4-去甲基五氯甲定的衍生物、其用途及其制备的制作方法

专利名称：：4-去甲基五氯甲定的衍生物、其用途及其制备的制作方法
技术领域：
：本发明涉及由下式代表的4-去甲基五氯甲定的新衍生物及其药学可接受的盐，且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中当X是O时，则Y是S;而当X是S时，则Y是O或S;Z,和Z2各自是含有d-Cu的垸基或环中含有6-12个碳原子的芳垸基更通常包含l-4个碳原子。烷基可以被非质子性基团如卤素(Cl、F、Br、1)、O-烷基、N(垸基)2、芳院基如苄基和苯乙基以及含io有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳垸基取代。术语"芳基"是指环部分中具有6-12个碳原子的单环或二环芳烃基团，例如其各自可以被取代的苯基、萘基、联苯基和二苯基，以及杂芳基例如吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基和噻吩基。15合适的垸基的实例包括甲基、乙基和丙基。支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。芳基最特别是苯基和被垸基取代的芳基如苯基Cw烷基和节基。药学可接受的酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸以及有机酸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、20苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸如对甲苯磺酸。令人惊奇地，根据本发明己发现，本发明公开的化合物可有利地用于治疗哺乳动物癌症，特别是人癌症。己证明本发明公开的化合物与4-去甲基五氯甲定和五氯甲定相比通常表现出更优异的活性。此夕卜，认为本发明公开的化合物与去甲基五氯甲定和五氯甲定(PEN)相比具有降低的毒性。本发明公开的化合物的合成5本发明以上公开的化合物的一般制备方法如下用碱如0.5ml三乙胺处理于15ml无水二氯甲烷中的4-去甲基五氯甲定(DM-PEN)(1g)，然后在室温下分别逐滴加入一当量的于5ml无水二氯甲垸中的硫赶碳酰氯(chlorothiolocarbonate)、硫羰碳酰氯(chlorothionocarbonate)、二硫代碳酰氯(chlorodithiocarbonate)或硫代氨io基甲酰氯。将溶液在室温下搅拌约30分钟，并通过吸水器蒸发至干。用5ml丙酮研磨残余物，并过滤除去盐酸三乙胺。将丙酮滤液浓縮至1ml，并在含有荧光指示剂的8英寸、2mm的硅胶板上分离。将主要的UV-可见带用丙酮洗脱，蒸发溶剂，以高收率得到相应的产物。通过质谱和薄层色谱提供表征，质谱表明适当的质量数+1对应于期15望的结构，薄层色谱得到单一的UV-可见组分。制备本发明的例示化合物的反应路线如下所示。硫赶碳酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>硫代氨基甲酸酯体内抗肿瘤评价抗肿瘤评价如以前描述进行(参见Plowman等；同上和Harrison等；同上)。获得NCr-ww/"w和CD2F!无胸腺小鼠，并将其在屏障设施中于无菌、盖有过滤盖的微隔离笼中饲养。为对小鼠进行腹膜内注10射，将DM-PEN和各衍生物制备为于羟丙基纤维素水溶液中的混悬液。将体内传代的肿瘤碎±央(30-40mg滩入小鼠乳房脂肪垫中。当肿瘤质量达到约300mg时开始对每组5只小鼠治疗，对于所有治疗组均持续治疗5天。每周用卡尺测量各肿瘤的两维尺寸，并将其转化为肿瘤质量。抗肿瘤活性的评价基于与载体治疗对照组相比肿15瘤生长的延迟、肿瘤消退(部分或完全)和无瘤存活小鼠，并当对照肿<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>瘤大小达到l克时，通常是57-61天时，终止实验。对于皮下植入，将0.03ml的MX-1肿瘤浆(含106细胞)植入小鼠大脑的右半球中。植入肿瘤1天后幵始皮下植入治疗，并持续5天。每日检测小鼠的存活情况。抗肿瘤活性的评价基于与载体治疗对照组相比寿命(ILS)5增长百分比以及长期存活小鼠。结果同时评价经腹膜内治疗的各衍生物与DM-PEN对照品针对植入乳房脂肪垫中的MX-1肿瘤的活性。使用的剂量范围是135、90和60mg/kg/剂量，包括最大耐受剂量。所有的硫赶碳酸酯衍生物的活性io均优于DM-PEN，五只小鼠中产生一或两只无瘤存活小鼠。结果见表不过，硫羰碳酸酯和二硫代碳酸酯衍生物在该肿瘤模型中只有低的活性(数据未显示)。评价DM-PEN的甲基硫赶碳酸酯衍生物(DM-SMTC-PEN)针对颅15内植入的U251人胶质母细胞瘤异种移植物的活性，观察到其抗该肿瘤的活性与酰基衍生物相当(参见Struck等，同上)，还评价DM-SMTC-PEN针对颅内植入的高度耐药的脑肿瘤D54人多形性胶质母细胞瘤的活性，其使寿命增加18%，产生轻度的反应，但与BCNU产生的反应没有显著性差异，BCNU是目前在美国选择用于临床治疗20主要脑瘤恶性胶质瘤的药物。硫代氨基甲酸酯的抗肿瘤活性显示在表2中。观察到二甲基衍生物(DM-DMTC-PEN)和二乙基衍生物(DM-DETC-PEN)针对MX-1人乳房肿瘤异种移植物的抗肿瘤活性高于对于DM-PEN所观察到的，其中观察到二甲基衍生物的活性稍高。25在平行实验中与DM-SMTC-PEN的活性相比DM-DMTC-PEN针对颅内植入的U251人脑瘤异种移植物的活性评价揭示，DM-DMTC-PEN使寿命(ILS)增加44%，该值稍低于获得56%的ILS的DM-SMTC-PEN，但与DM-SMTC-PEN的乙基和苯基类〗以物相同。