专利名称：芳基吡咯烷酮的合成的制作方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年1月28日提交的美国临时专利申请No.60/648,039的优先权，其全文通过引用并入本文用于所有目的。
发明领域 本发明广泛涉及不对称合成芳基吡咯烷酮的方法，例如不对称合成用作制备HIV抑制剂的中间体的芳基吡咯烷酮的方法。
背景技术：
目前正在研究下面所示类型的芳基吡咯烷酮作为临床上的抗病毒剂如HIV抑制剂。临床试验和新药申请(NDA)申报要求实用的大规模的合成该活性药物的方法。
因此，希望找到制备芳基吡咯烷酮的新合成方法。由于这些吡咯烷酮含有至少一个手性中心，因此优选以高产率和高对映体过量(“ee”)产生上述化合物的不对称合成方案。
先前已经报导了芳基哌啶酮的不对称合成，Senda等，J.Org.Chem.，666852-6856(2001)(“Senda”)。但是，迄今为止尚未报导过芳基吡咯烷酮的不对称合成。获得理想对映体的高ee值的不对称合成代表了本领域的重大进步。
发明概述 一方面，本发明提供了一种不对称合成方法。该合成的产物可以是含酰胺的杂环或其药学上可接受的盐。所述方法包括将有机金属铑(I)络合物、手性配体、α，β-不饱和含酰胺杂环和硼酸酯在足以形成包含含酰胺杂环和其对映体的混合物的条件下接触，从而不对称地合成含酰胺杂环或其药学上可接受的盐。所述混合物具有大约60％或者更高ee值。另一方面，本发明提供了一种包含含酰胺杂环和其对映体的混合物。
在一个示范性实施方案中，所述α，β不饱和含酰胺杂环具有式I所示的结构
其中R1是取代或者未取代的烃基、取代或者未取代的杂烃基、取代或者未取代的环烃基、取代或者未取代的杂环烃基、取代或者未取代的芳基和取代或者未取代的杂芳基。R2、R3和R4各自独立地选自H、取代或者未取代的烃基、取代或者未取代的杂烃基、取代或者未取代的环烃基、取代或者未取代的杂环烃基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、OR5a、NO2、CN、卤素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b。R5a是H或者取代或未取代的烃基。R5b选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。示范性的硼酸酯具有式II所示的结构
其中R6为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。R7和R8各自独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR10、NO2、CN和卤素。R7和R8，连同与连接它们的氧原子一起，还可以任选地形成一个取代或者未取代的5-到8-元环。R10是H或者取代或未取代的烃基。
本发明表现出若干技术进步。一个进步是首次不对称合成了芳基5-元内酰胺。以往该领域已知的不对称合成仅为芳基6-元内酰胺，如Senda中所报导的。必须注意的是用于芳基6-元内酰胺的反应条件并不总是类似于芳基5-元内酰胺。例如，在Senda中记载，当N-苄基6-元内酰胺底物与芳基部分反应时，产率最高可达75％。令人惊奇的是，对于芳基5-元内酰胺，N-苄基5-元内酰胺底物仅得到35％的产率。当苄基被苯基代替时，反应产率由35％增加到约80％。
发明详述及实施方式 I.定义 符号
，不论被用作化学键还是被显示垂直于化学键，表示被显示部分与所述分子的其余部分、固体载体等的连接处。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，所述溶剂化形式包括水合形式。通常，所述溶剂化形式与非溶剂化形式等同并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或者无定形形式存在。通常，对于本发明的用途而言所有物理形式都是等同的并且被认为包括为在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或者双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和独立异构体包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以制备作为单一异构体(例如，对映体、顺式-反式、位置异构体、非对映体)或者作为异构体的混合物。本发明的一个优选实施方案中，所述化合物实质上作为单一异构体制备。制备实质上异构体纯净的化合物的方法是本领域已知的。例如，可以通过使用对映体纯净的合成中间体联合保持手性中心的立体化学不改变或者导致其完全反转的反应而制备富含对映体的混合物和纯对映体化合物。作为选择，合成路线中的最终产物或者中间体可以拆分成单一立体异构体。用于反转特定立体中心或保持特定立体中心不改变的方法以及用于拆分立体异构体的混合物的技术是本领域公知的，并且本领域技术人员有能力选择用于特定情况的适当方法。通常参见，Furniss等(编者)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICALORGANIC CHEMISTRY第5版，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，pp.809-816；和Heller，Acc.Chem.Res.23128(1990)。
本发明的化合物还可以含有构成所述化合物的一个或多个原子的非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素进行放射性同位素示踪，例如氚(H3)、碘-125(125I)或者碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式，不论是否是放射性的，被认为包括在本发明的范围内。
当取代基由其从左向右书的常规化学式表示时，它们同样包括从右向左书写该结构所产生的化学上等同的取代基，例如，-CH2O-被认为还列举了-OCH2-。
术语“烃基(alkyl)”，其本身或者作为另一取代基的一部分，除非另有说明，表示具有指定碳原子数(即C1-C10表示1-10个碳原子)的直链或支链的、或者环状的烃基(hydrocarbon radical)、或者它们的组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团。饱和烃基的实例包括，但不限制于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烃基(unsaturated alkyl group)是指具有一个或多个双键或者三键的那些。不饱和烃基的实例包括，但不限制于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。术语“烃基”，除非另作说明，还旨在包括下面更详细定义的烃基的那些衍生物，例如“杂烃基”。限于碳氢基团(hydrocarbon group)的烃基称为“同烃基(homoalkyl)”。
