新颖的喹啉鎓盐和衍生物的制作方法

专利名称：新颖的喹啉鎓盐和衍生物的制作方法
专利说明新颖的喹啉鎓盐和衍生物 发明领域 本发明总体涉及新颖的盐和衍生化合物的合成。所述盐和化合物能够抑制癌细胞的生长。具体地，本发明提供新颖的喹啉鎓盐以及新颖的喹啉鎓衍生化合物。

背景技术：
若干专利提供1-烷基-2-(2-取代的-乙烯基)喹啉鎓盐的制备、物理性质和用途。Brooker描述了(1-甲基-2-喹啉)-1-月桂-2，5-二甲基-3-吡咯)二次甲基花青对甲苯磺酸盐的制备以及作为感光剂的用途1。描述了另外的2-乙烯基喹啉鎓作为感光剂，包括碘化6-二甲氨基-1-甲基-2-[(1-苯基-4-吡唑基)乙烯基]喹啉鎓、碘化-6-二甲氨基-1-甲基-2-[(3，5-二甲基-1-苯基-4-吡唑基)乙烯基]喹啉鎓、碘化-1-乙基-2-[(3，5-二甲基-1-苯基-4-吡唑基)乙烯基]-6-硝基喹啉鎓2和碘化-1-甲基-2-2’-3”-吡啶基乙烯基喹啉鎓3。描述一些这样化合物有效抗蠕虫侵染并将它们列于表1中4。
表1喹啉鎓杀线虫化合物
化学文献还涉及1-烷基-2-(2-芳基或2-杂芳基取代的-乙烯基)喹啉鎓盐的制备以及它们的物理和光谱性质。例如，Wizinger报道了N-甲基-2-[2-[2-羟萘基-1-基]乙烯基]喹啉鎓高氯酸盐的制备，其为桔黄色针状物、mp266℃且加入碱时其颜色发生变化5。
Lugowkin在乙酐中由喹啉鎓和咖啡碱-8-醛制备了碘化-1-甲基-2-[(E)-2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-乙烯基]-喹啉鎓和碘化-1-乙基-2-[(E)-2-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-乙烯基]-喹啉鎓，并报道了所述染料的物理性质6。
Lugowkin还在乙酐中由喹啉鎓和异咖啡碱-8-醛制备了碘化-1-甲基-2-[(E)-2-(1，3，9-三甲基-2，6-二氧-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-乙烯基]-喹啉鎓和碘化-1-乙基-2-[(E)-2-(1，3，9-三甲基-2，6-二氧-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-乙烯基]-喹啉鎓，并报道了所述新化合物的物理性质7。
Zhmurova报道了2-[(E)-2-(苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(4-甲基-苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(4-羟基-苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(4-氨基-苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(4-(二甲氨基)-苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐和2-[(E)-2-(4-(三苯正膦亚基-苯基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐的制备、物理性质和染料吸收最大值8。
Pilyugin报道了2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-喹啉鎓高氯酸盐、1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-喹啉鎓高氯酸盐、1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-6-甲氧基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2-羟基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-喹啉鎓高氯酸盐、1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-喹啉鎓高氯酸盐、1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲氧基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2-羟基-1-萘基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2-羟基-1-萘基)-乙烯基]-1-苯基-喹啉鎓高氯酸盐、1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-1-萘基)-乙烯基]-喹啉鎓高氯酸盐和1-癸基-2-[(E)-2-(2-羟基-1-萘基)-乙烯基]-6-甲氧基-喹啉鎓高氯酸盐的染料酸式盐和游离碱的制备、物理性质和吸收光谱9。
Stepanov报道了2-[(E)-2-(2，3-二甲基-中氮茚-1-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐、2-[(E)-2-(2，3-二甲基-中氮茚-1-基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓高氯酸盐和2-[(E)-2-(2，3-二甲基-中氮茚-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐的制备和UV光谱10。
Chernyuk报道了使用2-(三苯鏻)甲基-1-甲基喹啉鎓二高氯酸盐制备2-[[4-(二甲氨基)苯基]乙烯基]-1-甲基喹啉鎓高氯酸盐11。Buttgereit和Scheibe报道了与2-[[4-(二甲氨基)苯基]乙烯基]-1-甲基喹啉鎓高氯酸盐的吡咯烷反应的谱移12。
Mal’tseva报道了2-[(E)-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐和2-[(E)-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓高氯酸盐的制备、mp元素分析和光谱吸收最大值13。
Rout制备并测量了吡唑啉酮喹啉二次甲基染料的光学性质14。
Boyer报道了花青和部花青染料在溶液中和AgBr沉淀中的谱移15。
Osman报道了碘化-2-((E)-2-苯并噁唑-2-基-乙烯基)-1-乙基-喹啉鎓和二碘化-2-((E)-3-乙基-2-苯并噁唑鎓-2-基-乙烯基)-1-乙基-喹啉鎓的制备和吸收光谱16。Wainright报道了在喹啉6位被氢、甲氧基、氨基和己酰胺取代的2-(4-二甲氨基苯乙烯基)-1-甲基喹啉鎓类的微弱的抗细菌活性17。Malina报道了6-(氨基羰基氧基)-2-(2-(8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)乙烯基)-1-甲基喹啉鎓(NSC 86372)抑制真核翻译系统中的蛋白质合成。
吡维铵(pyrvinium)是具有与上文讨论的那些化合物类似结构的化合物。具体地，其具有以下结构
已经显示其具有抗肿瘤活性。更具体地，Esumi已经显示其双羟萘酸盐对葡萄糖饥饿期间的多种癌细胞系具有首选的毒性。此外，对带有胰腺癌的裸小鼠口服给予2％DMSO的水悬浮液形式的双羟萘酸吡维铵。尽管有一些效果，但该制剂显示了反应的饱和，由于有限的溶解性，在100μg/小鼠和200μg/小鼠得到相同的结果。
在更广泛的意义上，吡维铵目前的形式不是用于癌症治疗的最佳形式。例如，吡维氯铵盐具有浓重的苦味19。此外，其碘化物形式不是优选的药物盐且能够导致诸如皮疹和头痛甚至毒性的症状。吡维铵的其它不适合的盐包括甲基硫酸盐21和酚酞(Phenolphthalein)22。已有甲基硫酸钠是诱变剂的报道。在加利福尼亚州酚酞被列为致癌剂24。
最后，如上所述，双羟萘酸盐的有限溶解度产生剂量限制效应。因此亟需开发更好的吡维铵盐以及新颖的吡维铵衍生化合物。
描述了另一喹啉鎓衍生化合物，喹哪啶红(在下文描述)，具有抗癌活性。更具体地，已有其作为转化细胞生长抑制剂的报道25。
喹哪啶红
因此，还亟需制备另外的、也具有抗肿瘤活性的新颖的喹啉鎓衍生化合物。本发明满足了这些需要并提供相关优点。
发明概述 本发明提供化合物吡维铵的新颖的盐，已知吡维铵具有抗肿瘤活性。根据第一方面，本发明提供所述化合物的盐，其具有改善的水溶性。根据另一方面，本发明提供掺有酸性化合物的所述化合物，其具有抗肿瘤活性。其它方面，本发明提供具有酸性离子交换聚合物的吡维铵的形式，其用于口服给药。另一方面，本发明化合物与另一化疗剂联合。
本发明还提供具有下式的新颖的喹啉鎓化合物衍生物
各变量的含义在下文描述。
本发明还提供具有下式的新颖的喹啉鎓化合物衍生物
各变量的含义在下文描述。
附图简要说明

图1显示使用实施例1的化合物，结肠癌细胞肿瘤生长的下降(与对照相比)。
图2显示使用实施例57的化合物，非小细胞肺癌细胞肿瘤生长的下降(与对照相比)。
图3显示实施例1的化合物和阿霉素的联合疗法对PC3中期异种移植肿瘤的效果。
图4显示实施例1的化合物和紫杉醇的联合疗法对PC3中期异种移植肿瘤的效果。
发明的详细描述 本发明涉及化合物吡维铵的新颖的盐，其化学名为6-(二甲氨基)-2-[2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓，具有以下结构
更具体地，本发明提供该化合物的盐，其改善该化合物的水溶性。因此，吡维铵的盐包括下列的盐乙酸盐、三氟乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、粘酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、氨基磺酸盐和环己基氨基磺酸盐。优选的盐形式是硫酸盐和磷酸盐。参见实施例1和2。
本发明还提供掺有酸性化合物的吡维铵的新颖的盐，其具有额外的有用的抗癌活性。这些盐的例子包括但不限于2-巯基吡啶-N-氧化物[CAS Reg.No.1121-31-9]、环吡酮[CAS Reg.No.29342-05-0]、乙酰基-11-酮-β-乳香酸、南蛇藤醇、二氢南蛇藤醇、甘草酸[CAS Reg.No.53956-04-0]、乌索酸[CAS Reg.No.77-52-1]和18-β-甘草亭酸[CAS Reg.No.471-53-4]。此外，本发明提供用于口服给药的新颖的吡维铵盐。使用诸如强酸聚合物树脂等离子交换聚合物来制备吡维铵盐的这些形式以得到稳定的盐，掩蔽吡维铵的苦味，并且提供吡维铵阳离子的控释或缓释。参见，例如http://www.rohmhaas.com/ionexchange/Pharmaceuticals/Formulations_doc/us_english/Irp69.PDF。
所述树脂的例子是磺化的聚苯乙烯Amberlite IRP-69。或者，还可以使用强酸聚合物树脂Dowex-50X8或Dowex-50X2来制备吡维铵的新颖的盐。还可以使用其它酸性非聚苯乙烯聚合物树脂，例如丙烯酸酯或丙烯酰胺聚合物。此外，已经使用Amberlite IRP69来提供右美沙芬的控释或缓释。
可以通过在溶剂中使用新盐对应的酸处理扑蛲灵来制备所述新盐。然后可以收集所述新盐的沉淀。
或者，可以通过在溶剂中使用新盐对应的银盐处理氯化或碘化吡维铵，然后移除沉淀的卤化银来制备所述新盐。
或者，可以通过在溶剂中使用新盐对应的酸式盐、钠盐或钾盐处理吡维氯铵，并且收集所述新盐来制备所述新盐。
或者，可以以酸式盐、铵盐、钠盐或钾盐形式的吡维铵与强酸离子交换树脂交换，以提供树脂结合的吡维铵。可以以这种形式使用，或者可以随后通过使用另一酸溶液处理，从树脂上以其酸式、铵盐、钠盐或钾盐形式将吡维铵移除。
本发明还涉及下式化合物
其中 R是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基或C7-C18取代的苯基烷基； 或者R和R6可以形成杂环或取代的杂环； 或者R和R4可以形成杂环或取代的杂环； R1是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、CO2R7、C(O)NR7R8、-CH＝NR7、C＝NR9-NR7R8或-NR7R8，其中R7和R8独立地是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基或C7-C18取代的苯基烷基；或者-NR7R8是杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基或取代的环状C2-C7杂亚烷基，其中所述取代的杂环和取代的环状C2-C7杂亚烷基在下文定义并且还包括氧代和式＝NR9的取代，其中R9是氢、C1-C12烷基或C1-C12取代的烷基； R2、R3、R4和R6独立地是氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、卤素或下列各式之一a)-(CH2)nCO2R10；b)-(CH2)nCON(R10)2；c)-(CH2)nCN；或d)(CH2)nSO2R10；其中R10是氢、C1-C12烷基或C1-C12取代的烷基并且n是0至4；以及 R5是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基或取代的环状C2-C7杂亚烷基。
在优选实施方案中，R是C1-C6烷基或C7-C18苯基烷基。在另一优选实施方案中，R2、R3、R4和R6独立地是氢、C1-C6烷基或卤素。
在另一优选实施方案中，R7和R8独立地是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基或C7-C18苯基烷基。或者，在另一优选实施方案中，NR7R8形成4至8个原子的杂环，其含有0至3个选自N、O或S的其它的杂原子以及基团C＝O或C＝NR9，并且所述杂环可以被取代，或者具有额外的稠环。杂环NR7R8的优选实例包括但不限于吗啉-4-基、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、咪唑-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基和2-亚氨基咪唑啉-1-基。
在另一优选实施方案中，R5是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基或取代的杂芳基。在另一优选实施方案中，R9和R10独立地是氢或C1-C6烷基。
应当理解上述的这些新颖的化合物可以如本文所述以新颖的盐形式制备。
可以根据美国专利第2,515，912号和第2,925,417号中的实例制备本发明化合物(参见下文“化合物1”)。或者，可以通过烷基化化合物2以得到化合物1来制备本发明化合物。

化合物2化合物1 可以通过用于制备二取代或三取代烯烃的已知方法来制备化合物2。
例如，已经通过Pd介导的乙烯基锡烷的偶联制备了2-乙烯基喹啉26。在AG Montalban的论文27中能够找到通过醛和喹哪啶在乙酸酐中反应、喹啉-2-基甲基膦和醛的反应或喹啉-2-基甲基膦酸酯和醛的反应产生2-乙烯基喹啉的其它例子。
本发明还提供具有下式的新颖的喹啉鎓化合物衍生物
其中 A是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中苯基或杂芳基上的取代还能够包括-OR3、-CHO、-CN、-SO2NR3R4、-NR5CONR3R4、-OCONR3R4、-CONR3R4CO2R3、-R5、-OR5、-SR5； R是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、C7-C18苯基烷基或C7-C18取代的苯基烷基； R1和R2独立地是氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基或取代的环状C2-C7杂亚烷基、双环杂环、取代的双环杂环、卤素、-CHO或氰基，或者下式之一-OR3、-NR3R4、-SO2NR3R4、-NR5CONR3R4、-OCONR3R4、-C(O)NR3R4和-CO2R3；以及 R3和R4独立地是氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基或C7-C18取代的苯基烷基；以及 R5是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基杂芳基或取代的烷基杂芳基。
优选地，当A被取代时，其具有苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。更优选地，这些苯基或杂芳基被C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、OR3、OR5、SR5、卤素、-CHO、-CN、-CONR3R4或-CO2R3取代。此外，这些取代能够具有1至4个额外的基团，优选地，C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、OR3、OR5、SR5、卤素、-CHO、-CN、-CONR3R4或-CO2R3。
在本发明实施方案中，包括上述化合物，但是排除R是C1-C4烷基或羟乙基的那些化合物。更优选地，C1-C6烷基和羟基烷基也被排除。
在另一实施方案中，包括上述化合物，但是排除R1是甲基、二甲氨基、甲氧基或庚氨基的那些化合物。在另一实施方案中，排除乙基，并且更优选地，排除C1-C4烷基。在另-实施方案中，排除二乙氨基，并且更优选地，排除二烷氨基。在另一实施方案中，排除乙氧基，并且更优选地，排除烷氧基。在另一实施方案中，排除烷氨基。优选地，任意一个或多个这些排除位于所述喹啉基环的7位。
在另一实施方案中，A不是三取代的吡咯，其中吡咯的2位和5位上的取代是甲基，或者更优选地，C1-C4烷基，并且其中吡咯的1位是苯基、烷基环己基或甲氧基乙基。更优选地，1位不是烷氧基乙基。
在下文描述的方法中，所有的化合物均属于本发明的范围，并且属于上述的亚类。优选地，A是吡咯或取代的吡咯。优选的吡咯取代包括C1-C12烷基，优选甲基，并优选在吡咯的2位或5位；C1-C12烷基，优选丁基，或者苯基，或者杂芳基，优选吡啶基，更优选3-吡啶基，所有的均优选在吡咯的1位，以及优选-CHO、-CO2R3、-CONR3R4或-CN，所有的均优选在吡咯的4位。
还优选地，R1是二烷基氨基，优选二甲氨基，或者卤素，优选溴或氯，或者烷氧基，优选甲氧基，或者烷基，优选甲基，所有的均优选在喹啉基的6位或7位；R2优选是氢；并且R优选是烷基，更优选是甲基或乙基。
此外，在要求保护的本发明的组合物和方法中，优选地，A任意取代的苯基、硫苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基和异噁唑基。优选的取代包括C1-C12烷基，优选甲基或丁基，或者苯基或苯甲基，或者-苯氧基，或者二烷基氨基，优选二甲氨基，或者烷氧基，优选丁氧基。优选地，这些化合物在R1处具有氨基或取代的氨基，更优选地，具有烷基氨基或二烷基氨基，并且，甚至更优选地，具有二甲氨基。还优选地，这些化合物在R处具有烷基，更优选地，具有甲基。
