专利名称：一种溴代苯甲酸酯的合成方法
技术领域：
本发明属于精细化工产品的制备技术领域，特别涉及一种苯甲酸酯的间位单溴取代的方法，原料取代苯甲酸酯的取代基主要是指间位的活化取代基，尤其是甲酸酯的对位的活化基团取代。
背景技术：
苯甲酸酯的间位单溴代物是有价值的化工产品，是有机合成中很好的苯环中间体切块、精细化工和制药工业的重要中间体之一。至今已经报道并实际应用的许多合成方法。其中常用的方法是用溴在一定条件下苯甲酸酯进行溴化。例如S.A.Khan等(S.A.Khan，M.A.Munawar，M.Siddiq；Monobromination ofDeactivated Active Rings Using Bromine，Mercuric Oxide，and Strong Acid.J.Org.Chem.1988，53，1799-1800.)用溴在氧化汞和强酸下溴化苯甲酸甲酯，得到78％产率的间溴苯甲酸甲酯，不足在于有副产物间溴苯甲酸。Shlomo Rozen等(S.Rozen，M.Brand，R.Lidor；Aromatic bromination using bromine fluoridewith no Friedel-Crafts catalyst.J.Org.Chem.；1988；53(23)；5545-5547.和S.Rozen and M.Brand；Novel Aromatic Bromination Using BrF Prepared Directlyfrom the Corresponding Elements.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，752-753.)使用氟和溴在-75℃下原位生成的氟化溴在低温-75～-45℃下对苯甲酸乙酯溴化，得到间溴取代和二溴取代产物(95∶5)的混合物；Shlomo Rozen等(S.Rozen，O.Lerman；Bromination of Deactivated Aromatics Using BrF3without a Catalyst.J.Org.Chem.1993，58，239-240)使用了三氟化溴和溴的混合物对苯甲酸甲酯溴化，Shlomo Rozen等所用的方法不足在于反应需要低温，产率不高，有强腐蚀性氟化氢生成，且不适合间位有活化取代基的化合物的溴化。Pilar Basabe等(P.Basabe，A.Diego，S.Delgado，D.Díez，I.S.Marcos，J.G.Urones；Short and efficient synthesis of(+)-subersic acids.Tetrahedron，2003，59，9173-9177.)。用溴来溴化对羟基苯甲酸甲酯，在二氯甲烷中反应24h，得到3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯产率为95％，不足在于需要在有机氯溶剂中，反应时间长。
另外的溴化方法还有，J.J.Harrison等(J.J.Harrison，J.P.Pellegrini，C.M.Selwitz；Bromination of deactivated aromatics using potassium bromate.J.Org.Chem.1981，46，2169-2171.)和Amiram Groweiss(A.GroweissUse of SodiumBromate for Aromatic BrominationResearch and Development.Org.Process Res.Dev.2000，4(1)，30-33.)以溴酸碱金属盐(如钾盐或钠盐)和浓硫酸或高浓度的硫酸溶液(30～65％)作为溴化试剂，不足在于需加热，且产率不高，有少量多溴产物生成，反应中还常有反应底物上的碳氧化成二氧化碳，或酚氧化成醌，或形成多核芳环化合物等副产物。
其它的溴化方法还有，D.H.Derbyshire等(D.H.Derbyshire，W.A.Water；The Significance of the Bromine Cation in Aronmatic Substitution.Part II.Preparative Applicability.J.Chem.Soc.，1950，573-577.)用溴酸碱金属盐和溴作溴化试剂，不足之处在于需要使用50％的硫酸，易产生苯甲酸类副产物。还有以溴化氢和一定的氧化剂，或者以N-溴代物作为溴化试剂，如以NBS(T.Oberhauser；A New Bromination Method for Phenols and AnisolesNBS/HBF4·Et2O in CH3CN.J.Org.Chem.1997，62，4504-4506)，或以SMIB[Y.0kada，M.Yokozawa，M.Akiba，K.Oishi，K.O-kawa，T.Akeboshi，Y.Kawamura，S.Inokuma，Y.Nakamura，Jun Nishimura；Bromination by means of sodiummonobromoisocyanurate(SMBI)]等作为溴化试剂，在硫酸或路易斯酸下或者使用有机溶剂条件下进行。
