专利名称：一种雷诺嗪合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗心绞痛药物雷诺嗪的新的合成方法。
背景技术：
雷诺嗪(ranolazine)是由美国Syntex公司开发的一种新型的代谢调节剂和心脏选择性的抗心绞痛药物。其化学名为(±)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺。可用于治疗心肌梗死、充血性心脏病、心绞痛、心律不齐等病，其作用机理为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的耗氧量，不引起心率和血压的变化。专利文献US4567264，EP0483932，和中文期刊《华西药学杂志》2004，19(3)191-192报道了几种雷诺嗪的合成方法1)以2，6-二甲苯胺经酰胺化、N-单烃化、制得N-(2，6-二甲苯基)-2(1-哌嗪基)乙酰胺再与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基环氧乙烷反应制得雷诺嗪。《雷诺嗪的合成工艺研究》华西药学杂志2004，19(3)191-192 2)以邻甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷反应再与哌嗪加成，再与N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺缩和制得雷诺嗪。
3)以邻甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷反应经酰胺化、缩合、水解制得[N，N-二(2-氯乙基)氨基]-2，6二甲基乙酰苯胺，再与3-(2-甲氧基苯氧基)-1-氨基-2-丙醇环合制得雷诺嗪。
第一条合成路线反应步骤短、原料易得，虽然哌嗪用量较大，但廉价易得；第二条路线和第一条路线的区别在于采用邻甲氧基苯酚与环氧氯丙烷反应后与哌嗪缩合再与N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺反应制得雷诺嗪；第三条合成路线反应步骤长。
以上合成方法收率都不高，第一条合成路线虽然应用价值较大，但仍然有许多需要改进的步骤和条件，以提高收率，本发明即以此为基础，经过筛选研究，找到了更好的工艺条件，解决了雷诺嗪合成困难的问题。
发明内容
本发明以第一条合成路线为基础，即以2，6-二甲苯胺经酰胺化、N-单烃化、制得N-(2，6-二甲苯基)-2(1-哌嗪基)乙酰胺再与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基环氧乙烷反应制得雷诺嗪的路线为基础，在具体操作步骤中对反应时间，溶剂，操作步骤以及原材料用量进行了筛选和限定，找到了提高产品质量和产率的方法。
本发明具体操作步骤可分为5步，步骤如下步骤1将邻甲氧基酚、二氧六环、水和NaOH加入到反应瓶中，室温搅拌下加入环氧氯丙烷，回流反应2小时；冷至室温，加入乙酸乙酯，过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集121-124℃/2KPa馏分，得3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷；步骤2将2，6-二甲基苯胺、三乙胺、甲苯依次加入到3L三口反应瓶中，冰浴冷至0℃以下，搅拌，缓慢地加氯乙酰氯，滴毕，室温反应4小时，用2N盐酸洗2次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制得2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺；步骤3将2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺、哌嗪、无水乙醇加入到反应瓶中，加热至回流反应4小时；冷至室温，加入氨水调至反应液PH＝8-9，过滤，滤液用二氯甲烷提取，提取液合并，用水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物用乙醚精制得N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；步骤4将3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷、N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺、甲醇加入到反应瓶中，回流反应3小时，蒸除溶剂得雷诺嗪粗品；步骤5将雷诺嗪粗品用乙醇/乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷冻，过滤得雷诺嗪结晶。
本发明最优选的方法列在本发明实施例中。
本发明的主要特征在于，步骤1反应中将回流反应时间缩短为2小时，减少了反应时间，同时减压蒸馏时，收集在121-124℃/2KPa条件下的馏分，使产物收率达到80％以上。
步骤2增加一步用环己烷精制的步骤，提高中间产物的纯度，有利于下一步反应。
步骤4中，仅应用甲醇作为溶剂进行回流，节约了成本和操作步骤，同时提高了效率。
步骤5精制步骤用乙醇/乙酸乙酯(2∶1)进行重结晶，提高了收率。
总之，通过以上反应步骤以及反应条件的改进，使本发明在产品的收率，纯度，操作步骤控制，产品成本的控制等多方面得到了进步，具有良好的应用价值。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例11、3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(中间体I)的制备(收率80％)投料比邻甲氧基酚∶环氧氯丙烷二氧六环∶水∶NaOH＝1∶1.68∶2.7∶1.2∶0.36(w/v/v/w)将150g邻甲氧基酚、378ml二氧六环、168ml水和50g NaOH加入到2L三口反应瓶中，室温搅拌下加入252ml环氧氯丙烷，回流反应2小时。冷至室温，加入乙酸乙酯，过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集121-124℃/2KPa馏分得163g产品。
2、2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺的制备(收率84.3％)投料比2，6-二甲基苯胺∶氯乙酰氯∶三乙胺∶甲苯＝1∶0.94∶1.0∶10(w/w/w/v)将165g 2，6-二甲基苯胺、165g三乙胺、1650ml甲苯依次加入到3L三口反应瓶中，冰浴冷至0℃以下，搅拌15分钟，缓慢地加155g氯乙酰氯，滴毕，室温反应4小时，用2N盐酸洗2次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制得225.9g类白色固体。mp146-148℃。
