12位取代姆替林衍生物的制作方法

专利名称：12位取代姆替林衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示强力的抗菌作用、有望作为感染病治疗药应用的姆替林的新型类似物-12位取代姆替林衍生物及其制备中间体。

背景技术：
截短侧耳素是1951年从Pleurotus mutilus Sacc.中、1976年从Pleurotus passeckerianus Pil.中分离并确定其结构的二萜烯化合物，其苷元部分被称为姆替林(非专利文献1、2)。其结构特征是具有在高度官能基团化的八元环上稠合了二氢茚酮结构的三环性结构，具有9个不对称碳原子。

截短侧耳素 姆替林 硫姆林 近年来，各种抗药菌导致的难治性感染病的蔓延成为世界性问题。已了解到，截短侧耳素与细菌的核糖体作用，通过抑制蛋白质合成来显示抗菌活性，在难治性感染病治疗药的探索中，作为新的先导化合物有用。其中，截短侧耳素衍生物中，硫姆林(商标)一直作为家畜用的感染病治疗药使用，但是对于人的感染病的治疗尚未见到采用截短侧耳素或者是姆替林衍生物的例子的报道。
如上所述，姆替林系化合物由于其强的抗菌活性和很有意义的化学结构，基于该两点，其成为世界性瞩目的化合物，近年来有很多研究小组报道了新型的姆替林衍生物。报道了以下的例子，即，专利文献1公开
(式中，R1为乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者R2为上述取代基时，R3为下述化学式(I)
(R4为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R6和R7各自不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子并可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R2与R3一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3元至8元的环状低级烷基)； 专利文献2中公开
(式中，R1为乙烯基、乙基，R2表示下述化学式(I)
(R3和R4为氮杂双环，R5和R6一起形成氮杂双环))； 专利文献3公开
(式中，R1为乙烯基、乙基，Ra为下述化学式(I)
(X为O、S、NR’，R和R’各自不同，表示脂族取代基或芳族取代基，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、或R3为上述取代基时，R4为下述化学式(I)
(R5表示可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R6表示可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R7和R8各自不同，表示氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基，可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子且可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R3和R4一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3至8元的环状低级烷基)； 专利文献4公开
(式中，R1表示下述化学式(I)
(R表示含有1至2个碱性氮原子的螺接型的单环、或者双环性取代基，X1、X2相同或不同，表示亚甲基、羰基，或者至少一方表示羰基，Y表示氮原子、亚甲基、亚乙基，R5表示经由碳原子键合可被取代的芳环或杂芳环，m表示1-3的整数，n表示0-2的整数，p表示1-4的整数)，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献5公开
(式中，R1表示含有至少一个氮原子、含有经由氮原子键合的5元杂芳环的可被取代的杂芳环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献6公开
(式中，R1表示可被取代的苯基、可被取代的含有氮原子的杂环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献7公开
(式中，R1为乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者R2为上述取代基时，R3为下述化学式(I)
(R4为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R6和R7各自不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子并可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R2和R3一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3元至8元的环状低级烷基)； 专利文献8公开
(式中，R1为含有氮原子的杂环、可被取代的芳环、可被取代的杂芳环或下述化学式(I)
(X表示卤素原子，R5表示低级烷基氨基、含有氮原子的杂环、可被取代的芳环、可被取代的杂芳环)，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献9公开
(R1为5元或6元的可被取代的杂芳环，R2表示乙烯基、乙基)； 专利文献10公开
(式中，R1为被氨基取代的5元或6元芳环或杂芳环，该氨基被卤素原子、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级烷硫基烷氧基、氢原子或可被取代的低级烷基取代，含有1个氧原子或1-2个氮原子、可与苯环稠合的5元或6元二氢杂芳环，含有1至2个氮原子的5元或6元杂芳环，可含有O、N、S的5元或6元杂环，含有1至2个氮原子的6元四氢杂芳环，含有1-4个氮原子的9至10元的双环杂芳环；R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子，此时，R5、R6可以一起表示氧原子，或者R3和R4为氢原子时，R5为氢原子、羟基，R6为氢原子，或者R5为氢原子时，R6表示氢原子或羟基)； 专利文献11公开
(式中，R1为可被取代的低级烷基、可被取代的3元至6元的环状低级烷基、可被取代的杂环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子，此时，R5、R6可一起表示氧原子，或者R3和R4为氢原子时，R5为氢原子、羟基，R6为氢原子，或者R5为氢原子时，R6表示氢原子或羟基)； 专利文献12公开
(式中，R1表示可被取代的5元或6元杂芳环，R2表示乙烯基、乙基)。上述专利的权利要求均是12位取代基为来自天然产物截短侧耳素的乙烯基，或者将其还原得到的乙基，本发明中所示的12位取代基具有乙烯基或乙基以外的各种取代基的结构性特征的姆替林衍生物尚未见报道，因此其抗菌活性也未知。
关于12位取代姆替林衍生物、以及12位取代4-表姆替林衍生物，下述化合物是公知的。即，非专利文献3中，下述12位脱乙烯基4-表姆替林衍生物是公知的。

非专利文献4中，下述12位二甲基-4-表姆替林衍生物是公知的。

非专利文献5中，12位取代基的立体化学与天然型相反的截短侧耳素衍生物，以及12位环丙基取代截短侧耳素衍生物是公知的。

它们都是本发明中所述的12位取代基不是天然型乙烯基、或将其还原所得的乙基的化合物，但本发明中所示的经由酰基氨基甲酰基结构配位环状胺结构的化合物并未见报道，因此，这些化合物的抗菌活性也未知。
另外，关于11位羟基被保护得到的姆替林衍生物，下述化合物是公知的。即，非专利文献6中，下述姆替林衍生物是公知的。

该论文中报道了11位为乙酰氧基、二氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基姆替林化合物，这些化合物为公知的，这些化合物并不包含在本发明的权利要求范围内，另外，本发明所示的12位为乙烯基或乙基以外的各种取代基、且14位是经由酰基氨基甲酰基结构配位环状胺结构的化合物并未制备出，因此这些化合物的抗菌活性也未知。
另一方面，还有关于指向了抗菌活性的下述姆替林衍生物的制备的报道。即，非专利文献7中，下述姆替林14-氨基甲酸酯衍生物是公知的。

如上所述，该非专利文献7中所记载的12位为天然型的乙烯基、或者将其还原而得到的乙基、且14位为氨基甲酰基衍生物的化合物是公知的，本发明所示的12位为乙烯基或乙基以外的各种取代基、且14位为经由酰基氨基甲酰基结构配位环状胺结构的化合物并未制备出，因此这些化合物的抗菌活性也未知。
如上所述，目前所公开的姆替林衍生物在抗菌作用、毒性、以及体内动态方面均未满足要求，人们非常需求更为优异的姆替林衍生物。
专利文献1WO1997/25309号小册子
专利文献2WO1998/05659号小册子
专利文献3WO2000/07974号小册子
专利文献4WO2000/27790号小册子
专利文献5WO2000/37074号小册子
专利文献6WO2000/73287号小册子
专利文献7US6239175号公报
专利文献8WO2001/14310号小册子
专利文献9WO2001/74788号小册子
专利文献10WO2002/12199号小册子
专利文献11WO2002/30929号小册子
专利文献12US2003/0114674号公报
非专利文献1Kavanagh，F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1951，37，570-574.
非专利文献2Knauseder，F.等人，J.Antibiot.1976，29，125-131.
非专利文献3Berner，H.等人，Tetrahedron 1981，37，915-919.
非专利文献4Berner，H.等人，Tetrahedron 1983，39，1745-1748.
非专利文献5Berner，H.等人，Monatsch.Chem.1986，117，1073-1080.
非专利文献6Birch，A.J.等人，tetrahedron 1966，Suppl.8，Part II，359-387.
非专利文献7Brooks，G.等人，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1221-1231.

