专利名称：N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的有机化学合成方法，特别是用于治疗慢性骨髓性白血病等疾病的蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼关键中间体N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺及其结构类似物N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法。
背景技术：
伊马替尼是由瑞士诺华制药公司发明的第一个以癌细胞作用机理为理论指导合理设计的抗癌药物。2001年5月，美国食品药品管理局(FDA)在短短的两个半月内批准它作为口服抗癌新药上市，用于治疗慢性骨髓性白血病。2002年2月，FDA又批准它作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
伊马替尼是一种新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可以抑制abl/bcr的酪氨酸激酶活性，从而可抑制粒细胞增殖，并诱导abl/bcr阳性细胞集簇和新生白血病细胞凋亡。它也可以抑制血小板源生长因子(PDGF)、干细胞因子(SCF)和c-Kit受体的酪氨酸激酶活性，并且可以抑制PDGF-和SCF-介导的细胞反应，因而，有很多用途。
其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]苯甲酰胺。
英文名称Imatinib；4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-]4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide.
外观白色或类白色晶体。
结构式
美国专利(US5521184)、中国专利(CN1077713)、中国专利(CN1043531)、国际专利(WO20040108699)及公开文献Journal of Medical Chemistry1993，36，2716-2725等公开了一种工艺方法，分别以5-硝基邻甲苯胺与3-乙酰吡啶为原料，先生成相应的硝酸胍及β-烯酮化合物，再进行缩合成环反应得到关键中间体(I)，继而合成得到伊马替尼。其结构类似物可以用相同的方法得到。
上述制备方法存在反应起始原料在中国市场上难以获得、部分原料毒性较大、价格昂贵，反应步骤长、反应条件比较苛刻等缺点，不适于国内生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种简捷而又经济的酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的关键中间体N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(结构式I)及其结构类似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(结构式II)的有机合成制备方法，使制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，反应时间短，且产物收率高，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的预防和治疗。
本发明酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的关键中间体(如下分子结构图式)N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(结构式I)及其结构类似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(结构式II)的制备方法，采用4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)与取代苯胺(结构式IV)为原料，在酸性催化剂存在下缩合而得。
本发明N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物的制备方法步骤如下反应图式A 上述反应图式中，X代表卤原子，优选为氯，溴，碘。R1、R2均可为氢或C1-C6的脂肪烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基；或者为芳烃基，包括苄基、芳乙基、取代苄基、三苯基甲基、二苯基甲基；或者为卤原子，包括F、Cl、Br和I；或者为酰基，包括乙酰基、丙酰基、三氯醋酰基、苯甲酰基。R3定义如R1，R2，也可以是硝基、氨基、二烷基取代氨基、羟基、取代羟基、羧基、羧酸酯、酰胺、取代酰胺，等。
本反应图式A中，反应过程包括将4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)与取代苯胺(结构式IV)为原料，在酸性催化剂存在下缩合而得到N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(II)。更为详细地，当R1为氢原子、R2为甲基同时R3为硝基时，即为伊马替尼的关键中间体N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(I)，即 反应图式A中，反应物4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)可以参考公开文献资料Journal of Chemical Society，Perkin Trans 1，2002，1847及Journal of Organic Chemistry，1988，53，4137，通过以下反应图式B所示的方法来方便地得到；反应图式B 反应图式A中，所述取代苯胺(结构式IV)则一般为市售化工品。
反应图式A中，所述酸性催化剂可以是无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸，也可以是有机酸，如三氟醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸，或者它们的混合物。反应介质根据所用催化剂的不同而变化，可以是无水有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、苯、甲苯、丙酮、乙腈、C1-C6醇，也可以是无机物，如水，或者它们的混合物。
根据反应介质的不同，反应的温度一般控制在-20℃～200℃，通常为50～100℃。
反应产物可以用常规方法分离得到，如用有机溶剂提取得到产物。产物的纯化可以通过常规方法进行，如柱层析、重结晶等，也可以根据产物的物化性质，采用其它方法，如酸液溶解——碱液沉析法等。
所得到的产物即为目标产物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(II)。当R1为氢原子、R2为甲基同时R3为硝基时，即为伊马替尼的关键中间体(I)。
该产品制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，且产物收率高，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的预防和治疗。
