新的羧酸衍生物，其制备和应用的制作方法

专利名称：新的羧酸衍生物，其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物，其制备和应用。
内皮素是一种由21种氨基酸构成的肽，它由血管的内皮合成并释放出来。内皮素存在三种异构体，ET-1，ET-2和ET-3。在下文中“内皮素”或“ET”表示一种或所有内皮素异构体。内皮素是一种有效的血管收缩剂并对血管张力有很强的作用。已公知内皮素结合在其受体上引起这种血管收缩(自然(Nature)332，411-415，1988；FEBS通讯(Letters)，231440-444，1988和生化及生物物理研究公报(Biochem.Biophys-Res.Commun.)，154，868-875，1988)。
增高的或反常的内皮素释放在周围血管，肾血管和大脑血管引起持续的血管收缩，这种收缩可导致疾病。如在文献中报告的，对高血压，急性心肌梗死，肺血管高压，雷诺氏综合症，动脉粥样硬化和呼吸道痉挛的病人来说已发现增高的内皮素血浆水平(Japan J.Hypertension，12，79(1989)，J.Vascular Med.Biology 2，207(1990)，J.Am.Med.Association 264，2868(1990))。
因此特定抑制内皮素结合在受体上的物质也应当拮抗上述不同的内皮素生理效果并因此是有价值的药物。
现已找到，一定的羧酸衍生物是内皮素受体的好的抑制剂。
本发明的主题是式I羧酸衍生物 式中R为一甲酰基，四唑基，氰基，-COOH或一对COOH可水解的基并其余的取代基具有下述含义
R2为氢，羟基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4烷基硫；X为氮或CR14，其中R14为氢或C1-5-烷基或CR14与CR3形成一个5元或6元亚烷基环或亚烯基环，该环可通过一个或二个C1-C4-烷基取代并式中一个亚甲基总可由氧，硫，-NH或-N(C1-C4-烷基)替代；R3为氢，羟基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，-NH-O-C1-4-烷基，C1-C4-烷基硫或如上所述CR3与CR14连接成一个5元或6元环；R4和R5(二者可相同或不同)为苯基或萘基，二者可通过一个或多个下述基取代卤素，硝基，氰基，羟基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，氨基，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，二者邻位固定的经一直接键，亚甲基，亚乙基或亚乙烯基，一个氧原子或硫原子或一个SO2-，NH-或N-烷基互相结合或是C3-C7-环烷基；R6为氢，C1-C8-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基或C3-C8-环烷基，其中这些基总可一次或多次通过下述基取代卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-链烯基氧，C3-C6-炔基氧，C1-C4-烷基硫，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或一次或多次，例如一次至三次通过卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷基硫取代的苯基或苯氧基；苯基或萘基，二者总可通过一个或多个下述基取代卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，二氧亚甲基或二氧亚乙基；一含有一个至三个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5元或6元的杂芳烃化合物，该芳烃可载有1个至4个卤原子和/或1至2个下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可载有1至5个卤原子和/或1至3个下述基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫；附加条件是若Z不是单键时，则R6只可为氢；Y为硫或氧或一单键；Z硫或氧或一单键。
该化合物和其制备的中间产物，例如IV和VI，可具有1个或多个不对称取代的碳原子。这样的化合物可作为纯的对映体或非对映体或作为其混合物存在。对映体纯化合物的应用优选是作为有效物质。
另外本发明的主题是上面提到的用于制备药剂，特别是制备内皮素受体抑制剂的羧酸衍生物的应用。
本发明的另一个主题是制备纯对映体形式的式IV化合物。二次苯基-取代的烯烃的对映选择环氧化是已知的(有机化学杂志(J.Orgchem)1994，59，4378-4380)。现出乎预料的发现，在此体系中既使酯基也可以高光学纯度环氧化。
制备本发明化合物(其中Z是硫或氧)从环氧化物IV出发，这种环氧化物以通常已知的方式，例如已在J.March，高等有机化学，第二版，1983，862页和750页描叙过，由酮II或烯烃III获得
制备通式VI的羧酸衍生物，方法是使通式IV的环氧化物(例如R＝ROOR10)与通式V的醇或硫醇(式中R6和Z具有在权利要求1中提到的含义)进行反应。
对此将通式IV化合物与式V化合物以摩尔比约从1∶1至1∶7，优选1至3摩尔当量加热到温度从50至200℃，优选80至150℃。
反应也可在一种稀释剂存在下进行。为此目的可使用所有对使用的反应物为惰性的溶剂。
这样的溶剂或稀释剂的例子是水，脂肪烃，脂环烃和芳烃，该烃必要时可氯化，例如己烷，环己烷，石油醚，粗汽油，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷和三氯乙烯，醚，例如二异丙基醚，二丁基醚，甲基-特-丁基-醚-1.2-环氧丙烷，二恶烷和四氢呋喃，酮，例如丙酮，甲乙酮，甲异丙酮和甲异丁酮，烷基氰，例如乙腈和丙腈，醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇和乙二醇，酯，例如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，烷基亚砜和砜，例如二甲基亚砜和环丁砜，碱，例如吡啶，环状的脲如1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
同时反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度范围进行。
反应催化剂的存在是有益的。在这种情况作为催化剂可考虑强有机酸和无机酸以及路易斯酸。另外在此的例子是硫酸，盐酸，三氟乙酸，对-甲苯磺酸，三氟化硼-醚合物和钛(IV)-醇化物。