质量控制方法熔点146-148℃
3、N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺(中间体II)的制备(收率71％)投料比2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺∶哌嗪∶无水乙醇＝1∶1.7∶10(w/w/v)将2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺226g、哌嗪382g、2250ml无水乙醇加入到3L三口反应瓶中，加热至回流反应4小时。冷至室温，加入氨水调至反应液PH＝8-9，过滤，滤液用二氯甲烷500ml×4提取，提取液合并，用200ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物用乙醚精制得200.8g类白色固体。mp103-104℃质量控制方法熔点102-104℃。
4、雷诺嗪的制备(收率85％)投料比中间体I∶中间体II∶无水乙醇＝1∶1.42∶3.57(w/w/v)将140g 3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(中间体I)、200g N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺(中间体II)、500ml甲醇加入到反应瓶中，回流反应3h，蒸除溶剂得125g粗品。
5、精制(收率80％)将125g粗品用乙醇/乙酸乙酯(2∶1)2000ml溶解，适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液放入冰箱冷冻过夜，次日过滤得100g白色固体mp110-112℃。
权利要求
1.一种雷诺嗪合成方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1将邻甲氧基酚、二氧六环、水和NaOH加入到反应瓶中，室温搅拌下加入环氧氯丙烷，回流反应2小时；冷至室温，加入乙酸乙酯，过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集121-124℃/2KPa馏分，得3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷；步骤2将2，6-二甲基苯胺、三乙胺、甲苯依次加入到3L三口反应瓶中，冰浴冷至0℃以下，搅拌，缓慢地加氯乙酰氯，滴毕，室温反应4小时，用2N盐酸洗2次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制得2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺；步骤3将2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺、哌嗪、无水乙醇加入到反应瓶中，加热至回流反应4小时；冷至室温，加入氨水调至反应液PH＝8-9，过滤，滤液用二氯甲烷提取，提取液合并，用水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物用乙醚精制得N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；步骤4将3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷、N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺、甲醇加入到反应瓶中，回流反应3小时，蒸除溶剂得雷诺嗪粗品；步骤5将雷诺嗪粗品用乙醇/乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷冻，过滤得雷诺嗪结晶。
2.权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下步骤1、将150g邻甲氧基酚、378ml二氧六环、168ml水和50g NaOH加入到2L三口反应瓶中，室温搅拌下加入252ml环氧氯丙烷，回流反应2小时；冷至室温，加入乙酸乙酯，过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集121-124℃/2KPa馏分；步骤2、将165g 2，6-二甲基苯胺、165g三乙胺、1650ml甲苯依次加入到3L三口反应瓶中，冰浴冷至0℃以下，搅拌15分钟，缓慢地加155g氯乙酰氯，滴毕，室温反应4小时，用2N盐酸洗2次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制；步骤3、将2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺226g、哌嗪382g、2250ml无水乙醇加入到3L三口反应瓶中，加热至回流反应4小时；冷至室温，加入氨水调至反应液PH＝8-9，过滤，滤液用二氯甲烷500ml×4提取，提取液合并，用200ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至于，残余物用乙醚精制；步骤4、将140g 3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷、200g N-(2，6二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺、500ml甲醇加入到反应瓶中，回流反应3h，蒸除溶剂得粗品；步骤5、将125g粗品用乙醇∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶剂2000ml溶解，适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液放入冰箱冷冻过夜，次日过滤，得雷诺嗪结晶。
全文摘要
本发明涉及一种抗心绞痛药物雷诺嗪的合成方法，该方法以2，6－二甲苯胺经酰胺化、N－单烃化、制得N－(2，6－二甲苯基)－2(1－哌嗪基)乙酰胺再与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2－(2－甲氧苯氧基甲基环氧乙烷反应制得雷诺嗪，反应中包括用环己烷精制2－氯－N－(2，6二甲苯基)乙酰胺的步骤，和用乙醇/乙酸乙酯(2∶1)对雷诺嗪进行重结晶的步骤，由此提高了收率。
文档编号C07D295/00GK1915982SQ20061015272
公开日2007年2月21日 申请日期2006年9月26日 优先权日2006年9月26日
发明者严洁 申请人:严洁