专利名称：：一种他汀类化合物合成的新方法
技术领域：
：本发明涉及一种他汀类化合物的制备方法，特别是辛伐他汀合成的方法，在制备辛伐他汀的过程中以洛伐他汀为原料，在伯胺或仲胺作用下开环形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅垸也可以是六烷基二硅脲等其它保护剂保护羟基得到洛伐他汀酰胺二硅醚，本发明在于以此为原料甲基化反应形成辛伐他汀酰胺二硅醚，辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脱保护，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸，最后闭环内酯化形成辛伐他汀的制备新方法。辛伐他汀化学名为2，2-二甲基丁酸-8-K4R，6R)-6-(2-[(ls，2s,6R，,8S，8aR)-l，2，6,7，8，8-a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯。
背景技术：
：辛伐他汀(simvastatin,Zocor)为HMG-CoA还原酶抑制剂，其作用机制为辛伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA还原酶(胆固醇合成的限速酶)，从而减少内源性胆固醇的合成。是默克公司创制的降血脂药，于1988年首次上市，商品名"舒降之"。长效，每日服一次。1992年即进入世界销售最好的心血管药的第10位。目前居全世界畅销药物的首位，1998年其销售额达39.45亿美元，比上年增长10%;1999年1季度又增加11%，达9.75亿美元。国内已有多家药厂生产。预计2002年世界总额将为53.25亿元，居销售额领先产品的第2位。1980年Merck公司在美国提出辛伐他汀化合物专利申请，1984年授权，专利号是US4444784，Merck公司也在欧洲和日本提出辛伐他汀化合物专利申请。由于当时中国尚未有专利保护制度，故辛伐他汀化合物在国内没有专利保护。通过检索辛伐他汀的国内外专利文献及合成文献，其中的制备方法较多，主要有(1)MERK公司的化合物专利US4444784、EP33538及其相关的专利文献(2)洛伐他汀钾盐直接甲基化的方法(US4582915)(3)辛伐他汀合成新方法(200410024320.7)(4)洛伐他汀酰胺不保护直接甲基化的方法(CN1173488)(5)CN1290261及符合药典标准的低二聚体的专利文献CN1443182(6)W.F.Hoffmanefa/"丄MedC/7e爪29,849(1986).上述主要的国内主要专利(3)、(4)、(5)提到的甲基化剂为烷基锂.仲胺和碘甲烷。甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，而国外专利(1)、(2)仅提到用甲基化剂为垸基锂，仲胺和碘甲烷。甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷。(6)的国外文献甲基化试剂也仅对碘甲烷或硫酸二甲酯加以报道。甲基化试剂中碘甲烷或硫酸二甲酯不仅价格昂贵，而且毒性较大，硫酸二甲酯作甲基化试剂收率质量也有较大的问题。而溴甲烷是一种无色无味的极毒气体，存在很大的安全问题。因此在市场竞争如此激烈的辛伐他汀产品中寻找一种既经济，又安全的甲基化试剂，是本发明的方向。甲基化后的辛伐他汀酰胺二硅醚先在酸催化下脱保护，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸，最后.闭环内酯化形成辛伐他汀.如何使反应温和质量更好，得到符合药典标准的更具竞争力低二聚体辛伐他汀。
发明内容本发明的目的在于提供一种工艺简单，生产成本低廉，安全有效的工业化大生产的新方法。本发明的目的是以如下的方式实现的辛伐他汀是以洛伐他汀为原料，在伯胺或仲胺作用下开环形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保护剂，保护羟基得到洛伐他汀酰胺二硅醚；从而用甲基化剂引入甲基使之形成辛伐他汀酰胺二硅醚；再在酸催化下脱保护；碱性条件水解形成辛伐他汀酸；最后闭环内酯化形成辛伐他汀。以上合成路线是目前国内外生产企业的主要路线。辛伐他汀结构式如式(I)所示即说明书附图中的图1。洛伐他汀酰胺二硅醚结构式如式(II)所示即说明书附图中的图2。辛伐他汀酰胺二硅醚结构式如式(III)所示即说明书附图中的图3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明所提供的发明新方法主要在于在辛伐他汀甲基化试剂的引入上采用专利文献及合成文献从未公开过的氯甲烷，氯甲烷不仅价格低廉，我们采用硫酸，甲醇，氯化钠制备所得，同时经硫酸和水纯化就可达到参与反应的要求.也可以其它方法制备而成再经纯化得.