专利名称：(r)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，属化工领域。
二、技术背景坦索罗辛盐酸盐(Tamsulosin hydrochloride)商品名为YM-12617及哈乐(Harnal)，是日本山之内制药株式会社(Yamanouchi)在上世纪八十年代末继氨磺洛尔之后开发的又一磺酰胺类抗高血压新药，是一个强效选择性肾上腺素能α1受体拮抗剂。近年来，国外发现它对前列腺疾病也有良好的治疗效果，已用于临床治疗，因此市场用途更广。坦索罗辛盐酸盐作为一个近年来备受瞩目的前列腺增生疾病长效α1A肾上腺能受体阻滞剂，市场空间将使其后市成长难于估量。坦索罗辛生产的主要工艺路线，包括有通过手性合成和手性拆分两大途径。手性合成坦索罗辛的生产过程的主要中间体是旋光性胺(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；由于这一中间体在手性合成制备过程中需要用到比较昂贵的原料(R)-α-苯乙胺和贵金属氢化催化剂二氧化铂及10％含量的钯碳，生产成本较高，导致销售价格也高。因此开发成本低廉的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的生产工艺是降低通过手性合成途经制造坦索罗辛造价的关键。
三、技术内容针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种生产成本低廉的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法。
本发明的技术内容为，一种(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其包括如下步骤(1)、将1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮、在0℃下通氨至饱和状态的甲醇溶液和湿的催化剂活性雷尼镍放入压力釜中，甲醇溶液的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的重量的4～6倍，雷尼镍的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的15～25重量％；在55～65℃，8～12kg/cm2条件下搅拌催化氢化反应至氢压不下降，反应结束后冷却，滤出催化剂；滤液减压旋转排氨同时蒸发除去溶剂得固体结晶；再将固体结晶用甲醇加热溶解，冷却，用乙醇-氯化氢溶液酸化至PH为1～2，减压旋转蒸发除去溶剂，浓缩至干，得固体结晶后，再用乙腈使其溶解，转移至搪瓷搅拌反应釜中，搅拌加热回流0.5～2小时，乙腈的使用量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮的重量的1～3倍；冷却至-5～0℃，析出结晶，滤出，烘干，得到(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(2)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐加热溶于无离子水中，无离子水(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(重量)＝3～6∶1；再加入无水碳酸钾，无水碳酸钾的加入量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐重量的2.2～2.8倍；搅拌1～3小时，冷却结晶，滤出结晶后烘干，得(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.8～1.2倍的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶固体；用冷却至0℃的甲醇洗涤，过滤，干燥得固体；再将此固体产物悬浮于浓度为50％的甲醇水溶液中，加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物；(4)、合并所有的滤洗液，搅拌下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10，得悬浮液在1～3小时内冷至0～5℃，过滤，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(5)、将上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.4～0.6倍的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物，用冷却至0℃的甲醇洗涤，制得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐；(6)、将制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于浓度为50％的甲醇水溶液，甲醇水溶液(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(重量)＝3～5∶1，在搅拌加热下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10；所得悬浮液在1～3小时内冷却至0～5℃，滤出固体沉淀，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
为提高(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐的旋光纯度(HPLC)，将(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐进行重结晶，其采用通用重结晶工艺将(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于50％甲醇水溶液，甲醇水溶液(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(重量)＝3～4∶1，冷却至有固体开始析出，再冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物，用冷却至-5～0℃的甲醇洗涤，甲醇(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(重量)＝1～2∶1，过滤，干燥；重复结晶2～3次后所得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐旋光纯度(HPLC)可达99.5％以上。
本发明与以前的全手性合成或全手性拆分工艺相比，这一工艺路线具有工艺简洁，生产成本低廉的优点。
四、具体实施例下面从实施例进一步描述和理解本发明，但未限于所举的实施例。
以下实施例中制备(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的原料1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮为美国synasia公司出产的产品，含量为98％；甲醇含量为99％；乙腈的含量为99％。
(1)、将2200g1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮、1100ml在0℃下通氨至饱和状态的甲醇溶液、440g湿的催化剂活性雷尼镍放入压力釜中；在58～60℃，10kg/cm2条件下搅拌催化氢化反应至氢压不下降，反应结束后冷却，滤出催化剂；滤液减压旋转排氨同时蒸发除去溶剂得固体结晶；在将固体结晶用甲醇加热溶解，冷却，用乙醇-氯化氢溶液酸化至PH为1，减压旋转蒸发除去溶剂，浓缩至干，得固体结晶后，再用4400ml乙腈使其溶解，转移至搪瓷搅拌反应釜中，搅拌加热回流1小时；冷却至-5～0℃，析出结晶，滤出，烘干，得到1875g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，其旋光纯度(HPLC)为98.5％；(2)、将1875g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，加热溶于7800ml的无离子水中，再加入4700g无水碳酸钾(分析纯试剂)，搅拌2小时，冷却结晶，滤出结晶后烘干，得1501g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光纯度(HPLC)为98.5％；(3)、将1501g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮6000ml甲醇中，搅拌