具体实施例方式
实施例12-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶3-溴吡啶2.25g溶于无水乙醚5mL中，氮气保护下，于-40℃低温下逐滴加入1.6M的正丁基锂3mL，滴毕继续搅拌0.5h。再一次性加入3.3g溴化锌在10mL无水乙醚中的溶液后，保温搅拌反应1h。升至室温，加入2，4-二氯嘧啶1.49g于5mL无水四氢呋喃的溶液及催化量四(三苯基磷)合钯，回流反应18h。反应毕，先用乙酸乙酯提取，提取液中再加入稀盐酸提取，然后用氢氧化钠调节至pH 10，析出絮状固体。收集，纯化后得2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.65g，mp142-143℃，1H-NMR(CDCl3)748(1H，m，5’-H)，7.71(1H，d，5-H)，8.45(1H，m，4’-H)，8.72(1H，d，6-H)，8.78(1H，dd，6’-H)，9.26(1H，dd，2’-H).13C-NMR(CDCl3)115.3，123.9，131.0，135.0，148.7，152.6，160.4，162.2，164.9。
实施例2N-(2-甲基-4-硝基苯)基-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺上述2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g、对硝基邻甲基苯胺1.6g、甲磺酸0.6g于10mL无水二氧六环中回流反应6h。反应毕，回收溶剂，残余物中加入大量冷水，并用碳酸氢钠碱化。收集析出的固体，干燥，得2.5g，mp 195-196℃.13C-NMR164.1，156.2，155.5，149.4，148.8，148.6，139.7，135.4，132.3，132.1，130.2，121.9，121.8，118.5，108.9，18.2。
实施例3N-苯基-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用实施例2类似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g与苯胺1.0g、对甲苯磺酸0.6g于10mL无水二氧六环中回流反应6h，得目标产物，mp.147-148℃.13C-NMR164.1，155.5，154.4，151.2，149.3，148.8，135.5，132.3，130.2，129.3，129.3，122.1，113.5，113.5，108.9。
实施例4N-(2-氯-苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用实施例2类似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g与2-氯苯胺1.3g、浓盐酸1ml于80％乙醇中反应，得目标产物，mp.103-104℃.13C-NMR163.9，159.4，155.3，149.3，148.9，145.9，135.5，132.3，130.2，130.1，129.2，119.3，114.6，109.9，108.9。
实施例5N-(2，4-二甲基-苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用实施例2类似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g与2，4-二甲基苯胺1.1g、甲磺酸0.6g于无水乙醇中反应，得目标产物，mp.113-114℃.13C-NMR164.1，158.3，155.5，148.0，148.0，135.5，132.9，132.3，123.7，123.4，120.1，108.9，105.0，20.7，17.8。
权利要求
1.一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的关键中间体(如下分子结构图式)N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(结构式I)及其结构类似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(结构式II)的制备方法，其特征是4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)与取代苯胺(结构式IV)在催化剂存在下缩合而得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于X代表卤原子，为F、Cl、Br和I；R1、R2为氢或少于六个碳的脂肪烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基；或者为芳烃基，包括苄基、芳乙基、取代苄基、三苯基甲基、二苯基甲基；或者为卤原子，包括F、Cl、Br和I；或者为酰基，包括乙酰基、丙酰基、三氯醋酰基、苯甲酰基；R3定义如R1，R2，也可以是硝基、氨基、二烷基取代氨基、羟基、取代羟基、羧基、羧酸酯、酰胺、取代酰胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)与取代苯胺(结构式IV)的反应在酸性介质的催化下进行，催化介质为无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸)或有机酸(如三氟醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸)或者为它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应介质可以是无水有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、苯、甲苯、丙酮、乙腈、C1-C6醇)或无机物(如水)及它们的混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反应的的温度控制在-20℃～200℃，一般为50～100℃。
全文摘要
本发明是一种新的有机化学合成方法，特别是用于治疗慢性骨髓性白血病等疾病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的关键中间体N－(2－甲基－5－硝基)苯基－4－(3－吡啶基)嘧啶－2－胺以及与其结构类似的N－苯基－嘧啶－2－胺衍生物的制备方法，目标产物可以由4－芳杂环基－2－卤代嘧啶与取代苯胺在催化剂存在下缩合而得。该制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，且产物收率高，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的预防和治疗。
文档编号C07D213/00GK1900073SQ200610052418
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月12日 优先权日2006年7月12日
发明者王尊元, 马臻, 沈正荣 申请人:浙江省医学科学院