通过多次的实验证实以氯甲烷作为甲基化试剂可得到符合各国药典标准的产品，氯甲垸的成本在5元/公斤，对比目前工厂在用的碘甲烷市场价格在400元/公斤左右，从下表实验数据可得到较好的说明<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>仅从国内一主要生产企业碘甲垸用量在50T/年来计算年可节约成本(400-5X2)X50000=1950万元。而且氯甲烷为安全低毒的试剂，工业化生产非常适合。具体的实现方式为主要是以使用甲基化试剂氯甲垸在洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的侧链2-甲基丁酸酯a-碳甲基化，形成辛伐他汀酰胺二硅醚(III),甲基化剂为烷基锂，仲胺和氯甲垸。其中烷基锂可以是正丁基锂已基锂等各种烷基锂；仲胺可以是吡咯垸.二异丙胺等；甲基化试剂为氯甲烷。以上甲基化反温度控制都在-65'C—(TC。甲基化后的辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脱保护,酸性催化剂为甲垸磺酸，醋酸，盐酸及对甲苯磺酸等，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸.碱性条件是指氢氧化钾、氢氧化钠、氨水等碱性溶剂闭环内酯化采用高沸点的有机溶剂脱水内酯化成符合药典标准的低二聚体辛伐他汀。本发明的甲基化反应适用于其它他汀类似物的甲基化反应；本发明的甲基化反应适用于其它产品合成中的甲基化反应。本发明按照以下所述方法实施首先以洛伐他汀为原料用伯胺或仲胺作用下开环形成洛伐他汀酰胺，反应在40-100。C，时间为0.5-8小时，减压蒸去伯胺或仲胺，得红棕色中间体洛伐他汀酰胺。再用1-5摩尔叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保护剂加入到上述的洛伐他汀酰胺DMF溶液中保护羟基于30-90'C反应10分钟-7小时，减压蒸去溶剂得洛伐他汀酰胺二硅醚(11)。洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的甲基化反应先将仲胺(妣咯烷、二异丙胺等)与垸基锂(正丁基锂、已基锂)在-5(TC—+25'C反应生成胺基锂，1-8摩尔的胺基锂加入到洛伐他汀酰胺二硅醚中在-50'C—+25'C保温1-5小时，通入氯甲烷气体1-8摩尔于-65'C—0'C反应0.5-5小时甲基化反应使之形成辛伐他汀酰胺二硅醚。加水终止反应后处理得到；也可在四氢呋喃溶液中通氯甲烷到饱和，再按碘甲垸的方法，用氯甲垸替代碘甲烷滴加。氯甲烷的发生我们采用硫酸，甲醇，氯化钠，水按摩尔配比制备所得，同时经硫酸和水纯化就可达到参与反应的要求.也可以其它方法制备而成再经纯化得到。甲基化反应再在甲烷磺酸，醋酸，盐酸及对甲苯磺酸等酸催化下脱保护；氢氧化钾、氢氧化钠、氨水等碱性溶剂水解形成辛伐他汀酸最后闭环内酯化精制得到辛伐他汀。具体实施例实施例1:洛伐他汀酰胺的制备称取洛伐他汀25Kg，再称29Kg正丁胺投入，然后搅拌缓慢升温到8(TC,回流1小时，减压正丁胺，得红棕色中间体。实施例2:洛伐他汀酰胺二硅醚的制备在洛伐他汀酰胺中加入DMF100Kg,搅拌使溶解，缓慢加入保护基叔丁基二甲基氯硅烷35Kg，放热停止后，再升温到85'C保温3小时，加入水及环已烷提取\弃水层,环已烷层减压回收得红褐色粘稠液体。实施例3:辛伐他汀酰胺二硅醚的制备投四氢呋喃951A四氢吡咯125L,在-15'C—-30'C滴加正丁基锂四氢呋喃溶液100L(约含量20%)，滴完保温三十分钟，-15'C—-3CTC下加入四氢呋喃215L到洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保温1-4小时，在-IO—O'C滴加氯甲烷四氢呋喃饱和液，HPLC控制终点，加水终止反应，后处理油层减压浓縮得红色液体物。实施例4:辛伐他汀酰胺二硅醚的制备投四氢呋喃701A四氢吡咯25L,在-15'C—-35'C滴加正丁基锂四氢呋喃溶液150"约含量20%),滴完保温三十分钟，-25'C—-45'C加入四氢呋喃105L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保温0.5-4小时，在-25'C—-45。C.通入氯甲烷四氢呋喃饱和液，HPLC控制终点，加水终止反应,后处理油层减压浓縮得红色液体物。实施例5:辛伐他汀酰胺二硅醚的制备投四氢呋喃70LA四氢吡咯25L，在-15'C—-35'C滴加正丁基锂四氢呋喃溶液150L(约含量17%),滴完保温三十分钟，在-25'C—-45'C加入四氢呋喃105L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保温1-4小时。在-25'C—-45'C.通入氯甲垸气体，HPLC控制终点，加水终止反应，后处理油层减压浓縮得红色液体物。