还优选地，R1是二烷基氨基，优选二甲氨基，或者卤素，优选溴或氯，或者烷氧基，优选甲氧基，或者烷基，优选甲基，所有的均优选在喹啉基的6位或7位；R2优选是氢；并且R优选是烷基，更优选是甲基或乙基。
本发明的化合物可以用于降低癌细胞生长。例如，实施例1的化合物在未加入葡萄糖的液体培养以及软琼脂培养中降低了多种细胞中癌细胞的生长。参见实施例61和表4以及实施例62和表5。此外，实施例25至60的化合物(除了化合物53以外)也在多种细胞系中降低了癌细胞的生长。参见实施例61和表3。
此外，本发明的化合物可以用于减小体内肿瘤的大小。例如，实施例1的化合物减小了小鼠异种移植晚期模型中结肠癌肿瘤的大小。参见实施例63和表1。此外，实施例57的化合物减小了小鼠异种移植早期模型中非小细胞肺癌肿瘤的大小。参见实施例64和表2。
本发明还提供a)本发明的化合物与b)一种或多种额外的活性化疗剂的联合。优选的额外的活性化疗剂包括但不限于紫杉醇或阿霉素。如图3所示以及实施例65A和表6所述，实施例1的化合物和阿霉素的联合非常有效地抑制小鼠异种移植模型中前列腺肿瘤的生长。此外，如图4所示以及实施例65B和表6所述，实施例1的化合物和紫杉醇的联合非常有效地抑制小鼠异种移植模型中前列腺肿瘤的生长。
能够与本发明化合物一起使用的其它预防性或治疗性抗癌剂包括但不限于阿西维辛、阿克拉霉素、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、普留净、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、氮烯咪胺、地西他滨、右奥马铂、J地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多烯紫衫醇、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氮尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素2(包括重组白介素2或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、干扰素γ-I b、异丙铂、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸来曲唑、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、mitocromin、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、亚硝基脲、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、太平洋紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯酮、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、硫替派、噻唑呋林、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸脂、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、尿嘧啶氮芥、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁和盐酸净司他丁。
可以与本发明化合物一起使用的其它抗癌药物包括但不限于20-外-1，25二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、2，4-二氯苯氧乙酸、氨磷汀、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、antarelix、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素、抗雌激素、抗癌酮(antineoplaston)、甘氨酸蚜肠霉素、细胞凋亡基因调节物、细胞凋亡调节物、无嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin2、axinastatin 3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、巴卡丁III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟吩、苯甲酰星孢菌素、β内酰胺衍生物、β-alethine、betaclamycin B、桦木酸、bFGF抑制剂、必卡他胺、比生群、二吖啶基精胺、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁胱亚磺酰亚胺、钙泊三醇、calphostin C、喜树碱衍生物、禽痘IL-2、卡培他宾、酰胺-氨基-三氮唑、羧基氨基咪唑、CaRest M3、CARN 700、软骨衍生抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、粟精胺、抗菌肽B、西曲瑞克、 磺胺氯喹喔啉、西卡前列素、顺卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、combretastatin A4、combretastatin类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、cryptophycin 8、cryptophycin A 衍生物、curacin A、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷酯、细胞裂解因子、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、德舍瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基正精胺、五氢-5-氮杂胞苷、二氢紫杉醇、二环丝氨酸、二苯基螺莫司汀、多烯紫杉醇、正二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、依他福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表阿霉素、爱普列特、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟拉达滨、fluorodaunorunicin hydrochloride、福酚美克、福美斯坦、福司曲星、福莫司汀、gadolinium texaphyrin、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六亚甲基二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、imidazoacridones、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯醇、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、三乙酸片螺素-N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂二糖肽、亲脂铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯蚓磷脂胍乙基磷酸丝氨酸(lombricine)、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、lutetiumtexaphyrin、lysofylline、溶胞肽、美坦新、mannostatinA、马立马司他、马索罗酚、maspin、基质裂解蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、merbarone、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂A+分支杆菌细胞壁sk、莫哌达醇、多发性抗药性基因抑制剂、基于多发性肿瘤抑制因子1的疗法、氮芥抗癌剂、印度洋海绵B、分支杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰基地那林、N-取代的苯甲酰胺、那法瑞林、那瑞替喷、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽内切酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节物、一氧化二氮抗氧化剂、nitrullyn、06-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导物、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇类似物、太平洋紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米膦酸、人参三醇、帕诺米芬、副菌铁素(parabactin)、帕折普汀、培门冬酶、培得星、木聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、苯乙酸酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌制剂(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、血纤溶酶原激活物抑制剂、铂复合物、铂化合物、铂-三胺复合物、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡醇羟乙酯化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、二甲基化的瑞替普汀、铼Re 186依替膦酸、根霉素、核酶、RII retinamide、罗谷亚胺、罗希吐碱、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi 1 mimetics、司莫司汀、衰老衍生抑制剂1、有义寡核苷酸、信号传导抑制剂、信号传导调节剂、单链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、生长介素结合蛋白、索纳明、斯帕福斯酸、spicamycin D、螺莫司汀、脾生成素(splenopentin)、spongistatin 1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、基质分解素抑制剂、sulfinosine、超活性血管活性肠肽拮抗剂、suradista、舒拉明、苦马豆素、合成葡糖胺聚糖、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、紫杉醇、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、噻可拉林、硫鸟嘌呤、血小板生成素、血小板生成素mimetic、胸腺法新、胸腺喷丁受体激动剂、胸腺曲南、甲状腺刺激激素、锡乙基初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、环戊二烯钛二氯化物、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维A酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、尿生殖窦衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、载体系统、红细胞基因疗法、维拉雷琐、藜芦胺(veramine)、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、净司他丁、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、血管生成抑制素(纤维蛋白溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶III、Angiozyme、ABT-627、Bay 12-9566、Benefin、贝伐单抗、BMS-275291、软骨衍生抑制剂(CDI)、CAI、CD59互补片段、CEP-7055、Col 3、考布他汀A-4、内皮抑素(胶原XVIII片段)、纤连蛋白片段、Gro-β、常山酮、乙酰肝素酶、肝素己糖片段、HMV833、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、IM-862、干扰素α/β/γ、干扰素诱导的蛋白(IP-IO)、白介素-12、Kringle 5(纤维蛋白溶酶原片段)、马马司他、金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、2-甲氧雌二醇、MMI 270(CGS27023 A)、MoAbMC-ICI1、新伐司他、NM-3、Panzem、PI-88、胎盘核糖核酸酶抑制剂、血纤溶酶原激活物抑制剂、血小板因子-4 (PF4)、普啉司他、促乳素16kD片段、多育曲菌素相关蛋白(PRP)、PTK 787/ZK222594、视黄醛衍生物、索利司他、角鲨胺、SS 3304、SU 5416、SU6668、SU11248、四氢可的索-S、四硫代钼酸盐、沙利度胺、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、TNP-470、转化生长因子-β(TGF-b)、血管抑制素(Vasculostatin)、血管抑制因子(Vasostatin)(钙网蛋白片段)、ZD6126、ZD 6474、法尼基转移酶抑制剂(FTI)以及二膦酸盐。
能够与本发明化合物一起使用的一类优选的抗癌剂是激酶抑制剂。可以使用的激酶抑制剂包括但不限于ABL、ACK、AFK、AKT(例如AKT-1、AKT-2和AKT-3)、ALK、AMP-PK、ATM、Aurora1、Aurora2、bARK1、bArk2、BLK、BMX、BTK、CAK、CaM激酶、CDC2、CDK、CK、COT、CTD、DNA-PK、EGF-R、ErbB-1、ErbB-2、ErbB-3、ErbB-4、ERK(例如ERK1、ERK2、ERK3、ERK4、ERK5、ERK6、ERK7)、ERT-PK、FAK、FGR(例如FGF1R、FGF2R)、FLT(例如FLT-I、FLT-2、FLT-3、FLT-4)、FRK、FYN、GSK(例如GSK1、GSK2、GSK3-α、GSK3-β、GSK4、GSK5)、G-蛋白偶联受体激酶(GRKs)、HCK、HER2、HKII、JAK(例如JAK1、JAK2、JAK3、JAK4)、JNK(例如JNK1、JNK2、JNK3)、KDR、KIT、IGF-1受体、IKK-1、IKK-2、INSR(胰岛素受体)、IRAKI、IRAK2、IRK、ITK、LCK、LOK、LYN、MAPK、MAPKAPK-1、MAPKAPK-2、MEK、MET、MFPK、MHCK、MLCK、MLK3、NEU、NIK、PDGF受体α、PDGF受体β、PHK、PI-3激酶、PKA、PKB、PKC、PKG、PRK1、PYK2、p38激酶、P135tyk2、P34cdc2、p42cdc2、p42mapk、p44mpk、RAF、RET、RIP、RIP-2、RK、RON、RS激酶、SRC、SYK、S6K、TAK1、TEC、TIE1、TIE2、TRKA、TXK、TYK2、UL13、VEGFR1、VEGFR2、YES、YRK、ZAP-70以及这些激酶的所有亚型的抑制剂(参见，例如，Hardie和Hanks(1995)The Protein KinaseFacts Book(蛋白激酶实事卷)，I和II，Academic Press，San Diego，Calif.). 本发明的化合物还可以与一种或多种血管生成抑制剂一起使用，例如但不限于血管他丁(纤维蛋白溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶III、Angiozyme、ABT-627、Bay 12-9566、Benefin、贝伐单抗、BMS-275291、软骨衍生抑制剂(CDI)、CAI、CD59互补片段、CEP-7055、Col3、考布他汀A-4、内皮抑素(胶原XVIII片段)、纤连蛋白片段、Gro-β、常山酮、乙酰肝素酶、肝素己糖片段、HMV833、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、IM-862、干扰素α/β/γ、干扰素诱导的蛋白(IP-IO)、白介素-12、Kringle 5(纤维蛋白溶酶原片段)、马马司他、金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、2-甲氧雌二醇、MMI 270(CGS 27023A)、MoAbIMC-1 C11、新伐司他、NM-3、Panzem、PI-88、胎盘核糖核酸酶抑制剂、血纤溶酶原激活物抑制剂、血小板因子-4(PF4)、普啉司他、促乳素16kD片段、多育曲菌素相关蛋白(PRP)、PTK 787/ZK 222594、视黄醛衍生物、索利司他、角鲨胺、SS 3304、SU 5416、SU6668、SU11248、四氢可的索-S、四硫代钼酸盐、沙利度胺、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、TNP-470、转化生长因子-β(TGF-)、血管抑制素(Vasculostatin)、血管抑制因子(Vasostatin)(钙网蛋白片段)、ZD6126、ZD 6474、法尼基转移酶抑制剂(FTI)以及二膦酸盐。
本发明还设计了药物组合物，其包括药物可接受盐以及作为活性成分的如上所述本发明的新颖的化合物或其盐。优选地，在所述药物组合物中，所述活性成分以任何可接受的片剂或胶囊形式输送，或者溶解在水性或脂质载体中。此外，根据本发明的优选实施方案，所述组合物还包含至少一种其它化疗剂。
本发明还另外提供降低哺乳动物癌细胞生长的方法，包括向癌细胞应用治疗有效剂量的本文所述本发明的新颖化合物或其盐。
此外，本发明提供治疗哺乳动物癌症的方法，包括对哺乳动物个体给予药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的治疗有效剂量的本文所述本发明的新颖化合物或其盐。
关于癌细胞，术语“生长降低”在本发明中指至少一种下列情况的降低与对照相比，细胞数目(由于细胞死亡，该死亡可以是坏死、细胞凋亡或任何其它类型的细胞死亡或它们的组合)；细胞生长速度的降低，即细胞总数可以增加，但与对照相比，以低水平或低速率增加；与对照相比细胞侵入性的降低(例如通过软琼脂测定确定的)，甚至它们的总数没有变化；从更加分化的细胞类型向分化程度较低的细胞类型的进展；肿瘤进展的减速；或者显示癌细胞从一阶段向下一阶段进展的减缓。
