专利名称：泰妥拉唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备一种治疗消化道溃疡的新型H+/K+-ATP酶抑制剂泰妥拉唑的制备方法。
背景技术：
现有泰妥拉唑的主要制备方法有两种方法一(Span.ES 550070，Span.ES534 275)是以2，3-二胺基-6-甲氧基吡啶与[(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸直接缩合得中间体2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，再氧化得泰妥拉唑；方法二(EP254588)采用中间体2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物为原料，先甲氧基化制得2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物，再重排、氯化得2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，然后与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶在碱性条件下缩合得中间体2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，最后氧化得泰妥拉唑。
方法一使用的中间体[(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制备过程繁琐，后处理麻烦，收率也低；方法二先将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物甲氧基化，再重排制2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶时反应比较剧烈，副产物较多，收率偏低。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、操作简单和产品质量稳定的制备泰妥拉唑的方法。
本发明的泰妥拉唑的制备方法，依次包括如下步骤第一步以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物为原料，在有机酸存在下，与有机酸相应的酸酐于60～120℃进行重排，然后于50～70℃，在无机酸中进行水解反应得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与有机酸的重量比为1∶0.5～2.5，酸酐与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1～2∶1；水解所用的无机酸与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1.5～10∶1；第二步2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与氯化试剂于40～65℃下，以卤代烃为溶剂，反应制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1∶1.2～5，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶和溶剂卤代烃的重量比为1∶2.5～10；第三步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶在相转移催化剂存在下，以卤代烃为溶剂，在碱水中，于室温缩合得2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的摩尔比为1∶0.9～1.5，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶8～15，所用相转移催化剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的重量比为1∶4～10，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与所用碱的摩尔比为1∶1.5～3；第四步2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶以甲醇为溶剂，与甲醇钠反应取代硝基得2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶与甲醇钠的摩尔比为1∶1.1～4.5；第五步以卤代烷烃为溶剂，以有机过酸为氧化剂，于-25～-5℃，将2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶于-25℃～-5℃氧化制得泰妥拉唑，其中，有机过酸的用量为2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶重量的30～60％，2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶20～50。
具体合成路线如下 式中，R可以是CH3、CH3CH2或CH3CH2CH2。
本发明制备方法中
第一步所用的有机酸可以是乙酸、丙酸或丁酸，酸酐是与所用有机酸相应的酸酐；水解所用的无机酸是质量百分浓度为10～20％的盐酸或10～45％的硫酸。
第二步氯化反应所用的氯化试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷；溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，2-二氯溴乙烷。
第三步缩合反应所用的相转移催化剂可以是十六烷基三甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵；所用的溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷，所用的碱水可以是质量百分浓度为30～50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