五氯甲定(PEN)系列衍生物的一个主要问题是它们可能的神经毒性。PEN作为潜在的用于治疗乳癌的药物被从临床开发中剔出是因为其剂量限制性的神经毒性。因此，在神经毒性的行为测试中同时评价DM-SMTC-PEN与PEN，观察到DM-SMTC-PEN没有神经毒性，这由与PEN组相比在DM-SMTC-PEN组中没有产生震颤所表明。表l植入乳房脂肪垫中的MX-1乳房肿瘤对用4-DM-PEN、DM-SETC-PEN、DM-SPTC-PEN和DM-SMTC-PEN治疗的反应<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>10硫赶碳酸酯衍生物R^甲基-DM-SMTC-PENR=乙基-DM-SETC-PENR=苯基-DM-SPTC-PENo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>15植入乳房脂肪垫中的MX-1乳腺肿瘤对用4-DM-PEN、DM-DETC-PEN和DM-DMTC-PEN治疗的反应<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>硫代氨基甲酸酯衍生物R=甲基-DM-DMTC-PENR=乙基-DM-DETC-PEN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>根据本发明，4-去甲基五氯甲定的衍生物可以单独使用或适当地组合使用，也可以与药学可接受的载体和其它药学活性化合物如其它癌症治疗药物组合使用。4-去甲基五氯甲定的衍生物还可以作为其酸加成盐使用。活性剂可以以任何合适的量存在于所述药物组合物中。本文描述的药学可接受的载体例如载体、辅剂、赋形剂或稀释剂对于本领域技术人员而言是熟知的。通常，所述药学可接受的载体对于活性化合物而言是化学惰性的，在使用条件下没有有害的副作用或毒性。所述药学可接受的载体可以包括聚合物和聚合物基体。载体的选择将部分地由给予所述组合物的具体方法所决定。因此，本发明的药物组合物具有多种合适的剂型。以下的用于口服、气雾齐IJ、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道给药的剂型都仅是例示，而决不是限制性的。适合用于口服给药的剂型可包括(a)液体溶液剂，例如有效量的化合物溶于稀释剂如水、盐水或橙汁中；(b)胶囊剂、小药袋(sachet)、片剂、锭剂和糖锭剂，其各自含有预定量的固体或颗粒的活性成分；(c)散剂；(d)于适当液体中的混悬剂，和(e)适当的乳剂。液体制剂5可以包含稀释剂，例如水和醇如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇，加入或不加入药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊剂形式可以是普通的硬壳或软壳明胶胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含以下一种或多种物质乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马10铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜耳胶、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的载体。锭剂形式可以包含于调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分，包含于惰性基质如明胶5和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭齐l」，以及含有于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的乳剂和凝胶剂，和除含活性成分外还含有本领域己知的载体的乳剂和凝胶剂。4-去甲基五氯甲定的衍生物单独或与其它合适的组分组合可以制备为经吸入给药的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可置于压縮的可接20受的抛射剂如二氯二氟甲垸、丙垸和氮气中。也可将它们配制为用于非压縮制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。适合用于肠胃外给药的制剂包括含水和非水等渗无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与目标接受者血液等渗的溶质，以及含水和非水无菌混悬剂，其可含有助悬剂、助溶25齐IJ、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述化合物可以在于药学载体中的生理学可接受的稀释剂，例如无菌液体或液体的混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六醇、多元醇如丙二醇或聚乙二醇如聚(乙二醇)400、甘油縮酮如2，2-二甲基-1,3-二氧戊环_4-甲醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙酰化脂肪酸甘油酯中给药，其中可加入或不加入药学可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂、助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或5羧甲基纤维素或乳化剂以及其它药学辅剂。