术语“亚烃基(alkylene)”其本身或者作为另一取代基的一部分，除非另有说明，表示源自烷烃的二价基团，举例但不限于通过-CH2CH2CH2CH2-表示，以及另外包括下文被描述为“杂亚烃基”的那些基团。通常，烃基(或亚烃基)具有1-24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烃基(lower alkyl)”或“低级亚烃基(lower alkylene)”是较短链的烃基或亚烃基，其通常具有8个或更少碳原子。
术语“烃氧基”、“烃基氨基”和“烃硫基”(或者硫代烃氧基)以其常规含义使用，并且指代分别通过氧原子、氨基或者硫原子连接至所述分子的其余部分的那些烃基。
术语“杂烃基”，其本身或者与另一个术语联合使用，除非另有说明，表示包括由指定碳原子数和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成的直链或支链的、或者环状的烃基、或者它们的组合，以及其中N原子和S原子可以任选被氧化和N杂原子可以任选被季铵化。杂原子O、N和S以及Si可以位于所述杂烃基的任何内部位置或者位于所述烃基与所述分子的其余部分的连接处。实例包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。同样地，术语“杂亚烃基”，其本身或者作为另一取代基的一部分，表示源自杂烃基的二价基团，例如但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基，杂原子还可以位于所述链的任何一端或者两端(例如亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基(alkylenediamino)等等)。更进一步，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团，其连接基团结构式的书写方向并不意味着连接基团的定向。例如，结构式-C(O)2R’-既表示-C(O)2R’-又表示-R’C(O)2-。
术语“环烃基”和“杂环烃基”，其本身或者与其它术语联合使用，除非另有说明，分别表示环状的“烃基”和“杂烃基”。此外，对于杂环烃基，杂原子可以位于所述杂环与所述分子的其余部分的连接处。环烃基包括，但不限于，例如环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烃基包括，但是不限于，例如1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
术语“卤代”或者“卤素”，其本身或者作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，表示氟、氯、溴、或碘原子。此外，术语如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括，但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或者多环(优选1-3环)，所述环相互稠合或者通过共价键连接。术语“杂芳基”指的是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中N原子和S原子任选被氧化，和N原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接至所述分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限定性实例包括苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述各个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为了简便起见，当与其它术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫氧基(arylthioxy)、芳烃基(arylalkyl))，术语“芳基”包括如上文所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烃基”意指包括其中芳基连接到烃基的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶甲基等等)，所述烃基包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子替代的那些烃基(例如苯氧甲基、2-吡啶基氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)。
上述各个术语(例如“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)意指包括所述基团的取代和未取代的形式。下面提供了各类基团的优选取代基。
用于所述烃基和杂烃基(包括常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基通常被称为“烃基取代基”，它们可以是一或多个选自不限于以下的基团类型-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，其数目为0至(2m’+1)，其中m’为该基团的碳原子总数。R’、R”、R和R””各自优选独立地指氢、取代或为取代的杂烃基、取代或未取代的芳基例如被1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基基团、或者芳烃基。当本发明化合物包括多于一个R基团时，例如，独立选择各个R基团，当存在多于一个R’、R”、R和R””基团时，也独立选择各个R’、R”、R和R””。当R’和R”连接到同一个N原子上时，它们可以与N原子组合形成5-、6-或者7-元环。例如，-NR’R”意指包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。由上文对取代基的讨论，本领域技术人员能够理解术语“烃基”意指包括含有键合到非氢基团的碳原子的基团，例如卤代烃基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
与针对烃基描述的取代基类似，用于芳基和杂芳基的取代基通常称作“芳基取代基”。所述取代基选自，例如，卤素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烃氧基和氟代(C1-C4)烃基，其数目为0至芳环体系上空闲化合价(open valence)的总数；和其中R’、R”、R和R””优选独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括多于一个R基团时，例如，独立选择各个R基团，当存在多于一个R’、R”、R和R””基团时，也独立选择各个R’、R”、R和R””。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-取代基替代，其中T和U独立地为-NR-、-O-、CRR’或者单键，和q为0-3的整数。作为选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-A-(CH2)r-B-取代基替代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或者单键，和r为1-4的整数。如此形成的新环中的单键之一可以任选被双键替代。作为选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-(CRR’)s-X-(CR”R)d-取代基替代，其中s和d独立地为0-3的整数，和X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-S(O)2NR’-。取代基R’、R”和R优选独立地选自H或者取代或未取代的(C1-C6)烃基。