加热回流；将1426g(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解于与6000ml水中，将此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，在此温度搅拌6小时，滤出结晶固体；用冷却至0℃的甲醇洗涤，过滤，干燥得固体；再将此固体产物悬浮于2500ml浓度为50％的甲醇水溶液中，加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌6小时，滤出结晶产物；(4)、合并所有的滤洗液，搅拌下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10，得悬浮液在2小时内冷至0～5℃，过滤，水洗，干燥，得到770g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光纯度(HPLC)为75％；(5)、将上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在2500ml的甲醇中，搅拌加热回流；将830g的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸溶解于2500ml的水中，将此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却，冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌6小时，滤出结晶产物，用冷却至0℃的甲醇洗涤，制得998g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐，其旋光纯度(HPLC)为88.5％；将998g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于3500ml的50％甲醇水溶液，冷却至有固体开始析出，再冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌6小时，滤出结晶产物，以1500ml冷却至-5～0℃的甲醇洗涤，过滤，干燥；重复结晶二次后得728g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐，其旋光纯度(HPLC)达99.7％；(6)、将728g精制的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于2500ml浓度为50％的甲醇水溶液，在搅拌加热下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10；所得悬浮液在2小时内冷却至0～5℃，滤出固体沉淀，水洗，干燥，得到316g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光纯度(HPLC)达99.8％。
权利要求
1.一种(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其包括如下步骤(1)、将1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮、在0℃下通氨至饱和状态的甲醇溶液和湿的催化剂活性雷尼镍放入压力釜中，甲醇溶液的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的重量的4～6倍，雷尼镍的加入量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮投料量的15～25重量％；在55～65℃，8～12kg/cm2条件下搅拌催化氢化反应至氢压不下降，反应结束后冷却，滤出催化剂；滤液减压旋转排氨同时蒸发除去溶剂得固体结晶；在将固体结晶用甲醇加热溶解，冷却，用乙醇-氯化氢溶液酸化至PH为1～2，减压旋转蒸发除去溶剂，浓缩至干，得固体结晶后，再用乙腈使其溶解，转移至搪瓷搅拌反应釜中，搅拌加热回流0.5～2小时，乙腈的使用量为1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮的重量的1～3倍；冷却至-5～0℃，析出结晶，滤出，烘干，得到(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(2)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐加热溶于无离子水中，无离子水(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(重量)＝3～6∶1；再加入无水碳酸钾，无水碳酸钾的加入量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐重量的2.2～2.8倍；搅拌1～3小时，冷却结晶，滤出结晶后烘干，得(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)、将(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.8～1.2倍的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶固体；用冷却至0℃的甲醇洗涤，过滤，干燥得固体；再将此固体产物悬浮于浓度为50％的甲醇水溶液中，加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物；(4)、合并所有的滤洗液，搅拌下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10，得悬浮液在1～3小时内冷至0～5℃，过滤，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(5)、将上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺悬浮在甲醇中，搅拌加热回流，甲醇(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；将重量为(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.4～0.6倍的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸溶解于与甲醇同体积的水中，将此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与甲醇的溶液中，将所得溶液加热至回流，再搅拌冷却至20～25℃，继续在此温度搅拌4～8小时，滤出结晶产物，用冷却至0℃的甲醇洗涤，制得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐；(6)、将制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐搅拌加热回流溶于浓度为50％的甲醇水溶液，甲醇水溶液(体积)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(重量)＝3～5∶1，在搅拌加热下加入浓度为2N的氢氧化钠水溶液，直至pH达9～10；所得悬浮液在1～3小时内冷却至0～5℃，滤出固体沉淀，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征为将制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐进行2～3次重结晶。
全文摘要
本发明涉及一种(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以1－(3－氨磺酰基－4－甲氧基)苯基丙酮为原料，与氨的醇溶液在压力釜内经过缩合反应并在催化剂活性镍存在下催化氢化还原得到外消旋混合物(R，S)－(±)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺，继而与(1S)－(+)－10－樟脑磺酸及(1R)－(－)－10－樟脑磺酸先后成盐联合拆分得到具有旋光性的手性异构体(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺。本发明具有工艺生产路线简洁，生产成本低廉的优点。
文档编号C07C303/36GK1810781SQ20061003844
公开日2006年8月2日 申请日期2006年2月22日 优先权日2006年2月22日
发明者虞人杰, 陈俊律 申请人:江阴市金山化工有限公司