发明内容
发明所要解决的课题 本发明的目的在于提供对包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示强力且广谱的抗菌作用、有望作为感染病治疗药应用的姆替林的新型类似物-12位取代衍生物及其制备中间体。
解决课题的方法 本发明人针对上述课题进行了深入的研究，结果发现新型的12位取代姆替林衍生物具有强力的抗菌作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及 1)下述化学式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
(式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基、或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基)(条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外)。
2)下述化学式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
(式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团)(条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外)。
3)下述化学式(1-2)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
(式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或者取代或无取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团)(条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外)。
4)上述1)-3)的姆替林衍生物或其加成盐类的制备中间体，其特征在于所述姆替林衍生物是下述化学式(2-1)所示的4-表姆替林衍生物
(式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R3表示羟基的保护基团，R4表示氢原子或羟基的保护基团)(条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外)。
5)上述1)-4)的姆替林衍生物或其加成盐类的制备中间体，其特征在于所述姆替林衍生物由下述化学式(2-2)所示
(式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R3和R4相同或不同，表示氢原子或羟基的保护基团)(条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外)。
6)感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
(式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基)(条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外)。
7)感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
(式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团)(条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外)。
8)感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1-2)所示的姆替林衍生物及其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
(式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基者或取代或无取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团)(条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外)。
发明效果 本发明的化合物是具有优异的抗菌作用的新型的12位取代姆替林衍生物，可用作针对包含各种药物抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有关的感染病的治疗药。
实施发明的最佳方式 本发明中，化合物的位置编号并未采用IUPAC命名法，而是使用了以下所示的姆替林化学的位置编号。即，根据文献(Tetrahedron1981，37，915-919.)，姆替林在IUPAC命名中是“(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羟基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮”，
IUPAC编号方式 姆替林编号方式 而下述化学式(3)按照IUPAC命名法是“(1R，2R，4S，6R，7R，8S，9R，14R)-6-羟基-9-甲氧基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-1-三环[5.4.3.01，8]十四烷-3-酮”，在姆替林化学中是“(3R)-3-脱氧代(deoxo)-11-脱羟基(deoxy)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林”。

本发明中，“低级烷基”有甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基等直链或支链的碳原子数1-6的烷基，取代基有低级烷氧基、卤素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巯基、低级酰氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基、低级烷基甲酰胺基、硝基、可具有1个以上取代基并可含有1个以上O、N、S等杂原子的5-14元环的脂族杂环、或者可具有1个以上取代基并可含有1个以上O、N、S等杂原子的5-14元环的芳族杂环等。其可以是链状或环状、饱和或不饱和。
“芳烷基”有苄基、1-苯基乙基等，取代基有低级烷氧基、卤素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巯基，低级酰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基、或者低级烷基甲酰胺基或硝基等。
“低级烷氧基”有甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、1，1-二甲基乙氧基、丙氧基、2-甲基丙氧基等直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基，可以是饱和或不饱和。
“芳烷基氧基”有苄氧基、1-苯基乙氧基等，取代基可以是低级烷氧基、卤素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巯基、低级酰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基或低级烷基甲酰胺基、或硝基等。
“低级酰基氧基”有甲酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、2，2-二甲基丙酰基氧基等碳原子数1-5的酰基氧基。
“可具有1个以上取代基并可含有1个以上O、N、S等杂原子的5-14元环的脂族杂环”中的“1个以上的取代基”例如有卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、可被取代的氨基、氰基等，“脂族杂环”例如有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。此时的“氨基”可以被酰基例如乙酰基等取代，还可以被1-2个低级烷基取代。“可具有1个以上取代基并可含有一个以上O、N、S等杂原子的5-14元环的芳族杂环”中的“1个以上的取代基”例如有卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基等，“芳族杂环”例如有呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，它们还可以与苯环在任意的位置稠合。此时的“氨基”可以被酰基例如乙酰基等取代，还可以被1-2个低级烷基取代。“可被取代的羟基”有羟基、低级烷氧基、低级酰氧基、具有保护基团的羟基、芳基酰基氧基、或与氧原子一起形成离去基团的羟基等。这里，所述“芳基酰基”有苯甲酰基等，取代基有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基等。羟基的保护基团有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，苄基、二苯基甲基等芳基甲基、乙酰基、丙酰基等酰基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，苄氧基甲基等芳烷基氧基甲基，四氢吡喃基等，其导入和除去可适当采用文献记载的方法进行(Green，T.W.；Wuts，P.G.M.“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2ndEd，.Wiley Interscience Publication，John-Weiley & Sons，New York，1991。以下简称为“Green等”)。
“与氧原子一起形成的离去基团”例如有低级烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基等。
“可被取代的巯基”有巯基、低级烷硫基、低级酰硫基、具有保护基团的巯基、或者芳基酰硫基等。这里所述“芳基酰基”有苯甲酰基等，取代基有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基等。巯基的保护基团有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，苄基、二苯基甲基等芳基甲基，乙酰基、丙酰基等酰基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，苄氧基甲基等芳氧基甲基，四氢吡喃基等，其导入和除去可适当采用文献记载的方法进行(Green等人)。
“可被取代的氨基”有氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、具有保护基团的氨基、芳基酰基氨基等。“氨基的保护基团”例如有乙酰基、丙酰基等低级酰基，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，苄基等，其导入和除去可适当采用文献记载的方法进行(Green等人)。
“芳基酰基”有苯甲酰基等，取代基有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基等。
本发明的优选化合物有 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-苯基甲基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-苯基甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林、 12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 盐酸12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-戊炔-5-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-氟甲基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-氟甲基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-丙烯-3-基)姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-N-甲基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-丙基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-丙基姆替林、 12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烷-3-基)-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环己基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烯-3-基)-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-乙氧基甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(E)-1-氟乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环戊基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(2-环己烯-1-基)-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林、 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环丙基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-丁炔-4-基)-12-脱乙烯基姆替林、 4-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基羰基姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林、 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基亚氨基甲基姆替林、 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 盐酸12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(E)-1-戊烯-1基]]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脱乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-12-脱乙烯基姆替林、 盐酸14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林等。
本发明化合物在形成药理学上可接受的盐时，可以列举与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等的无机盐，或者与乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸和三氟乙酸等的有机酸盐的加成盐。
本发明化合物具有多个不对称碳，可存在对应的光学异构体，但这些光学异构体以及它们的显示任意比例的混合物均包含在本发明中。
上述化学式(1)所示的本发明化合物、或者其盐也包含分子内盐或加成产物、它们的溶剂合物、或水合物等的任意形式。
上述化学式(1)所示的本发明化合物或其盐可以单独或与一种以上的制剂上可接受的助剂一起以药物组合物的形式使用，与药理学上可接受的载体、赋形剂(例如淀粉、乳糖、磷酸钙或碳酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或硬脂酸等)、粘结剂(例如淀粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸等)、崩解剂(例如滑石粉或羧甲基纤维素钙等)、稀释剂(例如生理盐水、葡萄糖、甘露醇或乳糖等的水溶液等)等混合，按照通常的方法，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、安瓿剂或注射剂等的形式口服或非口服给药。给药量根据上述化学式(1)所示的本发明化合物或其盐的种类、给药方法、患者的年龄、体重、症状等不同，通常对于包括人的哺乳动物，上述化学式(1)所示的本发明化合物或其盐是0.0001～1000mg/kg/天。给药例如可以每天一次或者分数次给药。
本发明的化学式(1)所示化合物组是以化学式(3)所示化合物作为关键中间体，例如可按照下述制备步骤制备。

上述化学式(4)所示的化合物是公知化合物，其制备例如可参考专利文献(EP257741(日本特公昭63-39879)号公报、EP398617(日本特公平03-63272)号公报、EP398629(日本特公平03-63280)号公报)或非专利文献(J.Med.Chem.1991，34，2726-2735、Tetrahedron Lett.1991，32，1241-1244、J.Med.Chem.1992，35，911、J.Chem.Soc.Perkin I.1991，1091-1097、J.Org.Chem.2001，66，2526-2529.)等记载的方法实施。
(步骤1) 本步骤是在按照公知的方法(例如Tetrahedron 1980，36，1807-1811.)由截短侧耳素制备的化学式(3)所示的4-表姆替林衍生物的14位羟基上导入适当的保护基团，制备上述化学式(3-1)所示的、14位羟基被保护的4-表姆替林衍生物。
本反应中，羟基的保护基团的导入可适当采用文献记载的方法进行(Green等)。反应溶剂只要是不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，反应通常在-20℃至200℃下顺畅进行。
(步骤2) 本步骤是将由上述步骤1中得到的、上述化学式(3-1)所示的14位羟基被保护的4-表姆替林衍生物中的12位双键进行二醇化，制备上述化学式(2-1a)所示的4-表姆替林19，20-二醇衍生物。
本反应通常是使用催化剂量的适当的锇衍生物，在等量-过量的氧化剂共存下进行反应。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，以及它们与水的混合系溶剂。反应在0℃-200℃下顺畅进行。
(步骤3) 本步骤是将上述步骤2中得到的、上述化学式(2-1a)所示的4-表姆替林19，20-二醇衍生物的二醇部位通过逆醛醇缩合反应除去，制备上述化学式(2-1b)所示的12位脱乙烯基4-表姆替林衍生物。
本反应通常在适当的反应剂、例如甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等存在下进行。还可根据需要，在氯化锌、溴化锌、碘化锌、三氟化硼、氯化铝、四氯化锡、三氟化硼-二乙醚络合物、高氯酸锂等路易斯酸存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤4) 本步骤是在碱存在下，使适当的亲电子剂与上述步骤3中得到的、上述化学式(2-1b)所示的12位脱乙烯基4-表姆替林衍生物的12位反应，制备上述化学式(2-1c)所示的12位R1取代4-表姆替林衍生物。
本反应通常使用等量-过量的适当的亲电子剂，在适当的反应剂例如甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属的有机碱，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等存在下进行。还可根据需要，在氯化锌、溴化锌、碘化锌、三氟化硼、氯化铝、四氯化锡、三氟化硼-二乙醚络合物、高氯酸锂等路易斯酸存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤5) 本步骤是将上述步骤4中得到的、上述化学式(2-1c)所示的12位R1取代4-表姆替林衍生物中的14位羟基的保护基团除去，制备上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物。除去羟基的保护基团的方法可适当采用文献记载的方法进行(Green等)。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤6) 本步骤是在适当的反应条件下，使下述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物与上述步骤5得到的、上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物中的14位羟基反应，进行酰基氨基甲酰基化反应，制备上述化学式(1-1a)所示的14-酰基氨基甲酰基-4-表姆替林衍生物。
本步骤可参考通常文献记载的方法进行。即，可采用(A)在适当的碱存在下，使上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物和氰酸银与上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物反应的方法(J.Org.Chem.1962，27，3317.)，或者使用异氰酸三丁基锡的方法(Chem.Ber.1986，119，83)；或者(B)在通常的反应条件下，对上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物的14位羟基进行氨基甲酰基化反应，然后在适当的碱存在下，结合上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物的方法；或者(C)在适当的碱存在下，使上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物与三甲基甲硅烷基异氰酸酯和上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物反应的方法(J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067.)；或者(D)在适当的碱存在下，在通常的反应条件下，对上述化学式(4)所示的双环胺的羧酸进行酰胺化，然后，在双(三甲基甲硅烷基)氨基盐等适当的碱存在下，使上述化学式(2-1d)所示的14-羟基-4-表姆替林衍生物与羰基源、例如草酰氯或光气、1，1’-羰基二咪唑等试剂反应的方法(18)J.Org.Chem.1962，27，3742)等。反应可在通常的碱例如甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙醇胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤7) 本步骤是向存在于上述步骤6中得到的、上述化学式(1-1a)所示的14-酰基氨基甲酰基-4-表姆替林衍生物中的14位间隔部位的氮原子上导入R2(氢原子除外)所示的取代基，制备上述化学式(1-1b)所示的14-酰基氨基甲酰基-4-表姆替林衍生物。作为所使用的碱，例如可在甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤8) 本步骤是将上述步骤7中得到的、上述化学式(1-1a和1-1b)所示的14-酰基氨基甲酰基-4-表姆替林衍生物中的3位保护基团除去，制备上述化学式(1)所示的14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物。保护基团的除去可适当采用文献记载的方法进行(Green等)，优选使用盐酸或氯化锌-盐酸(卢卡斯试剂)。反应溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可在戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂以及它们与水的混合系溶剂的存在下或非存在下进行，通常在-20℃至200℃下顺畅进行。
或者，本发明的化学式(1)所示的化合物组可以以截短侧耳素为起始原料，例如按照以下的制备步骤制备。

(步骤1) 本步骤是向截短侧耳素的14位乙醇酸酯部位的羟基和11位羟基两者导入适当的保护基团，制备上述化学式(5-1)所示的两个羟基被保护的截短侧耳素衍生物。
本反应中的羟基的保护基团的导入可适当采用文献记载的方法进行(Green等)。反应溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可在戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂以及它们与水的混合系溶剂的存在下或非存在下进行，通常在-20℃至200℃下顺畅进行。
(步骤2) 本步骤是将上述步骤1中得到的、上述化学式(5-1)所示的两个羟基被保护的截短侧耳素衍生物中14位乙醇酸酯部位进行水解，制备上述化学式(5-2)所示的、只有11位羟基被保护的姆替林衍生物。
本反应可在适当的反应剂、例如甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱存在下进行。还可根据需要，在氯化锌、溴化锌、碘化锌、三氟化硼、氯化铝、四氯化锡、三氟化硼-二乙醚络合物、高氯酸锂等路易斯酸存在下，或者在盐酸存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可在戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂以及它们与水的混合系溶剂的存在下或非存在下进行，反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤3) 本步骤是将上述步骤2中得到的、上述化学式(5-2)所示的11位羟基被保护的姆替林衍生物的19，20位双键部位进行二醇化，制备上述化学式(2-2a)所示的、11位羟基被保护的姆替林19，20-二醇衍生物。
本反应通常可使用催化剂量的适当的锇衍生物，在等量-过量的氧化剂共存下进行反应。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂以及它们与水的混合系溶剂。反应在0℃至200℃下顺畅进行。
(步骤4) 本步骤是将上述化学式(2-2a)所示的11位羟基被保护的姆替林19，20-二醇衍生物进行二醇开裂反应，制备上述化学式(2-2b)所示的、11位羟基被保护的12-甲酰基-姆替林生物。
