专利名称：β－胡萝卜素的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素的制备，具体地说是一种利用偶联反应得到β-胡萝卜素的方法。
背景技术：
β胡萝卜素是维生素A类中重要的药品，其市场前景非常好。由维生素A醇或其衍生物通过与三苯基膦反应得到的有机膦盐是制备β-胡萝卜素的重要中间体，它可以进一步与维生素A醛通过Wittig缩合反应制备β-胡萝卜素(Joachim Buddrus，et al.，USP.3,634,518，Process for Preparing Alkylidene Phosphoranes，[P]1972；Badische Anlin & Soda-FabrikAktiengesellschaft，DE 974,890，Production of Compounds of the Axerophthylidene Series，[P]1964)。也可以进行两分子有机膦盐之间的缩合反应制备β-胡萝卜素(Bernhard Schulz，etal.，USP.4,105,855，Manufacture of Symmetrical Carotenoids，[P]1978) 或 由于β-胡萝卜素的对称结构，在两分子有机膦盐之间进行缩合偶联反应制备的方法显得更为简洁。在Bernhard Schulz等人的方法中，先制得维生素A三苯基膦盐的甲醇-水溶液，用正庚烷萃取除去低极性杂质后，先低于30℃减压蒸除甲醇，然后用30％的双氧水进行两分子有机膦盐之间的偶联反应，反应好之后先过滤得到产物β-胡萝卜素粗品和副产物的混合物，再对此固体混合物进行重结晶或漂洗以除去三苯氧膦。此反应存在以下缺点偶联反应时所用的双氧水(或其它氧化剂)具有很强的氧化性，容易氧化破坏生成的产物β-胡萝卜素，如果用醇类等易与水混溶的溶剂体系，则产物更容易被氧化，这样就造成产物的收率低，生产波动大，投料配比难以控制等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种产物β-胡萝卜素避免与氧化剂接触的制备方法，以大大减少产物β-胡萝卜素被氧化破坏的机率，提高产物的收率。
为此，本发明采用如下的技术方案β-胡萝卜素的合成工艺，由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在氧化剂存在下，进行偶联反应后得到β-胡萝卜素，其特征在于所述的偶联反应在水相和与水不互溶的有机溶剂的两相体系存在下进行。一旦产物β-胡萝卜素生成，其就会不断被萃取进入有机相，从而避免了与氧化剂(其留在水相中)的接触，大大减少了产物β-胡萝卜素被氧化破坏的机率，提高了产物的收率。
作为本发明的进一步技术方案，所述的水与有机膦盐的重量比可以在3∶1到20∶1之间，优选在5∶1到10∶1之间，水量太少会使有机膦盐溶解不好，影响反应进行，水量太多会降低生产能力；有机溶剂与水的体积比在0.5∶1到3∶1之间，优选0.8∶1到1.5∶1之间，溶剂太少会使产物β-胡萝卜素不能完全快速的溶解而脱离水相，溶剂太多会降低生产能力。
作为本发明的进一步技术方案，所述的反应温度在-20℃到30℃，优选在0℃到10℃之间。
作为本发明的进一步技术方案，反应体系中与水不相混溶的有机溶剂可以是乙酸乙酯等酯类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等含卤化合物，甲苯、苯等芳香化合物，环己烷等烷烃；优选二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等含卤化合物及苯或由这些溶剂组成的混合物。
作为本发明的进一步技术方案，所述的维生素A衍生物为维生素A醇、维生素A乙酸酯或两者的混合物，也可为制备纯品维生素A醇或维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。结晶母液中含有多种顺反异构体，用其作原料时可省去部分产物的重排处理过程，且变废为宝(以前大都作废料处理或作燃料使用)。
作为本发明的进一步技术方案，所用的氧化剂为次氯酸盐、氯酸盐等含卤化合物，双氧水、过碳酸钠等过氧化合物或氧气、空气。
作为本发明的进一步技术方案，反应的后处理过程如下偶联反应后得到的混合液分层，有机层水洗、浓缩回收溶剂后得到的红色固体即为β-胡萝卜素粗品和氧化三苯膦组成的混合物，此混合物可以用醇类(如甲醇)洗除去氧化三苯膦，然后进一步进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理等。
本发明在氧化剂存在下于水相及与水不互溶的有机溶剂两相体系存在下进行偶联反应，具有以下有益效果产物β-胡萝卜素不断被有机溶剂萃取进入有机相，避免了产物β-胡萝卜素与留在水相中的氧化剂接触，大大减少了产物β-胡萝卜素被氧化破坏的机率，提高了产物的收率；生产波动小，投料配比易控制。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例中使用的分析仪器与设备安捷伦公司的Agilent 1100series高效液相色谱仪；UNIC UV-4802型紫外可见分光光度计。