式VI化合物(其中R4和R5为环烷基)也可以下述方法制备，使式VI化合物经受核加氢，其中R4和R5为苯基，萘基或如上所描述的取代的苯基或萘基。
式VI化合物可得到纯对映体的形式，方法是从式IV纯对映体化合物出发并使其以所描叙的方式与式V化合物转化。
另外可得到式VI纯对映体化合物，方法是用式VI的消旋体的或非对映体的化合物与适宜的下述纯对映体的碱进行一种常规的消旋物分解，纯对映体的碱是，例如香木鳖碱，马钱子碱，奎宁，奎尼丁，脱甲氧基奎宁定，脱甲氧基奎宁碱，育享宾，吗啡，脱氢枞胺，麻黄碱(-)，(+)，脱氧麻黄碱(+)，(-)，苏-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，苏-2-(N，N-二甲基氨基)-1-(对硝基苯基)-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，α-甲基-苄基胺(+)，(-)，α-(1-萘基)乙基胺(+)，(-)，α-(2-萘基)乙基胺，氨基甲基蒎烷，N，N-二甲基-1-苯基乙基胺，N-甲基-1-苯基乙基胺，4-硝基苯基乙基胺，假麻黄碱，降麻黄碱，降假麻黄碱，氨基酸衍生物，肽衍生物。
本发明化合物(其中Y为氧并余下的取代基具有通式I已述过的含义)例如可这样制备，使通式VI羧酸衍生物(其中取代基具有已陈述的含义)与通式VII化合物进行反应， 式中R15为卤素或R16-SO2-，其中R16是C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基或苯基。反应优选是在一种前面列举的惰性稀释剂中在添加适宜碱的情况下(也就是说一种引起中间产物VI脱质子的碱)在从室温直至溶剂沸点的温度范围内进行。
式VII化合物是已知的，部分地是可购得的或者按通常已知的方式可制备。
碱金属氢化物或碱土金属氢化物如氢化钠，氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，金属有机化合物如丁基锂或碱金属氨化物如二异丙基氨化锂可用作碱。
本发明化合物(其中Y为硫并其余的取代基具有通式I陈述的含义)例如可这样制备使通式VIII羧酸衍生物(该羧酸衍生物以已知的方式由通式VI化合物可得到并其中取代基具有前面已陈述的含义)与通式IX化合物(其中R2，R3和X具有通式I已陈述的含义)进行反应。
反应优选在一上述的惰性稀释剂中在添加一种适宜碱的情况下，也就是说一种引起中间产物IX脱质子化的碱，在从室温直至溶剂沸点的温度范围内进行。
除了上面提到的碱还有有机碱如三乙胺，吡啶，咪唑或二氮双环十一烷可用作碱。
制备式VIa羧酸衍生物(在式VI中Z＝直接键)，方法是使式IV环氧化物与式XI铜酸盐反应 铜酸盐可按在四面体通讯(Tetrahedron Letters)23，3755(1982)所描述的制备。
式I化合物也可通过下述方法制备从相应的羧酸，也就是说式I化合物(其中R为COOH)出发并首先以通常的方式使这种羧酸转化成一种活化的形式如酰卤，酐或咪唑烷并接着使这种化合物与一相应的羟基化合物HOR10进行转化。这种转化可在通常的溶剂中进行并常常采用添加一种碱，在这种情况下考虑上面提到的碱。这二种步骤例如也可通过下述方法简化在脱水剂如碳化二亚胺存在下使羧酸对羟基化合物作用。
此外式I化合物也可通过下述方法制备从相应的羧酸的盐发出，也就是说从式I化合物，其中R为COR1和R1为OM，同时M可以是一种碱金属阳离子或一种碱土金属阳离子的等同物。这种盐可与式R1-A的许多化合物进行反应，其中A为一通常的离核离去基，例如卤素如氯，溴，碘或必要时通过卤素，烷基或卤代烷基取代的芳基磺酰或烷基磺酰例如甲苯磺酰和甲基磺酰或一种其他的等同离去基。带有一可起反应的取代基A的式R1-A化合物是已知的或用普通的专业知识容易获得。这种转化可在通常的溶剂中进行并在添加碱的情况下进行是有益的，在这种情况考虑上面提到的碱。
在式I中基R是宽变化的，例如R为基 式中R1具有下述含义a)氢；b)丁二酰亚胺氧基；c)一个经氮原子连接的5-元杂芳香化物如吡咯基，吡唑基，咪唑基和三唑基，这种基可载有一至二个卤原子，特别是氟和氯和/或一至二个下面的基C1-C4-烷基如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基，1-丁基，2-丁基；C1-C4-卤代烷基，特别是C1-C2-卤代烷基例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；C1-C4-卤代烷氧基，特别是C1-C2-卤代烷氧基如二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，特别是三氟甲氧基；C1-C4-烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，特别是甲氧基，乙氧基，1-甲基乙氧基；C1-C4-烷基硫如甲基硫，乙基硫，丙基硫，1-甲基乙基硫，丁基硫，1-甲基丙基硫，2-甲基-丙基硫，1，1-二甲基乙基硫，特别是甲基硫和乙基硫；d)另外R1是基 式中m为0或1并R7和R8可以是相同或不同，具有下述含义氢C1-C8-烷基，特别是如上面提到的C1-C4-烷基；C3-C6-链烯基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特别是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基；C3-C6-炔基如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基和1-甲基-2-丁炔基，特别是2-丙炔基C3-C8-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，其中这些烷基，环烷基，链烯基，炔基各可载有1至5个卤原子，特别是氟或氯和/或1至2个下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-卤代烷氧基如前面提到的，C3-C6-链烯基氧，C3-C6-链烯基硫，C3-C6-炔基氧、C3-C6-炔基硫，其中在这些基中存在的链烯基部分和炔基部分优选相应于上面提到的含义；C1-C4-烷基羰基特别如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，1-甲基乙基羰基，丁基羰基，1-甲基丙基羰基，2-甲基丙基羰基，1，1-二甲基乙基羰基；C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，1-甲基乙氧基羰基