本反应通常可在高碘酸钠存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂以及它们与水的混合系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤5) 本步骤是以上述化学式(2-2b)所示的、11位羟基被保护的12-甲酰基-姆替林衍生物中的12位甲酰基为基础，进行各种官能团变换，制备上述化学式(2-2c)所示的、11位羟基被保护的12位R1取代姆替林衍生物。例如，以Wittig反应为例，本步骤中使用的磷盐例如有甲基三苯基氯化_、甲基三苯基溴化_、甲基三苯基碘化_、(乙基)三苯基溴化_等，所使用的碱例如可在甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[54.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。或者，也可以将甲酰基进行氧化，变换成羧酸衍生物。此时，可在适当的氧化剂例如溴酸钠等存在下进行反应。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂以及它们与水的混合系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。或者也可以使羟胺衍生物进行反应，制备肟衍生物。这种情况下，可使用盐酸羟胺或其衍生物。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂以及它们与水的混合系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤6) 本步骤是在适当的反应条件下，使上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物与上述步骤5中得到的、上述化学式(2-2c)所示的11位羟基被保护的12位R1取代姆替林衍生物中的14位羟基反应，进行酰基氨基甲酰基化反应，制备上述化学式(1-2a)所示的、11位羟基被保护的14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物。
本步骤可参考通常文献记载的方法进行。即，可采用以下方法(A)在适当的碱存在下，使上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物和氰酸银与上述化学式(2-2c)所示的11位羟基被保护的14-羟基-姆替林衍生物反应的方法(J.Org.Chem.1962，27，3317)，或者使用异氰酸三丁基锡的方法(Chem.Ber.1986，119，83)；或者(B)在通常的反应条件下，对上述化学式(2-2c)所示的、11位羟基被保护的14-羟基-姆替林衍生物的14位羟基进行氨基甲酰基化反应，然后在适当的碱存在下，与上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物结合的方法；或者(C)在适当的碱存在下，使上述化学式(2-2c)所示的、11位羟基被保护的14-羟基-姆替林衍生物与三甲基甲硅烷基异氰酸酯和上述化学式(4)所示的双环胺的甲酰氯衍生物反应的方法(J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067)；或者(D)在适当的碱存在下，在通常的反应条件下，对上述化学式(4)所示的双环胺的羧酸进行酰胺化，然后在双(三甲基甲硅烷基)氨基盐等适当的碱存在下，使上述化学式(2-2c)所示的、11位羟基被保护的14-羟基-姆替林衍生物与羰基源，例如草酰氯或光气、1，1’-羰基二咪唑等试剂反应的方法(J.Org.Chem.1962，27，3742)等。反应通常在适当的碱、例如甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤7) 本步骤是向存在于上述步骤6中得到的、上述化学式(1-2a)所示的、11位羟基被保护的14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物中的14位间隔部位的氮原子导入R2(氢原子除外)所示的取代基，制备上述化学式(1-2b)所示的、11位羟基被保护的14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物。所使用的碱、例如可在甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇化物，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等碱金属有机碱，三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等存在下进行。溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂。反应在-110℃至100℃下顺畅进行。
(步骤8) 本步骤是将上述步骤7中得到的、上述化学式(1-2a和1-2b)所示的11位羟基被保护的14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物中的11位羟基的保护基团除去，制备上述化学式(1)所示的、14-酰基氨基甲酰基-姆替林衍生物。保护基团的除去可适当采用文献记载的方法进行(Green等)，优选使用盐酸或氯化锌-盐酸(卢卡斯试剂)。反应溶剂只要不参与反应即可，可以使用任何溶剂，例如可在戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂以及它们与水的混合系溶剂的存在下或非存在下进行，通常在-20℃至200℃下顺畅进行。
实施例 以下通过实施例和参考例详细说明本发明，但本发明并不受它们限定。
(参考例1) (3R-3-脱氧代-11-脱羟基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照文献的方法(Tetrahedron 1980，36，1807-1811.)，在0℃下、氩气氛下，向以两个步骤由截短侧耳素制备的2.00g(5.98mmol)4-表姆替林的50ml二氯甲烷溶液中加入2.08ml(12.0mmol)二异丙基乙胺，接着加入0.91ml(12.0mmol)氯甲基甲醚，在室温下搅拌60小时。将反应混合物倒入冷稀柠檬酸水溶液中，减压馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到2.30g为无色油状物的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(M/z)379(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H39O4(MH+) 379.2848.实测值，379.2883. (参考例2) (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-19，20-二羟基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向130g(0.34mol)参考例1的化合物的800ml含水丙酮溶液中加入60.3g(0.52mol)4-甲基吗啉N-氧化物和催化剂量的四氧化锇(5％叔丁醇溶液)，加热回流60小时。减压馏去反应混合物，向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(500ml×3)。将合并的有机层用500ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到135g为黄色油状物的标题化合物(收率95％)。
MS (FAB)(m/z)413(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H41O6(MH+) 413.2903.实测值，413.2933. (参考例3) (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在0℃下，向94.6g(0.23mol)参考例2的化合物的1000ml丙酮溶液中加入63.4g(0.46mol)碳酸钾，在室温下搅拌4小时。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用乙酸乙酯洗涤，减压馏去滤液。向所得残余物中加入1000ml稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(500ml×3)。将合并的有机层用500ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到70.2g为无色粉末状的标题化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)353(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H37O4(MH+) 353.2692.实测值，353.2720. (参考例4) (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
向970mg(2.75mmol)参考例3的化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入523mg(2.75mmol)对甲苯磺酸，在室温下搅拌24小时。减压馏去反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到772mg为无色粉末状的标题化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)291(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C19H31O2(MH+-H2O) 291.2324.实测值，291.2317. (参考例5) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12，14-O，O-二甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.52ml(6.81mmol)氯甲基甲醚和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.80g为黄色油状的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H41O5(MH+) 397.2954.实测值，397.2926. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.80g(4.54mmol)步骤1的化合物和0.86g(4.54mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到1.30g为无色粉末状物的标题化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)353(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H37O4(MH+) 353.2692.实测值，353.2656. (参考例6) (3R)-12-乙酰氧基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用600mg(1.41mmol)(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-乙酰氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林和26.9mg(0.14mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到156mg为无色油状物的标题化合物(收率29％)。
MS (FAB)(m/z)381(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O5(MH+) 381.2641.实测值，381.2656. (参考例7) 步骤1 (3R)-12-氰基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用3.00g(8.51mmol)参考例3的化合物、0.65ml(10.2mmol)氯乙腈和20.4ml(10.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到2.10g为黄色油状标题化合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)330(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H32NO2(MH+-HOCH2OCH3) 330.2433.实测值，330.2426. 步骤2 (3R)-12-氰基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.10g(5.36mmol)步骤1的化合物和1.02g(5.36mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.31g为无色粉末状物的标题化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)330(MH+-H2O). Rf ＝0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1) (参考例8) (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[1-(1，2，3-三唑-1-基)乙基]-4-表姆替林
在冰冷却、氩气氛下，向4.49g(11.3mmol)(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的100ml二氯甲烷溶液中加入4.74ml(34.0mmol)三乙胺，然后加入1.32ml(17.0mmol)甲磺酰氯，一边自然升温一边搅拌2小时。将反应混合物倒入稀柠檬酸水溶液中，减压馏去溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用30ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到4.35g无色油状物(收率81％)。
将其中的2.30g(4.85mmol)溶解于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.47g(7.27mmol)叠氮化钠，在80℃下加热搅拌4小时。冷却后将反应混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用30ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂，得到粗制的叠氮化合物。向其中加入5.23ml(48.5mmol)双环[2.2.1]庚-2，5-二烯，在80℃加热搅拌1小时。冷却后将反应混合物用20ml二_烷稀释，加热回流1小时。冷却后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到1.50g淡黄色粉末状物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)386(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H36N3O2(MH+-HOCH2OCH3) 386.2808.实测值，386.2849. 将其溶解于50ml甲醇中，加入1.27g(6.70mmol)对甲苯磺酸，在室温下放置24小时。浓缩反应混合物，然后加入稀碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、乙酸乙酯、然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到1.03g为无色粉末状的标题化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)404(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H38N3O3(MH+) 404.2913，实测值，404.2903. (参考例9) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O甲氧基甲基-12-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.67ml(6.81mmol)3-氯-2-甲基丙烯和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到1.97g为无色油状的标题化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 345.2794.实测值，345.2814. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.97g(4.85mmol)步骤1的化合物和0.92g(4.85mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.41g为无色粉末状物的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.实测值，345.2814. (参考例10) 步骤1 (3R)-12-(1-氯乙烷-2-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向1.00g(2.52mmol)(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的30ml四氯化碳溶液中加入0.66g(2.52mmol)三苯膦，加热回流15小时。冷却后将反应混合物用Celite过滤，将残余物用四氯化碳洗涤。减压馏去合并的滤液，将残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到474mg为无色油状的标题化合物(45％)。
MS (FAB)(m/z)415(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H40ClO4(MH+) 415.2615.实测值，415.2616. 步骤2 (3R)-12-(1-氯乙烷-2-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用474mg(1.14mmol)步骤1的化合物和217mg(1.14mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到279mg为无色油状物的标题化合物(收率66％)。
MS (EI)(m/z)370(M+). HRMS (EI)(m/z)计算值为C21H35ClO3(M+) 370.2275.实测值，370.2303. (参考例11) (3R)-12-乙酰氧基乙基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
使用359mg(1.02mmol)实施例3的步骤2中制备的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林、1ml乙酸酐和1ml吡啶进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到210mg为无色粉末状物的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O4(MH+) 377.2692.实测值，377.2701. (参考例12) 11-O-甲氧基甲基姆替林
在0℃、氩气氛下，向2L茄形烧瓶中的50.0g(0.13mol)截短侧耳素和138ml(0.79mol)N，N-二异丙基乙胺的500ml二氯甲烷溶液中滴加40.1ml(0.53mol)氯甲基甲醚，在室温下放置21天。向反应混合物中加入33.2ml(0.26mol)3-(二甲基氨基)丙胺，减压馏去，向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。将合并的有机层用100ml饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂，得到粗制化合物。将其溶解于500ml 2mol/L氢氧化钾-甲醇溶液中，加热回流3小时。冷却后减压馏去溶剂，加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(300ml×3)。将合并的有机层用300ml饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到42.0g为无色粉末状物的标题化合物(两步骤合计收率87％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O4(MH+) 365.2692.实测值，365.2665. (实施例1) 步骤1 (3R)-12-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.2]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
在室温搅拌下，向200mg(0.65mmol)参考例4的化合物的6ml二氯甲烷溶液中加入244mg(1.63mmol)氰酸银、由按照文献的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，1091-1097.)制备的174mg(0.98mmol)(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸盐酸盐的酰基氯和0.14ml(0.98mmol)三乙胺，在遮光、室温下搅拌22小时。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用二氯甲烷洗涤。减压馏去合并的有机层，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到159mg为无色粉末状的标题化合物(收率52％)。
MS (FAB)(m/z)475(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H43N2O5(MH+) 475.3172.实测值，475.3174. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
在冰冷却搅拌下，向100mg(0.21mmol)步骤1的化合物的1ml二_烷溶液中加入1.00ml浓盐酸，一边自然升温一边搅拌约13小时。将反应混合液加入到10％氢氧化钠水溶液中，制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取水层(10ml×3)。用10ml饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到67.9mg为无色粉末状的标题化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)461(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H41N2O5(MH+) 461.3015.实测值，461.2988. (实施例2) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
在-70℃、氩气氛下，向5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物的200ml无水四氢呋喃溶液中加入34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)，搅拌0.5小时。在相同条件下加入1.06ml(17.0mmol)甲基碘，一边升温至-50℃，一边搅拌4小时。向反应混合液中加入稀柠檬酸水溶液，减压馏去，将所得残余物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将合并的有机层用50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到5.20g为黄色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H39O4(MH+) 367.2848.实测值，367.2884. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用5.20g(14.2mmol)步骤1的化合物和2.70g(14.2mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.70g为无色粉末状物的标题化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)323(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C20H35O3(MH+) 323.2586.实测值，323.2609. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.55mmol)步骤2的化合物、由469mg(2.64mmol)羧酸制备的酰基氯、580mg(3.88mmol)氰酸银和0.37ml(2.64mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到590mg为无色粉末状物的标题化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)489(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H45N2O5(MH+) 489.3328.实测值，489.3314. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用590mg(1.21mmol)步骤3的化合物进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到460mg为无色粉末状物的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)475(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H43N2O5(MH+) 475.3172.实测值，475.3153. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲基姆替林
向200mg(0.42mmol)步骤4的化合物的2.00ml乙酸乙酯和2.00ml二_烷溶液中加入2.00ml 4mol/L氯化氢-二_烷，滤取析出的晶体，用二乙醚洗涤，得到167mg标题化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)475(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H43N2O5(游离态的MH+) 475.3172.实测值，475.3171. (实施例3) 步骤1 (3R)-12-(1-乙酰氧基乙烷-2-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、1.88ml(17.0mmol)乙酸溴乙酯和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到5.47g为淡黄色油状的标题化合物(收率88％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O4(MH+-HOCH2OCH3) 377.2692.实测值，377.2725. 步骤2 (3R)-12-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙烷-2-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用5.18g(11.8mmol)步骤1的化合物和2.25g(14.2mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到3.15g为无色粉末状物的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林(收率76％)。将其中的1.23g(3.49mmol)溶解于二氯甲烷中，在0℃、氩气氛下与0.63g(4.19mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.22ml(10.5mmol)2，6-二甲基吡啶反应。一边自然升温，一边搅拌31小时，然后向反应混合物中加入439μl(3.49mmol)3-(二甲基氨基)丙胺，减压馏去溶剂。向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.24g为无色油状的标题化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)449(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H49O3Si(MH+-H2O) 449.3451.实测值，449.3447. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙烷-2-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.07mmol)步骤2的化合物、由286mg(1.61mmol)羧酸制备的酰基氯、402mg(2.68mmol)氰酸银和0.22ml(1.61mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯，接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到408mg为无色粉末状物的标题化合物(收率60％)。
