专利名称：一类具有右旋c环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物及制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及制法，具体地说是涉及一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱衍生物及其制备方法。
背景技术：
青藤碱(sinomenine)是从防风己科植物青风藤及毛青藤的根茎中提取的(morphine)生物碱。自二十世纪二十年代由日本学者发现以来，人们对其生理活性做了很多研究工作，据记载，青藤碱具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等药理活性，临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、抗心律失常等疾病(王耐勤等.药学学报，1992，23(2)81；周金黄等主编.中药药理与临床研究进展，第二册，北京中国科学技术出版社，1993.)。
二十世纪六十年代，我国学者朱任宏从国产清风藤中发现后，国内医药界对青藤碱的研究渐趋增多，其中九十年代前的研究集中于青藤碱的生物活性及药理研究，九十年代后，青藤碱及其衍生物的生物活性、临床应用研究进展迅速，许多新的生理活性被相继发现。如姚祝军等对青藤碱C环进行稠杂环化改造，并于1997年申请了C环联有五元含氮杂环的青藤碱化合物专利，但这些衍生物的活性没有被明确(姚祝军等，中国专利(1997)，CN.1687070.)。2005年，他们在另一篇专利中指出各种苯二胺类试剂与青藤碱-6，7-二酮作用可用以制备C环并喹喔啉青藤碱衍生物[姚祝军等，中国专利(2005)，CN.1687065.]。体外试验中，该专利所提供的化合物对T、B淋巴细胞增殖反应的抑制作用均显著强于对照的青藤碱，其中一种混合物对T淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从青藤碱的-40％提高到-87％，对B淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从-18％提高到-89％。[15]从顺磁金属配位抗癌药物的发明中得到启发，庞志功等人于1997年申请了关于青藤碱与锗的络合物-青络锗(Scheme1.8)作为广谱抗癌药物的中国专利，该专利称青络锗能有效抑瘤，且毒副作用小，不降低人体免疫功能[庞志功等，中国专利(1997)，CN.1153171.]。青络锗的生理活性可能均与其清除自由基作用有关[庞志功等，广东微量元素科学2000，7(3)，27-28.]。2004年，秦国伟等通过青藤碱C环羰基的还原及肟化、腙化等手段合成了系列青藤碱衍生物(Scheme 1.6)，采用小鼠Morris水迷宫、社会认知、物体认知、NaNO2致缺氧试验，首次发现青藤碱及其衍生物具有明显的益智作用，能显著提高受试动物记忆力，并有保护神经的功效(秦国伟等，世界专利(2004)，WO2004048340)。
这些研究表明，青藤碱是一种具有多种生理活性，具有较高的研究、应用价值的天然产物，而青藤碱本身作为药物还有一些缺陷，如用量较大、胃肠副作用以及致皮疹等副作用，使其应用受到了限制；同时，尽管近年来对青藤碱衍生物的研究取得了一些成绩，但总体上依旧处于探索阶段，因此，以青藤碱作为先导化合物对其进行的结构修饰极有可能导致高效、低副作用的新一代青藤碱类药物的诞生。本着这一宗旨，本发明提供了一种对青藤碱的C环进行缩环化改造，将其转化为具有(+)-C-缺失吗啡喃骨架的化合物的方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有(+)-C-缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，本发明的另一目的是提供一种用天然产物青藤碱为起始原料来制备青藤碱化合物的方法。
一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，用以下的结构式I或II表示 或 结构式I 结构式II式中R＝-CHO，-CH2OH，-CH2OCOR1，-CH＝NHR2或-CH2R3；其中R1为含有1-20个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙甲基、苯基、苄基或呋喃-2-基；R2是含有0-10个碳原子的烃基或酰基取代的羟基、氨基，具有代表性的R2是羟基、甲氧基、氨基、苯基、苄基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；R3是含有0-10个碳原子的烃基取代氨基，具有代表性的R3是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、苄基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、环己胺-1-基或吗啉-4-基。
阅读以下化学反应式的过程有助于理解本发明所涉及的青藤碱化合物的制备方法。
1.一种制备青藤碱化合物的方法，其特征在于所述具有结构式I，其中R＝-CHO，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)的制备方法，其制备步骤如下(1)、甲基青藤碱-6，7-二醇的制备甲基青藤碱二酮与甲醇或乙醇的混合物，以冰水浴冷却至0℃，搅拌状态下，分批加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿或二氯甲烷提取得到白色固体-甲基青藤碱-6，7-二醇(中间体4)；(2)、甲基青藤碱二醛的制备甲基青藤碱-6，7-二醇用氯仿、二氯甲烷、苯，或者是它们的混合溶液中的一种溶剂溶解，于室温下加入底物量1.0-1.2倍NaIO4溶液，搅拌5-30min后，分出有机层，水层以氯仿或二氯甲烷提取得到定量收率的甲基青藤碱二醛(中间体5)；(3)、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛的制备向甲基青藤碱二醛的苯溶液中加入哌啶、醋酸或醋酸哌啶中的一种作为催化剂，回流带水1-6h，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得到棕色玻璃态固体-化合物6。