癌细胞生长降低可以用来治疗癌症，通过对需要所述治疗的个体给予治疗有效剂量的本文所述本发明化合物。
本发明还公开了如上所述本发明的组合物在制备治疗哺乳动物癌症的药物中的用途。
术语“癌症的治疗”在本发明中包括至少一种下列情况癌症生长速率的降低(即癌症仍然生长，但以较低速率生长)；癌性生长的生长停止，即肿瘤生长的停滞，以及在优选情况中，肿瘤变小或尺寸减小。该术语还包括转移瘤数目的减少、新形成的转移瘤的数目减少、癌症从一阶段向另一阶段进展的减缓以及由癌症诱导的血管生成的减少。在最优选的情况中，肿瘤被完全清除。此术语还包括延长接受治疗的个体的存活期。此术语还包括预防情况或那些易于感染肿瘤的个体的预防。本发明化合物的给药将会降低所述个体感染所述疾病的可能性。在优选的情况中，接受所述化合物给药的个体不感染所述疾病。
术语“癌症”在本发明中包括所有来源的所有类型的肿瘤，无论其形式为实体肿瘤或非实体肿瘤，并且包括恶性的和良性的疾病状态以及它们的转移。具体地，此术语指癌、肉瘤、腺瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤、横纹肌细胞瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、血肿、胆管癌、黑素瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、多发性骨髓瘤、直肠癌、甲状腺的癌症、头颈癌、脑癌、外周神经系统的癌症、中枢神经系统的癌症、神经母细胞癌、子宫内膜的癌症、骨髓淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性髓细胞白血病、慢性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及上述所有肿瘤的转移瘤。
更优选地，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。
在制备药物用途的其它实施方案中，所述药物除本发明化合物外还包含至少一种活性化疗剂。在某些实施方案中，本发明新颖的化合物可以与有效的但有相当副作用的传统化疗药物一起给药。本发明化合物和传统药物的联合使得能够给予较少量的传统药物，并且因此对象经历的副作用可以显著降低而依然达到足够的化疗效果。优选的其它活性化疗剂包括但不限于紫杉醇或阿霉素。
本发明还公开了治疗哺乳动物癌症的方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效剂量的药物组合物，其包含作为活性成分的上述本发明化合物。此外，在该方法的优选实施方案中，所述化合物以1μg-1000mg/kg体重的剂量给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物，其包含治疗有效剂量的作为活性成分的上述本发明化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物，其包含如本文所述作为活性成分的治疗有效剂量的本发明化合物以及药物可接受盐。
术语“药物可接受的”指被联邦或州政府的管理机构批准或列在美国药典中或其它被公认能够用于动物，并且更具体地，能够用于人。
术语“载体”指与治疗化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这样的药物载体可以是灭菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。当静脉内给予药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以被用作液体载体，特别是用于注射溶液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇、环糊精等。
如果需要，所述组合物还可以含有少量的湿润剂或乳化剂，或诸如乙酸、柠檬酸或磷酸等pH缓冲剂。还考虑了抗细菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；以及调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
所述组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。使用传统的粘合剂和载体，例如甘油三酯、微结晶纤维素、黄蓍胶或明胶，可以将所述化合物组方为栓剂。口服制剂可以包括标准载体，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。在E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)”中描述了适合的药物载体的实例。这样的组合物含有治疗有效剂量的本发明化合物和适当含量的载体，以便提供对个体适当给药的形式，所述本发明化合物优选基本上纯的形式。
有时可以根据制剂的需要形式选择载体。有时载体还可以具有改善所述活性成分向靶组织输送或渗透的效果，用于改善药物的稳定性、用于减慢清除速率、用于给予缓慢释放的性质、用于降低不希望的副作用等。载体还可以是稳定制剂的物质(例如防腐剂)，以便为制剂提供可食用的味道等。
载体可以是任何常规使用的那些，并且只受化学物理的考虑因素和给药途径的限制，所述化学物理的考虑因素例如溶解性和缺乏与本发明化合物的反应性。根据用来给予所述药物组合物的特定方法确定载体的选择。因此，载体可以包括添加剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和药学可相容的载体。此外，载体可以是佐剂，根据定义，佐剂是以可预测方式影响活性成分作用的物质。
引入包含本发明化合物的药物组合物的方法包括但不限于局部、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、眼和口服途径。可以通过任何方便的途径给予所述化合物，例如通过输注或推注，通过上皮衬吸收(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，以及可以与其它治疗活性剂一起给药。局部给药是优选的，但是给药可以是全身的。此外，可以期望通过任何适当途径向中枢神经系统引入本发明的药物组合物，所述适当途径包括心室内和鞘内注射；可以通过心室内导管帮助心室内注射，例如与贮液器连接的导管。还能够进行肺部给药，例如通过使用吸入器或喷雾器，以及带有气雾化剂的制剂。
可以期望向需要治疗的区域局部地给予本发明的药物组合物；这可以通过例如但不限于手术期间的局部输注，局部应用，例如与手术后的创伤敷料一起，通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物来实现，所述植入物是多孔的、非多孔的或凝胶状的材料。根据某些优选实施方案，可以通过在肿瘤或瘤组织或瘤前组织处直接注射进行给药。
适合口服给药的药物组合物可以由下列组成(a)液体溶液，其中有效剂量的活性物质被溶解在诸如水、盐水、天然果汁、酒精类饮料、糖浆等稀释剂中；(b)固体剂型，例如胶囊剂(例如含有诸如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂的普通硬壳或软壳明胶)、片剂、锭剂(其中例如使用蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶将活性物质矫味，或者活性物质位于惰性基质中，例如明胶和甘油)以及糖锭剂，每一种均含有预定剂量的固体或颗粒状活性成分；(c)粉末剂；(d)适当液体中的混悬剂；(e)合适的乳剂；(f)脂质体制剂；以及其它制剂。
在另一实施方案中，制备组合物以用于局部给药，例如，作为软膏剂、凝胶剂、滴剂或乳膏剂。为了使用例如乳膏剂、凝胶剂、滴剂、软膏剂等向体表局部给药，可以将本发明化合物制备并应用在含有或不含有药物载体的生理可接受稀释剂中。可以局部或透皮使用本发明来治疗癌症，例如黑素瘤。用于局部或凝胶基质形式的佐剂可以包括例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和木蜡醇类(wood wax alcohols)。
为了直接内部局部应用，所述药物组合物可以是片剂或胶囊剂的形式，其可以含有任何下列成分或相似性质的化合物粘合剂，例如微结晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；或助流剂，例如胶体二氧化硅。当剂量单位形式是胶囊剂时，除上述类型的物质外，其可以含有液体载体，例如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的多种其它物质，例如，糖、紫胶或其它肠溶剂的包衣。
可以在控释系统中输送本发明化合物。在一实施方案中，可以使用输注泵给予本发明化合物，例如一种用来向特定器官或肿瘤输送胰岛素或化疗的输注泵(参见Buchwald et al.，1980，Surgery 88507；Saudek et al.，1989，N.Engl，J.Med.321574)。在优选形式中，将本发明化合物和生物可降解的、生物可相容的聚合植入物一起给药，该植入物在选定的位点在控制的时期内释放所述化合物。优选聚合材料的实例包括聚酸酐、聚原酸酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚乙烯醋酸乙烯酯、它们的共聚物和混合物(参见Medical applications of controlled release(控释的医药应用)，Langer and Wise(eds.)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，FIa.)。在另一实施方案中，控释系统可以被放置在治疗目标的附近，因此只要求全身剂量的一部分。
有时，所述活性化合物可以被制成气雾制剂以通过吸入给药。这些气雾制剂能够被置于压缩的可接受的抛射剂中，例如丙烷、丁烷、氮气等。它们还可以被组方成用于非压缩制剂的药物，例如用在喷雾器或雾化器中。
此外，有时，所述药物组合物可被组方成用于肠胃外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌肉注射)且可以包括水性和非水性的、等渗的无菌注射溶液以及水性和非水性的无菌混悬剂，所述无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及赋予该制剂与预期受体的血液等渗的溶质，所述无菌混悬剂包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。诸如石油、动物油、植物油或合成油等油，和诸如脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐等皂，以及合适的洗涤剂也可以被用于肠胃外给药。上述制剂还可以被用于直接肿瘤内注射。此外，为了最小化或消除注射部位的刺激，所述组合物可以含有一种或多种非离子表面活性剂。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯和带有疏水基的高分子量氧化乙烯加合物，该加合物是通过氧化丙烯和丙二醇的缩合形成的。
所述肠胃外制剂可以装在单剂量或多剂量的密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以被储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只要求在使用前立即加入例如水的无菌液体载体用于注射。可以从无菌粉末、颗粒和本领域先前描述的和已知的片剂类型制备即时注射溶液和混悬液。
能够有效治疗包括癌症在内的特定病症或疾病状态的本发明化合物的含量依赖于该病症或疾病状态的性质，并且能够通过标准临床技术确定。此外，可以任选地使用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。用在制剂中的精确剂量还依赖于给药途径和所述疾病或病症的严重程度，并且应该根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。优选剂量在0.01-1000mg/kg体重的范围内，更优选0.1mg/kg至100mg/kg，并且甚至更优选1mg/kg至10mg/kg。可以从源自体外或动物模型试验生物分析或系统的剂量-效应曲线外推得到有效剂剂量。
“治疗性”治疗是为了减少或削除病理征候，对具有那些症候的个体给予的治疗。本发明化合物的“治疗有效剂量”是足以向被给予所述化合物的个体提供有益效果的化合物的剂量。
需要所述治疗的患者可能患有例如癌症的疾病，或者可能被确定更易患这些疾病。因此，根据本发明的治疗方法包括治疗和预防应用。
可以体内测定本发明化合物的期望治疗或预防活性并确定治疗有效剂量。例如，在人体测试前可以在合适的动物模型系统中测试这些化合物，所述动物模型系统包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、母牛、猴、兔等。对于在对人类给药前的体内测试，可以使用任何本领域已知的动物模型系统。
当上述化合物包括一个或多个手性中心时，这些手性中心的立体化学可以独立地是R或S构象，或是二者的混合物。所述手性中心可以进一步被命名为R或S或R，S或d，D，1，L或d，1，D，L。
关于本文所述的化合物，添加到任何所述术语的后缀“ene”指取代基的两个部分分别与化合物中的两个其它部分相连(除非该取代基只含有一个碳，在此情况下，该碳与化合物中的两个其它部分相连，例如，亚甲基)。
术语“C1-C12烷基”表示如下基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选的“C1-C12烷基”基团是甲基、乙基、异丁基、仲丁基和异丙基。类似地，“C1-C12亚烷基”表示与化合物中两个其它部分相连的1至12个碳的基团。
术语“C2-C12烯基”表示如下基团乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、(以及连接到任何适当碳位置的辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基等)以及直链和支链的二烯和三烯。
术语“C1-C12炔基”表示如下基团乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、(以及连接到任何适当碳位置的辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等)以及直链和支链的二炔和三炔。
术语“C1-C12取代的烷基”、“C1-C12取代的烯基”“C1-C12取代的炔基”、“C1-C12取代的亚烷基”、“C2-C12取代的亚烯基”和C2-C12取代的亚炔基”表示被一个或多个，并且优选一个或两个如下基团取代的基团卤素、羟基、保护的羟基、氧代、保护的氧代、C3-C7环烷基、苯基、萘基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、保护的胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、硝基、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、氰基、甲磺酰基氨基、硫羟、C1-C10烷基硫代或C1-C10烷基磺酰基基团。所述取代的烷基基团可以一次或多次，并且优选一次或两次被相同的或不同的取代基取代。优选的取代是卤素。
术语“保护的氧代”表示与另外两个被两个烷氧基取代的碳原子键合的碳原子或与取代的二醇部分二次键合的碳原子，由此形成非环状的或环状的缩酮部分。
本文中所用的术语“C1-C12烷氧基”表示下列基团例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等基团。优选的烷氧基是甲氧基。术语“C1-C12取代的烷氧基”指所述烷氧基的烷基部分能够以与C1-C12取代的烷基相同的方式被取代。优选的取代是卤素。类似地，本文中所用的术语“C1-C12苯基烷氧基”指与苯基基团键合的“C1-C12烷氧基”。
术语“C1-C12酰氧基”在本文中表示诸如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基、辛酰氧基、壬酰氧基、癸酰氧基、十一酰氧基、十二酰氧基等基团。
类似地，术语“C1-C12酰基”包括诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、苯甲酰基等基团。优选的酰基基团是乙酰基和苯甲酰基。
术语“C1-C12取代的酰基”表示被一个或多个，并且优选一个或两个如下基团取代的酰基基团卤素、羟基、保护的羟基、氧代、保护的氧代、环己基、萘基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、硝基、C1-C12烷基酯、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、氰基、甲磺酰基氨基、硫羟、C1-C10烷基硫代或C1-C10烷基磺酰基基团。所述取代的酰基基团可以一个或多次，并且优选一次或两次被相同的或不同的取代基取代。
取代基术语“C3-C7环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。类似地，可以是“C3-C7环烷基”的取代基也可以是“C5-C7环烷基”，其包括环戊基、环己基或环庚基环。
取代基术语“C3-C7取代的环烷基”或“C5-C7取代的环烷基”表明被一个或两个如下基团取代取代的上述环烷基环卤素、羟基、保护的羟基、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基亚砜、C1-C10烷基磺酰基、C1-C10取代的烷基硫代、C1-C10取代的烷基亚砜、C1-C10取代的烷基磺酰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、氧代、保护的氧代、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、保护的羧基、苯基、取代的苯基、苯基硫代、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或保护的氨基基团。
术语“环亚烷基”指如上述定义的环烷基，其中该环烷基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团。类似地，术语“取代的环亚烷基”指环亚烷基，其中该环烷基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团并且还带有至少一个另外的取代基。