这里使用的术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
这里使用的术语“保护基”指的是底物的一部分，其在特定反应条件下实质上是稳定的，但是在不同的反应条件下可从底物上断裂。还可以选择保护基以使其参与本发明化合物的芳族环组分的直接氧化。可用的保护基实例参见例如Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley&Sons，New York，1991。
这里使用的“对映体过量”或者“ee”用于表示对映体混合物中的一种对映体相对另一种对映体的过量。“ee”通常表示为百分率。代数学上 “ee”的更多相关信息参见例如Wade，L.G.，Organic Chemistry，第5版，Prentice Hall，New Jersey，2003，pp.167-207。
本文“与HIV感染有关的紊乱”或者“与HIV感染有关的疾病”是指以HIV感染为标志的疾病状态。这些与HIV感染有关的紊乱包括，但不限于，AIDs；卡波西肉瘤；机会感染如卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的感染；口腔损伤，包括真菌性口炎、毛状白斑和阿弗他溃疡；全身性淋巴腺病；带状疱疹；血小板减少；无菌性脑膜炎；神经疾病例如弓形体病、隐球菌病、CMV感染、原发性CNS淋巴瘤和与HIV有关的痴呆(HIV-associated dementia)；末梢神经病(peripheral neuropathies)、癫痫发作；和肌病。
这里使用的“HIV逆转录酶抑制剂”意指HIV逆转录酶(RT)核苷抑制剂和非核苷抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括，但不限于，例如AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RT抑制剂的实例包括，但不限于，例如地拉韦定(Pharmacia and Upjohn U90152S)、依法韦伦(DuPont)、奈韦拉平(Boehringer Ingelheim)、Ro18,893(Roche)、曲韦定(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、ACT(Korean ResearchInstitute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)和MEN 10979(Menarini Farmaceutici)。
这里使用的“HIV蛋白酶抑制剂”意指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括，但不限于，例如沙奎那韦(Roche，Ro31-8959)、利托那韦(Abbott，ABT-538)、茚地那韦(Merck，MK-639)、安普那韦(Vertex/GlaxoWellcome)、那非那韦(Agouron，AG-1343)、palinavir(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD173606(Parke Davis)、PD177298(Parke Davis)、PD178390(Parke Davis)、PD178392(ParkeDavis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)和ABT-378。另外的实例包括WO 93/07128、WO 94/19329、WO 94/22840、和PCT申请号US 96/03426中公开的环状蛋白酶抑制剂。
这里使用的“治疗有效量”表示给药产生效果的剂量。准确剂量取决于治疗的目的，并且是本领域技术人员根据已知技术可以确定的(参见例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(1-3卷，1992)；Lloyd，The Art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；和Pickar，Dosage Calculations(1999))。
这里使用的“反应官能团”是指包括但不限于以下的类型烯烃、乙炔、醇、酚、醚、氧化物、卤化物、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、氰酸酯(盐)、异氰酸酯(盐)、硫氰酸酯(盐)、异硫氰酸酯(盐)、胺、肼、腙、酰肼、重氮基、重氮化物、硝基、腈、硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、磺酸、亚磺酸、缩醛、缩酮、酐、硫酸酯(盐)、次磺酸、异腈、脒、酰亚胺(imide)、酰亚胺化物(imidate)、硝酮、羟胺、肟、异羟肟酸、硫代异羟肟酸、丙二烯、原酸酯、亚硫酸酯(盐)、烯胺、炔胺、脲、假脲、氨基脲、碳二亚胺、氨基甲酸酯(盐)、亚胺、叠氮化物、偶氮化合物、氧化偶氮化合物和亚硝基化合物。反应官能团还包括用于制备生物共轭物(bioconjugate)的那些，例如，N-羟基琥珀酰亚胺酯、顺丁烯二酰亚胺等等。制备上述各个官能团的方法是本领域熟知的以及其针对特定目的的应用或者改性是本领域技术人员可以实现的(参见例如，Sandler andKaro，编者Organic Functional Group Preparations，Academic Press，San Diego，1989)。
“非共价蛋白结合基团”是与完整或变性多肽以联合方式相互作用的结构部分。该相互作用在生物环境中可以是可逆或不可逆的。将“非共价蛋白结合基团”引入本发明的螯合剂或络合物中提供了能够与多肽以非共价方式相互作用的试剂或络合物。非共价相互作用的实例包括疏水性-疏水性(hydrophobic-hydrophobic)相互作用和静电相互作用。“非共价蛋白结合基团”的实例包括阴离子基团，例如磷酸根、硫代磷酸根、膦酸根、羧酸根、硼酸根、硫酸根、砜、硫代硫酸根、和硫代磺酸根。
这里使用的“连接成分”是指包括至少一个杂原子的共价化学键。连接成分的实例包括-C(O)NH-、-C(O)O-、-NH-、-S-、-O-等等。
术语“目标基团”用于表示具有以下特点的结构部分(1)能够有效地使其附着的实体(例如，造影剂)导向目标区域，例如肿瘤；或者(2)优先被动地被靶组织吸收或者拖入靶组织内，所述靶组织例如肿瘤。目标基团可以是小分子，其包括非肽类和肽类。目标基团还可以是大分子，其包括，但不限于，糖类、凝集素、受体、受体配体、蛋白质如BSA、抗体、聚(醚)、树状大分子、聚(氨基酸)等等。