2、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物7)的制备化合物6以甲醇或无水乙醇溶解，加入Pd/C催化剂，以氢气常压氢化12-48h，过滤，滤液经减压蒸馏脱去甲醇或乙醇，剩余物以硅柱层析得到棕色玻璃态固体-化合物7。
3、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物8)的制备向冰水浴冷却的化合物6的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取，减压脱去溶剂，得到化合物8。
4、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物12)的制备向冰水浴冷却的化合物7的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取得到化合物12。
5、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇羧酸酯(化合物9)的制备由化合物8与R1COCl进行，或者与R1COOH在环己基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下进行反应得到。
R1为含有1-20个碳原子的链状烃基或环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙基、苯基、苄基或呋喃-2-基。
6、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇环丙甲酸酯化合物13的制备
由化合物12与R1COCl，或者与R1COOH在环已基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下进行缩合得到。
R1为含有1-20个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙基、苯基、苄基或呋喃-2-基。
7、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛席夫碱化合物10的制备由化合物6与胺类试剂在甲苯或甲醇中进行缩合反应1-24h得到，具有代表性的R2可以是羟基、甲氧基、苯基、苄基、氨基、苯基氨基或苯甲酰氨基。
反应中所用的胺类试剂是羟胺、甲氧胺、苯胺、苄胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一种。
8、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛席夫碱化合物14的制备由化合物7与胺类试剂在甲苯或甲醇中进行缩合反应1-24h得到，具有代表性的R2是羟基、甲氧基、苯基、苄基、氨基、苯基氨基或苯甲酰氨基。
反应中所用的胺类试剂是羟胺、甲氧胺、苯胺、苄胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一种。
9、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基胺化合物11的制备由化合物6与胺类试剂在NaBH4(或者KBH4、NaBH3CN)存在的条件下进行还原胺化反应得到。具有代表性的R3是氨基、烯丙氨基、苯基氨基、苄基氨基、环己胺-1-基、吗啉-4-基。
所用的胺类试剂是羟胺、烯丙胺、苯胺、苄胺、环己胺、吗啉中的一种。
10、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基胺化合物15的制备由化合物7与胺类试剂在NaBH4(或者KBH4、NaBH3CN)存在的条件下进行还原胺化反应得到。具有代表性的R3是氨基、烯丙氨基、苯基氨基、苄基氨基、环己胺-1-基、吗啉-4-基。
所用的胺类试剂是羟胺、烯丙胺、苯胺、苄胺、环己胺、吗啉中的一种。
具体实施例方式
本发明提供的以下制备实施例可有助于您对本发明的理解，但对本发明的权利要求不构成限制。
制备例1(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)的制备(1)、甲基青藤碱二酮(0.5g)与甲醇(30mL)混合物，以冰水浴冷却至0℃，搅拌状态下，10min内分批加入NaBH4(0.17g)，加毕，混合物在室温下继续搅拌5h，然后加入丙酮(0.5mL)以破坏剩余的NaBH4，减压脱去甲醇，剩余物以饱和NH4Cl溶液(5mL)及10mL氯仿分散，搅拌20min，分出有机层，继续以氯仿(4×10mL)提取，合并有机层以无水MgSO4干燥，减压脱去溶剂得到白色固体甲基青藤碱-6，7-二醇(0.41g)，(中间体4)；[α]24D+265.6→(c 0.46，CHCl3).
(2)、向甲基青藤碱-6，7-二醇(0.33g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，于室温下边搅拌边逐滴加入20mL含NaIO4(0.26g)的水溶液，滴加时间约30min，继续于室温搅拌20min后，溶液静置分层，分出有机层，水层以CH2Cl2(4×20mL)提取，合并有机层，以Na2SO4干燥，减压脱去溶剂得到白色固体粉末甲基青藤碱-6，7-二醇(0.41g)，(中间体5)(0.33g)，收率定量；IR(KBr)v max3426.5，2934.2，1715.0，1483.4，1451.8，1276.6，1049.4cm-1.
(3)、在装有分水器的50mL的单口烧瓶中加入上述中间体5(0.3g)、醋酸哌啶(0.06g)及苯(20mL)，搅拌下升温至回流3h，减压蒸去溶剂，剩余物以硅胶柱层析精制(乙酸乙酯)得到化合物6(0.2g，66％)Gummy solid，[α]24D-240.9°(c 0.83，CHCl3)；IR(KBr)v max2925.9，1673.4，1484.8，1449.9，1274.3，1046.7 cm-1.