第五步中所用的有机过酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸；所用的溶剂卤代烃可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷。
本发明以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经重排、水解、氯化制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，再与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶在碱性条件下缩合，然后经甲氧基化，氧化得泰妥拉唑，操作简单，反应温和，原料易得，收率较高，产品纯度好。
具体实施例方式
实施例11)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的制备将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物50g(0.27mol)和冰醋酸40g混合，搅拌加热至90℃，缓慢滴加醋酸酐41g(0.40mol)，约50min滴加完毕，控制反应温度为90℃，继续反应2h，反应完毕，减压回收溶剂，降温至70℃，加入质量浓度为15％的盐酸150g，保温反应2h，反应完毕用质量百分浓度为10％的碳酸钠水溶液中和至pH 8，水层用氯仿(100ml×3)萃取，合并萃取液，浓缩，干燥，得39.5g白色粉末状固体，收率79％，mp65.2～66℃。
2)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的制备将2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶20g(0.11mol)和氯仿100g混合，室温缓慢滴加氯化亚砜25ml(0.33mol)，滴加完毕，升温至60℃，保温搅拌反应2h，反应完毕，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯100ml，降温至0℃，抽滤，用少量甲苯(10ml)漂洗，烘干，得20.9g白色粉末状固体，收率95.0％，mp125～126℃。
3)2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将18.1g(0.1mol)2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，20.1g(0.1mol)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，4g十六烷基三甲基氯化铵，200g氯仿投入到500ml四口烧瓶中，室温下滴加28g质量百分浓度为40％的氢氧化钾(0.2mol)水溶液，30min滴毕，室温下继续反应4h，反应完毕，抽滤，滤饼用20ml水洗一次，真空干燥得24.8g灰白色粉末状固体，收率72.0％，mp139～145℃。
4)2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将17.3g(0.05mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-硝基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶投入到500ml的四口烧瓶中，加入150ml甲醇，升温至65℃后，缓慢滴加30g质量百分浓度为27％甲醇钠(0.15mol)的甲醇溶液，2h后滴加完毕，保温反应3h，反应完毕后用冰乙酸调节pH至8，滤除无机物，滤液减压蒸干，得灰色固体。用250g氯仿溶解固体物，分别用50ml5％氢氧化钠溶液和100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得白色粉末固体13.7g，收率82.9％，mp151～153℃5)泰妥拉唑的制备将5.6g(0.017mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，280g氯仿投入到500ml的四口烧瓶中，搅拌溶解后，用冰盐浴冷却，待t＜-25℃，将间氯过氧苯甲酸3.36g(0.0195mol)分批加入到反应液中，保温反应1h，反应完毕后，向反应液中加入无水碳酸钠，硫代硫酸钠的混合溶液80ml(3.7g碳酸钠，1g硫代硫酸钠，80ml水)，搅拌10min后，取出反应液，向其中加入5ml三乙胺，摇匀后分出水相，有机相用水洗涤两次(100ml/次)，分出有机相，无水硫酸镁干燥30min，滤除硫酸镁，滤液中再加入三乙胺5ml，回收氯仿至稠状，加入丙酮20ml，乙腈10ml，石油醚10ml，摇匀放置冰箱中冷冻后抽滤，用冷丙酮洗涤，干燥，得灰白色固体4.0g，收率68.1％，mp174～175℃。
实施例21)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的制备将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物50g(0.27mol)和丙酸75g混合，搅拌加热至120℃，缓慢滴加丙酸酐75g(0.577mol)，约50min滴加完毕，控制反应温度为120℃，继续反应1h，反应完毕，减压回收溶剂，降温至60℃，加入质量百分浓度为20％的盐酸100g，保温反应1.5h，反应完毕用质量百分浓度为10％的碳酸钠水溶液中和至pH 8，水层用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，浓缩，干燥，得40.5g白色粉末状固体，收率81％，mp65.2～66℃。
2)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的制备将2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶20g(0.11mol)和二氯甲烷150g混合，室温缓慢加入三氯化磷75.6g(0.55mol)，加毕，升温至45℃，保温搅拌反应2.5h，反应完毕，降温至0℃，加入100ml冷水，分出有机层，减压回收溶剂，然后向残液中加入甲苯100ml，抽滤，用少量甲苯(10ml)漂洗，烘干，得20.8g白色粉末状固体，收率94.5％，mp125～126℃。
