专利名称：万拉法新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种万拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
万拉法新(venlafaxine)，(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)，其结构式如通式1所示 万拉法新是一种抗抑郁药，是一种不同于其他抗抑郁药物的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。本品通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取而发挥抗抑郁作用。本品和胆碱、组胺和肾上腺素能等受体无亲和力，因而也没有这些受体中介的相关副作用，如镇静、口干、便秘、尿潴留以及视力模糊等。
现有万拉法新的制备，如J.Med.Chem，1990，33，2899-2905中所述，4-甲氧基苯乙腈在-70℃下，通过和正丁基锂作用，再与环己酮缩合，然后经Rh/Al还原，再经甲醛/甲酸甲基化制得。该方法需超低温，且收率低，成本高，不适合工业化生产。而WO03/080560中所述，4-甲氧基苯乙腈与环己酮缩合物用雷尼镍在8.5公斤的压力下氢化还原，再经甲醛/甲酸甲基化制得，该法用到易燃的Raney Ni，且需要高压反应条件，操作较为不便。又如EP1466889中所述，4-甲氧基苯乙腈在-78℃下与二异丙基锂作用，再与环己酮缩合，然后经NaBH4还原，再经甲醛/甲酸甲基化后得到万拉法新。该法需要超低温，不适合工业化生产，且还原时NaBH4的用量很大，收率低，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现且适合工业化生产的万拉法新的制备方法。
本发明为万拉法新的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步以4-甲氧基苯乙腈为原料，在碱液中，通过相转移催化剂作用，与环己酮缩合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；第二步将1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇在醇溶剂中，通过还原剂还原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇；第三步将1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于醇溶剂中，经还原剂还原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(万拉法新)。
所述第一步的碱液可为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
所述第一步的相转移催化剂可为四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基硫酸氢铵(TBAHS)。
所述第一步的反应温度可为0～30℃，反应时间为1～5小时。
所述第二步的还原剂可为CuCl，甲基化原料可为二甲胺溶液。
所述第二步的反应温度为64～78℃，反应时间为20～25小时。
所述第三步的还原剂可为KBH4或NaBH4。
所述第二步和第三步的醇溶剂可为甲醇或乙醇。
所述第三步的反应温度可为0～30℃，反应时间为3～4小时。
所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(万拉法新)可与氯化氢的异丙醇溶液反应制备万拉法新盐酸盐。
本发明避免了易燃品Raney Ni的使用以及高压氢化反应，使用一些价格便宜且易得的原料，且第三步还原反应KBH4或NaBH4的用量少，收率高，制得的万拉法新纯度高，大幅度降低了成本。本发明制备条件温和，反应操作简便，总收率60％-65％，成本低，适合工业化大生产。
具体实施例方式
本发明的具体实施方式
将在以下实施例中进行详细描述，但以下实施不应解释为限定本发明的范围。
具体合成路线如下
上述反应式中1为万拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)；2为4-甲氧基苯乙腈；3为环己酮；4为1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；5为1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇；6为万拉法新盐酸盐。
实施例11-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)的制备方法1于反应瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化铵(TBAB)，降至0～5℃，剧烈搅拌1小时，于15～20℃滴加320g(3.2mol)环己酮(3)，滴加完毕，于20℃反应3～4小时，过滤，得粗品4，用甲苯精制得450g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，收率91.8％。
方法2于反应瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，500g10％NaOH(1.25mol)溶液，10g四丁基硫酸氢铵(TBAHS)，降至5～10℃，剧烈搅拌1小时，于15～20℃滴加320g(3.2mol)环己酮(3)，滴加完毕，于20℃反应3～4小时，过滤，得粗品4，用甲苯精制得426g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，收率87％。
方法3于反应瓶投入300g(2mol)4-甲氧基苯乙腈(2)，700g10％KOH(1.25mol)溶液，10g四丁基溴化铵(TBAB)，降至0～5℃，剧烈搅拌1小时，于15～20℃滴加320g(3.2mol)环己酮(3)，滴加完毕，于30℃反应2～3小时，过滤，得粗品4，用甲苯精制得422g 1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，收率86％。
实施例21-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)的制备方法1于反应瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml甲醇，剧烈搅拌下，于室温滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完毕升温至64℃，反应25小时，减压蒸除甲醇，降至室温，将反应物转移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，收率80％。
方法2于反应瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，剧烈搅拌下，于室温滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完毕升温至64℃，反应25小时，减压蒸除乙醇，降至室温，将反应物转移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得232g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，收率80％。