术语“C5-C7环烯基”表示1-、2-或3-环戊烯基环、1-、2-、3-或4-环己烯基环或1-、2-、3-、4-或5-环庚烯基环，而术语“取代的C5-C7环烯基”表示被C1-C12烷基基团、卤素、羟基、保护的羟基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、羧基、保护的羧基、氧代、保护的氧代、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、苯基、取代的苯基、氨基或保护的氨基所取代的上述C5-C7环烯基环。术语“C5-C7亚环烯基”是如上述定义的环烯基环，其中该环烯基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团。C5-C7环亚烯基的实例包括1，3-亚环戊基和1，2-亚环己基。
类似地，术语“取代的C5-C7亚环烯基”指亚环烯基进一步被卤素、羟基、保护的羟基、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基亚砜、C1-C10烷基磺酰基、C1-C10取代的烷基硫代、C1-C10取代的烷基亚砜、C1-C10取代的烷基磺酰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、氧代、保护的氧代、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、保护的羧基、苯基、取代的苯基、苯基硫代、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或保护的氨基基团取代。
术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”表示具有1至4个杂原子的任意取代的五元至八元环，所述杂原子例如氧、硫和/或氮，特别是氮，其或者是单独的或者是与硫或氧环原子联合。术语“双环杂环”指两个相互稠合的环。这些五元至八元环可以是饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的，并且完全饱和的环是优选的。优选的杂环包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氨基-咪唑基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢苯硫基、己基亚甲基亚胺基和庚基亚甲基亚胺基。
术语“取代的杂环(substituted heterocycle)”或“取代的杂环(substituted heterocyclic ring)”指上述杂环或稠合的双杂环被例如一个或多个，并且优选一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基可以是卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、杂环或取代的杂环基团。
术语“杂芳基”指杂环芳香衍生物，其为具有1至4个杂原子的五元或六元环体系，所述杂原子例如氧、硫和/或氮，特别是氮，其或者是单独的或者是与硫或氧环原子联合。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基和吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基等。
术语“取代的杂芳基”指上述杂芳基被例如一个或多个，并且优选一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基可以是卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12取代的酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基基团。
术语“C7-C18苯基烷基”表示在烷链内部的任意位置被苯基取代的C1-C12烷基基团。该定义包括下式的基团-苯基-烷基、-烷基-苯基和-烷基-苯基-烷基。这类基团的实例包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯基(正丙基)、4-苯己基、3-苯基(正戊基)、3-苯基(仲丁基)等。优选的C7-C18苯基烷基基团是与苯基基团结合的任一本文所述的优选烷基基团。
类似地，术语“C1-C12杂环烷基”表示在烷链内部的任意位置被本文所定义的“杂环”取代的C1-C12烷基基团。该定义包括下式的基团-杂环-烷基、-烷基-杂环和-烷基-杂环-烷基。优选的C1-C12杂环烷基基团是与任一本文所述的优选杂环基团结合的任一本文所述的优选烷基基团。
术语“C7-C18取代的苯基烷基”和“C1-C12取代的杂环烷基”指被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列的基团取代的C7-C18苯基烷基基团或C1-C12杂环烷基(在烷基上，或者当合适时，在苯基或杂环部分上取代)卤素、羟基、保护的羟基、氧代、保护的氧代、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、保护的胍基、杂环、取代的杂环、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12取代的酰基、C1-C12酰氧基、硝基、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12二烷基)甲酰胺、氰基、N-(C1-C12烷基磺酰基)氨基、硫羟、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基磺酰基基团；和/或苯基基团可以被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列的取代基取代卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12取代的酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、环状C2-C12亚烷基或苯基基团，其中所述苯基是取代的或未取代的，从而例如产生联苯。取代的烷基、苯基或杂环基团可以被一个或多个，并且优选一个或两个，可以是相同的或不同的取代基取代。
术语“C7-C18苯基亚烷基”指如上述定义的C7-C18苯基烷基，其中该苯基烷基基团在两个不同位置键合，连接两个单独的其它基团。所述定义包括下式的基团-苯基-烷基-、-烷基-苯基-和-烷基-苯基-烷基-。苯环上的取代可以是1，2、1，3或1，4。C7-C18苯基亚烷基包括例如1，4-亚苄基和1，3-亚二甲苯基。
类似地，术语“C1-C12亚杂环烷基”指如上述定义的C1-C12杂环烷基，其中该杂环烷基基团在两个不同位置键合，连接两个单独的其它基团。所述定义包括下列式的基团-杂环-烷基-、-烷基-杂环和-烷基-杂环-烷基-。
术语“C7-C18取代的苯基亚烷基”和“C1-C12取代的亚杂环烷基”指在苯环上或烷基基团上被下列基团进一步取代的如上所定义的C7-C18苯基亚烷基或C1-C12亚杂环烷基卤素、羟基、保护的羟基、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基亚砜、C1-C10烷基磺酰基、C1-C10取代的烷基硫代、C1-C10取代的烷基亚砜、C1-C10取代的烷基磺酰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、氧代、保护的氧代、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、保护的羧基、苯基、取代的苯基、苯基硫代、苯基亚砜、苯基磺酰、氨基或保护的氨基基团。
术语“取代的苯基”指被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列基团取代的苯基基团卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12取代的酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中所述苯基是取代的或未取代的，从而例如产生联苯。
术语“苯氧基”表示与氧原子键合的苯基，其中通过该氧原子实现与该分子其它部分的键合。术语“取代的苯氧基”指被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列基团取代的苯氧基基团卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“芳基”指具有至少一个碳环芳香基团或杂环芳香基团的芳香基团，其可以是未取代的或被一个或多个选自下列的基团取代卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、硫苯基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。术语“芳氧基”指与氧原子键合的“芳基”基团，其中通过该氧原子实现与该分子其它部分的键合。
术语“C7-C18取代的苯基烷氧基”表示与该分子的其它部分通过氧原子键合的C7-C18苯基烷氧基基团，其中苯基烷基部分被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列的基团取代卤素、羟基、保护的羟基、氧代、保护的氧代、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、C1-C12烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、硝基、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-(C1-C12二烷基)甲酰胺、氰基、N-(C1-C12烷基磺酰基)氨基、硫羟、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基磺酰基基团；和/或所述苯基基团可以被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列的取代基取代卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基基团，其中所述苯基是取代的或未取代的，从而例如产生联苯基。取代的烷基或苯基基团可以被一个或多个，并且优选一个或两个可以是相同的或不同的取代基取代。
术语“苯邻二甲酰亚胺”指由邻苯二甲酸，也被称为1，2-苯二甲酸制备的环状二酰亚胺。术语“取代的苯邻二甲酰亚胺”指被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列基团所取代的苯邻二甲酰亚胺基团卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷氧基、C1-C12酰基、C1-C12酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“取代的萘基”指在相同的或不同的环上被一个或多个，并且优选一个或两个选自下列基团取代的萘基基团卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰基、C1-C7酰氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、保护的甲酰胺、N-(C1-C12烷基)甲酰胺、保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C12烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1-C12烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。而且，术语“取代的萘基”代表二取代的萘基基团，其中所述取代基是不同的。
术语“亚萘基”指萘基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团。类似地，术语“取代的亚萘基”指被下列基团进一步取代的亚萘基基团卤素、羟基、保护的羟基、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基亚砜、C1-C10烷基磺酰基、C1-C10取代的烷基硫代、C1-C10取代的烷基亚砜、C1-C10取代的烷基磺酰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、氧代、保护的氧代、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、保护的羧基、苯基、取代的苯基、苯基硫代、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或保护的氨基。
术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”指氟、氯、溴或碘原子。可以有一个或多个相同的或不同的卤素。
术语“(单取代的)氨基”指具有一个选自下列取代基的氨基基团苯基、取代的苯基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12酰基、C1-C12取代的酰基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基、C7-C18取代的苯基烷基、杂环、取代的杂环、C1-C12杂环烷基和C1-C12取代的杂环烷基。(单取代的)氨基可以具有另外的氨基保护基团，如术语“保护的(单取代的)氨基”所包括的那样。
术语“(二取代的)氨基”指具有两个选自下列取代基的氨基基团苯基、取代的苯基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C7-C18苯基烷基、C7-C18取代的苯基烷基、C1-C12杂环烷基和C1-C12取代的杂环烷基。所述两个取代基可以相同的或不同的。
本文所用的术语“氨基保护基”指当与该分子的其它官能团反应时通常用来阻止或保护氨基官能团的氨基基团的取代基。术语“保护的(单取代的)氨基”指在单取代的氨基的氮原子上有氨基保护基。此外，术语“保护的甲酰胺”指在甲酰胺的氮原子上有氨基保护基。类似地，术语“保护的N-(C1-C12烷基)甲酰胺”指在甲酰胺的氮原子上有氨基保护基。
所使用的氨基保护基的种类并不重要，只要衍生的氨基基团对于随后的反应条件是稳定的并能够在适当的时候被除去而不破坏该化合物的其它部分。优选的氨基保护基是Boc、Cbz和Fmoc。上述定义包括的氨基保护基的其它实例在有机合成和肽领域中是公知的，并且在例如T.W.Greene和RGM.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，”2nd ed.，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991，第7章，M.Bodanzsky，“Principles of Peptide Synthesis(肽合成原理)，”1st and 2nd revised ed.，Springer-Verlag，New York，NY，1984 and 1993，以及Stewart和Young，“Solid Phase Peptide Synthesis(固相肽合成)，”2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984中有描述，在此通过参考的方式并入其全部内容。相关术语“保护的氨基”定义了被上述的氨基保护基取代的氨基基团。
本文所用的术语“保护的胍基”指在一个或两个胍基氮原子上的“氨基保护基”。上述的TW.Greene和RGM.Wuts；M.Bodanzsky以及Stewart和Young描述了“保护的胍基”基团的实例。
术语“环亚胺”指-NH-。术语“取代的环亚胺”指-N(R)-，其中R是列在“(单取代的)氨基”定义中的取代基团。
术语“C1-C5亚烷基环亚胺”指在链的任何点上带有环亚胺的具有1至5个碳的亚烷基链。术语“C1-C5取代的亚烷基环亚胺”指C1-C5亚烷基环亚胺基团a)在环亚胺位置(以与上述“取代的环亚胺”相同的方式)；和/或b)在一个或多个亚烷基位置(以与上述“取代的亚烷基”相同的方式)被取代。
术语“硫代”指-SH，或者如果在两个其它基团之间，指-S-。术语“C1-C10亚烷基硫代”指在链的任何点上带有硫代的具有1至10个碳的亚烷基链。术语“C1-C10取代的亚烷基硫代”指在一个或多个亚烷基位置被取代(以与上述“取代的亚烷基”相同的方式)的C1-C10亚烷基硫代基团。
术语“磺酰基”指-S(O)2-。术语“C1-C10亚烷基磺酰基”指在链的任何点上带有磺酰基的具有1至10个碳的亚烷基链。术语“C1-C10取代的亚烷基磺酰基”指在一个或多个亚烷基位置被取代(以与上述“取代的亚烷基”相同的方式)的C1-C10亚烷基磺酰基基团。
术语“亚磺酰基”指-S(O)-。术语“C1-C10亚烷基亚磺酰基”指在链的任何点上带有亚磺酰基的具有1至10个碳的亚烷基链。术语“C1-C10取代的亚烷基亚磺酰基”指在一个或多个亚烷基位置被取代(以与上述“取代的亚烷基”相同的方式)的C1-C10亚烷基亚磺酰基基团。
术语“氧基”指-O-。术语“C1-C10亚烷基氧基”、“C1-C10亚烷基二氧基”和“C1-C10亚烷基三氧基”指在链的任何点上分别带有1个、2个或3个-O-的具有1至10个碳的亚烷基链，条件是没有两个氧原子是连续的并且任何两个氧原子均被至少两个碳分开。术语“C1-C10取代的亚烷基氧基”、“C1-C10取代的亚烷基二氧基”和“C1-C10取代的亚烷基三氧基”分别指在一个或多个亚烷基位置被取代(以与上述“取代的亚烷基”相同的方式)的“C1-C10亚烷基氧基”、“C1-C10亚烷基二氧基”和“C1-C10亚烷基三氧基”。
术语“硫代羰基”指-C(S)H，或者如果在两个其它基团之间，指-C(S)-。术语“硫代酯”指-C(O)SH，或者如果在两个其它基团之间，指-C(O)S-。
本文所用的术语“羧基保护基”指羧酸基团的酯衍生物之一，通常当在该化合物的其它官能团上进行反应时用来阻止或保护羧酸基团。这些基团的例子能够在E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)，”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，”2nded.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第5章中找到，在此通过参考的方式并入其全部内容。相关术语是“保护的羧基”，其表示被一个上述的羧基保护基取代的羧基基团。