3)2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将18.1g(0.1mol)2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，20.1g(0.1mol)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，2.4g四乙基氯化铵，190g二氯甲烷投入到500ml四口烧瓶中，室温下滴加33.5g质量分数为30％的氢氧化钠(0.25mol)水溶液，约30min加完，室温下继续反应4h，反应完毕，抽滤，滤饼用20ml水洗一次，真空干燥得24.0g灰白色粉末状固体，收率69.5％，mp139～145℃4)2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将17.3g(0.05mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-硝基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶投入到500ml的四口烧瓶中，加入150ml甲醇，升温至65℃后，缓慢滴加20g质量分数为27％甲醇钠(0.1mol)的甲醇溶液，1.5h滴加完毕，保温反应3h，反应完毕后用冰乙酸调节pH至8，滤除无机物，滤液减压蒸干，得灰色固体。用250g二氯甲烷溶解固体物，分别用50ml 5％氢氧化钠溶液和100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得白色粉末固体13.4g，收率81.1％，mp151～153℃5)泰妥拉唑的制备将5.6g(0.017mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，196g二氯甲烷投入到500ml的四口烧瓶中，搅拌溶解后，用冰盐浴冷却，待t＜-5℃，将1.68g(0.022mol)过氧乙酸分批加入到反应液中，保温反应1.5h，反应完毕，向反应液中加入无水碳酸钠，硫代硫酸钠的混合溶液80ml(3.7g碳酸钠，1g硫代硫酸钠，80ml水)，搅拌10min后，取出反应液，向其加入5ml三乙胺，摇匀后分出水相，有机相用水洗涤两次(100ml/次)，分出有机相，无水硫酸镁干燥30min，滤除硫酸镁，滤液中再加入三乙胺5ml，回收二氯甲烷至稠状，加入丙酮20ml，乙腈10ml，石油醚10ml，摇匀放置冰箱中冷冻后抽滤，用冷丙酮洗涤，干燥，得灰白色固体3.73g，收率63.5％，mp174～175℃实施例3
1)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的制备将2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物50g(0.27mol)和丁酸125g混合，搅拌加热至90℃，缓慢滴加丁酸酐100g(0.63mol)，约1h滴加完毕，控制反应温度为70℃，继续反应2.5h，反应完毕，减压回收溶剂，降温至50℃，加入质量浓度为10％的硫酸280g，保温反应2h，反应完毕用质量百分浓度为10％的碳酸钠水溶液中和至pH 8，水层用1，2-二氯乙烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，浓缩，干燥，得40.7g白色粉末状固体，收率81.4％，mp65.2～66℃。
2)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的制备将2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶20g(0.11mol)和1，2-二氯乙烷50g混合，室温缓慢加入五氯化磷27.6g(0.132mol)，滴加完毕，升温至65℃，保温搅拌反应1.5h，反应完毕，降温至0℃，加入100ml水，分出有机层，减压回收溶剂，加入甲苯100ml，抽滤，用少量甲苯(10ml)漂洗，烘干，得21.1g白色粉末状固体，收率95.9％，mp125～126℃。
3)2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将18.1g(0.1mol)2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，20.1g(0.1mol)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，3g四乙基溴化铵，330g 1，2-二氯乙烷投入到500ml四口烧瓶中，室温下滴加20g质量百分含量为50％的氢氧化钠(0.25mol)水溶液，约30min加毕，室温下继续反应4h，反应完毕，抽滤，滤饼用20ml水洗一次，真空干燥得24.2g灰白色粉末状固体，收率70.1％，mp139～145℃4)2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的制备将17.3g(0.05mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-硝基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶投入到500ml的四口烧瓶中，加入150ml甲醇，升温至65℃后，缓慢滴加11g质量分数为27％甲醇钠(0.055mol)的甲醇溶液，约0.5h滴加完毕，保温反应4h，反应完毕后用冰乙酸调节pH至8，滤除无机物，滤液分别用50ml5％氢氧化钠溶液和100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得白色粉末固体13.3g，收率80.5％，mp151～153℃5)泰妥拉唑的制备将5.6g(0.017mol)2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，112g 1，2-二氯乙烷投入到500ml的四口烧瓶中，搅拌溶解后，用冰盐浴冷却，待t＜-15℃，将2.8g(0.02mol)过氧苯甲酸分批加入到反应液中，保温反应1h。反应完毕后，向反应液中加入无水碳酸钠，硫代硫酸钠的混合溶液80ml(3.7g碳酸钠，1g硫代硫酸钠，80ml水)，搅拌10min后，取出反应液，向其加入5ml三乙胺，摇匀后分出水相，有机相用水洗涤两次(100ml/次)，分出有机相，无水硫酸镁干燥30min，滤除硫酸镁，滤液中再加入三乙胺5ml，回收1，2-二氯乙烷至稠状，加入丙酮20ml，乙腈10ml，石油醚10ml，摇匀放置冰箱中冷冻后抽滤，用冷丙酮洗涤，干燥，得灰白色固体3.85g，收率65.6％，mp174～175℃