，丁氧基羰基，1-甲基丙氧基羰基，2-甲基丙氧基羰基，1，1-二甲基乙氧基羰基；C3-C6-链烯基羰基，C3-C6-炔基羰基，C3-C6-链烯基氧羰基和C3-C6-炔基氧羰基，其中链烯基或炔基优选如前详举的定义；苯基，必要时一次或多次，例如一至三次通过卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷基硫取代的，例如2-氟苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-硝基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟乙氧基苯基，2-甲基硫苯基，2，4-二氯苯基，2-甲氧基-3-甲基苯基，2，4-甲氧基苯基，2-硝基-5-氰基苯基，2，6-二氟苯基；二-C1-C4-烷基氨基特别如二甲基氨基，二丙基氨基，N-丙基-N-甲基氨基，N-丙基-N-乙基氨基，二异丙基氨基，N-异丙基-N-甲基氨基，N-异丙基-N-乙基氨基，N-异丙基-N-丙基氨基；另外R7和R8是苯基，该基可通过一个或多个例如1至3个下述基取代卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷基硫，特别如上列举的；或R7和R8共同形成一个成一环封闭的，选择取代的，例如通过C1-C4-烷基取代的C4-C7-亚烷基链，该链可含有一个选自氧，硫或氮的杂原子，如-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-S-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)3-，-NH-(CH2)3-，-CH2-NH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-(CH2)3-；
e)另外R1是基 式中k为0，1和2，p为1，2，3和4并R9为C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基或必要时取代的苯基，特别是如上提到的。
f)另外R1是一基OR10，式中R10为氢，碱金属阳离子如锂，钠，钾或碱土金属阳离子如钙，镁，钡或一种适合环境的有机铵离子如特-C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基如前面提到的，该环烷基可载有1至3个C1-C4-烷基；C1-C8-烷基特别如甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丙基，这样的基可载有1至5个卤原子，特别是氟或氯和/或一个下述基C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，氰基，C1-C4-烷基羰基，C3-C8-环烷基，C1-C4-烷氧基羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中芳基方面各可载有1至5个卤原子和/或1至3个下述的基硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫，特别如上面提到的；
一个C1-C8-烷基知前面提到的，这样的基可载有1至5个卤原子，特别是氟和/或氯并载有一个下述基一个含有1至3个氮原子的5元杂芳香化物或一个含有一个氮原子和一个氧原子或硫原子的5元杂芳香化物，它可载有1至4个卤原子和/或1至2个下述的基；硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特别提到的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3-异丙基异唑-5-基，3-甲基异唑-5-基，唑-2-基，噻唑-2-基，咪唑-2-基，3-乙基异唑-5-基，3-苯基-异唑-5-基，3-特-丁基异唑-5-基；一个C2-C6-烷基，它在2-位载有一个下列基C1-C4-烷氧基亚氨基，C3-C6-炔基氧亚氨基，C3-C6-卤代链烯基氧亚氨基或苄氧基亚氨基；一个C3-C6-链烯基或一个C3-C6-炔基，其中这些基可载有1至5个卤原子；另外R10是一苯基，它可载有1至5个卤原子和/或1至3个下述基硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫，特别是如上面提到的；一个含有1至3个氮原子的经一个氮原子连接的5-元杂芳香化物，它可载有1至2个卤原子和/或1至2个下述基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特别提到的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3，4-二氯-咪唑-1-基；另外R10是一基 式中R11和R12(可以是相同或不同)为C1-C8-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基，C3-C8-环烷基，其中这些基可载有一个C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫和/或一个必要时取代的苯基，特别是如上面提到的；苯基，它可以是通过一个或多个，例如1至3个下述基取代卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷基硫，其中这些基特别适应上面提到的；或R11和R12共同形成一个C3-C12-亚烷基链，它可载有1至3个C1-C4-烷基并可含有氧，硫和氮中的一个杂原子，特别是如在R7和R8提到的。
g)另外R1是一基 式中R13为C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基，C3-C8-环烷基，特别是如前面提到的，其中这些基可载有一个C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫和/或一个如上提到的苯基；苯基，必要时是取代的，特别是如前面提到的。
h)R1是一基
式中R13具有上面提到的含义。
R另外可以是四唑或腈。