术语“羟基保护基”指与羟基基团键合的易于脱去的基团。羟基保护基的种类不重要，只要衍生的羟基基团对于随后的反应条件是稳定的并能够在适当的时候被除去而不破坏该分子的其它部分。CB.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第3章和第4章，以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，”2nd ed.，JohnWiley and Sons，New York，NY，1991，第2章和第3章分别描述了羟基保护基的例子。相关术语是“保护的羟基”和“保护的羟甲基”，其表示被一个上述的羟基保护基取代的羟基或羟甲基。
术语“C1-C10烷基硫代”指硫醚基团，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等基团。
术语“C1-C10烷基亚砜”表示亚砜基团，例如甲基亚砜、乙基亚砜、正丙基亚砜、异丙基亚砜、正丁基亚砜、仲丁基亚砜等。术语“C1-C10烷基磺酰基”包括诸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等基团，还应当理解上述的硫代、亚砜或磺酰基基团可以位于烷基链的任何点(例如，2-甲基巯基乙基)。
术语“C1-C10取代的烷基硫代”、C1-C10取代的烷基亚砜”和“C1-C10取代的烷基磺酰基”表示这些基团的烷基部分可以如“取代的烷基”所述地被取代。
术语“苯基硫代”、“苯基亚砜”和“苯基磺酰基”分别指定含有苯基基团的硫羟、亚砜或砜。术语“取代的苯基硫代”、“取代的苯基亚砜”和“取代的苯基磺酰基”指这些基团的苯基可以如“取代的苯基”所述地被取代。
术语“C1-C12烷基甲酰胺基”指与甲酰胺基基团的氮相连的C1-C12烷基。C1-C12烷基甲酰胺基的实例包括甲基甲酰胺基、乙基甲酰胺基、丙基甲酰胺基和丁基甲酰胺基。术语“C1-C12取代的烷基甲酰胺基”表示与甲酰胺基基团的氮键合的取代的烷基，该烷基可以如“C1-C12取代的烷基”所述被取代。
术语“C1-C12烷氧基羰基”指连接到羰基基团的“C1-C12烷氧基”基团。术语“C1-C12取代的烷氧基羰基”指与羰基基团键合的取代烷氧基，该烷氧基可以如“C1-C12取代的烷基”所述被取代。
术语“苯基甲酰胺基”指与甲酰胺基基团的氮相连的苯基。术语“取代的苯基甲酰胺基”表示与甲酰胺基基团的氮键合的取代烷基，该苯基可以如“取代的苯基”所述被取代。
术语“C1-C12烷基氨基硫代羰基”指与氨基硫代羰基基团相连的C1-C12烷基，其中所述烷基具有与上述定义相同的含义。
术语“C1-C12取代的烷基氨基硫代羰基”指与氨基硫代羰基基团键合的取代烷基，其中所述烷基可以如“C1-C12取代的烷基”所述被取代。
术语“苯基氨基硫代羰基”指与氨基硫代羰基基团相连的苯基，其中所述苯基具有与上述定义相同的含义。
术语“取代的苯基氨基硫代羰基”指与氨基硫代羰基基团键合的取代苯基，其中所述苯基可以如“取代的苯基”所述被取代。
术语“亚苯基”指苯基基团，其中该苯基在两个位置键合，连接两个单独的其它基团。
术语“取代的亚苯基”指苯基基团，其中该苯基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团，其中该苯基如“取代的苯基”所述被取代。
术语“取代的C1-C12亚烷基”指C1-C12烷基基团，其中该烷基基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团，并且还带有另外的取代基。
术语“环状C2-C7亚烷基”、“取代的环状C2-C7亚烷基”、“环状C2-C7杂亚烷基”和“取代的环状C2-C7杂亚烷基”定义与苯基基团键合(“稠合”)产生双环体系的环状基团。所述环状基团可以是饱和的或含有一个或两个双键。此外，该环状基团可以有被一个或两个氧、氮或硫原子取代的一个或两个亚甲基或次甲基，其为环状C2-C7杂亚烷基。
环状亚烷基或环状杂亚烷基基团可以被相同的或不同的取代基取代一次或两次，如果适当，所述取代基可以被连接到该化合物的另一部分(例如亚烷基)，所述取代基选自由下列部分羟基、保护的羟基、羧基、保护的羧基、氧代、保护的氧代、C1-C4酰氧基、甲酰基、C1-C12酰基、C1-C12烷基、C1-C7烷氧基、C1-C10烷基硫代、C1-C10烷基亚砜、C1-C10烷基磺酰基、卤素、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羟甲基或保护的羟甲基。
稠合到苯基上的环状亚烷基或环状杂亚烷基基团可以含有2至10个环成员，但是其可能含有3至6个成员。这些饱和的环状基团的实例是当得到的双环体系是2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢化萘环时。当所述环状基团不饱和时，实例发生在当得到的双环体系是萘基环或吲哚基时。每一稠合的环状基团含有一个氮原子和一个或多个双键，优选一个或两个双键的稠合的环状基团的实例是当苯基稠合到吡啶并、吡喃并、吡咯并、吡啶基、二氢吡咯并或二氢吡啶基环时。每一稠合的环状基团含有一个氧原子和一个或两个双键的稠合的环状基团的实例是当苯基稠合到呋喃并、吡喃并、二氢呋喃并或二氢吡喃并环时。每一稠合的环状基团含有一个硫原子和一个或两个双键的稠合的环状基团的实例是当苯基稠合到噻吩并、硫代吡喃并、二氢噻吩并或二氢硫代吡喃并环时。含有两个选自硫和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例是当苯基稠合到噻唑并、异噻唑并、二氢噻唑并或二氢异噻唑并环时。含有两个选自氧和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例是当苯基稠合到噁唑并、异噁唑并、二氢噁唑并或二氢异噁唑并环时。含有两个氮杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例发生在当苯基稠合到吡唑并、咪唑并、二氢吡唑并或二氢咪唑并环或吡嗪基时。. 术语“氨基甲酰基”指-NC(O)-基团，其中该基团在两个位置键合，连接两个单独的其它基团。
术语“有机或无机阳离子”指羧酸盐的羧酸根阴离子的相反离子。该相反离子选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、钡、铝和钙)；铵和单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，例如三乙胺、环己胺；以及有机阳离子，例如二苯甲铵、苯甲铵、2-羟乙铵、双(2-羟乙基)铵、苯乙基苯甲基铵、二亚苯乙基二铵等阳离子。参见，例如，“PharmaceuticalSalts(药物盐)，”Berge et al.，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)，在此通过参考的方式并入其全部内容。被上述术语包括的其它阳离子包括普鲁卡因的质子化形式、奎宁和N-甲基葡糖胺，以及诸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸等碱性氨基酸的质子化形式。此外，此术语指由羧酸和氨基基团形成的任何两性离子形式的本发明化合物。例如，当一部分被(季铵)甲基基团取代时，将会存在羧酸根阴离子的阳离子。优选的羧酸根阴离子的阳离子是钠阳离子。
本发明化合物还可以作为溶剂化物和水合物存在。因此，这些化合物可以与例如水合的水结晶，或者与母液溶剂的一个或多个任意分子结晶。这些化合物的溶剂化物和水合物被包括在本发明的范围内。
一种或多种本发明化合物可以是生物活性的酯形式，例如无毒的、易代谢分解的酯形式。这些酯形式诱导增加的血液水平并延长所述化合物的相应非酯化形式的效能。能够使用的酯基团包括低级烷氧基甲基基团，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基等；-(C1-C12)烷氧基乙基基团，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基等；2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基基团，例如5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、5-苯基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基等；C1-C10烷基硫代甲基基团，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、异丙基硫代甲基等；酰氧基甲基基团，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基等；乙氧基羰基-1-甲基基团；乙酰氧基乙基；1-(C1-C12烷氧基羰基氧基)乙基基团，例如1-(乙氧基羰基氧基)乙基基团；以及1-(C1-C12烷基氨基羰基氧基)乙基基团，例如1-(甲氨基羰基氧基)乙基基团。
术语“氨基酸”包括任意一种的二十种天然存在的氨基酸或任意一种所述天然存在氨基酸的D型。此外，术语“氨基酸”除D-氨基酸外还包括其它非天然存在的氨基酸，其为天然存在氨基酸的功能等效物。这些非天然存在的氨基酸包括，例如，正亮氨酸(“NIe”)、正缬氨酸(“Nva”)、L-或D-naphthalanine丙氨酸、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和其它肽领域公知的，例如M.Bodanzsky，“Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)，”1st and 2nd revised ed.，Springer-Verlag，New York，NY，1984和1993，以及Stewar和Young，“Solid PhasePeptide Synthesis(固相肽合成)，”2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984中描述的那些，在此通过参考的方式并入上述文献的全部内容。氨基酸和氨基酸类似物可以商购(Sigma Chemical Co.；AdvancedChemtech)或使用本领域已知的方法合成。
应当理解要求保护的发明的任何位置都具有多达3个的系列“取代”。例如，被“取代的苯基”取代的“取代的烷基”可以又被另一个基团取代并且不再被进一步取代，其中该“取代的苯基”又被“取代的烷基”取代。然而，还应当理解，如果适当，本发明涉及多于3个的平行取代。例如，如果适当，烷基部分上多于3个的氢可以被包括卤素和羟基在内的任何一个或多个多种基团取代。
喹啉鎓衍生物的一般合成 如方案1所示完成示例性化合物的合成。在二氯甲烷、氯仿或甲苯中使用烷基三氟甲磺酸酯、烷基硫酸酯、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯完成不同喹啉的烷基化以提供期望的喹啉鎓盐。纯化由蒸发至干燥或简单过滤组成且收率一向较高。使用催化性碘或催化性乙酸通过伯胺和2，5-己二酮缩合来合成N-取代的吡咯。使用Vilsmeier-Haack条件甲酰化该吡咯。醛和喹啉鎓盐之间的催化的哌啶缩合提供期望的最终喹啉鎓衍生物。

方案1.喹啉鎓类似物的合成 烷基化喹啉鎓以提供中间体A的一般过程。(Tetrahedron 2003，59，4911-4921)
形成吡咯以提供中间体B的一般过程。(J.Org.Chem.2004，69，213-216)
甲酰化以形成中间体C的一般过程。(J.Org.Chem.1959，24，372-374)
缩合的一般过程 向2-甲基喹啉鎓盐(0.571mmol)和醛(0.571mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入哌啶(1-2滴)，并且回流4至16小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以获得固体。
实施例 中间体的制备 如下制备中间体1(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3，4-二甲醛)
向充分搅拌的2，5-二甲基-1-苯基吡咯(Banik J.Org.Chem.2004，69，213-216)(12mmol)和DMF(10.2当量)的无水甲苯(9mL)溶液中滴加POCl3(8.2当量)。将溶液加热至110℃保持6小时。将该混合物冷却至室温。加入NaOAc(饱和)(100mL)然后剧烈搅拌20分钟。加入二氯甲烷(500mL)和5g的K2CO3(固体)。振荡该混合物直至所有的颜色从水层消失。使用NaHCO3和盐水洗涤有机层并蒸发以提供2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3，4-二甲醛。
1HNMR(CDCl3)d 10.29(s，2H)，3.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.54(s，6H)，1.66-1.62(m，2H)，1.43(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
如下制备中间体2(4’-甲酰基-联苯基-3-羧酸甲酯)
向4’-甲酰基-联苯基-3-羧酸和碳酸钾(0.305g，2.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(0.26mL，2.32mmol)。在室温下搅拌该溶液16小时。过滤沉淀并浓缩有机层以提供白色固体(0.395g，74％).1H NMR(CDCl3)10 1(s，1H)8.33(t，J＝1.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.1Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.84-7.80(m，1H)，7.80(dd，J＝6.6，1.8Hz，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，3.97(s，3H)。
中间体3 1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐 在室温下向喹啉鎓(1.34mmol)的搅拌二氯甲烷(7mL)溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(1.47mmol)。搅拌该溶液16小时产生沉淀，通过真空过滤收集该沉淀以提供1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐。
1H NMR(DMSO)d 8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝9.7，3.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，4.34(s，3H)，3.77(s，3H)，3.11(s，6H)。
中间体4 6-溴-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐 使用中间体3的方法 1H NMR(DMSO)d 8.99(d，J＝8.6Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53(d，J＝9.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.05(s，3H)。
使用HPLC来表征残余化合物。使用Zorbax-SB C-18分析柱(5mm)和1.5mL/分钟的流速，使用的洗脱液为0.05％TFA的水溶液至0.05％TFA的CH3CN溶液(15分钟内0-100％)。
表2.喹啉鎓盐的保留时间(Rt) 中间体12 2，5-二甲基-1-苯基吡咯 在室温下向2，5-己二酮(1.2mmol)和苯胺(1mmol)的搅拌溶液中加入碘(0.1mmol)。搅拌该溶液16小时。使用二氯甲烷(20mL)稀释该溶液然后依次用5％NaSSO3、NaHCO3和盐水(各5mL)洗涤。使用MgSO4干燥有机层并真空浓缩以提供2，5-二甲基-1-苯基吡咯。
1HNMR与文献值一致(J.Org.Chem.1959，24，372-374)。
中间体13 2，5-二甲基-1-(3-吡啶基)吡咯 方法如中间体12。
1HNMR(CDCl3)d 8.60(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，7.81(td，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，5.89(s，2H)，2.18(s，6H)。
中间体14 1-丁基-2，5-二甲基吡咯 方法如中间体12。
1HNMR(CDCl3)d 5.76(s，2H)，3.72(t，J＝3.6Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.63-1.57(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体14的其它方法 使用9.6g的1，5-己二酮处理6.3g的丁胺样品，然后加入2μl的乙酸。将该混合物加热到可触摸的温度并置于冰浴中。4小时后冰浴融化，并分离出3ml的水层。使用30ml己烷和10ml水处理该混合物并在-20℃下储存。第二天从冻结的水层中倾析有机层，然后真空蒸发该有机层以提供12.24g的浅黄色油状1-丁基-2，5-二甲基吡咯。
中间体15 2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛 向2，5-二甲基-1-苯基吡咯(12mmol)和DMF(10.2当量)的充分搅拌的无水甲苯(9mL)溶液中滴加POCl3(12mmol)。将溶液加热至110℃保持6小时。将该混合物冷却至室温。加入NaOAc(饱和)(100 mL)然后剧烈搅拌20分钟。加入二氯甲烷(500mL)和5g的K2CO3(固体)。振荡该混合物直至所有的颜色从水层消失。使用NaHCO3和盐水洗涤有机层并蒸发以提供2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛。
1HNMR(CDCl3)d 9.87(s，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，6.38(s，1H)，2.27(s，3H)，1.98(s，3H)。
中间体16 2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲醛 方法如中间体15。
1HNMR(CDCl3)d 9.89(s，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.54(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，6.42(s，1h)，2.30(s，3H)，2.00(s，3H)。
中间体17 2，5-二甲基-1-丁基-1H-吡咯-3-甲醛 制备方法如中间体1 5，硅胶TLC，Rf＝0.3，使用1∶1的EtOAc和己烷。
