯基；或任选被1个或2个选自以下的部分取代的苯基CF3、卤素、C1-C4烷氧基、-SO2CH3和-CO2H。
10.权利要求1的化合物，其中R6为环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。
11.权利要求10的化合物，其中R6为环己基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或苯并噻唑基，其中R6各基团任选被1-2个R12部分取代。
12.权利要求11的化合物，其中R12为-OR13或-NR19R20，R13为芳烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R13为苄基。
14.权利要求1的化合物，其中R1为-CO2R20或未取代的四唑基。
15.权利要求1的化合物，其中R1为-CO2H或未取代的四唑基。
16.权利要求1的化合物，所述化合物由下式II表示
17.权利要求16的化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。
18.权利要求17的化合物，其中所述芳基或杂芳基被1-2个R12部分取代，且一个R12部分位于邻位。
19.权利要求1的化合物，所述化合物由下式II-a表示
20.权利要求1的化合物，所述化合物由下式III表示
21.权利要求20的化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。
22.权利要求21的化合物，其中所述芳基或杂芳基被1-2个R12部分取代，且一个R12部分位于邻位。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自下表1的化合物表1
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物选自化合物9、10、19、32、36、50、53、58和66。
25.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1的化合物及至少一种药学上可接受的载体、辅剂或溶媒。
26.权利要求25的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种另外的抗病毒药。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述一种另外的抗病毒药是利巴韦林。
28.权利要求26的药物组合物，所述组合物还包含干扰素或加入聚乙二醇的干扰素。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述另外的抗病毒药是利巴韦林，所述干扰素是α干扰素或加入聚乙二醇的干扰素。
30.一种在有需要的细胞中抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的至少一种权利要求1的化合物接触。
31.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求25的化合物和药学上可接受的载体、辅剂或溶媒。
32.一种治疗或预防有需要的哺乳动物的HCV相关疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的所述权利要求31的药物组合物。
33.权利要求30的方法，其中所述给药为口服给药。
34.权利要求30的方法，其中所述给药为皮下给药。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，其中X和R
文档编号C07D403/04GK101087764SQ200580044629
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月26日 优先权日2004年10月29日
发明者G·W·小施普斯, T·王, K·E·罗斯纳, P·J·卡兰, A·B·库珀, V·M·吉里亚瓦拉布汉 申请人:先灵公司