MS (FAB)(m/z)633(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C35H61N2O5Si (MH+)633.4299.实测值，633.4264. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用408mg(0.64mmol)步骤3的化合物进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到210mg为无色粉末状的标题化合物(收率65％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H45N2O6(MH+) 505.3278.实测值，505.3284. (实施例4) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-1-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、1.47ml(17.0mmol)烯丙基碘和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2.52g为黄色油状的标题化合物(收率45％)。
MS (FAB)(m/z)393(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H41O4(MH+) 393.3005.实测值，393.2977. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.52g(6.42mmol)步骤1的化合物和1.22g(6.42mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.76g为无色粉末状的标题化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O3(MH+) 349.2743.实测值，349.2788. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.43mmol)步骤2的化合物、由382mg(2.15mmol)羧酸制备的酰基氯，537mg(3.58mmol)氰酸银和0.30ml(2.15mmol))三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到452mg为无色粉末状的标题化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O6(MH+) 515.3485.实测值，515.3471. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用452mg(0.88mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到348mg为无色粉末状的标题化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O5(MH+) 501.3328.实测值，501.3314. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用100mg(0.20mmol)步骤4的化合物进行反应，得到60.6mg标题化合物(收率56％)。
MS (FAB)(m/z)501(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O5(游离态的MH+) 501.3328.实测值，501.3312. (实施例5) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.81ml(6.81mmol)苄基溴和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mo/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.51g为无色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)381(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(M/z)计算值为C26H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 381.2794.实测值，381.2817. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.51g(5.67mmol)步骤1的化合物和1.08g(5.67mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.55g为无色粉末状的标题化合物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)399(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C26H39O3(MH+) 399.2899.实测值，399.2900. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.25mmol)步骤2的化合物、由334mg(1.88mmol)羧酸制备的酰基氯、469mg(3.13mmol)氰酸银和0.26ml(1.88mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到362mg为无色粉末状的标题化合物(收率51％)。
MS (FAB)(M/z)565(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C34H49N2O5(MH+) 565.3641.实测值，565.3646. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-苯基甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用362mg(0.64mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到266mg为无色粉末状的标题化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)551(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H47N2O5(MH+) 551.3485.实测值，551.3499. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-苯基甲基姆替林
按照实施例2的步骤5的方法，使用50.0mg(90.8mmol)步骤4的化合物进行反应，得到36.2mg标题化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)551(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H47N2O5(游离态的MH+) 551.3485.实测值，551.3504. (实施例6) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.51ml(6.81mmol)炔丙基溴和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.32g为黄色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)329(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H33O2(MH+-HOCH2OCH3) 329.2481.实测值，329.2467. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.32g(5.67mmol)步骤1的化合物和1.08g(5.67mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.61g为无色粉末状的标题化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)347(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H35O3(MH+) 347.2586.实测值，347.2600. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.44mmol)步骤2的化合物、由384mg(2.16mmol)羧酸制备的酰基氯、540mg(3.60mmol)氰酸银和0.30ml(2.16mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到368mg为无色粉末状的标题化合物(收率50％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3285. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用368mg(0.72mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到306mg为无色粉末状的标题化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)499(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H43N2O5(MH+) 499.3172.实测值，499.3192. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林
按照实施例2的步骤5的方法，使用100mg(0.20mmol)步骤4的化合物进行反应，得到74.3mg标题化合物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)499(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H43N2O5(游离态的MH+) 499.3172.实测值，499.3188. (实施例7) 步骤1 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在冰冷却下，向13.3g(34.0mmol)实施例6步骤1的化合物的150ml四氢呋喃溶液中加入3.82g(34.0mmol)叔丁醇钾，一边自然升温一边搅拌12小时。将反应混合物倒入稀柠檬酸水溶液中，减压馏去溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机层用50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到13.2g为黄色油状的标题化合物(收率99％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H39O4(MH+) 391.2848.实测值，391.2871. 步骤2 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用3.09g(7.91mmol)步骤1的化合物和1.50g(7.91mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.12g为黄色油状物的标题化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)329(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H33O2(MH+-H2O) 329.2481.实测值，329.2477. 步骤3 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.58mmol)步骤2的化合物、由154mg(0.87mmol)羧酸制备的酰基氯、217mg(1.45mmol)氰酸银和0.12ml(0.87mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到135mg为无色粉末状物的标题化合物(收率45％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3358. 步骤4 12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用100mg(0.20mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到80.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)499(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H43N2O5(MH+) 499.3172.实测值，499.3184. (实施例8) 步骤1 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、1.49ml(17.0mmol)1-溴-2-丁炔和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到5.74g为黄色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3) 343.2637.实测值，343.2639. 步骤2 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用5.74g(14.2mmol)步骤1的化合物和2.70g(14.2mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到4.05g为无色粉末状物的标题化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H35O2(MH+-H2O) 343.2637.实测值，343.2617. 步骤3 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.39mmol)步骤2的化合物、由371mg(2.09mmol)羧酸制备的酰基氯、522mg(3.48mmol)氰酸银和0.29ml(2.09mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到354mg为无色粉末状物的标题化合物(收率48％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O5(MH+) 527.3485.实测值，527.3498. 步骤4 12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用354mg(0.67mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到284mg为无色粉末状物的标题化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3305. 步骤5 盐酸12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用100mg(0.20mmol)步骤4的化合物进行反应，得到84.0mg标题化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)513(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(游离态的MH+) 513.3328.实测值，513.3350. (实施例9) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、174ml(17.0mmol)1-溴-2-戊炔和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，得到粗制的5.94g为黄色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)357(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 357.2794.实测值，357.2802. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用5.94g(14.2mmol)步骤1的化合物和2.70g(14.2mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.99g为淡黄色粉末状物的标题化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)357(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H37O2(MH+-H2O) 357.2794.实测值，357.2774. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.33mmol)步骤2的化合物、由355mg(2.00mmol)羧酸制备的酰基氯、499mg(3.33mmol)氰酸银和0.28ml(2.00mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到300mg为无色粉末状物的标题化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)541(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H49N2O5(MH+) 541.3641.实测值，541.3653. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-戊炔-5-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用300mg(0.55mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到105mg为无色粉末状物的标题化合物(收率36％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O5(MH+) 527.3485.实测值，527.3498. (实施例10) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、2.16g(17.0mmol)1-溴-2-氟乙烷和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到5.29g为淡黄色油状的标题化合物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)399(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H40FO4(MH+) 399.2911.实测值，399.2916. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用5.29g(13.3mmol)步骤1的化合物和2.52g(13.3mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到4.07g为无色粉末状物的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)355(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H36FO3(MH+) 355.2648.实测值，355.2672. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.41mmol)步骤2的化合物、由377mg(2.12mmol)羧酸制备的酰基氯、529mg(3.53mmol)氰酸银和0.30ml(2.12mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到490mg为无色粉末状物的标题化合物(收率67％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H46FN2O5(MH+) 521.3391.实测值，521.3430. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用2,000mg(3.84mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝70∶10∶1)纯化，得到558mg为无色粉末状物的标题化合物(收率29％)。
MS (FAB)(m/z)507(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H44FN2O5(MH+) 507.3234.实测值，507.3231. (实施例11) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用600mg(1.70mmol)参考例3的化合物、201μl(2.04mmol)三氟乙基碘和4.08ml(2.04mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到563mg为无色油状的标题化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+-MeOH). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H34F3O3(mH+-MeOH) 391.2460.实测值，391.2459. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用563mg(1.33mmol)步骤1的化合物和252mg(1.33mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到396mg为黄色粉末状物的标题化合物(收率79％)。
MS (CI)(m/z)391(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C21H34F3O3(MH+) 391.2460.实测值，391.2479. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用250mg(0.64mmol)步骤2的化合物、由170mg(0.96mmol)羧酸制备的酰基氯、240mg(1.60mmol)氰酸银和130μl(0.96mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到129mg为无色粉末状物的标题化合物(收率36％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H44F3N2O5(MH+) 557.3202.实测值，557.3179. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用129mg(0.23mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到26.2mg为无色粉末状物的标题化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H42F3N2O5(MH+) 543.3046.实测值，543.3048. (实施例12) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.68ml(6.81mmol)2-碘丙烷和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到1.87g为褐色粉末状的标题化合物(收率84％)。