术语“可断裂基团”用来表示通过断裂连接所述螯合物(或者螯合物连接臂结构(chelate linker arm construct))与所述共轭物的其余部分之间的键允许从所述共轭物的其余部分释放该螯合物的结构部分。这种断裂本质上是化学的，或者是酶促介导的。酶促可断裂基团的实例包括天然氨基酸或者以天然氨基酸结尾的肽序列。
除了酶促可断裂位点外，通过除了酶之外的试剂作用而断裂的一个或多个位点也包括在本发明的范围中。非酶断裂试剂的实例包括但不限于酸、碱、光(例如硝基苄基衍生物、苯甲酰甲基、安息香酯)和热。现有技术已知许多可断裂基团。参见，例如，Jung等，Biochem.Biophys.Acta，761152-162(1983)；Joshi等，J.Biol.Chem.，26514518-14525(1990)；Zarling等，J.Immunol.，124913-920(1980)；Bouizar等，Eur.J.Biochem.，155141-147(1986)；Park等，J.Biol.Chem.，261205-210(1986)；Browning等，J.Immunol.，1431859-1867(1989)。此外大量可断裂的、双官能的(同双官能的和异双官能的)间隔臂(spacer arm)可从供应商例如Pierce市售获得。
II.方法 一方面，本发明提供了一种合成方法。该合成的产物可以为含酰胺杂环或其药学上可接受的盐。所述方法包括a)将有机金属铑(I)络合物、手性配体、α，β-不饱和含酰胺杂环和硼酸酯在足以形成包含含酰胺杂环的产物的条件下接触，从而合成所述含酰胺杂环或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，所述α，β-不饱和含酰胺杂环具有式I所示的结构式
其中R1是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。R2、R3、和R4各自独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR5a、NO2、CN、卤素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b。R5a为H或者取代或未取代的烃基。R5b选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或来取代的杂芳基。示范性的硼酸酯具有式II所示的结构
其中R6是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。R7和R8各自独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR10、NO2、CN和卤素。R7和R8，连同连接它们的O原子一起，还可以任选地形成取代或未取代的5-至8-元环。R10是H或者取代或未取代的烃基。所述含酰胺杂环可以具有式III所示的结构
在一个示范性实施方案中，所述合成是不对称合成。在一个示范性实施方案中，所述产物是对映体纯净的和具有式III所示的结构。在另一个示范性实施方案中，所述合成得到式III所示的含酰胺杂环的对映体。在另一个示范性实施方案中，所述产物进一步包含式IIIa所示的含酰胺杂环
在一个示范性实施方案中，产物具有大约10％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约30％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约50％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约60％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约70％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约80％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约90％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约95％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约97％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约98％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约99.0％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约99.2％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约99.4％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约99.6％或更大的ee值。在另一个示范性实施方案中，产物具有大约99.8％或更大的ee值。
在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约20％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约30％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约40％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约50％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约60％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约70％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约80％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约90％或更大的产率。在一个示范性实施方案中，所述方法具有大约95％或更大的产率。
在一个示范性具体实施方案中，所述方法在40-150℃之间的温度下进行。在另一个示范性实施方案中，所述方法在50-130℃之间的温度下进行。在一个示范性实施方案中，所述方法在60-110℃之间的温度下进行。在一个示范性实施方案中，进行所述方法达2h-8h的时间。在另一个示范性实施方案中，进行所述方法达3h-7h的时间。在另一个示范性实施方案中，有机金属铑(I)络合物包括选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的手性配体。在另一个示范性实施方案中，所述手性配体包含芳基取代的膦。在另一个示范性实施方案中，所述手性配体是(R)-BINAP或者(S)-BINAP。
在另一个示范性实施方案中，R6选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的喹唑啉基和取代或未取代的喹喔啉基。