鉴于生物活性通式I羧酸衍生物是(不仅作为纯的对映体或纯的非对映体而且作为其混合物)优选的，其中取代基具有下述含义R2为氢，羟基，N(C1-C4-烷基)2，在R1时详细提到的C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基硫基和卤原子，特别是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；X为氮或CR14，其中R14为氢或烷基，或CR14与CR3一起形成一个4元至5元的亚烷基环或亚烯基环，其中每次可通过氧或硫替代一个亚甲基如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特别是氢，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；R3为在R1时提到的氢，羟基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷基硫基和卤原子，特别是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或与R14如上面提到的一样连接成一个5元或6元的环；R4和R5为苯基或萘基，它可通过一个或多个例如1至3个下面的基取代卤素，硝基，氰基，羟基，巯基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基；苯基或萘基，它邻位固定的经一直接键，亚甲基，亚乙基或亚乙烯基，氧原子或硫原子或-SO2-，NH-或N-烷基互相连结，或C3-C7-环烷基；R6为C1-C8-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基或C3-C8-环烷基特别是如上所提到的，其中这些基总可以一次或多次通过下述基取代卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-链烯基氧，C3-C6-炔基氧，C1-C4-烷基硫，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羟基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基或必要时取代的苯基或苯氧基，特别是如前面提到；苯基或萘基，它可通过一个或多个下面的基取代卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基，特别是如在R7和R8时提到的；一含有1至3个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5元或6元的杂芳香化物，它可载有1至4个卤原子和/或1至2个下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可载有1至5个卤原子和/或1至3个下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特别是如在R4时提到的；Y为硫，氧或一单键；Z为硫，氧，-SO-，SO2-或一单键。
特别优选的式I化合物(不仅作为纯的对映体或纯的非对映体或作为其混合物)是其取代基具有下述含义R2为C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，X为氮或CR14，其中R14为氢或烷基，或CR14与CR3一起形成一个4元至5元的亚烷基环或亚烯基环例如-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH2-，其中一个亚甲基总可通过氧或硫替代如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特别是氢，-CH2-CH2-O，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；R3为在R1时提到的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫基或与R14如上提到的连接成一个5元或6元环；R4和R5是苯基(相同或不同)，它可通过1个或多个，例如1至3个下述的基取代卤素，硝基，羟基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫或R4和R5是苯基，它在邻位固定的经一直接键，亚甲基，亚乙基或亚乙烯基，氧原子或硫原子或-SO2-，NH-或N-烷基互相连结；或R4和R5是C3-C7-环烷基；R6为C1-C8-烷基，C3-C6-链烯基或C3-C8-环烷基，其中这些基各可一次或多次通过下述基取代卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-链烯基氧，C1-C4-烷基硫；苯基或萘基，它可通过一个或多个下述基取代卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基；一含有一个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5元或6元的杂芳香化物，它可载有1至4个卤原子和/或1至2个下述基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可载有1至5个卤原子和/或1至3个下述基C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷基硫；Y为硫，氧或一单键；Z为硫，氧，-SO-，-SO2-或一单键。
本发明化合物提供一种新的在治疗学上的可能性用于治疗高血压，肺血管高压，心肌梗死，心绞痛，急性肾衰竭，肾功能不全，大脑血管痉挛，脑缺血，蛛网膜下腔出血，偏头痛，哮喘，动脉粥样硬化，内毒素性休克，内毒素性引起的器官衰竭，血管内凝血，血管成形术后的再狭窄，良性前列腺肥大，缺血的和由中毒引起的肾衰竭或高血压。
化合物好的效果可显示在下述试验中受体结合研究为结合研究使用了克隆的人的表述ETA-受体的CHO细胞和与ETA-受体相比具有＞60％ETB受体的豚鼠小脑膜。
膜制备使表达ETA-受体的CHO-细胞在具有10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100E/ml盘尼西林和0.2链霉素(Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)的F12-培养基中进行繁殖。48小时后用PBS洗涤细胞并用0.05％含胰蛋白酶的PBS孵化5分钟。此后用F12-培养基使中性化并通过离心分离在300×g时收集细胞。为溶解细胞短暂地用溶解缓冲液(5mM三-HCl，pH7.4，具有10％甘油)洗涤粒状物并接着在4℃在一浓度为107-细胞/ml溶解缓冲液中孵化30分钟。在20,000×g时使膜进行离心分离10分钟并使粒状物贮存于液氮中。
使豚鼠小脑在Potter-Elvejhem-匀化器中进行匀化并在1.000×g时通过微分离心分离10分钟并在20,000×g时通过重复的离心分离上清液10分钟取得豚鼠小脑。