MS (FAB)(m/z)333(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 333.2794.实测值，333.2802. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.87g(4.74mmol)步骤1的化合物和0.90g(4.74mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.38g为无色粉末状物的标题化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)351(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H39O3(MH+) 351.2899.实测值，351.2933. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.86mmol)步骤2的化合物、由229mg(1.29mmo1)羧酸制备的酰基氯、322mg(2.15mmol)氰酸银和0.18ml(1.29mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到248mg为无色粉末状物的标题化合物(收率56％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O5(MH+) 517.3641.实测值，517.3645. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用248mg(0.48mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到153mg为无色粉末状物的标题化合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)503(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H47N2O5(MH+) 503.3485.实测值，503.3467. (实施例13) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用5.00g(14.2mmol)参考例3的化合物、1.67ml(17.0mmol)乙酸甲基溴和34.0ml(17.0mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.93g为无色油状的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-乙酰氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率65％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H35O4(MH+-HOCH2OCH3) 363.2535.实测值，363.2552. 向2.00g(4.71mmol)该化合物中加入甲醇，添加1.30g(9.42mmol)碳酸钾，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物。减压馏去溶剂，向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层用10ml饱和食盐水洗涤，然后过滤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到1.13g为无色粉末状物的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-羟基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)383(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H39O5(MH+) 383.2797.实测值，383.2824. 在冰冷却、氩气氛下，向1.13g(2.95mmol)该化合物的甲苯溶液中加入1.33ml(8.86mmol)1，8-二氮杂双环]5.4.0]十一碳-7-烯，然后滴加1.22ml(4.43mmol)全氟辛磺酰氟，一边自然升温一边搅拌15小时。向反应混合物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层用10ml饱和食盐水洗涤，过滤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到1.00g为黄色粉末状物的标题化合物(收率88％)。
MS (FAB)(m/z)323(MH+-H2O). Rf ＝0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1) 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.00g(2.60mmol)步骤1的化合物和0.49g(2.60mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到526mg为无色粉末状物的标题化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)341(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C20H34FO3(MH+) 341.2492.实测值，341.2502. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用357mg(1.05mmol)步骤2的化合物、由281mg(1.58mmol)羧酸制备的酰基氯、394mg(2.63mmol)氰酸银和0.22ml(1.58mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到283mg为无色粉末状物的标题化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)507(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H44FN2O5(MH+) 507.3234.实测值，507.3255. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-氟甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用262mg(0.52mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到190mg为无色粉末状物的标题化合物(收率74％)。
MS (FAB)(m/z)493(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H42FN2O5(MH+) 493.3078.实测值，493.3079. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-氟甲基姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用70.0mg(0.14mmol)步骤4的化合物进行反应，得到53.8mg标题化合物(收率73％)。
MS (FAB)(m/z)493(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H42FN2O5(游离态的MH+) 493.3078.实测值，493.3071. (实施例14) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、1.01g(6.81mmol)4-氯甲基吡啶盐酸盐和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、己烷∶乙酸乙酯＝1∶4、接着乙酸乙酯)纯化，得到2.06g为褐色粉末状物的标题化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)444(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H42NO4(MH+) 444.3114.实测值，444.3122. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.06g(4.64mmol)步骤1的化合物和1.77g(9.29mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到1.32g为无色粉末状物的标题化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)400(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H38NO3(MH+) 400.2852.实测值，400.2872. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.75mmol)步骤2的化合物、由201mg(1.13mmol)羧酸制备的酰基氯、282mg(1.88mmol)氰酸银和0.16ml(1.13mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到228mg为无色粉末状物的标题化合物(收率54％)。
MS (FAB)(m/z)566(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H48N3O5(MH+) 566.3594.实测值，566.3592. 步骤4 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用228mg(0.40mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到171mg为无色粉末状物的14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林(收率77％)。将其中的171mg用4mol/L氯化氢-二_烷处理，得到147mg为无色粉末状的标题化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)552(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H46N3O5(游离态的MH+) 552.3437.实测值，552.3405. (实施例15) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
向13.2g(33.8mmol)实施例7步骤1的化合物的250ml甲苯溶液中加入1.30g(10％重量)林德乐(Lindlar)催化剂，在常温下、以98.1KPa进行5小时接触还原。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用乙酸乙酯洗涤。减压馏去合并的滤液，得到13.3g为无色油状物的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)393(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H41O4(MH+) 393.3005.实测值，393.3010. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用13.3g(33.9mmol)步骤1的化合物和6.44g(33.9mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到10.1g为无色粉末状物的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)331(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H35O2(MH+-H2O) 331.2637.实测值，331.2645. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林和14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用30.0g(86.1mmol)步骤2的化合物、由22.9g(129mmol)羧酸制备的酰基氯、32.3g(215mmol)氰酸银和18.0ml(129mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶5、接着乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)纯化，得到18.1g为无色粉末状物的标题化合物(收率41％)以及593mg为其表化合物的14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林(收率1％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3505. 14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林 MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3487. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用724mg(1.41mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到575mg为无色粉末状物的标题化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O5(MH+) 501.3328.实测值，5501.3314. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(2-丙烯-3-基)姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用200mg(0.40mmol)步骤4的化合物进行反应，得到187mg标题化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)501(游离态的MH+)). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O5(游离态的MH+) 501.3328.实测值，501.3324. (实施例16) 步骤1 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-N-甲基-11-氧基-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照实施例14的步骤2的方法，使用100mg(0.19mmol)实施例18的步骤3的化合物、11.6mg(0.29mmol)氢化钠(60％油状物)和18.1μl(0.29mmol)甲基碘进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯)纯化，得到38.4mg为淡黄色油状物的标题化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3624. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基N-甲基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用31.2mg(59.0μmol)步骤1的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯)纯化，得到12.2mg为黄色油状物的标题化合物(收率39％)。
MS (FAB)(m/z)510(MH+-5). Rf ＝0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1) (实施例17) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.66ml(6.81mmol)1-碘基丙烷和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.19g为褐色油状的标题化合物(收率98％)。
MS (FAB)(m/z)395(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H43O4(MH+) 395.3161.实测值，395.3164. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.19g(5.55mmol)步骤1的化合物和1.06g(5.55mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.36g为黄色粉末状物的标题化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)351(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H39O3(MH+) 351.2899.实测值，351.2913. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代基-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.43mmol)步骤2的化合物、由382mg(2.15mmol)羧酸制备的酰基氯、537mg(3.58mmol)氰酸银和0.30ml(2.15mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到403mg为无色粉末状物的标题化合物(收率55％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O5(MH+) 517.3641.实测值，517.3601. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-丙基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用367mg(0.71mmol}步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到312mg为无色粉末状物的标题化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)503(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H47N2O5(MH+) 503.3485.实测值，503.3481. 步骤5 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-丙基姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用120mg(0.24mmol)步骤4的化合物进行反应，得到177mg标题化合物(收率90％)。
MS (FAB)(m/z)503(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H47N2O5(游离态的MH+) 503.3485.实测值，503.3481. (实施例18) 步骤1 (3R)-12-丁基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.77ml(6.81mmol)1-碘基丁烷和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.96g为褐色油状的标题化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)409(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H45O4(MH+) 409.3318.实测值，409.3304. 步骤2 (3R)-12-丁基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.96g(4.80mmol)步骤1的化合物和0.91g(4.80mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.19g为褐色粉末状物的标题化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H41O3(MH+) 365.3056.实测值，365.3070. 步骤3 (3R)-12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.37mmol)步骤2的化合物、由366mg(2.06mmol)羧酸制备的酰基氯、514mg(3.43mmol)氰酸银和0.29ml(2.06mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到216mg为无色粉末状物的标题化合物(收率23％)。
MS (FAB)(m/z)531(MH+)。
HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H51N2O5(MH+) 531.3798.实测值，531.3765. 步骤4 12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用199mg(0.29mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到80.2mg为无色粉末状物的标题化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O5(MH+) 517.3641.实测值，517.3608. (实施例19) 步骤1 (3R)-12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用3.00g(8.51mmol)参考例3的化合物、1.01ml(10.2mmol)1-溴-3-氯丙烷和20.4ml(10.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.68g为无色油状的标题化合物(收率73％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H36ClO2(MH+-HOCH2OCH3) 367.2404.实测值，367.2440. 步骤2 (3R)-12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.68g(6.25mmol)步骤1的化合物和1.19g(6.25mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.19g为褐色粉末状物的标题化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H36ClO3(MH+) 367.2404.实测值，367.2397. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用600mg(1.56mmol)步骤2的化合物、由416mg(2.34mmol)羧酸制备的酰基氯、581mg(3.90mmol)氰酸银和0.33ml(2.34mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到7.76mg为无色粉末状物的标题化合物(收率9％)。
MS (FAB)(m/z)551(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H48ClN2O5(MH+) 551.3252.实测值，551.3203. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烷-3-基)-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用76.6mg(0.14mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到43.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率58％)。
MS (FAB)(m/z)537(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H46ClN2O5(MH+) 537.3095.实测值，537.3120. (实施例20) 步骤1 (3R)-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用3.00g(8.51mmol)参考例3的化合物、1.00ml(10.2mmol)巴豆基氯和20.4ml(10.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.96g为无色粉末状的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-HOCH2OCH3) HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O2(MH+- HOCH2OCH3)345.2794.实测值，345.2814. 步骤2 (3R)-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.96g(7.28mmol)步骤1的化合物和1.38g(7.28mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.28g为无色粉末状物的标题化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB(m/z)计算值为C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.实测值，345.2814. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.38mmol)步骤2的化合物、由368mg(2.07mmol)羧酸制备的酰基氯、517mg(3.45mmol)氰酸银和0.29ml(2.07mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到150mg为无色粉末状物的标题化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3658. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用136mg(0.26mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到122mg为无色粉末状物的标题化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3511. (实施例21) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.00g(2.84mmol)参考例3的化合物、0.37ml(3.40mmol)1-溴-2-甲基丙烷和6.81ml(3.40mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到926mg为无色油状的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)409(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H45O4(MH+) 409.3274.实测值，409.3313. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用926mg(2.27mmol)步骤1的化合物和0.43g(2.27mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到636mg为无色粉末状物的标题化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H41O3(MH+) 365.3056.实测值，365.3065. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.82mmol)步骤2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制备的酰基氯、307mg(2.05mmol)氰酸银和0.17ml(1.23mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到143mg为无色粉末状物的标题化合物(收率33％)。