1HNMR(CDCl3)δ10.30(s，2H)，3.83-3.80(m，2H)，3.15(s，6H)，1.65-1.62(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，0.99(t，J＝7.4，3H)。
中间体18 4-苄氧基-3-氯苯甲醛 将0.156g的3-氯-4-羟基苯甲醛样品置于带有搅棒的13×100mm试管中。然后加入0.33g的无水碳酸钾，随后再加入0.5ml的干燥丙酮。然后加入0.12ml的苄基溴，并在室温下搅拌该混合物过夜。搅拌22小时后，加入2ml的二氯甲烷，过滤除去固体。滤液的TLC显示在使用二氯甲烷的硅胶TLC上产生新的点，RF 0.7，并且不含起始物料，RF 0.2。蒸发得到白色固体。
中间体19 3，4-二甲酰基-2，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡咯 A2，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡咯 将1.67g的己-2，5-二酮置于带有搅棒的20ml小瓶中。然后加入1.67ml的苯乙胺，随后再加入0.1ml的乙酸。随着乙酸的加入，混合物迅速升温并变得混浊。搅拌该混合物2小时，然后加入10ml的己烷和2ml的水。搅拌该混合物过夜。分离有机层，并蒸发以得到2.5g的浅黄色油状物，其在-20℃下储存成为固体。
NMR DMSO 7.27-7.11，M，5H，5.58，S，2H，3.90，T，2H，2.80，T，2H。
B3，4-二甲酰基-2，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡咯 将1.0g的2，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡咯置于带有搅棒的20×150ml试管中，并加入5ml的干燥DMF。然后在5分钟内滴加1.8ml的POCl3处理该混合物。将该混合物放热地加热至85℃，然后在100℃加热1小时。使用10％丙酮的CH2Cl2溶液的TLC显示新的点RF 0.5，并且不含起始物料，RF 0.8。将反应物倒在90g冰和8g乙酸钠上。用30ml的乙酸乙酯处理该混合物，并剧烈搅拌5分钟。然后分离该混合物，使用硫酸镁干燥上层，然后真空蒸发以提供黑色油状物。使用1×2.5英寸的硅胶柱对该油状物进行色谱分析。将该油状物溶解在40ml的二氯甲烷并吸附在柱上。然后用2×40ml的5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。将TLC确定为纯的部分混合并真空蒸发以得到静置时固化的黄色油状物。
NMR DMSO 10.16，S，2H，7.31-7.24，M，3H，7.15-7.14，M，2H，4.14，T，2H，2.93，T，2H，2.37，S，6H。
中间体20 1-丁基-3，4-二甲酰基-2，5-二甲基吡咯 将12.24g的中间体14置于带有磁力搅棒和温度计的250ml圆底烧瓶中。然后加入60ml的二甲基甲酰胺。在冰浴中冷却该烧瓶，然后用19ml的磷酰氯以每份1ml处理该混合物。对于第一部分的8ml，每一1ml引起的剧烈放热使得该溶液从10℃升温至20℃。在第一部分的8ml之后，更多的磷酰氯几乎不造成升温。加入磷酰氯后，移去冰浴，并且将含有浅桔黄色溶液的烧瓶置于油浴中，然后将油浴加热至100℃。溶液在45分钟后达到90℃，在接下来的45分钟中将溶液冷却至85℃。加热2小时后，移去油浴并且将溶液冷却15分钟。然后将溶液倒在600g冰和100g乙酸钠的混合物上，并搅拌。25分钟后形成灰色固体的悬浮液，过滤该混合物，用2×100ml水洗涤固体，并空气干燥以提供9.8g的1-丁基-3，4-二甲酰基-2，5-二甲基吡咯。固体显示在使用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液的硅胶TLC上形成一个点，RF 0.3。
1HNMR(DMSO，500MH)10.18(s，2H)，3.90(dd，2H)，2.51(s，6H)，1.56(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H)。
中间体21 1，2-二甲基喹啉鎓甲苯磺酸盐 向6-二甲氨基喹哪啶(5.0g，26.8mmol)的4mL CHCl3溶液中加入4.0mL对甲苯磺酸甲酯并加热至回流持续12小时。浓缩反应物以得到期望的产物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝9.2，1H)，8.28(d，J＝9.8，1H)，7.80(d，J＝8.7，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.48(d，J＝8.0，2H)，4.31(s，3H)，3.07(s，6H)，2.98(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例1磷酸吡维铵的合成 将0.51g的双羟萘酸吡维铵样品，ICN#156475，lot 8256B，置于带有磁力搅棒的250ml锥形瓶中。然后加入40ml氯仿，FischerBP1145-1，lot 982393，再然后加入20ml的95％乙醇，PhamacoACS/USP级lot 0204092批次02102-15，得到深红色溶液。
将该混合物加热至50℃并搅拌10分钟。然后用10ml 2％的磷酸(85％)的95％乙醇溶液处理该混合物，产生沉淀。2分钟后，加入30ml乙酸乙酯，并搅拌该混合物20分钟。然后过滤收集固体，用20ml 2/1/1乙酸乙酯/氯仿/乙醇洗涤，并空气干燥以提供0.45g砖红色粉末。CNH的两组平均值得到C 50.75 H 6.11 N 6.70，而C26H28N3.H2PO4.H3PO4.2H2O的计算值为C 50.90 H 6.08 N 6.85。
实施例1磷酸盐的样品在1mg/ml的浓度下是易溶于水的，得到橙红色溶液。这与双羟萘酸吡维铵的低溶解性相反，以1mg/ml的浓度在水中在室温下搅拌16小时然后过滤，双羟萘酸吡维铵形成无色溶液，吡维铵浓度在HPLC分析的检测限之下。
实施例2硫酸吡维铵的合成 将0.51g的双羟萘酸吡维铵样品置于带有1.5×3/8英寸的磁力搅棒的250ml锥形瓶中。然后加入40ml氯仿(乙醇稳定的)和20ml 95％乙醇，搅拌该混合物，得到深红色溶液。10分钟后滴加0.11ml 95％硫酸的4ml 95％乙醇溶液，得到深红色溶液。搅拌5分钟后一次倒入50ml乙酸乙酯。将所得固体悬浮液搅拌20分钟，然后过滤收集固体。使用2×5ml乙酸乙酯洗涤固体，并空气干燥以提供0.4035g细粉状深红色固体。CHN得到C 61.09，H，6.08，N 8.07，S 6.53，KF 5.40，而C26H28N3+.HSO4-.4H2O的计算值为61.656.378.30，S 6.32 KF 5.33。
硫酸吡维铵在1.5％DMSO和5％葡萄糖的水溶液中可溶至1mg/ml。
实施例36-二甲氨基-2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和4-(二甲氨基)苯甲醛(85mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供紫色固体(102mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.55(d，J＝9.4Hz，1H)，8.31(d，J＝9.3Hz，1H)，8.25(d，J＝9.8Hz，1H)，8.01(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，3H)，3.11(s，6H)，3.06(s，6H)；HPLC Rt＝10.0。
实施例46-二甲氨基-2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和对茴香醛(69uL，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供紫红色固体(121mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.67(d，J＝9.1Hz，1H)，8.34-8.31(m，2H)，7.99(d，J＝15.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72-7.69(m，2H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(s，3H)，3.20(s，3H)，3.13(s，6H)；HPLC Rt＝10.0。
实施例52-((E)-2-联苯基-4-基-乙烯基)-6-二甲氨基-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和4-联苯基甲醛(104mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(150mg，51％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.73(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39-8.35(m，2H)，8.08-7.90(m，3H)，7.92(d，J＝15.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(dd，J＝7.4，1.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，2H)，7.43(td，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝3.1Hz，1H)，4.53(s，3H)，3.15(s，6H)；HPLC Rt＝11.7。
实施例66-二甲氨基-1-甲基-2-[(E)-2-(5-(4-甲基苯基)-异噁唑-3-基)-乙烯基]-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和5-(4-甲基苯基)-异噁唑-3-甲醛(99mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(126mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78(d，J＝9.1Hz，1H)，8.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝10.0Hz，1H)，8.04(d，J＝16.0Hz，1H)，7.95(d，J＝16.0Hz，1H)，7.83-7.81(m，3H)，7.76(s，1H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，4.54(s，3H)，3.17(s，6H)，2.40(s，3H)；HPLC Rt＝11.2。
实施例76-二甲氨基-1-甲基-2-[(E)-2-(4-苯基-噻吩-2-基)-乙烯基]-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和4-苯基-噻吩-2-甲醛(107mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(142mg，48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.69(d，J＝9.2，1H)，8.34(d，J＝9.9Hz，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(d，J＝15.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.73(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6，1H)，7.48(td，J＝9.2，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26(d，J＝3.0，1H)，4.48(s，3H)，3.14(s，6H)；HPLCRt＝11.7。
实施例86-二甲氨基-2-[(E)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.mmol)和吲哚-3-甲醛(83mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供暗红色固体(95mg，35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.1(s，1H)，8.57(d，J＝9.2Hz，1H)，8.40(d，J＝9.2Hz，1H)，8.38(d，J＝15.6Hz，1H)，8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，8.24(s，1H)8.18-8.16(m，1H)，7.63(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，4.42(s，3H)，3.12(s，6H)；HPLC Rt＝10.0。
实施例96-二甲氨基-1-甲基-2-[(E)-2-(5-苯基-呋喃-2-基)-乙烯基]-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和5-苯基-2-糠醛(98mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(142mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.65(d，J＝9.1Hz，1H)，8.35(d，J＝9.8Hz，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.95(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.29(d，J＝3.8Hz，1H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，4.49(s，3H)，3.14(s，6H)；HPLC Rt＝11.4。
实施例106-二甲氨基-2-[(E)-2-(4-甲酰基-2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.111g，0.318mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3，4-二甲醛(132mg，0.636mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(49mg，29％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.0(s，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H)，8.34(d，J＝15.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.8Hz，1H)，7.99(d，J＝15.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.8，3.1Hz，1H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，4.40(s，3H)，3.98(t，J＝7.8Hz，2H)，3.12(s，6H)，2.59(s，3H)，2.53(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例116-二甲氨基-2-[(E)-2-(3’-甲氧羰基-联苯基-4-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和中间体2(mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供有颜色的固体(mg，％)。1H NMR(DMSOd6)δ 8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.37-8.27(m，2H)，8.27-8.26(m，1H)，8.07-8.01(m，5H)，7.93-7.83(m，3H)，7.73(dd，J＝9.8，3.1Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝3.0Hz，1H)，4.52(s，3H)，3.91(s，3H)，3.14(s，3H)；HPLC Rt＝11.4。
实施例126-二甲氨基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲醛(114mg，0.571mmol)的MeOH(1.3mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(131mg，43％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.73(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(d，J＝9.2Hz，1H)，8.46(d，J＝9.3Hz，1H)，8.24(d，J＝9.7Hz，1H)，8.09(d，J＝15.2Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.27(d，J＝15.2Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.37(s，3H)，3.11(s，6H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H)；HPLC Rt＝9.3。
实施例136-二甲氨基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯3-基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓乙基硫酸盐的合成