结合试验为ETA-和ETB-受体结合试验以一浓度为50μg蛋白质每试验液使膜悬浮在孵化缓冲液(50mM三-HCl，pH7.4，具有5mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中并在25℃用25pm〔125J〕-ET1(ETA-受体试验)或25pm〔125J〕-RZ3(ETB-受体试验)在存在或不存在试验物质的情况下进行孵化。用10-7M ET1测定了非特定的结合。30分钟后经GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)通过过滤在施卡特隆-细胞收集器(Skatron，Lier，Norwegen)分离游离的和已结合的放射配位体并用冰冷的三-HCl-缓冲液(pH7.4，具有0.2％BSA)洗涤过滤器。在过滤器上收集的放射活性用一柏卡2200CA液体闪烁计数器进行计量。
为寻找内皮素-受体(亚型A)-拮抗剂在试管内试验体系中的功能这种试验体系是一种功能性的，以细胞为基础的内皮素受体试验。当用内皮素1(ET1)刺激细胞时，一定的细胞显示细胞内的钙浓度上升。这种升高在完整的细胞中可测到(细胞载有钙-敏感的染料)。
由老鼠分离出的1-纤维细胞(其中证实了一种内生的A-亚型的内皮素受体)，使如下述情况载以荧光染料富乐2-安(Fura 2-an)在胰蛋白酶化后使细胞悬浮在缓冲液A(120mM NaCl，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1mM CaCl2，25mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)中直至密度为2×106/ml并在30分钟内在37℃在黑暗中用富乐2-阿姆(Fura 2-am)(2μm)，普鲁兰尼克F-127(0.04％)和二甲基亚砜(0.2％)孵化。此后用缓冲液A洗涤细胞二次并重新悬浮至2×106/ml。
在30℃连续地记录在Ex/Em 380/510时2×105细胞/ml的荧光信号。试验物质和孵化3分钟后的ET1皆属此类细胞，对荧光最大的改变进行了测定。使事先不添加试验物质的细胞对ET1的反应用作对比物并使等于100％。
ET-结抗剂在体内的试验雄性250-300g重的SD-鼠用阿姆巴比妥麻醉，进行人工呼吸，切断速走神经并去掉脊髓。颈动脉和颈静脉插入导管。
在监控中静脉内输入1μg/kg ET1导致明显的血压升高，这种升高的血压持续经过一较长的时间。
试验动物在输入ET1前5分钟轮流注射试验化合物(1mg/kg)。为测定ET-结抗剂的性能将试验动物的血压升高与对比动物的进行比较。
引起老鼠“突然死亡”的内皮素-1试验原则在于通过用内皮素受体拮抗剂的预处理抑制由同内皮素引起的老鼠心脏突然死亡，这种突然死亡很可能是由心脏冠状血管变窄引起的。以体积为5ml/kg体重在静脉注射10nmol/kg内皮素后在几分钟内动物死亡。
每次对一小动物群测试内皮素-1的致死量。若静脉注射试验物质，则大多在此后5分钟进行对照群的致死的内皮素-1注射。在其他的给药方法预计时间延长了，必要时直至数小时。
记录存活率并测出保护24小时或更长时间50％的动物不遭受内皮素心脏死亡的有效剂量。
内皮素-受体拮抗剂的功能性血管试验在兔的主动脉段上在施以2g预加应力和张弛时间1小时后在克雷伯氏-享塞勒特-溶液中在37℃和pH-值在7.3和7.4之间首先引发K+-挛缩。洗涤后制出一内皮素-剂量曲线直至最大值。
可能的内皮素-拮抗剂在内皮素-剂量曲线开始之前15分钟向相同容器的其他制剂用药。内皮素的效果以K+-挛缩的％计算，在有效的内皮素-拮抗剂情况发生内皮素-剂量曲线的血象右移。
本发明化合物可以通常的方式口服或肠胃外(皮下、静脉内、肌肉内，腹膜内)给药，给药也可用蒸汽或喷雾通过鼻-咽空间进行。
剂量与病人的年龄，身体状态和体重及用药方法有关。通常每日有效物剂量在0.5和50mg/kg体重之间(口服)和约在0.1和10mg/kg体重之间(肠胃外)。
新化合物可以常用的按处方配成的给药形式固体或液体使用例如为片，包膜片，胶囊，粉，粒状物，糖衣药丸，栓剂，溶液，软膏，油膏或喷雾。这些药是以通常方法制备的。在这当中有效物质可与通常的按处方配成的辅剂如片粘结剂、填料、防腐剂、片分裂剂、流动调整剂、软化剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、延缓剂、抗氧化剂和/或驱动气体进行加工(Vgl.H.Sucker et al.制药工艺(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。这样得到的给药形式通常含有有效物质量为0.1至90重量-％。
合成实施例实施例12-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使5g(19.6mmol)3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯溶入50ml干甲醇并在0℃加入0.1ml三氟化硼醚合物。在0℃搅拌2小时并在室温继续搅拌12小时，蒸馏出溶剂，残渣溶入醋酸乙酯，用碳酸氢钠溶液和水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂后剩余5.5g(88％)一种淡黄色油。
实施例22-羟基-3-苯氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使5g(19.6mmol)3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯和5.6g(60mmol)酚一起在100℃加热6小时。在高真空蒸馏出过剩酚和用己烷/醋酸乙酯混合物在硅胶上色谱纯化残渣后得4.9g(77％)一种淡黄色油。
实施例32-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使2.86g(10mmol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入40ml二甲基甲酰胺中并加入0.3g(12mmol)氢化钠。搅拌1小时并接着添加2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在室温搅拌24小时后小心用10ml水水解，用醋酸调pH-值为5并在高真空蒸馏出溶剂，残渣溶入100ml醋酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂。残渣掺入10ml醚并吸出产生的沉淀。干燥后剩下3.48g(82％)一种白色粉末。