MS (FAB)(m/z)531(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H61N2O5(MH+) 531.3798.实测值，531.3802. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用121mg(0.23mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到97.3mg为无色粉末状物的标题化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O5(MH+) 517.3641.实测值，517.3660. (实施例22) 步骤1 (3R)-12-环己基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.00g(2.84mmol)参考例3的化合物、0.52ml(4.26mmol)环己基溴和6.81ml(3.40mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到436mg为无色油状的标题化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)435(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H47O4(MH+) 435.3474.实测值，435.3469. 步骤2 (3R)-12-环己基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用436mg(1.00mmol)步骤1的化合物和191mg(1.00mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到266mg为无色粉末状物的标题化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H43O3(MH+) 391.3212.实测值，391.3214. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环己基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.51mmol)步骤2的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制备的酰基氯、192mg(1.28mmol)氰酸银和0.11ml(0.77mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到162mg为无色粉末状物的标题化合物(收率57％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H53N2O5(MH+) 557.3954.实测值，557.3974. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环己基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用127mg(0.23mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到76.7mg为无色粉末状物的标题化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H51N2O5(MH+) 543.3798.实测值，543.3844. (实施例23) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例14的步骤2的方法，使用0.95g(2.40mmol)(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林、0.14g(3.59mmol)氢化钠(60％油状物)和0.45ml(7.19mmol)甲基碘进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到0.98g为无色油状的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.实测值，349.2737. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用0.98g(2.40mmol)步骤1的化合物和0.46g(2.40mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到633mg为无色油状物的标题化合物(收率72％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O3(MH+-H2O) 349.2743.实测值，349.2737. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.82mmol)步骤2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制备的酰基氯、307mg(2.05mmol)氰酸银和0.17ml(1.23mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到166mg为无色粉末状物的标题化合物(收率38％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O6(MH+) 533.3591.实测值，533.3580. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用145mg(0.27mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到126mg为无色粉末状物的标题化合物(收率90％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H47N2O6(MH+) 519.3434.实测值，519.3458. (实施例24) 步骤1 (3R)-12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.00g(2.84mmol)参考例3的化合物、0.35ml(3.40mmol)1，3-二氯-1-丙烯和6.81ml(3.40mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.00g为黄色油状的标题化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)427(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H40ClO4(MH+) 427.2615.实测值，427.2598. 步骤2 (3R)-12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.00g(2.34mmol)步骤1的化合物和0.45g(2.34mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到593mg为无色粉末状物的标题化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)383(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H36ClO3(MH+) 383.2353.实测值，383.2326. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1步骤1的方法，用300mg(0.78mmol)步骤2的化合物、由208mg(1.17mmol)羧酸制备的酰基氯、292mg(1.95mmol)氰酸银和0.16ml(1.17mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到184mg为无色粉末状物的标题化合物(收率43％)。
MS (FAB)(m/z)549(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H46ClN2O5(MH+) 549.3095.实测值，549.3054. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-氯丙烯-3-基)-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用151mg(0.27mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到128mg为无色粉末状物的标题化合物(收率89％)。
MS (FAB)(m/z)535(MH+). HMS (FAB)(m/z)计算值为C29H44ClN2O5(MH+) 535.2939.实测值，535.2918. (实施例25) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.63ml(6.81mmol)氯甲基乙醚和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到2.44g为无色油状的标题化合物(收率96％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.实测值，349.2767. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.24g(5.46mmol)步骤1的化合物和1.04g(5.46mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.70g为无色粉末状物的标题化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O(MH+-H2O) 349.2743.实测值，349.2747. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.82mmol)步骤2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制备的酰基氯、307mg(2.05mmol)氰酸银和0.17ml(1.23mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到256mg为无色粉末状物的标题化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H49N2O6(MH+) 533.3591.实测值，533.3622. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-乙氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用200mg(0.38mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到156mg为无色粉末状物的标题化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H47N2O6(MH+) 519.3434.实测值，519.3475. (实施例26) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.42g(4.02mmol)参考例3的化合物、按照文献记载的方法(Tetrahedron Lett.1988，29，53-56)制备的912mg(9.65mmol)3-氯-1-氟-1-丙烯和9.65ml(4.83mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到846mg为无色油状的标题化合物(收率51％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H34FO2(MH+-HOCH2OCH3) 349.2543.实测值，349.2574. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用846mg(2.06mmol)步骤1的化合物和392mg(2.06mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到544mg为无色粉末状物的标题化合物(收率72％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H36FO3(MH+) 367.2648.实测值，367.2664. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.82mmol)步骤2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制备的酰基氯、307mg(2.05mmol)氰酸银和0.17ml(1.23mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)纯化，得到183mg为无色粉末状物的标题化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H46FN2O5(MH+) 533.3391.实测值，533.3375. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用170mg(0.32mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到110mg为无色粉末状物的标题化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.实测值，519.3212. (实施例27) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、由3-溴-1-丙醇和苯甲酰氯制备的1.84g(6.81mmol)3-溴-1-丙醇-O-苯甲酸酯以及13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2.92g为无色油状的(3R)-12-[(1-苯甲酰氧基)丙烷-3-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)453(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H41O4(MH+-HOCH2OCH3) 453.3005.实测值，453.2982. 按照参考例3，将其中的2.00g(3.89mmol)与1.07g(7.77mmol)碳酸钾反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到1.20g为无色油状的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率75％)。
MS (FAB)(m/z349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.实测值，349.2773. 按照实施例13的步骤1，将1.20g(2.92mmol)该化合物与1.21ml(4.38mmol)全氟辛磺酰氟反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到142mg为无色油状的标题化合物(收率12％)。
MS (EI)(m/z)412(M+). HRMS (EI(m/z)计算值为C24H41FO4(M+) 412.2989.实测值，412.2991. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用142mg(0.34mmol)步骤1的化合物和65.5mg(0.34mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到41.8mg为黄色油状物的标题化合物(收率33％)。
MS (EI)(m/z)368(M+). HRMS (EI(m/z)计算值为C22H37FO3(M+) 368.2727.实测值，368.2727. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用41.8mg(0.11mmol)步骤2的化合物、由30.2mg(0.17mmol)羧酸制备的酰基氯、42.0mg(0.28mmol)氰酸银和23.7μl(0.17mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到20.7mg为无色粉末状物的标题化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)535(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H48FN2O5(MH+) 535.3547.实测值，535.3570. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用20.7mg(38.7μmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到19.3mg为无色粉末状物的标题化合物(收率96％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45FN2O5(MH+) 521.3391.实测值，521.3381. (实施例28) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-[1-氟-1-(苯基亚硫酰基)乙烷-2-基]-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.95g(5.53mmol)参考例3的化合物、按照文献记载的方法(J.Fluoro.Chem.2002，99.)制备的1.13g(6.64mmol)1-氟-1-(苯基亚硫酰基)乙烯和13.3ml(6.64mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到2.37g为黄色油状的标题化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)461(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C27H38FO3S(MH+-HOCH2OCH3) 461.2526.实测值，461.2568. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-氟乙烯-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在150℃下，将2.37g(4.53mmol)步骤1所得的化合物的30ml甲苯溶液加热搅拌约3小时。冷却后减压馏去溶剂，将残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到1.13g为无色油状物的标题化合物，该标题化合物为E-和Z-混合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H38FO4(MH+) 397.2754.实测值，397.2726. 步骤3 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12[(E)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林和(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12[(Z)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.13g(2.85mmol)步骤2的化合物和542mg(2.85mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到612mg为无色粉末状物的标题化合物(收率61％)以及162mg为无色粉末状物的后者的标题化合物(收率16％)。
E-体 MS (FAB)(m/z)335(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H32FO2(MH+-H2O) 335.2386.实测值，335.2349. Z-体 MS (FAB)(m/z)335(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C21H32FO2(MH+-H2O) 335.2386.实测值，335.2374. 步骤4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12[(E)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用500mg(1.42mmol)步骤3中得到的(E)-异构体、由378mg(2.13mmol)羧酸制备的酰基氯、532mg(3.55mmol)氰酸银和0.30ml(2.13mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到276mg为无色粉末状物的标题化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.实测值，519.3226. 步骤5 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[((E)-1-氟乙烯-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用252mg(0.49mmol)步骤4的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到214mg为无色粉末状物的标题化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H42FN2O5(MH+) 505.3078.实测值，505.3101. (实施例29) 步骤1 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，使用150mg(0.43mmol)实施例35步骤3中得到的(Z)-异构体、由115mg(0.65mmol)羧酸制备的酰基氯、162mg(1.08mmol)氰酸银和91.0μl(0.65mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到78.8mg为无色粉末状物的标题化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)519.5(MH+)). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.实测值，519.3203. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，用69.9mg(0.13mmol)步骤1的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到56.6mg为无色粉末状物的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H42FN2O5(MH+) 505.3078.实测值，505.3095. (实施例30) 步骤1 (3R)-12-环戊基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.73ml(6.81mmol)环戊基溴和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到767mg为无色油状的标题化合物(收率32％)。
MS (EI)(m/z)420(M+). HRMS (EI)(m/z)计算值为C26H44O4(M+) 420.3240.实测值，420.3233. 步骤2 (3R)-12-环戊基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用767mg(1.82mmol)步骤1的化合物和347mg(1.82mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物用己烷-乙酸乙酯滤取，得到554mg为无色粉末状物的标题化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H41O3(MH+) 377.3056.实测值，377.3063. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环戊基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.80mmol)步骤2的化合物、由213mg(1.20mmol)羧酸制备的酰基氯、300mg(2.00mmol)氰酸银和0.17ml(1.20mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到131mg为无色粉末状物的标题化合物(收率30％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H51N2O5(MH+) 543.3798.实测值，543.3815. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环戊基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用117mg(0.22mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到60.4mg为无色粉末状物的标题化合物(收率52％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3680. (实施例31) 步骤1 (3R)-12-(2-环己烯-1-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.79ml(6.81mmol)1-溴-2-环己烯和13.6ml(6.81mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到2.14g为无色油状的标题化合物(收率87％)。
MS (EI)(m/z)432(M+). HRMS (EI)(m/z)计算值为C27H44O4(MH+) 432.3240.实测值，432.3206. 步骤2 (3R)-12-(2-环己烯-1-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.14g(4.95mmol)步骤1的化合物和941mg(4.95mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物用己烷-乙酸乙酯滤取，得到1.05g为无色粉末状物的标题化合物(收率55％)。