在一个示范性实施方案中，R1选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基。在一个示范性实施方案中，R1是取代或未取代的苯基。在一个示范性的实施方案中，所述产物可具有大约80％或更大的ee值。
在一个示范性实施方案中，所述方法可进一步包括b)提纯步骤a)的混合物，从而产生具有比步骤a)之后得到的更高ee值的产物。在一个示范性实施方案中，提纯可以包括对所述混合物进行包括柱色谱法和重结晶在内的回收方法。
另一方面，本发明提供了一种含酰胺杂环和其对映体的混合物。所述混合物可以包含式IV所示的化合物
和式IVa所示的化合物
其中R11是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R12、R13和R14各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15。R15选自H和取代或未取代的烃基。R16选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R17选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一个示范性实施方案中，混合物具有大约60％或更高的ee值。
在一个示范性实施方案中，所述混合物可以根据一种方法制备。所述方法包括将有机金属铑(I)络合物、手性配体、式V所示的α，β-不饱和N-取代杂环在足以形成混合物的条件下接触。所述α，β-不饱和N取代杂环具有式V所示的结构
其中R11选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15Rl6和C(O)OR15。R15选自H和取代或未取代的烃基。R16选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或来取代的杂芳基。所述硼酸酯具有式II所示的结构
其中R6是取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R7和R8各自独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR10、NO2、CN和卤素。R7和R8，连同连接它们的氧原子一起，还可以任选地形成取代或未取代的5-至8-元环。R10是H和取代或未取代的烃基。在另一个示范性实施方案中，R11选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基。在另一个示范性实施方案中，R11是取代或未取代的苯基。
第三方面，本发明提供了一种制备化合物和其对映体的方法。所述化合物具有式VI所示的结构
其中R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15。R15选自H和取代或未取代的烃基。R16选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R30、R32、R33和R34独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN、卤素、C(O)R19、NR19R20、C(O)NR19R20和C(O)OR19。R33和R34或者R33和R32或者R32和Z1连同它们连接的原子一起形成至少一个选自取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的5-元环。R19选自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烃基。R20选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。Z1是式VII所示的结构部分
其中R40、R41和R42独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR44、NO2、CN和卤素。R44选自H和取代或未取代的烃基。R43是卤素。Z2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
所述方法包括a)将有机金属铑(I)络合物、手性配体、α，β-不饱和含酰胺杂环和硼酸酯在足以形成包含式IX所示的含酰胺杂环和其对映体的混合物的条件下接触，其中该混合物具有大约60％或更高ee值。所述α，β-不饱和N-取代杂环如式VIII所示
其中X＊是保护基。R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR25、NO2、CN和卤素。所述硼酸酯可以具有式IX所示的结构
其中R30、R32、R33和R34独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN和卤素。Y＊选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN和卤素。R17和R18独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，以及R17和R18，连同连接它们的氧原子一起，任选地形成取代或未取代的4-至8-元环。R19选自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烃基。所述含酰胺杂环具有式X所示的结构
所述方法进一步包括b)对步骤a)的产物进行脱保护反应以除去X＊，生成式XI所示的化合物
和其对映体。所述方法进一步包括c)对步骤b)的产物进行脱保护反应以除去Y＊，生成式XII所示的化合物
和其对映体。所述方法进一步包括d)对步骤c)的产物进行芳基化反应，生成式XIII所示的化合物
和其对映体。Z1为式XIV所示的结构部分
其中R40、R41、R42、R43和R44独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR46、NO2、CN、卤素、C(O)R46、NR46R47、C(O)NR46R47和C(O)OR46。R46选自H和取代或未取代的烃基。R47选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。所述方法进一步包括e)将步骤d)的产物的内酰胺氮芳基化，生成式VI所示的化合物
和其对映体。Z2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，从而生成式VI所示的化合物。
在一个示范性实施方案中，Z2为式XV所示的结构部分
R50、R51、R52、R53和R54独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR55、SO2NR55R56、CONR55R56、NR55R56、NO2、CN和卤素；和R50、R51、R52、R53和R54中的任何两个，连同连接它们的原子一起，任选地形成取代或未取代的5-至8-元环。R55选自H和取代或未取代的烃基。R56选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在另一个示范性实施方案中，R32为卤素。在另一个示范性实施方案中，R30、R33和R34为H。在另一个示范性实施方案中，R40、R41和R42为H。在另一个示范性实施方案中，R51和R52，连同连接它们的原子一起，可以任选地形成取代或未取代的6-元环。在另一个示范性实施方案中，Z2选自式XVI所示的结构部分和式XVII所示的结构部分