制备例2(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物7)的制备将化合物6(100mg)以无水乙醇5mL溶解，加入5％Pd/C(25mg)，开动磁力搅拌，以氢气球在室温下氢化24h。过滤，滤饼以乙醇(20mL)洗涤，滤液经减压蒸馏脱去乙醇，剩余物以硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制得到玻璃态固体化合物7(95mg，95％)。
制备例3(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物8)的制备将化合物6(66mg)与5mL甲醇的混和溶液，以冰水浴冷却至0℃，搅拌状态下，10min内分批加入NaBH4(25mg)。溶液在室温下继续搅拌5h，然后减压脱去甲醇，剩余物以饱和NH4Cl溶液(5mL)及10mL氯仿分散，搅拌20min，分出有机层，继续以氯仿(4×10mL)提取，合并有机层以无水MgSO4干燥，减压脱去溶剂得到白色固体-化合物8(59mg)。
Mp65.3-66.9→C；[α]24D-78.6→(c 0.61，CHCl3)；IR(KBr)v max3437.2，2927.7，1480.4，1450.8，1275.9，1048.9cm-1.
制备例4(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物12)的制备将制备例2中所得的化合物7(68mg)的甲醇溶液(5mL)以KBH4(30mg)按照制备例3中相似的处理方法进行处理得到化合物12(白色固体，57mg)。
ESI-MS317.3(M+).
制备例5(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇乙酸酯(结构式9所示，其中R1＝甲基)的制备将制备例3中所得的化合物8(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.1mL)，冰水浴冷却下向混合溶液中滴加AcCl(0.1g)的二氯甲烷溶液，室温搅拌30min，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(3∶1的乙酸乙酯-石油醚为展开剂)，得到白色粘稠固体(0.08g)。
制备例6(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇环丙甲酸酯(结构式13所示，其中R1＝环丙基)的制备将制备例4中所得的化合物12(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.1mL)，冰水浴冷却下向混合溶液中滴加环丙甲酰氯(0.05g)的二氯甲烷溶液，室温搅拌30min，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(2∶1的乙酸乙酯-石油醚为展开剂)，得到白色粘稠固体(0.09g)。
制备例7(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇苯甲酸酯(结构式9所示，其中R1＝苯基)的制备将制备例3中所得的化合物8(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入苯甲酸(0.05g)、DCC(0.15g)。室温搅拌3h。减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(2∶1的乙酸乙酯-石油醚为展开剂)，得到浅黄色固体(0.12g)。
制备例8(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇苯乙酸酯(结构式13所示，其中R1＝苄基)的制备将制备例4中所得的化合物12(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入苯乙酸(0.06g)、DCC(0.15g)，室温搅拌3h，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(2∶1的乙酸乙酯-石油醚为展开剂)，得到白色固体-(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇苯乙酸酯(0.1g)。
制备例9(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛肟(结构式10所示，其中R1＝羟基)的制备将制备例1中所得的化合物6(0.1g)，以甲醇溶解，加入盐酸羟胺(0.1g)、NaOAc(0.15g)，常温搅拌3h，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.85g)。
制备例10(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛苯甲酰腙(结构式10所示，其中R1＝苯甲酰氨基)的制备将制备例1中所得的化合物6(0.12g)，以甲醇溶解，加入苯甲酰肼(0.1g)，升温至回流反应3h，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.13g)。
制备例11(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛腙(结构式14所示，其中R2＝苯基氨基)的制备将制备例2中所得的化合物7(0.08g)，以甲醇溶解，加入苯肼(0.065g)，常温搅拌反应3h，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.09g)。
制备例12(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛苯甲酰腙(结构式11所示，其中R3＝甲基氨基)的制备将制备例1中所得的化合物6(0.15g)，以甲醇溶解，通入甲胺气体(约0.1g)，常温搅拌反应3h，以冰水浴冷却至0℃，小心加入NaBH4(0.1g)，常温搅拌4h，减压脱去溶剂，剩余物以饱和NH4Cl溶液分散，氯仿提取(3×10mL)，减压脱去氯仿后剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.14g)。
制备例13 N-烯炳基-(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基胺(结构式15所示，其中R3＝烯丙基氨基)的制备制备例二中所得的化合物7(0.09g)，以甲醇溶解，加入烯丙胺(0.1g)，常温搅拌3h，以冰水浴冷却至0℃，小心加入KBH4(0.10g)，常温搅拌4h，减压脱去溶剂，剩余物以饱和NH4Cl溶液分散，氯仿提取(3×10mL)，减压脱去氯仿后剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.09g)。
制备例14 N-[7S，8S，12S，13S]-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基]吗啉(结构式15所示，其中R3＝吗啉-4-基)的制备将制备例2中所得的化合物7(0.1g)，以甲醇溶解，加入吗啉(0.1g)、NaBH3CN(0.1g)常温搅拌5h，减压脱去溶剂，剩余物以制备硅胶板分离(10∶1的二氯甲烷-甲醇为展开剂)，得到浅黄色固体(0.11g)。