MS (FAB)(m/z)389(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C26H41O3(MH+) 389.3056.实测值，389.3067. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(2-环己烯-1-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.77mmol)步骤2的化合物、由206mg(1.16mmol)羧酸制备的酰基氯、289mg(1.93mmol)氰酸银和0.16ml(1.16mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到134mg为无色粉末状物的标题化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)555(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H51N2O5(MH+) 555.3798.实测值，555.3823. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(2-环己烯-1-基)-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用126mg(0.23mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到72.8mg为无色粉末状物的标题化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)541(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H49N2O5(MH+) 541.3641.实测值，541.3660. (实施例32) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.50g(4.26mmol)参考例3的化合物、0.51ml(5.11mmol)2-氯-3-丁烯和10.2ml(5.11mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到1.23g为无色油状的标题化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H43O4(MH+) 407.3161.实测值，407.3160. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用1.23g(3.03mmol)步骤1的化合物和575mg(3.03mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到822mg为无色粉末状物的标题化合物(非对映异构体的1∶1混合物)(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H39O3(MH+) 363.2899.实测值，363.2876. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.83mmol)步骤2的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制备的酰基氯、312mg(2.08mmol)氰酸银和0.17ml(1.25mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到154mg为无色粉末状物的标题化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3628. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用138mg(0.26mmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到103mg为无色粉末状物的标题化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3513. (实施例33) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用1.00g(2.84mmol)参考例3的化合物、0.31ml(3.40mmol)3-氯-1-丁烯和6.81ml(3.40mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到538mg为黄色油状的标题化合物(收率47％)。
MS (EI)(m/z)404(M+). HRMS (EI)(m/z)计算值为C25H40O4(M+) 404.2927.实测值，404.2925. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用538mg(1.33mmol)步骤1的化合物和253mg(1.33mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，分别得到126mg极性更低的标题化合物(收率26％)、107mg极性更高的标题化合物(收率81％)。
极性低的标题化合物 MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O3(MH+) 361.2743.实测值，361.2760. 极性高的标题化合物 MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB(m/z)计算值为C23H37O3(MH+) 361.2743.实测值，361.2720. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用126mg(0.35mmol)步骤2的低极性化合物、由94.1mg(0.53mmol)羧酸制备的酰基氯、132mg(0.88mmol)氰酸银和73.9μl(0.53mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到44.2mg为无色粉末状物的标题化合物(收率24％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O5(MH+) 527.3485.实测值，527.3470. 步骤4 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用40.1mg(76.1μmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到22.6mg为无色粉末状物的标题化合物(收率58％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3318. (实施例34) 步骤1 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，使用107g(0.30mmol)实施例33步骤2得到的高极性化合物、由79.9mg(0.45mmol)羧酸制备的酰基氯、112mg(0.75mmol)氰酸银和62.7μl(0.45mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到31.7mg为无色粉末状物的标题化合物(收率20％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O5(MH+) 527.3485.实测值，527.3497. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用27.7mg(52.6μmol)步骤1的化合物进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到16.4mg为无色粉末状物的标题化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3358. (实施例35) 步骤1 (3R)-12-环丙基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例2的步骤1的方法，使用2.00g(5.67mmol)参考例3的化合物、0.66ml(6.80mmol)环丙基甲基溴和13.6ml(6.80mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5mol/L甲苯溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到2.17g为无色油状的标题化合物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H43O4(MH+) 407.3161.实测值，407.3114. 步骤2 (3R)-12-环丙基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用2.00g(4.92mmol)步骤1的化合物和936mg(4.92mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，1.55g为无色粉末状的标题化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.实测值，345.2794. 步骤3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-环丙基甲基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.83mmol)步骤2的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制备的酰基氯、312mg(2.08mmol)氰酸银和0.17ml(1.25mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)纯化，得到153mg为无色粉末状物的标题化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3605. (实施例36) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-甲酰基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向5.00g(12.6mmol)(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的25ml二氯甲烷溶液中加入0.22g(0.63mmol)过钌酸四丙基铵(VII)、2.22g(18.9mmol)4-甲基吗啉-N-氧化物和6.30g分子筛4A，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用乙酸乙酯洗涤。减压馏去滤液，将残余物用150ml乙酸乙酯稀释，用10％Na2S2O3水溶液、接着用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩，将所得残余物通过柱层析纯化，用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.20g为无色粉末状物的标题化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)395(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H39O5(MH+) 395.2797.实测值，395.2797. 步骤2 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
在0℃、氩气氛下，按照文献记载的方法(J.Org.Chem.2002，67，7162-7164)，向1.00g(2.53mmol)步骤1的化合物的20ml四氢呋喃溶液中加入0.45ml(3.04mmol)三氟甲基三甲基硅烷，然后加入催化剂量的TBAF(1mol/L四氢呋喃溶液)，一边自然升温一边反应36小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后加入7.60ml(7.60mmol)TBAF(1mol/L四氢呋喃溶液)，搅拌1小时。将反应混合物倒入稀柠檬酸水溶液中，减压馏去溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.07g黄色油状物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)465(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H40F3O5(MH+) 465.2828.实测值，465.2852. 在0℃、氩气氛下，向1.07g(2.30mmol)上述化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入0.96ml(6.91mmol)三乙胺，然后滴加0.27ml(3.45mmol)甲磺酰氯，一边自然升温一边反应60小时。将反应混合物倒入稀柠檬酸水溶液中，减压馏去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将合并的有机层用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.18g无色油状物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H42F3O7S (MH+)543.2603.实测值，543.2644. 在室温下，向1.18g(2.17mmol)上述化合物中加入1.03ml(6.91mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在150℃下反应10小时。将反应混合物倒入到稀柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到211mg无色油状物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)447(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H38F3O4(MH+) 447.2722.实测值，447.2687. 步骤3 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用211mg(0.47mmol)步骤2的化合物和89.9mg(0.47mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到101mg为无色粉末状物的标题化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)385(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H32F3O3(MH+-H2O) 385.2354.实测值，385.2390. 步骤4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[22.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用101mg(0.25mmol)步骤3的化合物、由67.5mg(0.38mmol)羧酸制备的酰基氯、94.4mg(0.63mmol)氰酸银和53.0μl(0.38mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)纯化，得到55.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率39％)。
MS (FAB)(m/z)569(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H44F3N2O5(MH+) 569.3202.实测值，569.3225. 步骤5 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用47.4mg(83.4μmol)步骤4的化合物进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到37.1mg为无色粉末状物的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)555(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H42F3N2O5(MH+) 555.3046.实测值，555.3033. (实施例37) 步骤1 (3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-甲酰基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例36的步骤1的方法，使用4.13g(10.1mmol)实施例27步骤1中制备的(3R)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-12-(1-羟基丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林、179mg(0.51mmol)过钌酸四丙基铵(VII)和1.78g(15.2mmol)4-甲基吗啉-N-氧化物以及5.05g分子筛4A进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到2.63g为无色油状的标题化合物(收率64％)。
MS (EI)(m/z)408(M+). HRMS (EI)(m/z)计算值为C24H40O5(M+) 408.2876.实测值，408.2901. 步骤2 (3R)-12-(1-丁炔-4-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照文献的方法(Synthesis 2004，59-62.)，使用2.50g(6.12mmol)步骤1的化合物、1.90g(纯度76％，7.34mmol)对甲苯磺酸叠氮化物、2.54g(18.4mmol)碳酸钾和1.01ml(7.34mmol)2-氧代丙基膦酸二甲酯进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到1.05g为淡黄色油状物的标题化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3) 343.2637.实测值，343.2668. 步骤3 (3R)-12-(1-丁炔-4-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用950mg(2.35mmol)步骤2的化合物和447mg(2.35mmol)对甲苯磺酸进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到571mg为无色油状物的标题化合物(收率67％)。
MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H37O3(MH+) 361.2743.实测值，361.2743. 步骤4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-丁炔-4-基)-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用300mg(0.83mmol)步骤3的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制备的酰基氯、312mg(2.08mmol)氰酸银和0.17ml(1.25mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)纯化，得到60.8mg为无色粉末状物的标题化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O5(MH+) 527.3485.实测值，527.3498. 步骤5 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[22.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-丁炔-4-基)-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用51.3mg(97.4μmol)步骤4的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到36.9mg为无色粉末状物的标题化合物(收率74％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3287. (实施例38) 12-脱乙烯基-12-甲酰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向300mg(0.82mmol)参考例12的化合物的5ml四氢呋喃溶液中加入催化剂量的四氧化锇(5％叔丁醇溶液)和352mg(1.65mmol)高碘酸钠的5ml水溶液，在室温下搅拌24小时。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用乙酸乙酯洗涤。减压馏去滤液，然后加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层用5ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到169mg为无色粉末状物的标题化合物(收率56％)。
MS (CI)(m/z)367(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C21H35O5(MH+) 367.2484.实测值，367.2500. (实施例39) 14-乙酰氧基-12-脱乙烯基-12-甲酰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.5g(4.09mmol)实施例38的化合物中加入3.86ml(41.0mmol)乙酸酐、6.62ml(41.0mmol)吡啶和460mg(4.09mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用30ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到939mg为黄色粉末状物的标题化合物(收率56％) MS (FAB)(m/z)409(MH+). Rf ＝0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1) (实施例40) 步骤1 12-脱乙烯基-12-甲氧基羰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.37g(3.74mmol)实施例38的化合物的15ml含水四氢呋喃溶液中加入1.01g(11.2mmol)氯酸钠和1.75g磷酸二氢钠，在室温下搅拌9小时。向反应混合物中加入稀氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。向水层中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，将合并的酸性萃取的有机层用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂，得到1.16g为无色粉末状物的粗制羧酸衍生物(收率81％)。
MS (CI)(m/z)383(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C21H35O6(MH+) 383.2434.实测值，383.2414. 向100mg(0.26mmol)该羧酸衍生物的2ml乙腈溶液中加入49.5μl(0.52mmol)硫酸二甲酯和145mg(1.05mmol)碳酸钾，加热回流7小时。将反应混合物用Celite过滤，将残余物用乙酸乙酯洗涤。减压馏去滤液，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(3ml×3)。将合并的有机层用3ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到89.3mg为无色油状物的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H37O6(MH+) 397.2590.实测值，397.2598. 步骤2 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基羰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用100mg(0.25mmol)步骤1的化合物、由67.5mg(0.38mmol)羧酸制备的酰基氯、94.4mg(0.63mmol)氰酸银和53.0μl(0.38mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到106mg为无色粉末状物的标题化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)563(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O8(MH+) 563.3332.实测值，563.3336. 步骤3 4-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基羰基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用151mg(0.27mmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，分别得到105mg为无色粉末状物的标题化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H43N2O7(MH+) 519.3070.实测值，519.3085. (实施例41) 步骤1 12-脱乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
在室温下，向288mg(1.28mmol)膦酰乙酸三乙酯的10ml四氢呋喃溶液中加入76.9mg(1.92mmol)氢化钠，在室温下搅拌0.5小时。在该温度下、氩气氛下，加入470mg(1.28mmol)实施例38的化合物的10ml四氢呋喃溶液，搅拌1小时。向反应混合物中加入稀柠檬酸水溶液，减压馏去溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层用5ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到351mg为无色粉末状物的标题化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)437(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H41O5(MH+) 437.2903.实测值，437.2903. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.46mmol)步骤1的化合物、由123mg(0.69mmol)羧酸制备的酰基氯、172mg(1.15mmol)氰酸银和96.0μl(0.69mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到91.6mg为无色粉末状物的标题化合物(收率33％)。
MS (CI)(m/z)603(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C33H51N2O8(MH+) 603.3645.实测值，603.3643. 步骤3 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用91.6mg(0.15mmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到63.9mg为无色粉末状物的14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林(收率76％)。向该化合物中加入4mol/L氯化氢-二_烷，滤取析出的晶体，用二乙醚洗涤，得到40.0mg标题化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)559(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H47N2O7(游离态的MH+) 559.3383.实测值，559.3361. (实施例42) 步骤1 12-脱乙烯基-12-[1-氯乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