熔点81℃实施例42-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸2.12g(5mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入50ml二烷中，掺入10ml1N的KOH溶液并在100℃搅拌3小时。用300ml水稀释溶液并用醋酸乙酯提取去掉未转化的酯。接着用稀盐酸调水相pH为1-2并用醋酸乙酯提取。经硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂后给残渣掺入醚/己烷混合物并吸出生成的沉淀。干燥后剩下1.85g(90％)一种白色粉末。
熔点167℃实施例52-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸钠1.68g(4mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸溶入4ml 1N的NaOH和100ml水中，冷冻干燥溶液并定量地得到加入羧酸的钠盐。
实施例610g(34.9mmol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶入各50ml甲醇和冰醋酸中，掺入在二烷中的1ml RuO(OH)2并在100巴和100℃在高压釜中加H2氢化30小时。滤出催化剂，浓缩溶液，掺入醚，用NaCl溶液洗涤，干燥有机相并浓缩。得10.1g 3，3-二环己基-2-羟基-3-甲氧基丙酸甲酯，为油状物。
实施例72-〔(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫〕-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯7.16g(25mmol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入50ml二氯甲烷中，添加3g(30mmol)三乙胺并在搅拌情况下滴入3.2g(28mmol)甲磺酸氯。在室温搅拌2小时，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。使残渣溶入二甲基甲酰胺中并在0℃滴到一悬浮液中，该悬浮液组成为12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氢钠在100ml二甲基甲酰胺。在室温搅拌2小时并继续在60℃搅拌2小时后倒入1升冰水中并吸出生成的沉淀、干燥后剩下3.19g(29％)一种白色粉末。
实施例82-羟基-3，3-二苯基-丁酸甲酯1.5g(5.9mmol)3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯溶入10ml干醚中，滴加到一冷却至-78℃的铜酸盐溶液中，其由635mg(7mmol)铜-I-氰化物(溶入10ml干醚中)和8.14mg(13mmol)1.6当量的甲基锂溶液构成。在-78℃搅拌1小时并接着加热溶液至室温。然后用100ml醚和100ml水稀释，醚相用稀释的柠檬酸和用碳酸氢钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥，粗产物在硅胶上用环己烷/醋酸乙酯混合物进行色谱纯化，得250mg(16％)一种浅黄色油。
实施例92-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸91.11g(0.5mol)苯酚酮和45.92g(0.85mol)甲基化钠在室温悬浮入150ml甲基-特-丁基醚(MTB)中。在冷却至-10℃后添加92.24g(0.85mol)氯乙酸甲酯，使内部温度升至40℃，同时用-10℃的浴进一步冷却。接着无冷却下在原温度搅拌1小时。在添加250ml水和短时间搅拌后分离出水相。MTB相用250ml稀释的氯化钠溶液洗涤，在溶剂换成甲醇(250ml)后在室温添加一种由1g对甲苯磺酸在10ml甲醇中组成的溶液。在原温度搅拌1小时并接着回流加热。在蒸馏出甲醇情况下滴入400g 10％的氢氧化钠溶液并接着添加60ml水。蒸馏出甲醇直至底部温度达到97℃。冷却至55℃后掺加190ml MTB并用约77ml浓HCl酸化至pH为2。冷却至室温后分离出水相并有机相通过蒸馏浓缩为60ml MTB。通过加入500ml庚烷和慢慢冷却至室温结晶出产物。吸出粗晶固体，用庚烷洗涤并在真空干燥箱中在40℃干燥至恒重。产率108.9g(80％)，HPLC＞99.5％(面积)实施例10S-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用L-脯氨酸甲酯进行消旋物裂解)向240g 57％的甲醇的L-脯氨酸甲酯-盐酸化物溶液(0.826mol)中在室温滴加148.8g 30％的甲醇的甲醇钠盐溶液(0.826mol)，添加2.4升MTB和225g(0.826mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。在蒸馏出2680ml MTB-甲醇-混合物并同时滴入2.4升MTB后慢慢冷却至室温，吸出结晶(R-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸XL-脯氨酸甲酯)并用15ml MTB洗涤固体物。滤液通过蒸馏出1.5升MTB被浓缩并掺入1.0升水。在室温用浓盐酸调pH为1.2，在搅拌和相分开后分出水相并用0.4升MTB再提取。合并的有机相用0.4升水提取。在抽出MTB后使残渣在回流情况下溶入650ml甲苯中并使产物通过变性处理和慢慢冷却进行结晶。在吸出，用甲苯洗涤和在真空干燥箱中干燥后得到78.7g S-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(产率35％，以消旋物为基)。
手性HPLC100％HPLC99.8％实施例11S-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺进行消旋物的裂解)100g(0.368mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在750ml丙酮和750ml MTB中在回流情况下向其掺入30.5g(0.184mol)(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺，进行变性处理，在回流情况下煮沸1小时并在结晶情况下慢慢冷却到室温。吸出结晶(S-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸X(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺)并用MTB洗涤。在残渣悬浮入500ml水和350ml MTB中以后在室温用浓盐酸调pH至1.2，在搅拌和相分开后分离出水相并用150ml MTB再提取。合并的有机相用100ml水提取。在蒸馏出370mlMTB后在回流情况下向其掺入390ml正-庚烷并在产物结晶情况下慢慢冷却至室温。在吸出，用正-庚烷冲洗和在真空干燥箱中干燥后得到35.0g S-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(产率35％，以消旋物为基)。