向6-二甲氨基-2-甲基-1-乙基喹啉鎓乙基硫酸盐(0.120g，0.352mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(70mg，0.352mmol)的MeOH(1mL)的溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(78mg，44％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.53-8.47(m，2H)，8.23(d，J＝9.8Hz，1H)，8.15(d，J＝15.0Hz，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.56-7.54(m，1H)，7.37(dd，J＝3.5，1.4Hz，2H)，7.24(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(d，J＝15.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.96(q，J＝7.1Hz，2H)，3.73(q，J＝7.0Hz，2H)，3.11(s，6H)，2.23(s，3H)，2.01(s，3H)，1.50(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)；HPLC Rt＝12.8。
实施例146-溴-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-溴-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.517mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(103mg，0.517mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(99mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.70(d，J＝9.4Hz，1H)，8.64(d，J＝9.3Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝14.8Hz，2H)，8.33(d，J＝9.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39(dd，J＝3.5，1.4Hz，1H)，7.28(d，J＝15.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.37(s，3H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)；HPLC Rt＝11.9。
实施例156-二甲氨基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-丁基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.571mmol)和1-丁基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醛(300mg，0.571mmol)的MeOH(1mL)的溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体。使用10％丙酮的氯仿溶液的SiO2柱色谱进一步纯化固体(57mg，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.41(d，J＝9.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝15.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.7，3.1Hz，1H)，7.21(J＝3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝15.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.30(s，3H)，3.83(t，J＝7.8Hz，2H)，3.09(s，6H)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，1.58-1.55(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.92(t，J＝4.0Hz，3H)；HPLC Rt＝12.6。
实施例166-溴-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-溴-1-乙基-2-甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.0.499mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(100mg，0.499mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(50mg，17％)。1H NMR(DMSOd6)δ 8.72(d，J＝11.2Hz，1H)，8.64(d，J＝9.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝14.8，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.39-7.38(m，2H)，7.20(d，J＝14.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.97(q，J＝7.1Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)，1.50(t，J＝7.1Hz，3H)；HPLC Rt＝12.9。
实施例176-二甲氨基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-二甲氨基-1-乙基-2-甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.125g，0.343mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(68mg，0.343mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供红色固体(30mg，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.52-8.47(m，2H)，8.23(d，J＝9.9Hz，1H)，8.14(d，J＝15.1Hz，1H)，7.62-7.52(m，4H)，7.37-7.35(m，2H)，7.24(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(d，J＝15.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.96(q，J＝7.5Hz，2H)，3.11(s，6H)，2.24(s，3H)，2.12(s，3H)，1.50(t，J＝7.1Hz，1H)；HPLC Rt＝12.9。
实施例182-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.651mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(130mg，0.651mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供黑色固体(113mg，36％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，J＝9.2Hz，1H)，8.66(d，J＝9.0Hz，1H)，8.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝15.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.30(d，J＝15.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.40(s，3H)，2.28(s，3H)，2.02(2，3H)；HPLC Rt 11.2。
实施例196-溴-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-溴-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.518mmol)和2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲醛(104mg，0.518mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供暗紫色固体(34mg，12％)。1H NMR(DMSOd6)δ.8.76-8.66(m，4H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.35(d，J＝10.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.32(d，J＝14.9Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.04(s，3H)；HPLC Rt＝9.0。
实施例206-甲基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-乙基-喹啉鎓碘化物的合成
向1-乙基-2，6-二甲基喹啉鎓碘化物(0.025g，0.080mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(16mg，0.080mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供有颜色的固体(5mg，13％)。HPLC Rt＝12.0。
实施例216-氯-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-氯-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.585mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(117mg，0.585mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供固体(85mg，28％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，J＝9.5Hz，1H)，8.65(d，J＝9.3Hz，1H)，8.40(m，J＝9.4Hz，2H)，8.36-8.35(m，1H)，8.08(dd，J＝9.4，2.5，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.40-7.38(m，2H)，7.28(d，J＝14.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.38(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，3H)；HPLC Rt＝11.7。
实施例227-氯-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向7-氯-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.585mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(117mg，0.585mmol)的MeOH(1niL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供固体(99mg，32％)。1H NMR(DMSOd6)δ8.73(d，J＝9.3Hz，1H)，8.67(d，J＝9.4Hz，1H)，8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝14.9Hz，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.40-7.38(m，2H)，7.28(d，J＝14.9Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.37(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，3H)；HPLC Rt＝11.8。
实施例236-甲氧基-2-[(E)-2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烯基]-1-甲基-喹啉鎓三氟甲磺酸盐的合成
向6-甲氧基-1，2-二甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(0.200g，0.593mmol)和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(118mg，0.593mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入哌啶(1至2滴)并回流4小时。将溶液冷却至室温并使用真空过滤收集沉淀以提供紫色固体(114mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.66(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝9.3Hz，1H)，8.35(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(d，J＝15.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.38(m，2H)，7.27(d，J＝15.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.40(s，3H)，3.03(s，3H)，2.26(s，3H)，2.01(s，3H)；HPLC Rt＝11.5。
实施例242-(2-(4-苄氧基-3-氯苯基)乙烯基)-6-二甲氨基-1-甲基喹啉鎓甲磺酸盐的合成
用10μl哌啶处理120mg的6-(二甲氨基)-1，2-二甲基喹啉鎓甲磺酸盐样品和180mg的4-苄氧基-3-氯苯甲醛的1ml丁醇溶液，并将其加热至100℃并持续1小时。将混合物冷却至-20℃过夜，沉淀固体。随着加热至室温，固体溶解。用2ml乙酸乙酯处理该溶液，然后冷却至-20℃。通过过滤收集所得的固体，用2ml乙酸乙酯洗涤并空气干燥以得到68mg固体，HPLC方法0100CD Rt 12.118分钟，纯度99％。NMR D6DMSO 500 MH 8.70 J＝9 D 1H，8.34 J＝9.9 D 1H，8.29 J＝9.15D 1H，8.18 J＝2.1 D 1H，7.94 J＝15.9 D 1H，7.81 J＝8.7，2.2 DD 1H，7.79J＝16 D 1H，7.73 J＝9.8，3.0 DD 1H，7.50 J＝7.4 D 2H，7.45-7.35 M 4H，7.26 J＝3 D，1H，5.33 S 2H，4.49 S 3H，3.14 S 6H，2.28 S 3H。
实施例25至58 使用实施例23的方法制备下列实施例化合物
表3实施例25至59 R2＝H，其为三氟甲磺酸盐 下列化合物是甲磺酸盐 实施例603-甲酰基-2，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡咯-4-基的合成
向1，2-二甲基喹哪啶(4.08g，10.9mmol)和2，5-二甲基吡咯(2.25g)的4mL乙醇溶液中加入1滴哌啶，然后将其加热至回流16小时。冷却溶液并过滤沉淀以得到1.8g不纯产物。使用无水EtOH重结晶该不纯产物(回收率60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.59(d，J＝9.2，1H)，8.41(d，J＝9.2，1H)，8.34(d，J＝15.0，1H)，8.25(d，J＝9.8，1H)，8.00(d，J＝15.4，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.46(dd，J＝6.4，1.8，2H)，7.25(d，J＝3.0，1H)，7.11(d，J＝8，2H)，4.41(s，3H)，3.99-3.97(m，2H)，3.12(s，6H)，2.59(s，3H)，2.53(s，3H)，2.28(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.39-1.43(m，2H)，0.95(t，J＝7.3，1H)。
实施例61癌细胞的贴壁依赖性生长(正常液体细胞培养)的降低。
在96孔板中在加入或未加入葡萄糖的液体培养中测试实施例1化合物以确定其降低癌细胞生长的效果。方法如下 在37℃下、在含有5％CO2的增湿培养箱(Ultra-Tech WJ301D；Baxter Scientific Products，West Chester，PA，USA)中，细胞被培养在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺(L-Glu)、1×非必需氨基酸(NEAAs)、1％丙酮酸钠、含有或不含有4.5g/L葡萄糖的1×Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，所有试剂均来自Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)。向96孔平底微板的每个孔中接种含有1×103至3×103个细胞的细胞悬浮培养物(100ml)。细胞生长1至3天后，根据制造商的说明使用alamarBlueTM染色(1∶10体积试剂；Biosource Intemational，Camarillo，CA，USA)测量细胞生长。
表4.实施例1化合物在加入或未加入葡萄糖(用(+)Glu和(-)Glu表示)的液体生长培养物中抗癌细胞的选择能力。
如上所示，测试实施例25至60的化合物，除化合物53没有活性外，所述化合物在表3显示的浓度下降低至少50％的活细胞生长，所述测试使用不含葡萄糖的培养基以及Panc-1、HCT-116、Pc3M/N、HEPG2、ASPC1或H460细胞。
实施例62癌细胞的贴壁依赖性生长(软琼脂)的降低。