在冰冷却、氩气氛下，向2.84g(8.19mmol)氯甲基三苯基氯化_的30ml四氢呋喃悬浮液中滴加8.19ml(8.19mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1mol/L四氢呋喃溶液)。在该温度下搅拌0.5小时，然后滴加1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物的10ml四氢呋喃溶液。一边将反应混合物自然升温，一边搅拌约1小时，倒入稀柠檬酸水溶液中，减压馏去。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到1.03g为无色粉末状的标题化合物(收率95％)。
MS (CI)(m/z)399(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C22H36ClO4(MH+) 399.2302.实测值，399.232 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.50mmol)步骤1的化合物、由133mg(0.75mmol)羧酸制备的酰基氯、187mg(1.25mmol)氰酸银和0.10ml(0.75mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到31.9mg为无色粉末状物的标题化合物(收率11％)。
MS (FAB)(m/z)565(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H46ClN2O5(MH+) 565.3044.实测值，565.3058. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用23.9mg(42.3μmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到17.6mg为无色粉末状物的标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H42ClN2O5(MH+) 521.2782.实测值，521.2792. 步骤4 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用800mg(1.54mmol)步骤3的化合物进行反应，得到778mg标题化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)521(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H42ClN2O5(游离态的MH+) 521.2782.实测值，521.2762. (实施例43) 步骤1 12-脱乙烯基-12-甲氧基亚氨基甲基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物的20ml甲醇溶液中加入0.34g(4.09mmol)盐酸甲氧基胺和0.53ml(4.09mmol)三乙胺，加热回流3小时。冷却后减压馏去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的有机层用20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物用己烷进行吸滤，得到857mg为无色粉末状物的标题化合物(收率79％)。
MS (CI)(m/z)396(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C22H38NO5(MH+) 396.2750.实测值，396.2789. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基亚氨基甲基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.50mmol)步骤1的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制备的酰基氯、192mg(1.28mmol)氰酸银和0.11ml(0.77mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到34.6mg为无色粉末状物的标题化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)562(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H48N3O7(MH+) 562.3492.实测值，562.3506. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-甲氧基亚氨基甲基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用26.6mg(47.4μmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到7.90mg为无色粉末状物的标题化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)518.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H44N3O6(MH+) 518.3230.实测值，518.3267. (实施例44) 步骤1 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例42的步骤1的方法，用1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物、3.15g(8.19mmol)丙基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1mol/L四氢呋喃溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到671mg为无色油状物的标题化合物(收率63％)。
MS (CI)(m/z)393(MH+). HRMS (CI)(m/z)计算值为C24H41O4(MH+) 393.3005.实测值，303.2984. 步骤2 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.51mmol)步骤1的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制备的酰基氯、192mg(1.28mmol)氰酸银和0.11ml(0.77mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到40.1mg为无色粉末状物的标题化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)559.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H51N2O6(MH+) 559.3747.实测值，559.3713. 步骤3 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用32.5mg(58.2μmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到19.2mg为无色粉末状物的标题化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)515.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3455. 步骤4 盐酸12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，使用400mg(0.78mmol)步骤4的化合物进行反应，得到418mg标题化合物(收率97％)。
MS (FAB)(m/z)515.6(フリ一体のMH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(フリ一体のMH+) 515.3485.实测值，515.3494. (实施例45) 步骤1 12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照实施例42的步骤1的方法，用1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物、3.27g(8.19mmol)丁基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1mol/L四氢呋喃溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到408mg为无色粉末状物的标题化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H43O4(MH+) 407.3161.实测值，403.3178. 步骤2 14-{(3R，4S}-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用408mg(1.00mmol)步骤1的化合物、由266mg(1.50mmol)羧酸制备的酰基氯、375mg(2.50mmol)氰酸银和0.21ml(1.50mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到72.3mg为无色粉末状物的标题化合物(收率13％)。
MS (FAB)(m/z)573(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C33H53N2O6(MH+) 573.3904.实测值，573.3913. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用66.4mg(0.12mmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到41.8mg为无色粉末状物的标题化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3663. (实施例46) 步骤1 12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林
按照实施例42的步骤1的方法，用1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物、3.18g(8.19mmol)苄基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1mol/L四氢呋喃溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到269mg为无色粉末状物的标题化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)441(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C28H41O4(MH+) 441.3005.实测值，441.3001. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用200mg(0.45mmol)步骤1的化合物、由121mg(0.68mmol)羧酸制备的酰基氯、169mg(1.13mmol)氰酸银和94.8μl(0.68mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到60.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)607(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C36H51N2O6(MH+) 607.3747.实测值，607.3743. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-(1-苯基乙烯-2-基)姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用52.0mg(85.7mmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物用硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到41.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)563(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C34H47N2O5(MH+) 563.3485.实测值，563.3509. (实施例47) 步骤1 12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例42的步骤1的方法，用1.00g(2.73mmol)实施例38的化合物、3.14g(8.19mmol)烯丙基三苯基溴化_和8.19ml(8.19mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1mol/L四氢呋喃溶液)进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到128mg为黄色粉末状物的标题化合物(收率12％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C24H39O4(MH+) 391.2848.实测值，391.2831. 步骤2 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用120mg(0.31mmol)步骤1的化合物、由83.5mg(0.47mmol)羧酸制备的酰基氯、117mg(0.78mmol)氰酸银和65.5μl(0.47mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)纯化，得到36.0mg为无色粉末状物的标题化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C32H49N2O6(MH+) 557.3591.实测值，557.3560. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用29.7mg(53.3μmol)步骤2的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到16.5mg为无色粉末状物的标题化合物(收率60％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H45N2O5(MH+) 513.3328.实测值，513.3339. (实施例48) 19，20-O，O-异亚丙基-19，20-二羟基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照参考例2，将3.00g(7.38mmol)实施例39所得的14-乙酰氧基-12-脱乙烯基-12-甲酰基-11-O-甲氧基甲基姆替林进行二醇化反应，将所得粗制产物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到1.73g为黄色油状物的二醇化合物(收率53％)。将该化合物溶解于10ml甲醇中，加入10ml稀氢氧化钠水溶液，加热回流13小时。冷却后减压馏去溶剂，向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用30ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂，得到粗制的三醇化合物。将其溶解于30ml丙酮中，加入1.45ml(11.8mmol)丙酮二甲缩醛、以及催化剂量的对甲苯磺酸，在室温下放置12小时。减压馏去反应混合物，向残余物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。将合并的有机层用30ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.22g为淡黄色粉末状物的标题化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)439(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C25H43O6(MH+) 439.3060.实测值，439.3082. (实施例49) 12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林-12-N-甲基甲酰胺
向2实施例40步骤1中制备的200mg(0.52mmol)12-羧基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林的2ml二氯甲烷溶液中加入100mg(0.52mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和0.78ml(1.57mmol)甲胺(2mol/L四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入稀柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)。将合并的有机层用5ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到46.7mg为无色油状物的标题化合物(收率23％)。
MS (FAB)(m/z)396(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C22H38NO5(MH+) 396.2750.实测值，396.2759. (实施例50) 12-脱乙烯基-11-甲氧基甲基氧基姆替林-12-N，N-二甲基甲酰胺
按照实施例49的方法，使用200mg(0.52mmol)实施例40步骤1中制备的12-羧基-12-脱乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林、100mg(0.52mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和0.78ml(1.57mmol)二甲胺(2mol/L四氢呋喃溶液)进行反应，将所得残余物通过柱层析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到46.6mg为无色油状的标题化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)410(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H40NO5(MH+) 410.2906.实测值，410.2988. (实施例51) 步骤1 (3R)-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基11-氧代-4-表姆替林
按照参考例4的方法，使用100mg(0.28mmol)实施例7步骤1的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到103mg为无色粉末状物的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+) HRMS (FAB)(m/z)计算值为C23H39O3(MH+) 363.2899.实测值，363.2864. 步骤2 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-3-脱氧代-11-脱羟基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照实施例1的步骤1的方法，用85.2mg(0.24mmol)步骤1的化合物、由63.9mg(0.36mmol)羧酸制备的酰基氯、89,9mg(0.60mmol)氰酸银和50.2μl(0.36mmol)三乙胺进行反应，将残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1、)纯化，得到55.0mg为无色粉末状物的标题化合物(收率43％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C31H49N2O5(MH+) 529.3641.实测值，529.3663. 步骤3 14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-12-脱乙烯基姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用49.0mg(92.7μmol)步骤3的化合物进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，得到21.8mg为无色粉末状物的标题化合物(收率46％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C30H47N2O5(MH+) 515.3485.实测值，515.3483. (实施例52) 步骤1 14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12[2-丙烯-3-基]]姆替林
按照实施例1的步骤2的方法，使用实施例15步骤2中得到的1.50g(2.91mmol)14-{(3S，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林进行反应，将所得残余物通过硅胶柱层析(NH、乙酸乙酯、接着乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到900mg为无色粉末状物的标题化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O5(MH+) 501.3328.实测值，501.3289. 步骤2 盐酸14-{(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脱乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照与实施例2的步骤5同样的方法，用776mg(1.55mmol)步骤1的化合物进行反应，得到664mg标题化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)501(游离态的MH+). HRMS (FAB)(m/z)计算值为C29H45N2O6(游离态的MH+) 501.3328.实测值，501.3319. (试验例) MIC[最小抑菌浓度(MIC)的测定是按照NCCLS琼脂平板稀释法(Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria thatgrow aerobically(抗菌剂敏感性试验稀释法用于需氧生长细菌)；approved standard-sixth edition.NCCLS.2003，M7-A6，Vol.23(No.2).)进行。其结果表示在表中。可确认本发明的化合物具有优异的抗菌活性。
[表1] 表.体外抗菌活性 产业实用性 本发明的化合物是具有优异的抗菌作用的新型12位取代姆替林衍生物，可用作包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有关的感染病的治疗药。
权利要求
1.下述化学式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基、或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
2.下述化学式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团，条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外。
3.下述化学式(1-2)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类
式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或者取代或无取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团，条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
4.权利要求1-3的姆替林衍生物或其加成盐类的制备中间体，其特征在于所述姆替林衍生物是下述化学式(2-1)所示的4-表姆替林衍生物
式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R3表示羟基的保护基团，R4表示氢原子或羟基的保护基团，条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外。
5.权利要求1-4的姆替林衍生物或其加成盐类的制备中间体，其特征在于所述姆替林衍生物由下述化学式(2-2)所示
式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R3和R4相同或不同，表示氢原子或羟基的保护基团，条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
6.感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
7.感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1-1)所示姆替林衍生物或其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
式中，R1’表示氢原子、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团，条件是R1’为乙基或乙烯基的情况除外。
8.感染病治疗药，其特征在于该感染病治疗药含有下述化学式(1-2)所示的姆替林衍生物及其酸加成盐类的至少一种以上作为有效成分
式中，R1表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基或低级烷基氧基羰基，R2表示氢原子、低级烷基或者取代或无取代的芳烷基，R3表示羟基的保护基团，条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
全文摘要
本发明提供对包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示强力且广谱抗菌作用、有望作为感染病治疗药应用的姆替林新型类似物的上述化学式(1)所示的12位取代衍生物以及其制备中间体。式中，R1表示氢原子、甲酰基、低级烷基等，R2表示氢原子、低级烷基等。条件是R1为乙基或乙烯基的情况除外。
文档编号C07C49/487GK101120001SQ20058004821
公开日2008年2月6日 申请日期2005年12月21日 优先权日2004年12月27日
发明者高木居雅法, 福田保路, 佐藤太朗, 长江修, 岸井粒太, 福田秀行 申请人:杏林制药株式会社