可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的特定实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉花子油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的io实例。用于肠胃外制剂的合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵和垸基氯化吡啶鐺，(b)阴离子洗涤剂如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)15两性洗涤剂如烷基P-氨基丙酸盐和2-垸基咪唑啉季铵盐，禾n(e)它们的混合物。肠胃外制剂通常含有约0.5%至约25重量％的于溶液中的活性成分。合适的防腐剂和缓冲剂可用于这些制剂中。为使对注射部位的刺激最小化或消除刺激，这些组合物可以含有一种或多种亲水亲油平衡20值(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。在这些制剂中的表面活性剂的量为约5至约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯以及环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，其通过环氧丙垸与丙二醇縮合而形成。药学可接受的赋形剂对于本领域技术人员而言也是熟知的。赋形25剂的选择将部分地由具体的化合物以及用于给予所述组合物的具体方法所决定。因此，本发明的药物组合物具有多种合适的剂型。以下的方法和赋形剂仅是例示，而决不是限制性的。药学可接受的赋形剂优选不干扰所述活性成分的作用，且不引起不良的副作用。合适的载体和赋形剂包括溶剂如水、醇和丙二醇、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、助悬剂、制片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。所述制剂可以在单元剂量或多剂量密封容器如安剖和小瓶中提5供，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在临用前加入无菌液体赋形剂例如水用于注射。临时配制的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。对用于注射用组合物的有效的药物载体的要求对于本领域技术人员而言是熟知的。参见PharmaceuticsandPharamcyPractice,丄B.LippincottCo.,Philadelphia,PA，BankerandioChalmers,Eds"238-250(1982)禾卩ASHPHandbookonInjectableDrugs,Toissel,4thed.，622-630(1986)。适合用于局部给药的制剂包括锭剂，其含有于调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分；软锭剂，其含有于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；漱口剂，其含有于合适的15液体载体中的活性成分；以及乳膏、乳剂和凝胶剂，其除了含有活性成分之外还含有本领域已知的载体。此外，适合用于直肠给药的制剂可以作为栓剂提供，其通过将各种基质如乳化基质或水溶性基质混合来制备。适合用于阴道给药的制剂可以作为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷20雾剂提供，其除了含有活性成分之外还含有本领域技术人员已知的合适的载体。本领域技术人员将理解现有技术存在向动物给药本发明化合物的合适方法，虽然可以使用多于一种途径用于给药具体化合物，但是一种具体途径可能提供比另一种途径更迅速、更有效的反应。25本发明还提供治疗哺乳动物特别是人中的癌症的方法。该方法包括向哺乳动物给药有效治疗量的以上所公开的4-去甲基五氯甲定的衍生物。关于这些应用，本发明的方法包括向动物，特别是哺乳动物，更特别是人给药治疗有效量的有效抑制瘤形成和肿瘤生长的化合物。本发明公开的化合物和组合物可以给药以治疗多种癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴性白血病、急性非淋巴性白血病、慢性淋巴5性白血病、慢性髓性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤、儿童实体瘤如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、维尔姆斯瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、常见的成人实体瘤如肺癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、口腔癌、胰腺癌、黑色素瘤和其它皮肤癌、胃癌、卵巢癌、脑瘤、肝癌、喉癌、甲状腺癌、食10管癌和睾丸癌。本文公开的方法特别适用于治疗脑、结肠、直肠和乳房肿瘤，优选结肠、脑和乳房肿瘤。该方法可以施用于哺乳动物，特别是人。