实施例1维生素A三苯基膦盐的制备1000毫升三口瓶中放50克维生素A(VA，浅黄晶体，280万IU，0.147摩尔)，39克三苯基膦(0.149摩尔)和500毫升甲醇，搅拌下冰水浴冷却到10℃，维持15℃以下慢慢滴入15克浓硫酸，约1个小时加完，之后继续保温搅拌12小时，反应液变为橙色透明液。加入80克去离子水，用每次100毫升正己烷萃取两次，下层即为VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液，低于30℃减压回收溶剂甲醇直到有固体析出(此时混合体系重130克)，然后加入600克水将固体溶解为透明溶液。
实施例2偶联反应制备β-胡萝卜素将实施例1中得到的VA三苯基膦盐的水溶液放于2000毫升四口瓶中，加入600毫升氯仿，冰盐浴冷到0℃，维持5℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸钠水溶液150克，同时还滴加饱和碳酸钠水溶液以确保反应结束后pH值在8-10之间，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
分层，得到红色有机层用200毫升水洗，低于55℃回收溶剂，得到红色细粉状物，加入200毫升甲醇，回流10分钟，过滤得到粗品β-胡萝卜素68克，真空烘干后重61.2克，含量检测为68％。将此粗品氮气保护下于正庚烷中回流12小时后冷却，过滤，烘干得深红色结晶40克，含量98.2％，总收率50.8％。
实施例3用VA结晶母液制备β-胡萝卜素用110克含量为130万IU的VA结晶母液(液相色谱分析全反式VA乙酸酯42％；13-顺式VA乙酸酯40％，反式VA醇13％)代替实施例1中的VA晶体，其它条件相同，制得VA三苯基膦盐的水溶液。
将此VA三苯基膦盐的水溶液放于2000毫升四口瓶中，加入600毫升氯仿，冰盐浴冷到0℃，维持5℃以下加入含量30％的双氧水30克，然后维持10℃以下滴加饱和碳酸钠水溶液直到体系的pH值大于9，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
分层，得到红色有机层用200毫升水洗，低于55℃回收溶剂，得到红色细粉状物，加入200毫升甲醇，回流10分钟，过滤得到粗品β-胡萝卜素78克，真空烘干后重70.5克，含量检测为62％。将此粗品氮气保护下于正庚烷中回流12小时后冷却，过滤，烘干得深红色结晶41.5克，含量96.7％，总收率51.9％。
实施例4用VA结晶母液制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐水溶液的制备同实施例3，偶联反应及后处理等条件同实施例3，只是用二氯甲烷代替氯仿，得产物38.5克，含量97.5％，总收率48.5％。
实施例5用VA结晶母液制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐水溶液的制备同实施例3，偶联反应及后处理等条件同实施例2，只是用二氯乙烷代替氯仿，氧化剂用由25克氯酸钠与150毫升水配成的溶液代替150克含10％有效氯的次氯酸钠水溶液，得产物39.5克，含量97.7％，总收率49.9％。
实施例6用VA结晶母液制备β-胡萝卜素其它条件同实施例5，溶剂由二氯乙烷换为苯，得产物39.1克，含量96.5％，总收率48.8％。
实施例7用VA结晶母液制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐水溶液的制备同实施例3，偶联反应及后处理等条件同实施例2，只是氧化剂用由30克过碳酸钠与200毫升水配成的溶液代替150克含10％有效氯的次氯酸钠水溶液，得产物44.5克，含量97.9％，总收率56.3％。
实施例8用VA结晶母液制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐水溶液的制备同实施例3，偶联反应及后处理等条件同实施例2，只是氧化剂用氧气代替150克含10％有效氯的次氯酸钠水溶液，以2.5升/小时速度通氧气2小时，得产物38.5克，含量97.5％，总收率48.5％。
对比例1偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液制备同实施例1，不蒸出甲醇，将其放于1000毫升四口瓶中，冰盐浴冷到0℃，维持5℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸钠水溶液150克，同时还滴加饱和碳酸钠水溶液以确保反应结束后pH值在8-10之间，约1小时加完，保温继续搅拌1小时。
过滤，得到红色细粉状粗品β-胡萝卜素58克，真空烘干后重50.2克，用紫外可见分光光度计进行含量检测为65％。将此粗品氮气保护下于正庚烷中回流12小时后冷却，过滤，烘干得深红色结晶30克，含量98.2％，总收率38.1％。