方法3于反应瓶中投入245g(1mol)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，剧烈搅拌下，于室温滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完毕升温至70℃，反应25小时，减压蒸除乙醇，降至室温，将反应物转移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得242g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，收率83.4％。
方法4于反应瓶中投入245g(1mo1)1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(4)，120g(1.2mol)CuCl，1000ml乙醇，剧烈搅拌下，于室温滴加273g 33％二甲胺溶液，滴加完毕升温至78℃，反应20小时，减压蒸除乙醇，降至室温，将反应物转移至1000ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得240g 1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，收率82.8％。
实施例3万拉法新(1)的制备方法1反应瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。毕，升至室温反应3～4小时。减压蒸除甲醇，残液转移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得118g万拉法新(1)，收率85％。
方法2方法1反应瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，500ml甲醇，降至5～10℃，分批投入108g KBH4(2mol)。毕，升至室温反应3～4小时。减压蒸除甲醇，残液转移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得113.5g万拉法新(1)，收率82％。
方法3方法1反应瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，500ml乙醇，降至10～15℃，分批投入108g KBH4(2mol)。毕，升至室温反应3～4小时。减压蒸除乙醇，残液转移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得110.8g万拉法新(1)，收率80％。
方法4反应瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，500ml甲醇，降至0～5℃，分批投入76g NaBH4(2mol)。毕，升至室温反应3～4小时。减压蒸除甲醇，残液转移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得110.8g万拉法新(1)，收率80％。
方法5反应瓶中投入145g(0.5mol)1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(5)，500ml乙醇，降至0～5℃，分批投入108g KBH4(2mol)。毕，升至室温反应3～4小时。减压蒸除乙醇，残液转移至500ml 30％NaOH溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得115g万拉法新(1)，收率83％。
实施例4万拉法新盐酸盐(6)的制备将得到的118g万拉法新(1)溶于500ml乙酸乙酯中，用HCl-异丙醇溶液调PH＝2，过滤，得125g万拉法新盐酸盐(6)粗品，用异丙醇重结晶得106g万拉法新盐酸盐精品，mp 215～217℃。
权利要求
1.一种万拉法新的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步以4-甲氧基苯乙腈为原料，在碱液中，通过相转移催化剂作用，与环己酮缩合，得到1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；第二步将1-[氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇在醇溶剂中，通过还原剂还原和甲基化作用，生成1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇；第三步将1-[1-(N，N-二甲基甲脒)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于醇溶剂中，经还原剂还原得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(万拉法新)。
2.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第一步的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
3.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第一步的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
4.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第一步的反应温度为0～30℃，反应时间为1～5小时。
5.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第二步的还原剂为CuCl，甲基化原料为二甲胺溶液。
6.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第二步的反应温度为64～78℃，反应时间为20～25小时。
7.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第三步的还原剂为KBH4或NaBH4。
8.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第二步和第三步的醇溶剂为甲醇或乙醇。
9.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述第三步的反应温度为0～30℃，反应时间为3～4小时。
10.按权利要求1所述的万拉法新的制备方法，其特征在于所述1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(万拉法新)与氯化氢的异丙醇溶液反应制备万拉法新盐酸盐。
全文摘要
一种万拉法新的制备方法，属化工和化学医药领域，包括以下步骤第一步以4－甲氧基苯乙腈为原料，在碱液中，通过相转移催化剂作用，与环己酮缩合，得到1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环己醇；第二步将1－[氰基－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环己醇在醇溶剂中，通过还原剂还原和甲基化作用，生成1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇；第三步将1－[1－(N，N－二甲基甲脒)－1－(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于醇溶剂中，经还原剂还原得到1－[2－(二甲胺基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环己醇(万拉法新)。本发明操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现且适合工业化生产。
文档编号C07C217/74GK1850781SQ200610050889
公开日2006年10月25日 申请日期2006年5月22日 优先权日2006年5月22日
发明者石岳崚, 王玮, 吕建国, 陶伟峰, 樊友斌 申请人:浙江苏泊尔制药有限公司