其中R60和R61独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR62、NO2、CN、NR62R63、S(O)2NR62R63、NR62S(O)2R63、C(O)NR62R63、S(O)2R62和卤素。R62选自H和取代或未取代的烃基。R63选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一个示范性实施方案中，Z2为式XVIII所示的结构部分
在另一个示范性实施方案中，Z2为式XIX所示的结构部分
III.用于所述方法的反应条件 下面的论述用以举例说明一些可用于制备本发明化合物和混合物的不同方法，并不用于限定用于制备本发明化合物的反应或反应序列的范围。
根据方案1合成用于本发明的化合物。
方案1
试剂和条件a)CH3CN，0.4N HCl，rt，1h；b)Rh(cat，(R)-BINAP，K2CO3，二烷/H2O，80C，6h；c)CAN，CH3CN/H2OOC4h. 在方案1的第一步中，化合物1和2可以在步骤a的条件下反应以形成化合物3。可以通过将芳基结构部分和硼酸酯与钯催化剂混合而合成化合物4。化合物3和4可以在步骤b的条件下反应以形成化合物5。最后，吡咯烷酮可以在步骤c的条件下脱保护以形成化合物6。
本发明方法涉及的另一反应是脱保护反应。在一个示范性实施方案中，按照方案2所示的步骤除去保护基。
方案2
在方案2中，将化合物6与钯催化剂反应以除去苄基保护基和生成化合物7。
本发明方法涉及的另一反应是芳基化反应。在一个示范性实施方案中，按照方案3所示的引入芳基结构部分。
方案3
在方案3中，将化合物7与芳基结构部分和碱反应以生成化合物8。
本发明方法涉及的另一反应是向内酰胺氮原子上连接芳基结构部分。在一个示范性实施方案中，通过方案4所示的引入芳基结构部分。
方案4
在方案4中，将化合物8与芳基结构部分9在上面提到的反应条件下反应以生成化合物10。
通过将通常已知的合成方法进行适当地组合来合成本发明化合物。可用于合成本发明化合物的技术是明显的并且是相关技术领域的技术人员能够获得的。
虽然已经参照具体实施方案公开了本发明，但是显然本发明的其它实施方案和变化方式可以由本领域技术人员在不偏离本发明的真正精神和范围的情况下设计出来。
实施例 概要 在下面的实施例中，除非另有说明，温度以摄氏度(℃)计；在室温或者环境温度“rt”或“RT”(典型的温度范围为大约18-25℃)下进行操作；使用旋转蒸发器在降低的压力(典型地，4.5-30mmHg)下蒸发溶剂，浴温为至多60℃；使用薄层色谱法(TLC)监测反应进程，提供反应时间仅用于举例说明；熔点未校正；产物显示出符合要求的1H-NMR和/或微量分析数据；提供产率仅用于举例说明；并且还使用了下述惯用缩写mp(熔点)、L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分钟)和h(小时)。
除非另有说明，所有溶剂(HPLC等级)和试剂可购自供应商，并且在不进一步提纯的情况下使用。除非另有说明，在氩气保护下进行反应。使用Whatman Inc.60硅胶板(0.25mm厚度)进行分析TLC。在紫外灯下(254nM)或者使用KMnO4/KOH、水合茚三酮或者Hanessian’s溶液显影而直观地观察化合物。使用来自Selectro Scientific的硅胶(粒度32-63)进行Flash色谱法。使用Varian300机器分别记录300MHz、282MHz和75.7MHz下的1H NMR、19FNMR和13C NMR谱图。使用电热IA9100仪器(Electrothermal IA9100)记录熔点并且熔点未校正。
实施例1 6的制备 11.13的合成 向p-茴香胺2(18.48g，0.15mol，1eq)和2，5-二甲氧基-2，5-二氢呋喃1(39.04g，0.3mol，2eq)的乙腈(750mL)溶液加入0.4N的HCl水溶液(600mL)。在室温下搅拌所述反应混合物1h，用NaHCO3(40.32g，0.48mol，2eq相对于HCl)淬灭反应，于27℃在降低的压力下浓缩，然后在EtOAc和H2O之间分配。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，和浓缩。以己烷∶EtOAc(1∶1)通过柱色谱提纯粗制残留物，得到1-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮，3(10.85g，38％)。
1.2结果 以下为结构3的分析数据。
1.2.a1-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.57(2H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，dt，J＝0.8，6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，6.26(1H，dt，J＝0.8，6.0)，4.40(2H，t，J＝1.6)，3.80(3H，s)ppm. 1.34的合成 将2-苄氧基-4-溴-1-氯-苯(120g，0.4mol)、硼砂(107.5g，0.42mol)、KOAc(117.8g，3eq)、Pd(dppf)2Cl2(1％mole)和500mL DMF的混合物进行脱气，伴随着搅拌，和再次充入氮气。将所述混合物加热到80℃达3h。真空除去DMF，形成残留物。将残留物与乙酸乙酯混合和然后过滤。过滤后，用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤所述固体，并在乙酸乙酯中进行重结晶，得到97g纯产物。另外浓缩母液。用柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷)提纯所述残留物，得到粗产物，其在乙酸乙酯中重结晶。产物为2-(4-氯-3-苄氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼烷(dioxaborolane)4。
1.4结果 以下为结构4的分析数据。
1.4.a(4-氯-3-苄氧基-苯基)-4，4，5，5，-四甲基[1，3，2]二氧硼烷 1H NMR(CDCl3)δ7.35(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，brs)，7.17-7.26(5H，m)，7.11(1H，s)，5.02(2H，s)，1.20(12H，s)ppm. 1.5 5的合成 用氮气吹扫3(9g，47.57mmol，1eq)、4(32.8g，95.14mmol，2eq)、氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物(352mg，0.7136mmol，0.015eq)、(R)-BINAP(1.04g，1.665mmol，0.035eq)和K2CO3(3.3g，23.8mmol，0.5eq)在二噁烷∶水(10∶1)中的溶液，并在油浴中于80℃加热26h。反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，和蒸发。通过柱色谱(5∶4己烷∶EtOAc)提纯残留物以得到固体产物。在EtOAc和己烷中的重结晶提供产物(R)-4-(3-苄氧基-4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮5。