上述的溴代方法常伴有多溴化副产物，在有机溶剂中进行或需要高温或低温，或反应中生成溴化氢或氟化氢，在工业生产中产生腐蚀性废气，废物处理困难，污染环境，而且反应中的强酸性环境使得反应产生苯甲酸类副产物。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种溴代苯甲酸酯的合成方法。本发明制备间位单溴取代的苯甲酸酯化合物的方法，克服了上述现有技术的不足，在中性或近中性的水相体系中进行，且条件温和，反应时间短，不产生多溴代苯甲酸酯或苯甲酸类附产物，不产生溴化氢等废物，无需处理废物，无污染排放，成本降低。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种溴代苯甲酸酯的合成方法，包括如下步骤(1)将取代苯环化合物、溴酸碱金属盐和水混合，边搅拌边控制温度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反应1～4小时后，停止反应，得到反应混合物；所述取代苯环化合物∶溴∶溴酸碱金属盐物质的量比为6∶2～3∶1～1.2；所述水的用量为溴酸碱金属盐质量的20～40倍。
(2)将所得反应混合物减压抽滤，除去滤液后，残留物用水洗至干净后，烘干，即制得单溴代产物溴代苯甲酸酯。
或根据需要，步骤(2)还可以将反应混合物采用乙醚萃取，干燥，旋干得产物溴代苯甲酸酯。
反应式如下 本发明产物得率为65～95％，经检测，其熔点均能接近文献值，可直接使用，满足优质产品的要求。
所述取代苯环化合物为苯甲酸酯，通式如下 其中R1代表烷基，如-CH3，或-C2H5等；R2代表苯环活化基团，如-OCH3，或-OC2H5，或-OH，或-OCOCH3，或-OCOC2H5，或-NH2，或-N(CH3)2，或-NHCOCH3等。
为了更好地实现本发明，所述烘干采用真空烘干方式。所述溴酸碱金属盐为溴酸钾或溴酸钠等溴酸碱金属盐。优选取代苯环化合物∶溴∶溴酸碱金属盐的物质的量之比为6∶3∶1。所述溴和溴酸碱金属盐的物质的量分别为取代苯环化合物的物质的量的1/3～1/2倍和1/5～1/6倍；特别分别优选为苯甲酸酯化合物的物质的量的1/2倍和1/6倍；优选的反应时间为2～3小时。
本发明选择了一种既具有较高选择性，又无污染物排放，且条件温和，操作简单，符合绿色环保要求的溴和溴酸碱金属盐的水溶液作为溴代试剂。该反应在水中进行。本发明在温和的温度(25℃左右)和水中，用溴和溴酸碱金属盐的作为单溴代试剂，对系列苯甲酸酯的苯环进行单溴代，约1～4小时即可获得高产率的单溴代产物。产品的纯度较高，不需要纯化即可直接使用。反应中没有检测到多溴代产物或苯甲酸类产物生成。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果1、由于本发明采用了选择性高、无污染废弃物的溴和溴酸碱金属盐的水相体系作为单溴代试剂，在中性水溶液中进行苯甲酸酯化合物的单溴代反应，且反应条件温和，可得到高的产率65～95％，可制得直接使用的高纯度的苯甲酸酯的间位单溴代产物。
2、由于本发明反应采用温和的温度，且反应体系为中性或近中性，适用于较广的反应底物类型，包括含有对酸敏感基团的反应底物，尤其是强酸性条件下水解的酯类化合物。
3、由于本发明工艺在水相中进行，且产物中无污染废弃物排放，因此与现有技术相比，不仅工艺简单，且符合绿色环保要求，无需处理废物，成本大大降低，其应用前景十分广阔。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1在250mL三颈瓶中加入4-甲氧基苯甲酸甲酯(15.0g，0.09mol)和溴酸钾(2.52g，0.015mol)，加入100mL水，25℃条件下搅拌。滴加溴(2.4mL，0.045mol)。反应4h结束，反应结束后，减压抽滤(压力10mmHg)，除去滤液，残留物用水洗两次，滤饼真空烘干(压力10mmHg，温度70℃，干燥时间8h)，得白色固体为3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(19.4g)，产率88％，熔点96～97℃(文献95.5～96℃)。
IR(KBr)1709，1601，1500，1463，1431，1275，1119cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，8.21(d，1H，J＝2.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ165.3，159.1，134.4，130.3，123.4，111.1，110.8，56.1，51.8；MSm/z246and 244(1∶1，M+)，169(100)。