实施例6:辛伐他汀酰胺二硅醚的制备投四氢呋喃70IA四氢吡咯50L，在-15。C一-30'C滴加正丁基锂正已垸IOOL(含量17%)，滴完保温三十分钟,在-10'C—-25'C加入四氢呋喃195L+洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，保温2-4小时。在-10'C—-25'C通入氯甲烷气体(氯甲烷的发生我们采用硫酸，甲醇，氯化钠，水按摩尔配比制备所得，同时经硫酸和水纯化就可达到参与反应的要求.也可以其它方法制备而成再经纯化得到)保温反应,HPLC控制终点，加水终止反应，后处理油层减压浓縮得红色液体物。实施例7:辛伐他汀酰胺二硅醚的制备加投四氢呋喃95IA四氢吡咯125L,在-15'C—-4(TC滴加正丁基锂四氢呋喃溶液130L(含量约17%)，滴完保温三十分钟,入四氢呋喃215L到洛伐他汀酰胺二硅醚溶液中，保温2-4小时。在-25—-4(TC通入氯甲烷，HPLC控制终点，加水终止反应，后处理油层减压浓縮得红色液体物。实施例8:辛伐他汀酸的制备在辛伐他汀酰胺二硅醚液体物中加甲醇500L.水25L.对甲苯甲磺酸1Kg反应6小时,加入NaOH水溶液200L，然后蒸去低沸点物，再回流3小时，减压浓縮有固体析出，后处理后加入醋酸乙酯500L，充分搅拌，再用盐酸调ra静止分层，醋层通氨气3小时，过滤得类白色固体26.5Kg。实施例9:辛伐他汀的制备闭环内酯化采用高沸点的有机溶剂脱水内酯化后精制成符合药典标准的低二聚体辛伐他汀。权利要求1.一种制备结构式(I)辛伐他汀的方法id="icf0001"file="A2006101490970002C1.gif"wi="110"he="73"top="49"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>包括a.使用甲基化试剂氯甲烷使洛伐他汀酰胺二硅醚(II)的侧链2-甲基丁酸酯a-碳甲基化，形成辛伐他汀酰胺二硅醚(III)。id="icf0002"file="A2006101490970002C2.gif"wi="144"he="62"top="152"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中(II)、(III)结构中的酰胺是丁基胺，它可以是乙基胺、环丙基胺、N，N二乙基胺，N，N二丁基胺，N，N二环丙基胺等其它伯胺或仲胺；其中的(II)、(III)结构中的酰胺二硅醚的羟基保护剂是叔丁基二甲基氯硅烷，它可以是六烷基二硅脲等其它保护剂。b.上述辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脱保护，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸。c.闭环内酯化形成辛伐他汀(I)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:其中在步骤a中,甲基化剂为垸基锂，仲胺和氯甲烷。其中烷基锂可以是正丁基锂，己基锂等各种烷基锂;仲胺可以是吡咯烷，二异丙胺等；甲基化试剂是氯甲烷。3.根据权利要求1、2所述的方法,其特征在于其中在步骤a中，甲基化反温度控制在-65°C—(TC。4.根据权利要求2、3所述的方法,其中氯甲垸指用水，硫酸，甲醇，氯化钠制备所得，同时经硫酸和水纯化就可达到参与反应的要求。也可以其它方法经纯化得到。5.根据权利要求l所述的方法，其中b步骤的酸性催化剂为对甲苯磺酸，也可为甲垸磺酸，醋酸，盐酸等。6.根据权利要求l所述的方法，其中b步骤的碱性条件是指氨水，也可为氢氧化钾、氢氧化钠、等碱性溶剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中c步骤闭环内酯化采用高沸点的有机溶剂脱水内酯化精制成符合药典标准的低二聚体辛伐他汀。8.根据权利要求2、3所述的方法,本发明的甲基化反应适用于其它他汀类化合物的甲基化反应。9.根据权利要求2、3所述的方法，本发明的甲基化反应适用于其它产品合成中的甲基化反应。全文摘要本发明涉及一种他汀类化合物合成的新方法。特别是辛伐他汀(2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(1s，2s，6R，，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8-a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯)及其类似物的甲基化反应的制备方法，所述方法包括使洛伐他汀酰胺二硅醚与甲基化剂的反应。文档编号C07D309/30GK101190907SQ20061014909公开日2008年6月4日申请日期2006年11月24日优先权日2006年11月24日发明者马坚勇,马群力申请人:马群力;马坚勇