1.6结果 以下为化学结构5的分析数据。
1.6.a (R)-4-(3-苄氧基-4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，5.16(2H，s)，4.12(1H，dd，J＝8.0，9.6Hz)，3.81(3H，s)，3.75(1H，dd，J＝6.8，9.6Hz)，3.63(1H，dddd，J＝8Hz)，2.98(1H，dd，J＝8.8，16.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝16.8，8.4Hz)ppm. 1.76的合成 于0℃向5(16.5g，40mmol，1eq)的CH3CN(1400mL)溶液中滴加硝酸铈铵(CAN)(65.8g，0.12mol，3eq)的50％CH3CN水溶液。在0℃下搅拌反应混合物1h，并加入Na2S2O3(45.4g，0.36mol，9eq)。在0℃继续搅拌反应混合物又1h，通过硅藻土过滤除去沉淀物。在降低的压力下浓缩所述滤液，在50％MeOH的EtOAc溶液和H2O之间分配所述残留物。用5％MeOH的EtOAc溶液萃取水相，用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，和蒸发。通过柱色谱(40∶1CH2Cl2∶MeOH)的提纯得到产物(R)-4-(3-苯氧基-4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮6。
1.8结果 以下为结构6的分析数据。
1.8.a(R)-4-(3-苯氧基-4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.41(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(t，2H，J＝6.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78(d，1H，J＝2.0Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，5.58(brs，1H)，5.11(s，2H)，3.70(t，1H，J＝8.4Hz)，3.62-3.56(m，1H)，2.27(dd，1H，J＝6.8，9.2Hz)，2.66(dd，1H，J＝8.8，16.8Hz)，2.36(dd，1H，J＝9.2，17.2Hz)；LCMSm/z302.20[M+H]+. 实施例2 测定R1取代基的效力 对桥环氮上带有不同取代基的吡咯烷酮进行了研究。一般反应方案如方案5所示。另外下面列出了不同的R1取代基。测试结果如下所示 方案5
令人惊讶地，当Z位置的苄基被苯基替代时，这些反应的回收率由35％升高到大约80％。这与Senda中公开的不对称合成形成对比，其报导了在Z位置的等同位置上具有苄基的哌啶酮的产率为至多75％。
实施例3 测定硼酸酯Y取代基的效力 对具有不同Y取代基的硼酸酯进行了研究。一般反应方案如方案6所示。另外下面列出了不同的硼酸酯取代基。实验结果如下所示 方案6
实施例4 测定反应条件中碱的效力 对使用不同类型的碱进行了研究。一般反应方案如方案7所示。另外下面列出了不同碱。这些实验的结果如下所示 方案7
本发明申请引用的所有专利、专利申请和其它出版物全部通过引用并入本文。
权利要求
1.一种合成含酰胺杂环或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
a)将有机金属铑(I)络合物、手性配体、式I所示的α，β不饱和含酰胺杂环
其中
R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R2、R3和R4独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR5a、NO2、CN、卤素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b
其中
R5a选自H和取代或未取代的烃基；
R5b选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
和式II所示的硼酸酯
其中
R6选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R7和R8独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
其中R7和R8，连同连接它们的氧原子一起，任选地形成取代或未取代的5-至8-元环；
其中
R10选自H和取代或未取代的烃基
在足以形成包含式III所示的含酰胺杂环的产物的条件下接触
，从而合成所述含酰胺杂环或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述产物进一步包含式IIIa所示的含酰胺杂环
3.根据权利要求2的方法，其中所述产物具有大约60％或更高的ee值。
4.根据权利要求1的方法，其中所述有机金属铑(I)络合物含有选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的手性配体。
5.根据权利要求1的方法，其中所述手性配体包含芳基取代的膦。
6.根据权利要求1的方法，其中R6选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的喹唑啉基和取代或未取代的喹喔啉基。
7.根据权利要求1的方法，其中R1选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基。
8.据权利要求1的方法，其中R1为取代或未取代的苯基。
9.根据权利要求2的方法，其中所述产物具有大约80％或更高的ee值。
10.根据权利要求3的方法，其进一步包括
b)提纯步骤a)的混合物，从而产生具有比步骤a)之后得到的更高ee值的产物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述提纯包括对所述混合物进行包括柱色谱和重结晶在内的回收方法。
12.一种混合物，其包含式IV的化合物
和式IVa的化合物
其中
R11选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15选自H和取代或未取代的烃基；
R16选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基
其中
R17选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
13.权利要求12的混合物，其中所述混合物具有大约60％或者更高的ee值。
