专利名称：丙酸氯倍他索的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种丙酸氯倍他索的药品，尤其是一种丙酸氯倍他索的制造方法。
背景技术：
丙酸氯倍他索，化学名为16β-甲基-11β-羟基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮结构式为 分子式为C25H32ClFO5；分子量为466.97；丙酸氯倍他索是目前世界上作用最强的肾上腺皮质激素，因其确切的疗效和使用安全的特点被中国药典和世界各国收载，被广泛使用在外用药、化妆品等领域，起到增强疗效的作用。
国内目前没有丙酸氯倍他索合成工艺的专利公开，也未见有合成方法的文献报导，查阅国外专利，发现有美国专利，专利号为3721687，美国专利中的公开的两种合成工艺。
工艺方法(1)采用9α-氟-11β-羟基-16α甲基-17-氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α甲基-17-氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流4天，溶液移至真空中，加入乙醇、甲醇、丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，将水加至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。方法1存在使用丙酮量过大，操作存在一定的危险性。
工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备在250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g)；4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚结晶，得到丙酸氯倍他索原料。方法2反应过程中加入铬酸，又用丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过去对生产操作也不安全。
由于现在对于环境和安全生产成为一个重要的问题，对于生产过程中存在安全隐患或在生产过程对环境造成污染的受到了禁止，然而现在这种药品的有效性还没有另外一种药品所能取代，如何使生产过程安全、无污染成了一个急待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种生产过程危险性小、污染性低、杂质率低的丙酸氯倍他索的制造方法。
丙酸氯倍他索的制造方法首先将倍他米松17-丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1-2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。
根据以上所述的丙酸氯倍他索的制造方法第一步的所述的的氯化反应可以在混合搅拌转速为100rpm，混合温度为90-95℃时进行。
所述的第二步中，冰水水析时水析温度可以为低于10℃。
所述的第二步中所述的离心甩干所需的条件可以为脱水机转速4000rpm。
所述的第二步中所述的干燥条件可以是干燥温度为70-80℃。
第三步中所述的脱色可以是在加热温度50-60℃进行；所述的过滤可以是在搅拌转速70rpm进行。
第四步中所述的减压浓缩可以是真空度-0.08MPa以上，温度50℃，时间30分钟左右，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟左右。
第四步中所述的结晶条件可以是温度20℃以下，进行30分钟左右，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟左右。
第四步中所述的脱水条件可以是脱水机转速4000rpm，搅拌时间30分钟左右。
第四步中所述的干燥可以是真空干燥，温度70-80℃，转速45rpm；所述的干燥也可以是真空度-0.08MPa以上。
根据以上所述的丙酸氯倍他索的制造方法具有以下优点一是起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产；第二，本发明得到的丙酸氯倍他索收率高，其总杂质限度比中国药典标准要求还要高0.5个百分点，其成品含量等各项质量指标均超过国内法定标准要求，达到国际先进水平。
说明书附图
略。
具体实施例方式
实施例一首先将倍他米松17-丙酸酯磺化物13公斤与无水氯化锂20公斤混合，溶解于100公斤二甲基甲酰胺(DMF)中，同时搅拌转速为100rpm，混合温度为95℃，反应时间为3小时进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过600公斤冰水水析，水析温度为10℃，时间1小时；再离心甩干，条件是离心脱水机转速4000rpm，时间30分钟，再在温度75℃，时间5小时进行干燥后得丙酸氯倍他索粗品11公斤；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于150公斤乙醇中，并加入活性炭3公斤，脱色、过滤，脱色过滤是指加热温度50℃，时间1小时，搅拌转速70rpm，搅拌时间1小时条件进行的，回收活性炭；第四，将滤液在真空度-0.08MPa，温度50℃，时间30分钟，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟条件下进行减压浓缩；在温度20℃，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟条件下结晶；脱水机转速4000rpm，搅拌时间30分钟左右条件下脱水；在温度70℃，转速45rpm，搅拌时间3小时条件下进行真空干燥，然后得丙酸氯倍他索原料。
实施例二首先将倍他米松17-丙酸酯磺化物13公斤与无水氯化锂15公斤混合，溶解于100公斤二甲基甲酰胺(DMF)中，同时搅拌转速为100rpm，混合温度为90℃，反应时间为3小时进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过550公斤冰水水析，水析温度为8℃，时间1小时；再离心甩干，条件是离心脱水机转速4000rpm，时间30分钟，再在温度80℃，时间5小时进行干燥后得丙酸氯倍他索粗品11公斤；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于140公斤甲醇中，并加入活性炭3公斤，脱色、过滤，脱色过滤是指加热温度50℃，时间1小时，搅拌转速70rpm，搅拌时间1小时条件进行的，回收活性炭；第四，将滤液在真空度-0.05MPa，温度50℃，时间30分钟，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟条件下进行减压浓缩；在温度20℃，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟条件晶；脱水机转速4000rpm，搅拌时间30分钟左右条件下脱水；在温度80℃，速45rpm，搅拌时间3小时条件下进行真空干燥，然后得丙酸氯倍他索原料。
权利要求
1.一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于首先将倍他米松17-丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1-2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。
2.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第一步的所述的的氯化反应是指在混合搅拌转速为100rpm，混合温度为90-95℃时进行。
3.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于所述的第二步中，冰水水析时水析温度为小于10℃。
4.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于所述的第二步中所述的离心甩干所需的条件是指脱水机转速4000rpm。
5.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于所述的第二步中所述的干燥条件是指干燥温度为70-80℃。
6.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第三步中所述的脱色是在加热温度50-60℃中进行。
7.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于所述的过滤是在搅拌转速70rpm进行。
8.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第四步中所述的减压浓缩是指真空度-0.08MPa以上，温度50℃，时间30分钟，搅拌转速80rpm，搅拌时间30分钟条件下进行。
9.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第四步中所述的结晶条件是温度20℃以下的条件下进行。
10.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第四步中所述的脱水条件是脱水机转速4000rpm。
11.根据权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制造方法，其特征在于第四步中所述的干燥是真空度-0.08MPa以上，温度70-80℃，转速45rpm条件下进行的。
全文摘要
本发明公开了一种丙酸氯倍他索的药品，尤其是一种丙酸氯倍他索的制造方法；将倍他米松17－丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1－2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产等特点。
文档编号C07J75/00GK1923842SQ20061005351
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月11日 优先权日2006年9月11日
发明者来明强, 徐建峰, 张利华, 钟斌强 申请人:浙江鼎泰药业有限公司