权利要求
1.泰妥拉唑的制备方法，依次包括如下步骤第一步以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物为原料，在有机酸存在下，与有机酸相应的酸酐于60～120℃进行重排，然后于50～70℃，在无机酸中进行水解反应得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与所用有机酸的重量比为1∶0.5～2.5，所用酸酐与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1～2∶1；水解所用的酸与2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的重量比为1.5～10∶1；第二步2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与氯化试剂于40～65℃下，以卤代烃为溶剂，反应制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与所用氯化试剂的摩尔比为1∶1.2～5；2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶和所用溶剂卤代烃的重量比为1∶2.5～10；第三步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶在相转移催化剂存在下，以卤代烃为溶剂，在一定浓度的碱水中，于室温缩合得2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的摩尔比为1∶0.9～1.5，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶8～15，所用相转移催化剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶的重量比为1∶4～10，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶与所用碱的摩尔比为1∶1.5～3；第四步2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶以甲醇为溶剂，与甲醇钠反应取代硝基得2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶，2-(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶与甲醇钠的摩尔比为1∶1.1～4.5；第五步以卤代烷烃为溶剂，以有机过酸为氧化剂，于-25～-5℃，将2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶于-25℃～-5℃氧化制得泰妥拉唑，其中，有机过酸的用量为2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶重量的30～60％，2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶与溶剂卤代烃的重量比为1∶20～50。
2.按权利要求1所述的泰妥拉唑的制备方法，其特征在于第一步所用的有机酸是乙酸、丙酸或丁酸，所用酸酐是所用有机酸相应的酸酐；水解所用的无机酸是质量百分浓度为10～20％的盐酸或10～45％的硫酸。
3.按权利要求1所述的泰妥拉唑的制备方法，其特征在于第二步氯化反应所用的氯化试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷；溶剂卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，2-二氯溴乙烷。
4.按权利要求1所述的泰妥拉唑的制备方法，其特征在于第三步缩合反应所用的相转移催化剂是十六烷基三甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵；所用的溶剂卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷；所用的碱水是质量百分浓度为30～50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
5.按权利要求1所述的泰妥拉唑的制备方法，其特征在于第五步中所用的有机过酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸；所用的溶剂卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷。
全文摘要
本发明公开的泰妥拉唑的制备方法，依次包括如下步骤以2，3，5－三甲基－4－硝基吡啶氮氧化物为原料，在酸酐存在下重排、水解得2－羟甲基－3，5－二甲基－4－硝基吡啶，与氯化试剂反应制得2－氯甲基－3，5－二甲基－4－硝基吡啶，然后与2－巯基－5－甲氧基咪唑并[4，5－b]吡啶缩合得2－(3，5－二甲基－4－硝基吡啶－2－基甲硫基)－5－甲氧基咪唑并[4，5－b]吡啶，再与甲醇钠反应取代硝基得2－(3，5－二甲基－4－甲氧基吡啶－2－基甲硫基)－5－甲氧基咪唑并[4，5－b]吡啶，最后，以有机酸为溶剂，以过酸为氧化剂氧化硫醚制得泰妥拉唑。采用本发明制备泰妥拉唑操作简单，原料易得，收率较高，产品纯度好。
文档编号C07D471/00GK1861600SQ20061005197
公开日2006年11月15日 申请日期2006年6月14日 优先权日2006年6月14日
发明者戴立言, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学