对比例2用VA结晶母液制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液制备同实施例3。再按照对比例1中的条件进行偶联反应，得含量96.7％的β-胡萝卜素精品28.9克，总收率36.7％。
对比例3偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液按实施例1的方法和配比制备，偶联反应条件与实施例3相同，只是不加入有机溶剂。反应结束后加入500毫升氯仿，搅拌将固体全部溶解后分层，有机层水洗后回收氯仿，再加入200毫升甲醇加热使三苯氧膦溶解，冷却、过滤，滤饼用甲醇洗，烘干得深红色结晶35克，含量98.5％，总收率44.4％。
对比例4偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液按实施例1的方法和配比制备，偶联反应条件与实施例5相同，只是不加入有机溶剂。反应结束后加入500毫升氯仿，搅拌将固体全部溶解后分层，有机层水洗后回收氯仿，再加入200毫升甲醇加热使三苯氧膦溶解，冷却、过滤，滤饼用甲醇洗，烘干得深红色结晶25克，含量97.3％，总收率31.5％。
对比例5偶联反应制备β-胡萝卜素VA三苯基膦盐的甲醇-水溶液按实施例1的方法和配比制备，偶联反应条件与实施例8相同，通氧气进行反应，只是不加入有机溶剂。反应结束后加入500毫升氯仿，搅拌将固体全部溶解后分层，有机层水洗后回收氯仿，再加入200毫升甲醇加热使三苯氧膦溶解，冷却、过滤，滤饼用甲醇洗，烘干得深红色结晶15克，紫外可见分光光度计进行含量检测为85.5％，收率16.6％。
权利要求
1.β-胡萝卜素的合成工艺，由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在氧化剂存在下，进行偶联反应后得到β-胡萝卜素，其特征在于所述的偶联反应在水相和与水不互溶的有机溶剂的两相体系存在下进行。
2.根据权利要求1所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于水与有机膦盐的重量比为3∶1到20∶1之间，有机溶剂与水的体积比在0.5∶1到3∶1之间。
3.根据权利要求2所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于水与有机膦盐的重量比为5∶1到10∶1之间，有机溶剂与水的体积比在0.8∶1到1.5∶1之间。
4.根据权利要求3所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于所述的反应温度在-20℃到30℃之间。
5.根据权利要求4所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于所述的反应温度在0℃到10℃之间。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于反应体系中与水不相混溶的有机溶剂为酯类化合物，含卤化合物，芳香化合物，烷烃化合物或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯或它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于所述的维生素A衍生物为维生素A醇、维生素A乙酸酯或两者的混合物，或为制备纯品维生素A醇、维生素A乙酸酯后所得到的结晶母液。
9.根据权利要求8所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于所用的氧化剂为次氯酸盐，氯酸盐，双氧水，过碳酸钠，氧气或空气。
10.根据权利要求9所述的β-胡萝卜素的合成工艺，其特征在于反应的后处理过程如下反应好之后分层，有机层水洗、浓缩回收溶剂后得到的红色固体即为β-胡萝卜素粗品和氧化三苯膦组成的混合物，此混合物用醇类溶剂洗涤，除去氧化三苯膦，然后进一步进行重结晶或在溶剂中加热进行各种顺式混合物向全反式结构的重排处理。
全文摘要
本发明公开了一种利用偶联反应得到β－胡萝卜素的新工艺。现有工艺存在以下缺点偶联反应时所用的氧化剂具有很强的氧化性，容易氧化破坏生成的产物β－胡萝卜素，如果用醇类等易与水混溶的溶剂体系，则产物更容易被氧化，这样就造成产物的收率低。本发明由维生素A衍生物与三苯基膦反应得到的有机膦盐，在氧化剂存在下，进行偶联反应后得到β－胡萝卜素，其特征在于所述的偶联反应在水相和与水不互溶的有机溶剂的两相体系存在下进行。本发明于水相及与水不互溶的有机溶剂两相体系存在下进行偶联反应，产物β－胡萝卜素不断被有机溶剂萃取进入有机相，大大减少了产物β－胡萝卜素被氧化破坏的机率，提高了产物的收率。
文档编号C07C403/00GK101081829SQ20061005181
公开日2007年12月5日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者胡四平, 马文鑫, 梁智平, 陈春峰 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