本发明中给药于动物特别是人的剂量应该在合理的时间段内足以在动物中引发治疗反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于15包括所述动物的状况、所述动物的体重以及所述癌症的严重程度和阶段在内的多种因素。合适的剂量将得到在肿瘤组织中已知引发期望反应的活性成分的浓度。优选的剂量是使得最大地抑制癌症而不产生无法控制的副作用的量。20在典型治疗中给药的本发明化合物的总量优选为约60mg/kg至约2000mg/kg小鼠体重，以及约5mg/kg至约100mg/kg体重，更优选5mg/kg至约20mg/kg人体重。该总量通常但是不一定以一系列较小剂量在约1天至约24个月的时间内，优选28天至约12个月的时间内给药。25剂量的大小也由给药途径、时间安排和频率，以及可能与给予该化合物伴随的任何不良反应的存在、性质和程度，以及期望的生理学作用所决定。本领域技术人员将理解，各种病症或疾病状态，特别是慢性病症或疾病状态可能需要包括多次给药的长期治疗。本发明公开的方法还包括给予除本发明的衍生物之外的化疗药。任何合适的化疗药都可用于该目的。化疗药通常选自垸化剂、抗代谢齐廿、天然产物、激素药以及各种活性剂。5垸化剂化疗药的实例包括卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、洛莫司汀、环磷酰胺、美法兰、氮芥、甲基苄肼、塞替哌、尿嘧啶氮芥、曲他胺、白消安、哌泊溴垸、链佐星、异环磷酰胺、氮烯唑胺、卡铂、六甲嘧胺。抗代谢剂化疗药的实例包括胞嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西10他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨喋呤、硫鸟嘌呤、氟尿苷、氟达拉滨、克拉屈滨和L-天冬酰胺酶。天然产物化疗药的实例包括放线菌素D、博来霉素、喜树碱、道诺霉素、阿霉素、足叶乙甙、丝裂霉素C、TAXOL(紫杉醇)、紫杉特尔、替尼泊苷、长春新碱、长春瑞滨、依达比星、MITHRACINTM(普15卡霉素)和喷司他丁。激素性化疗药的实例包括他莫西芬。前述混杂化疗药的实例包括米托坦、米托蒽醌、长春碱和左旋咪唑。以上的描述例示并描述了本发明的公开内容。此外，本发明的公开内容只是显示并描述优选的实施方案，但是如上所述，应该理解本20发明能够使用多种其它的组合、修改和环境，并且能够在本文表达的本发明的概念的范围内、与上述教导和/或相关领域的技术或知识一致的范围内进行变化和修改。本文以上描述的实施方案意在进一步解释申请人已知的具体实施方式，并使本领域其它技术人员使用这种或其它实施方案中的公开内容以及其具体应用所需要的各种修改。因25此，本发明的具体实施方式无意将本发明限制于本文公开的形式。此夕卜，所附的权利要求书应该理解为包括替代的实施方案。本申请中引用的所有出版物和专利申请都引入本文作为参考，对于所用的情况，如同特别地、单独地指出将每个单个的出版物或专利申请引入本文作为参考。权利要求1.由下式代表的4-去甲基五氯甲定的衍生物及其药学可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中当X是O时，则Y是S;而当X是S时，则Y是O或S;和Z2各自是具有CrC12的垸基或环中具有6-12个碳原子的芳2.权利要求l的衍生物，其中所述烷基包含l-4个碳原子。3.权利要求l的衍生物，其中所述垸基是甲基。4.选自以下的权利要求1的衍生物及其药学可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.由下式代表的权利要求1的衍生物及其药学可接受的盐,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.由下式代表的权利要求1的衍生物及其药学可接受的盐,7.由下式代表的权利要求1的衍生物及其药学可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.由下式代表的权利要求1的衍生物及其药学可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受5的载体。10.—种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效的癌症治疗量的权利要求1的化合物。11.权利要求10的方法，其中所述癌症选自乳房肿瘤和脑瘤。12.权利要求10的方法，其中所述治疗量为约5mg/kg至约100iomg/kg哺乳动物体重。13.权利要求12的方法，其中所述治疗量为约5mg/kg至约100mg/kg哺乳动物体重。14.权利要求10的方法，其中所述治疗在约1天至约24个月的时间内进行。1515.权利要求10的方法，其中所述衍生物经口服、静脉内或腹膜内给药。16.权利要求10的方法，其中所述哺乳动物是人。17.权利要求1的衍生物的制备方法，其包括使4-去甲基五氯甲定与由下式代表的化合物反应其中Hal是卤素，而X和Y是O或S，但是在同一化合物中X5和Y不能都是O。18.权利要求17的方法，其中Hal是Cl。19.权利要求17的方法，其中所述反应在碱存在下进行。全文摘要本发明提供4-去甲基五氯甲定的硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯衍生物以及包含它们的药物组合物。本发明还提供所述衍生物的制备方法。文档编号C07D213/24GK101146774SQ200680006615公开日2008年3月19日申请日期2006年2月1日优先权日2005年2月1日发明者R·F·斯特拉克申请人:南方研究所