实施例2实施例1中，取代苯甲酸酯化合物改为4-羟基苯甲酸乙酯15.0g(0.09mol)，反应温度改为40℃，反应时间为3h，乙醚萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，50℃水浴下旋干，得白色固体为3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯(23.2g)，产率95％，熔点102～103℃(文献103℃)。
实施例3在50mL三颈瓶中加入4-氨基苯甲酸乙酯4.95g(0.03mol)和溴酸钠0.76g(0.005mol)，加入20mL水，10℃条件下搅拌。滴加溴0.79mL(0.015mol)。反应1h结束，反应结束后，减压抽滤(压力10mmHg)，除去滤液，残留物用水洗两次，滤饼真空烘干(压力10mmHg，温度70℃，干燥时间8h)，得白色固体为3-溴-4-氨基苯甲酸乙酯(4.75g)，产率65％，熔点90～91℃(文献92℃)。
实施例4在50mL三颈瓶中加入4-乙氧基苯甲酸乙酯5.82g(0.03mol)和溴酸钾1.00g(0.006mol)，加入20mL水，30℃条件下搅拌。滴加溴0.79mL(0.015mol)。反应4h结束，反应结束后，减压抽滤(压力10mmHg)，除去滤液，残留物用水洗两次，滤饼真空烘干(压力10mmHg，温度70℃，干燥时间8h)，得白色固体为3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.49g)，产率67％，熔点58～59℃(文献60℃)。
实施例5在50mL三颈瓶中加入4-乙氧基苯甲酸甲酯5.40g(0.03mol)和溴酸钠0.91g(0.006mol)，加入20mL水，20℃条件下搅拌。滴加溴0.52mL(0.01mol)。反应2h结束，反应结束后，减压抽滤(压力10mmHg)，除去滤液，残留物用水洗两次，滤饼真空烘干(压力10mmHg，温度70℃，干燥时间8h)，得白色固体为3-溴-4-乙氧基苯甲酸甲酯(4.87g)，产率94％，熔点73～74℃(文献73.5～74℃)。
权利要求
1.一种溴代苯甲酸酯的合成方法，包括如下步骤(1)将取代苯环化合物、溴酸碱金属盐和水混合，边搅拌边控制温度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反应1～4小时后，停止反应，得到反应混合物；所述取代苯环化合物∶溴∶溴酸碱金属盐物质的量比为6∶2～3∶1～1.2；所述水的用量为溴酸碱金属盐质量的20～40倍；(2)将所得反应混合物减压抽滤，除去滤液后，残留物用水洗至干净后，烘干，即制得溴代苯甲酸酯；反应式如下
2.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)为将反应混合物采用乙醚萃取，干燥，旋干得溴代苯甲酸酯。
3.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述取代苯环化合物为苯甲酸酯，通式如下 其中R1代表烷基；R2代表苯环活化基团。
4.根据权利要求3所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述R1代表-CH3，或-C2H5。
5.根据权利要求3所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述苯环活化基团代表-OCH3，或-OC2H5，或-OH，或-OCOCH3，或-OCOC2H5，或-NH2，或-N(CH3)2，或-NHCOCH3。
6.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述烘干采用真空烘干方式。
7.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述溴酸碱金属盐为溴酸钾或溴酸钠。
8.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述取代苯环化合物∶溴∶溴酸碱金属盐物质的量之比为6∶3∶1。
9.根据权利要求1所述的一种溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述反应时间为2～3小时。
全文摘要
本发明公开了一种溴代苯甲酸酯的合成方法，将取代苯环化合物、溴酸碱金属盐和水加入反应容器内混合，边搅拌边控制温度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反应1～4小时后，停止反应，减压抽滤，除去滤液，残留物用水洗后，烘干滤饼，制得溴代苯甲酸酯。本发明产品熔点均能接近文献值，可直接使用，满足优质产品的要求。本发明产品纯度高，无需提纯直接使用，无污染废物排放；反应条件温和，反应时间短，操作简单；产品得率高，为65～95％。
文档编号C07C69/00GK1850775SQ200610035510
公开日2006年10月25日 申请日期2006年5月18日 优先权日2006年5月18日
发明者哈成勇, 高红云, 沈敏敏, 王广军 申请人:中国科学院广州化学研究所