手性HPLC100％HPLC99.8％实施例123-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸苄基酯24.48g(90mmol)3-甲氧基-3，3-二苯基-2-羟基丙酸溶入150ml二甲基甲酰胺中并掺入13.7g(99mmol)碳酸钾。悬浮液在室温搅拌30分钟。接着在超过5分钟的时间滴入10.7ml(90mmol)苄基溴并再搅拌1小时，与此同时温度升高至32℃。
向这种溶液先后加入24.84g(180mmol)K2CO3和20.52g(90mmol)2-甲烷磺酰-4-甲氧基-6，7-二氢-5H-环戊吡啶并在80℃搅拌3小时。
为加工稀释用约600ml H2O稀释瓶内物，小心地用浓HCl酸化并加入250ml醋酸乙酯。沉淀出31.4g纯净产物，过滤产物。
由母液分离醋酸乙酯相，再用醋酸乙酯提取水相并浓缩合并的有机相。油状残渣(19g)进行色谱纯化(环己烷/醋酸乙酯＝9/1)并得另外的10.5g纯净产物。
总产率41.9g(82.2mmol)=^91%]]>熔点143-147℃MSMH+＝511实施例133-甲氧基-2-(4-甲氧基-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸40g(78.4mmol)3-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸苄基酯溶入400ml醋酸乙酯/甲醇(4∶1)中，用约500mg活性炭上的钯载于(10％)掺加其中并使处于氢气氛中，直至不再吸收气体。滤出催化剂，蒸发浓缩溶液并使残渣由醚中结晶出来。
实施例142S-3，3-二苯基-环氧乙烷-2-羧酸乙酯2.57g(10.2mmo1)3，3-二苯基-丙烯酸乙酯和464mg 4-苯基吡啶-N-氧化物溶入24ml二氯甲烷并掺入432mg(6.5mol％)(5，5)-(+)-N，N’-双(3，5-二-特-丁基-水杨叉)-l，2-环己烷二氨基-锰(III)氯化物。在冰冷却情况下加入6.4ml12％的次氯酸钠溶液，在冰冷却时搅拌30分钟并在室温过夜。用水稀释反应溶液至200ml，用醚提取，干燥并蒸发浓缩。得2.85g无色油。在利用NPLC(环己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)纯化后得1.12g具有对映体比约为8∶1有利于S-构形的油。
1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝1.0(tr，3H)；3.9(m，3H)；7.3(m，10H)实施例152-甲基磺酰-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-醇向29.6g(528mmo1)KOH在396ml甲醇中先后加入46.9g(330mmol)环戊烷酮-2-羧酸甲酯和53.5g(192mmol)5-甲基异硫脲-硫酸盐并在室温搅拌过夜。用1N盐酸酸化反应混合物并用水稀释。吸出沉淀的结晶并干燥，得20g晶体。
实施例164-氯-2-甲基磺酰-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶向20g(110mmol)加入255ml三氯氧化磷并在80℃搅拌3小时。使三氯氧化磷蒸发，用冰分解残渣并吸出沉淀出的晶体。得18.5g带褐色的固体。
实施例174-甲氧基-2-甲基磺酰-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶18.05g(90mmol)4-氯-2-甲基磺酰-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶溶入200ml甲醇中。在45℃滴入16.7g甲基钠(作为在甲醇中30％的溶液)并再搅拌2小时。蒸发浓缩反应溶液，收入醋酸乙酯中，用稀释的盐酸酸化并蒸发浓缩醋酸乙酯的提取物，剩下15.5g油。
1H-NMR〔DMSO〕，δ＝2.1(五重线，2H)；2.5(S，3H)；2.8(dtr，4H)；3.9(S，3H)ppm实施例182-甲基磺酰-4-甲氧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶15g(76.2mmol)4-甲氧基-2-甲基磺酰-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶溶入160ml冰醋酸/二氯甲烷(1∶1)中并掺入1.3g钨酸钠盐。在35℃滴入17.5ml(170ml)30％的H2O2溶液。接着用500ml水和100ml二氯甲烷稀释，分离出有机相，干燥并蒸发浓缩，剩下14g油状物，由醚中结晶出。
1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝2.2(五重线，2H)；3.0(dtr.，4H)；3.3(S，3H)；4.1(S，3H)ppm实施例191-苯磺酰-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-4-甲氧基-4，4-二苯基-丁烷-2-酮0.37g(2.4mmol)苯基甲砜溶入10ml干四氢呋喃中；接着在-70℃滴入2当量丁基锂(2.94ml；1.6摩尔在己烷中的溶液)。在-70℃1小时后滴入1g(2.4mmol)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯(溶入5ml四氢呋喃中)。在-70℃，在-10℃各搅拌反应混合物1小时并接着加温至室温。
为加工滴入约10ml饱和的NH4Cl溶液，用乙酸乙酯彻底的提取，合并的有机相用饱和的N-Cl溶液(提出)并经Na2SO4干燥，干燥和浓缩后得到的残渣经硅胶色谱(正庚烷/乙酸乙酯15％-30％)纯化并接着在RP-硅胶上(乙腈/H2O+三氟乙酸)经MPLC纯化；作为产物得到0.3g白色无定形粉末。
实施例203，3-二苯基-环氧乙烷-2-腈3.1g(54.9mmol)甲基钠盐悬浮于20ml干四氢呋喃中，并接着在-10℃滴入一由5g(27.4mmol)二苯酮和4.2g(54.9mmol)氯乙腈组成的混合物。