14.权利要求12的混合物，其通过包括下述的方法制备
a)将有机金属铑(I)络合物、手性配体、式V所示的α，β不饱和N-取代杂环
其中
R11选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15选自H和取代或未取代的烃基；
R16选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
和式II所示的硼酸酯
其中
R6选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R7和R8独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基
其中R7和R8，连同连接它们的氧原子一起，任选地形成5-至8-元环。
在足以形成所述混合物的条件下接触。
15.权利要求12的混合物，其中R11选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基。
16.权利要求12的混合物，其中R11是取代或示取代的苯基。
17.一种制备式VI所示的化合物和其对映体的方法
其中
R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR15、NO2、CN、卤素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15选自H和取代或未取代的烃基；
R16选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R30、R32、R33和R34独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN、卤素、C(O)R19、NR19R20、C(O)NR19R20和C(O)OR19
其中
R33和R34或者R33和R32或者R32和Z1连同它们连接的原子一起形成至少一个选自取代或未取代环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基的5-元环；
R19选自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烃基；，
R20选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Z1为式VII所示的结构部分
其中
R40、R41和R42独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR44、NO2、CN和卤素
其中
R44选自H和取代或未取代的烃基；和
R43为卤素；
Z2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
所述方法包括
a)将有机金属铑(I)络合物、手性配体、式VIII所示的α，β-不饱和N-取代杂环
其中
X*为保护基；
R12、R13和R14独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR25、NO2、CN；
和式IX所示的硼酸酯
其中
R30、R32、R33和R34独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN和卤素；
Y*选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR19、NO2、CN和卤素；
R17和R18独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和R17和R18，连同连接它们的氧原子一起，任选地形成取代或未取代的4-至8-元环
其中
R19选自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烃基；
在足以形成包含式X所示的含酰胺杂环和其对映体的混合物的条件下接触
其中所述混合物具有大约60％或更大的ee值；
b)时步骤a)的产物进行脱保护反应以除去X*，生成式XI化合物
和其对映体；
c)对步骤b)的产物进行脱保护反应以除去Y*，生成式XII化合物
和其对映体；
d)对步骤c)的产物进行芳基化反应，生成式XIII化合物
和其对映体
其中
Z1为式XIV所示的结构部分
其中
R40、R41、R42、R43和R44独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR46、NO2、CN、卤素、C(O)R46、NR46R47、C(O)NR46R47和C(O)OR46
其中
R46选自H和取代或未取代的烃基；
R47选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
e)将步骤d)的产物的内酰胺氮芳基化，生成式VI化合物
和其对映体
其中
Z2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
从而得到式VI所示的所述化合物。
18.根据权利要求17的方法，其中Z2为式XV所示的结构部分
R50、R51、R52、R53和R54独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR55、SO2NR55R56、CONR55R56、NR55R56、NO2、CN和卤素；和R50、R51、R52、R53和R54中的任何两个，连同连接它们的原子一起，任选地形成取代或未取代的5-至8-元环，
其中
R55选自H和取代或未取代的烃基；
R56选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
19.根据权利要求17的方法，其中R32为卤素。
20.根据权利要求18的方法，其中R30、R33和R34为H。
21.根据权利要求17的方法，其中R40、R41和R42为H。
22.根据权利要求18的方法，其中R51和R52，连同连接它们的原子一起，形成取代或未取代的6-元环。
23.根据权利要求17的方法，其中Z2为选自式XVI所示的结构部分和式XVII所示的结构部分
其中
R60和R61独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR62、NO2、CN、NR62R63、S(O)2NR62R63、NR62S(O)2R63、C(O)NR62R63、S(O)2R62和卤素，
其中
R62选自H和取代或未取代的烃基；
R63选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
24.根据权利要求23的方法，其中Z2为式XVIII所示的结构部分
25.根据权利要求17的方法，其中Z2为式XIX所示的结构部分
全文摘要
本发明提供了以高产率和高对映体过量而不对称合成芳基吡咯烷酮的方法。
文档编号C07D207/26GK101111246SQ200680003553
公开日2008年1月23日 申请日期2006年1月30日 优先权日2005年1月28日
发明者耘 贺, D·伍德曼西, 崔夏洵, 王志成, 吴报根, T·源 申请人:Irm责任有限公司