权利要求
1.一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，用以下的结构式I或II表示 或 结构式I结构式II式中R＝-CHO，-CH2OH，-CH2OCOR1，-CH＝NHR2或-CH2R3；其中R1为含有1-20个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙甲基、苯基、苄基或呋喃-2-基；R2是含有0-10个碳原子的烃基或酰基取代的羟基、氨基，具有代表性的R2是羟基、甲氧基、氨基、苯基、苄基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；R3是含有0-10个碳原子的烃基取代氨基，具有代表性的R3是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、苄基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、环己胺-1-基或吗啉-4-基。
2.一种制备权利要求1所述的青藤碱化合物的方法，其特征在于所述具有结构式I化合物的制备方法其中(1)R＝-CHO，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(简称化合物6)的制备方法，其制备步骤如下(a)、甲基青藤碱-6，7-二醇的制备甲基青藤碱二酮与甲醇或乙醇的混合物，以冰水浴冷却至0℃，搅拌状态下，分批加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿或二氯甲烷提取得到白色固体-甲基青藤碱-6，7-二醇(中间体4)；(b)、甲基青藤碱二醛的制备甲基青藤碱-6，7-二醇用氯仿、二氯甲烷、苯，或者是它们的混合溶液中的一种溶剂溶解，于室温下加入底物量1.0-1.2倍NaIO4溶液，搅拌5-30min后，分出有机层，水层以氯仿或二氯甲烷提取得到定量收率的白色固体粉末甲基青藤碱二醛(中间体5)；(c)、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛的制备向甲基青藤碱二醛的苯溶液中加入哌啶、醋酸或醋酸哌啶中的一种作为催化剂，回流带水1-6h，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得到棕色玻璃态固体一化合物6；(2)R＝-CH2OH，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物8)的制备方法如下上述(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)，以NaBH4或KBH4在甲醇或乙醇中进行还原得到；(3)R＝-CH2OCOR1，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇羧酸酯化合物9的制备方法如下将上述(2)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物8)与R1COCl或者在环己基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下直接与R1COOH进行反应获得；(4)R＝-CH＝NR2，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛席夫碱(化合物10)的化合物的制备方法如下将上述(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)与胺类试剂羟胺、甲氧胺、苯胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一种在甲苯或甲醇中进行缩合反应1-24h获得；(5)R＝R＝-CH2R3，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基胺化合物(11)的方法由(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)与胺类试剂为氨、羟胺、烯丙胺、苯胺、苄胺、环己胺或吗啉中的一种，在NaBH4、KBH4、或NaBH3CN存在的条件下发生还原胺化反应得到产物。
3.一种制备权利要求1所述的青藤碱化合物的方法，其特征在于所述的具有结构式II化合物的制备方法其中(1)R＝-CHO，化学名为(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物7)的制备方法如下将化合物6即(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛以甲醇或无水乙醇溶解、加入Pd/C催化剂，以氢气常压氢化12-48h，过滤、滤液经减压蒸馏脱去甲醇或乙醇，剩余物以硅胶柱层析获得棕色玻璃态固体化合物7；(2)其中R＝-CH2OH，其化学名为(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物12)的制备方法将上述(1)制得的(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物7)，以NaBH4或KBH4在甲醇溶剂中进行还原获得化合物(12)；(3)其中R＝-CH2OCOR1，化学名为(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇羧酸酯(化合物13)的制备方法将上述(2)制得的(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物12)与R1COCl或者与R1COOH在环己基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下直接与羧酸进行缩合获得；(4)其中R＝-CH＝NR2，化学名为(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛席夫碱(化合物14)的化合物制备的方法将(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛化合物7与胺类试剂为羟胺、甲氧胺、苯胺、苄胺、水合肼、苯肼、苯甲酰肼或芳甲酰肼中的一种，在甲苯或甲醇中进行缩合反应1-24h得到产物；(5)其中R＝-CH2R3，化学名为(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲基胺(化合物15)的化合物的制备方法将化合物7[(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛]与胺类试剂为氨、羚胺、烯丙胺、苯胺、苄胺、环己胺或吗啉中的一种，在NaBH4、KBH4或NaBH3CN的条件下，发生还原胺化反应得到产物。
全文摘要
一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，以及从甲基青藤碱二酮出发来制备它们的方法。这些化合物可以用结构式I或结构式II表示它们具有潜在的药物应用前景。式中R＝－CHO，－CH
文档编号C07D221/00GK1962638SQ200610097468
公开日2007年5月16日 申请日期2006年11月10日 优先权日2006年11月10日
发明者潘毅, 李玉峰, 卜清明, 黄乐群, 王捷, 李建新 申请人:南京大学