在-10℃再搅拌反应混合物约2小时，接着注入水中并用乙酸乙酯多次提取。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并剩下的残渣通过在硅胶上(正庚烷/乙酸乙酯)进行色谱纯化。
产率1.2g(20％)1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝3.9(S，1H)；7.4-7.5(m，10H)ppm实施例212-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙腈6.5g(29.4mmol)3，3-二苯基-环氧乙烷-2-腈溶入60ml甲醇中并在0℃掺入约2ml三氟化硼-醚合物溶液。使反应混合物在0℃再次搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。为加工用乙醚稀释，用饱和的NaCl-溶液洗涤，有机相经NaSO4干燥并浓缩。作为残渣剩下7.3g白色无定形粉末，它直接用于进一步的转化。
1H-NMR(CDCl3)，
δ＝2.95(宽S，OH)，3.15(S，3H)，5.3(S，1H)，7.3-7.5(m，10)ppm实施例222-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙腈7.3g(28.8mmol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈溶入90ml DMF中，并掺入4g (28.8mmol)K2CO3和6.3g(28.8mmol)2-甲磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶。在室温搅拌混合物约12小时，接着倒入水中并用乙酸乙酯提取。合并的有机相重新用水洗涤，干燥和浓缩。然后使这样获得的残渣在硅胶上通过色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯)。
产率6.9g白色无定形粉末FAB-MS392(M+H+)1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝3.3(S，3H)；4.95(S，6H)，5.85(S，1H)；6.3(S，1H)；7.3-7.5(m，10H)ppm实施例23S-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1H-四唑0.5g(1.3mmol)腈溶入10ml甲苯中，先后掺加85mg(1.3mmol)NaN3和460mg(1.4mmol)Bu3SnCl并接着在回流加热混合物约40小时。冷却后用乙酸乙酯稀释，用10％水的KF-溶液和用NaCl-溶液洗涤，经MgSO4干燥和浓缩后剩下1.0g黄色油，通过色谱在硅胶上使其纯化(正庚烷/乙酸乙酯)。
在馏分浓缩后得到60mg 1H-四唑和110mg 1-甲基-四唑(各为无定形白色)固体。
5-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1H-四唑电射-MS435(M+H+)1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)3.28(S，3H)，3.85(S，6H)，5.75(S，1H)，7.25-7.40(m，10H)，7.50(S，1H)。
5-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1-甲基-四唑电射-MS471(M+H+)1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.0(S，3H)，3.35(S，3H)，3.80(S，6H)，5.75(S，1H)，7.30-7.40(m，11H)实施例242-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基亚硫酰基-3，3-二苯基-丙酸1.2g(2.9mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸在0℃放入15ml冰醋酸中并滴入294μl 30％的H2O2。在室温搅拌过夜，倒入水中，用CH2Cl2提取并用硫代硫酸钠溶液和食盐溶液洗涤。干燥后分离出1g白色泡沫物质。
实施例252-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸0.6g(1.45mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸在室温放入15ml冰醋酸中并滴入294μl 30％的H2O2。在室温搅拌过夜，在50℃继续加热3小时，倒入水中并用硫代硫酸钠溶液和食盐溶液洗涤。干燥后分离出400mg白色固体。
相类似可制备表1中所列举的化合物。
表I
表II
实施例35根据上面描叙的结合试验对下述所列的化合物测定了受体结合数据。
结果载入表2中。
表2受体结合数据(Ki-值)
权利要求
1.具有如下通式(I)的羧酸衍生物和其盐 其中R是COOH、COOMe、COONa或COONHSO2Ph；R2是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或N-(C1-C4烷基)2；R3是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或N-(C1-C4烷基)2；R4和R5可以相同或不同，是可以被一个或多个下列基团取代的苯基或萘基卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R6是C1-C6烷基或苯基；X是CH或N；Y是S或O；和Z是S或O。
2.根据权利要求1的羧酸衍生物，其中R是COOH；R2和R3是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R4和R5是苯基或萘基；R6是甲基或苯基；X是CH；Y是O或S；和Z是O或S。
全文摘要
描述了式I羧酸衍生物(其中R－R
文档编号C07D239/34GK1923820SQ20061009995
公开日2007年3月7日 申请日期1995年10月7日 优先权日1994年10月14日
发明者H·里彻尔斯, D·克林吉, W·埃姆伯格, A·克林格, S·莫勒, E·鲍曼, J·莱因海默, U·J·沃格尔巴彻, W·沃奈特, L·昂格尔, M·拉沙克 申请人:艾伯特有限及两合公司