还在液体培养和软琼脂中测试实施例1化合物。更具体地，在37℃下、在含有5％CO2的增湿培养箱(Ultra-Tech WJ301D；BaxterScientific Products，West Chester，PA，USA)中，细胞被培养在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、1×非必需氨基酸和1％丙酮酸钠的1×Dubecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，或者被培养在补充有10％FBS和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640中，所有试剂均来自Invitrogen，Carlsbad，CA，USA。向96孔平底微板每个孔的液体培养基或半固体琼脂培养基中接种含有1×103至3×103个细胞的细胞悬浮培养物，并在37℃下分别培养3天和7天。使用PerSeptive BiosystemsCytoFluorSeries 4000多孔酶标仪，通过alamarBlueTM染色(1∶10体积试剂；Biosource International，Camarillo，CA，USA)测量细胞生长，使用530±25nm处的激发和590±35nm处的发射。结果显示在下表5中。
表5实施例1化合物在液体培养和软琼脂培养中抗癌细胞的能力。
如表5所示，实施例1化合物(在所列的浓度水平下)显示出在液体培养或软琼脂培养中降低至少50％的所列细胞系的细胞生长。
实施例63结肠癌异种移植模型中肿瘤尺寸的减小。
使用腹膜内和口服给药两种单一治疗在裸小鼠异种移植晚期模型中测试实施例1化合物的抗癌活性。用HCT116结肠癌细胞接种雌性无胸腺裸(nu/nu)小鼠，并让肿瘤生长至体积约为150mm3。然后将实施例1化合物或对照通过口服或者腹膜内给予小鼠。如图1所示，结果显示与对照相比，肿瘤体积显著减小，且没有明显毒性，即体重变化最小(实施例1化合物在图1中被称为IMST8-p)。
实施例64非小细胞肺癌(NSCL)异种移植模型中肿瘤生长的降低。
在裸小鼠异种移植早期模型中测试实施例57化合物的抗癌活性。用H460 NSCL细胞接种雌性无胸腺裸(nu/nu)小鼠并将其分成两组。对第一组给予载体(对照)，对第二组每日腹膜内给予实施例57化合物(6次/周)。如图2所示，与对照相比，观察到在接受实施例57化合物(在图2中标为IMST8D1b)的小鼠中H460肿瘤大小显著减小(p＜0.05)且无明显毒性。
实施例65具有协同作用的组合 还在裸小鼠异种移植模型中测试了与至少一种其它化疗剂组合的本发明化合物的抗肿瘤活性。
A.用PC3前列腺癌细胞接种雌性无胸腺裸(nu/nu)小鼠。当肿瘤体积达到约100mm3时，将动物分成4组，并使得4组中肿瘤的平均体积相似。对第一组给予载体(作为对照)，对第二组给予实施例1化合物(每日口服)，对第三组给予阿霉素(腹膜内)并对第四组给予组合(腹膜内阿霉素/口服实施例1化合物)。结果在图3中显示(图3中实施例1化合物被称为IMST8)。如图3中所见，实施例1化合物和阿霉素的联合治疗对于降低PC3中期异种移植肿瘤的生长非常有效。
B.用PC3前列腺癌细胞接种雌性无胸腺裸(nu/nu)小鼠。当肿瘤体积达到约100mm3时，将动物分成4组，并使得4组中肿瘤的平均体积相似。对第一组给予载体(作为对照)，对第二组给予实施例1化合物(每日口服)，对第三组给予太平洋紫杉醇(紫杉醇)(腹膜内)并对第四组给予组合(腹膜内紫杉醇/口服实施例1化合物)。结果在图4中显示(图4中实施例1化合物被称为IMST8)。如图4中所见，太平洋紫杉醇(紫杉醇)单一治疗显著减小了肿瘤尺寸；并且实施例1化合物和太平洋紫杉醇的联合治疗显示对肿瘤生长的进一步降低。
下表6总结了异种移植实验的结果，显示本发明化合物(即实施例1化合物或实施例57化合物)降低或抑制肿瘤生长的效能。
表6 并入本文引用的所有参考文献的全部内容。应当理解以上详细描述仅仅旨在说明本发明的某些优选实施方案。不意图以任何方式限制如权利要求中所述的本发明的范围。
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权利要求
1.含有盐形式的喹啉鎓的组合物，其中所述盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、粘酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、氨基磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、2-巯基吡啶-N-氧化物、环吡酮、乙酰基-11-酮-β-乳香酸、南蛇藤醇、二氢南蛇藤醇、甘草酸、乌索酸和18-β-甘草亭酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、粘酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、氨基磺酸盐和环己基氨基磺酸盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐是磷酸盐或硫酸盐。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐选自2-巯基吡啶-N-氧化物、环吡酮、乙酰基-11-酮-β-乳香酸、南蛇藤醇、二氢南蛇藤醇、甘草酸、乌索酸和18-β-甘草亭酸。
5.含有盐形式的喹啉鎓的组合物，其中使用强酸聚合物树脂制备所述盐。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述树脂是磺化聚苯乙烯或Dowex-50。
7.下式化合物、或其药物可接受的盐
其中
R选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基和C7-C18取代的苯基烷基；
或者，R和R6形成杂环或取代的杂环；
或者，R和R4形成杂环或取代的杂环；
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、CO2R7、C(O)NR7R8、C＝NR9-NR7R8、-CH＝NR7和-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基或C7-C18取代的苯基烷基；
或者，-NR7R8组合形成杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基或取代的环状C2-C7杂亚烷基，其中所述取代的杂环和取代的环状C2-C7杂亚烷基还包括氧代和式＝NR9的取代，其中R9选自氢、C1-C12烷基和C1-C12取代的烷基；
R2、R3、R4和R6独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基和卤素或下列各式之一a)-(CH2)nCO2R10；b)-(CH2)nCON(R10)2；c)-(CH2)nCN；和d)(CH2)nSO2R10；
其中R10选自氢、C1-C12烷基和C1-C12取代的烷基，并且n是0至4；以及
R5选自C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基和取代的环状C2-C7杂亚烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R是C1-C6烷基或C7-C18苯基烷基。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R2、R3、R4和R6独立地是氢、C1-C6烷基或卤素。
10.如权利要求7所述的化合物，其中R7和R8独立地是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基或C7-C18苯基烷基。
11.如权利要求7所述的化合物，其中NR7R8形成4至8个原子的杂环，其含有0至3个选自N、O或S的其它的杂原子，并且所述杂环被氧代或式＝NR9任意地取代。
12.如权利要求7所述的化合物，其中NR7R8选自吗啉-4-基、哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、咪唑-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基和2-亚氨基咪唑啉-1-基。
13.如权利要求7所述的化合物，其中R5是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基或取代的杂芳基。
14.如权利要求7所述的化合物，其中R9和R10独立地是氢或C1-C6烷基。
15.含有权利要求1所述的组合物和药物可接受载体的药物组合物。
16.降低哺乳动物癌细胞生长的方法，其包括对所述癌细胞应用治疗有效剂量的权利要求1所述的组合物。
17.治疗哺乳动物癌症的方法，其包括对患有所述癌症的哺乳动物个体给予治疗有效剂量的权利要求15所述的组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自癌、肉瘤、腺瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤、横纹肌细胞瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、血肿、胆管癌、黑素瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、多发性骨髓瘤、直肠癌、甲状腺的癌症、头颈癌、脑癌、外周神经系统的癌症、中枢神经系统的癌症、神经母细胞癌、子宫内膜的癌症、骨髓淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性髓细胞白血病、慢性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。
20.含有权利要求7所述的化合物和药物可接受载体的药物组合物。
21.降低哺乳动物癌细胞生长的方法，其包括对所述癌细胞应用治疗有效剂量的权利要求7所述的化合物。
22.治疗哺乳动物癌症的方法，其包括对患有所述癌症的哺乳动物个体给予治疗有效剂量的权利要求20所述的组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自癌、肉瘤、腺瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤、横纹肌细胞瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、血肿、胆管癌、黑素瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、多发性骨髓瘤、直肠癌、甲状腺的癌症、头颈癌、脑癌、外周神经系统的癌症、中枢神经系统的癌症、神经母细胞癌、子宫内膜的癌症、骨髓淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性髓细胞白血病、慢性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。
25.下式化合物、或其药物可接受的盐
其中
A选自苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代还能够包括-OR3、-CHO、-CN、-CONR3R4或CO2R3；
R选自C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、C7-C18苯基烷基和C7-C18取代的苯基烷基；
R1和R2独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基、取代的环状C2-C7杂亚烷基、双环杂环、取代的双环杂环、卤素、-CHO和氰基，或者下式之一-OR3、-NR3R4、-C(O)NR3R4和-CO2R3；以及
R3和R4独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基和C7-C18取代的苯基烷基；
条件是发生至少一种下列排除
a)R不是C1-C4烷基或羟乙基；
b)R1在所述喹啉基环的7位不是甲基、二甲氨基、甲氧基或庚氨基；或者
c)A不是取代的吡咯，其中i)所述吡咯的2位和5位上的取代是甲基；或ii)所述吡咯的1位上的取代是苯基、烷基、环己基或甲氧基乙基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中发生至少一种下列排除
a)R不是C1-C6烷基或羟基烷基；或者
b)R1不是C1-C4烷基、烷氧基、二烷基氨基或烷基氨基；或者
c)A不是取代的吡咯，其中i)所述吡咯的2位和5位上的取代是C1-C4烷基；或ii)所述吡咯的1位上的取代是苯基、苄基、烷基、环己基或烷氧基乙基。
27.如权利要求25所述的化合物，其中A被取代，其带有苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中所述苯基或杂芳基被C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、OR3、卤素、-CHO、-CN、-CONR3R4或-CO2R3取代。
29.如权利要求25所述的化合物，其中A是任意取代的苯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或异噁唑基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中A被取代并且所述取代选自C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、取代的苯基、-CHO和烷氧基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述取代选自甲基、丁基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CHO和甲氧基。
32.如权利要求29所述的化合物，其中R是烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R是甲基。
34.降低哺乳动物癌细胞生长的方法，其包括对所述癌细胞应用治疗有效剂量的下式化合物、或其药物可接受的盐
其中
A选自苯基、取代的苯基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代还能够包括-OR3、-CHO、-CN、-CONR3R4或CO2R3；
R选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、取代的苯基、C7-C18苯基烷基和C7-C18取代的苯基烷基；
R1和R2独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、杂环、取代的杂环、环状C2-C7杂亚烷基、取代的环状C2-C7杂亚烷基、双环杂环、取代的双环杂环、卤素、-CHO和氰基，或者下式之一-OR3、-NR3R4、-C(O)NR3R4和-CO2R3；以及
R3和R4独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的烯基、C2-C12取代的炔基、C7-C18苯基烷基和C7-C18取代的苯基烷基。
35.如权利要求34所述的方法，其中A是吡咯或取代的吡咯。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述吡咯在其2位和5位被C1-C12烷基取代；并且在其1位被C1-C12烷基、苯基、杂芳基或-CHO取代。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述吡咯在其2位和5位被甲基取代；或者在其1位被丁基、苯基、吡啶基或-CHO取代。
38.如权利要求34所述的方法，其中R1是二烷基氨基、卤素或烷氧基。
39.如权利要求38所述的方法，其中R1在所述喹啉基的6位或7位。
40.如权利要求39所述的方法，其中R1是二甲基氨基、溴、氯或甲氧基。
41.如权利要求34所述的方法，其中R2是氢。
42.如权利要求41所述的方法，其中R是烷基。
43.如权利要求42所述的方法，其中R是甲基或乙基。
44.如权利要求34所述的方法，其中A是任意取代的苯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或异噁唑基。
45.如权利要求44所述的方法，其中A被取代并且所述取代选自C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、苯基、苯氧基、取代的苯基、苄氧基、-CHO、烷氧基和二烷基氨基。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述取代选自甲基、丁基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CHO、二甲氨基和甲氧基。
47.如权利要求34所述的方法，其中R1是氨基、单取代的氨基或二取代的氨基。
48.如权利要求47所述的方法，其中R1是烷基氨基或二烷基氨基。
49.如权利要求48所述的方法，其中R1是二甲氨基。
50.含有权利要求25所述的组合物和药物可接受载体的药物组合物。
54.如权利要求37所述的方法，其中所述癌症选自癌、肉瘤、腺瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤、横纹肌细胞瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、血肿、胆管癌、黑素瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、多发性骨髓瘤、直肠癌、甲状腺的癌症、头颈癌、脑癌、外周神经系统的癌症、中枢神经系统的癌症、神经母细胞癌、子宫内膜的癌症、骨髓淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性髓细胞白血病、慢性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
55.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。
56.权利要求7所述的化合物和另一化疗剂的组合。
57.如权利要求56所述的组合，其中所述另一化疗剂是紫杉醇或阿霉素。
58.如权利要求56所述的组合，其中所述另一化疗剂是激酶抑制剂。
59.权利要求25所述的化合物和另一化疗剂的组合。
60.如权利要求59所述的组合，其中所述另一化疗剂是紫杉醇或阿霉素。
61.如权利要求59所述的组合，其中所述另一化疗剂是激酶抑制剂。
62.权利要求34所述的化合物和另一化疗剂的组合。
63.如权利要求62所述的组合，其中所述另一化疗剂是紫杉醇或阿霉素。
64.如权利要求62所述的组合，其中所述另一化疗剂是激酶抑制剂。
全文摘要
本发明总体涉及新颖的喹啉鎓盐和衍生化合物的合成。所述盐和化合物用于抑制癌细胞的生长。
文档编号C07D271/00GK101106992SQ200680002590
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月18日 优先权日2005年1月18日
发明者詹姆士·E·麦克唐纳, 米歇尔·K·哈斯欧, 喻德华, 李其翔, 黄以静 申请人:伊姆索公司