新的3-芳基-1,2-苯并异唑衍生物，含有它们的组合物及其用途的制作方法

专利名称：：新的3-芳基-1,2-苯并异唑衍生物，含有它们的组合物及其用途的制作方法新的3-芳基-l,2-苯并异-恶唑衍生物，含有它们的组合物及其用途本发明涉及新的化学化合物，新的具体地3-芳基-l,2-苯并异嚅唑衍生物，含有它们的组合物与其作为药物的用途。更具体地，本发明根据第一个方面涉及新苯并异嚅唑衍生物，它们具有抗癌活性，特别地Hsp90伴侣蛋白的抑制活性，还更特别地通过Hsp90伴侣蛋白的ATPasique类催化活性的抑制作用。热激蛋白》(HSPs)族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是在这种合成与细胞蛋白降解之间平衡关键元素，而细胞蛋白决定了蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其重要的作用。在通过它们与在细胞增殖或凋亡中涉及的各个用户蛋白締合调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些HSPs，特别是Hsp90(JoIIyC.和MonmotoR丄，《J.N.CancerInst》，(2000),92,1564-72;SmithD.F.等人，《PharmacologicalRev.》，(1998),50,493-513;SmithD.F.,《MolecularChaperonsintheCell》,165-178,OxfordUniversityPress2001)。人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特別因某些蛋白聚集而导致神经变性疾病，如在阿耳茨海默氏病和舞蹈病或与传染性蛋白微粒相关的疾病中(TytellM.和HooperP丄.，《EmergmgTher.Targets》，(2001),5,3788-3796)。在这些病理中，目的在于中断或干护u这些伴侣机能的方法可能是有益的。Hsp90伴倡是该细胞蛋白含量的1-2%,近来已证明这种伴侣在抗癌治疗中是特别有希望的靶(参见MoloneyAr和WorkmanP.,《ExpertOpm.Biol.Ther.》，(2002)，2(1),3-24;Choisis等人，《DrugDiscoveryToday》，(2004),9,881-888)。这种好处特别与Hsp90同Hsp90的主要客户蛋白(即在胂瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互作用相关，例如HanahanD.和WeinbergR.A.定义的机制(《Ce11》，(2002),100,57-70)，即-没有生长因子时的增殖能力EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr陽Abl、Flt-3等，國避免凋亡的能力p53、Akt、survivme突变形式等，陽对停止增殖信号的不壽爻感性Cdk4、Plk、Weel等，-具有激活血管生成的能力VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，-具有增殖而不无复制限制的能力hTert等，-具有^见避新组织与转移的能力c-Met。在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或雄激素受体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。近来已证明，Hsp90的a形式通过与MMP-2金属蛋白酶的相互作用也具有细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中涉及(EustaceB.K.等人，《NatureCellBiology》，(2004),6,507-514)。Hsp90是由两个#皮强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。通过核苷酸和共-伴侣固定协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴侣构象及其激活状态。客户蛋白締合主要取决于Hsp70/Hsp40,Hop60共-伴估等的性质、与Hsp90N-末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制整个伴侣《机制》,还证明了，足以防止ATP水解成ADP-Hsp90的ATPasique活性-以便将客户蛋白释放在细胞质中，它们这时会在蛋白酶体中降解(NeckersL和NeckersK,《ExpertOpm.EmergingDmgs》，(2002),7,277-288;NeckersL,《CurrentMedicinalChemistry》，(2003)，10,733-739;PiperP.W.,《CurrentOpm.Invest.NewDmgs》，(2001)，2,1606-1610)。Hsp90抑制剂Hsp90的第一种已知抑制剂是amsamycmes类的化合物，具体地格尔德霉素(l)和HerbimycmeA。X射线研究表明格尔德霉素与Hsp90N-末端域的ATP位点连接，其中它抑制该伴侣的ATPasique活性(ProdromouC.等人，《Cell》，(1997),卯，65-75)。实际上，NIH和KosanBiosciences确保了17AAG(2)的临床发展，它是由才各尔德霉素(1M汙生的Hsp90抑制剂，该才各尔德霉素(l)阻断Hsp90的ATPasique活性，同时与ATP的N-末端识别位点连接。17AAG(1)的I期临床试验结果导致今天开始II期试验，但还是把这些研究工作投向更易溶的衍生物，例如类似物3(KosanBiosciences的17DMAG),二曱基胺链的运载子，代替甲氧基残基，还投向17AAG的优化配方(ConformaTherapeutics的CNF1010):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>o格尔德霉素00<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(3)根赤壳菌素(4)也是一种天然来源的Hsp90抑制剂(RoeS.M.等人，《J.MedChem.》，(1999),42,260-66)。然而，如果它远不是好的Hsp90活体外抑制剂，它对亲核试剂的代谢不稳定性使其难以在活体内使用。KyowaHakkoKogyo公司研制了稳定性很好的肟衍生物，例如KF55823(5)或KF25706(Soga等人,《癌研究》(CancerResearch),(1999)，59,2931-2938)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(5)根赤壳菌素(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(5)最近还描述了属于根赤壳菌素的天然来源的结构，如ConformaTherapeutics公<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>折仑诺乙酸酯(9)天然来源的Hsp90抑制剂，新生霉素(10)与位于蛋白C-末端域的不同ATP位点连接(ItohH.等人，《BiochemJ.》，(1999)，343,697-703)。最近将酯肽(depsipeptide),名称Pipalamycin或ICI101描述是Hsp卯ATP位点的非竟争抑制剂(《J.Pharmacol.Exp.Ther.》,(2004),370,1288-1295)。还把噤呤类，如PU3(ll)化合物(Chiosis等人，《Chem.Biol.》，(2001)，8,289-299)和PU24FCl(12)(Chiosis等人，《Curr.Cane.DrugTargets》，(2003),3,371-376)描述是Hsp90的抑制剂。专利申请WO2004/072080(CellularGenomics)要求保护8-杂芳基-6-苯基-咪唑并[l,2-a]吡嗪类作为hsp90活性调制剂。专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护一类吡唑，它们用于治疗与<〈热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护新一类吡唑，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护芳基异嚅唑衍生物，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护第三类吡唑，它们用于治疗与〈<热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。专利申请WO2005/00300(Vernalis)更一般地要求保护用芳基取代的5个链节杂环，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴倡)抑制相关的病理。最后，专利申请WO2005/00778(KyowaHakkoKogyo)要求保护作为HsP90抑制剂的一类苯曱酮衍生物，它们用于治疗肿瘤。因此本发明涉及符合下式(I)的3-芳基-l,2-苯并异w恶唑衍生物(1)式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;R"R2、R3和R4，相同或不同，选自氬或卣素原子、氰基、硝基、三氟甲基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)R5、S(0)2R5、S(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以被取代；当Rb是氢原子时，Ra代表卣素原子、羟基或硝基；当Rb不是氢原子时，Ra代表氲或卣素原子、羟基、曱基或乙基或烷氧基或羟基甲基或硝基或羧基或氰基；Rb代表氲原子或卣素原子或氰基或硝基或三氟甲基或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5;R5和R6独自选自氢原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧或硫原子、Cl-C3-烷基、Cl-C3-烯基、Cl-C3-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、-CH=N-、N-(C1-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(0)-N(C1-C3画烷基)、O陽C(O)、O國C(O)画NH、NH-C(O)、NH-C(O)-O、N(C1-C3-烷基)画C(0)、NH-O、N(C1-C3-烷基)-O、S(O)-NH、S(0)2-NH、S(0)-N(Cl-C3-烷基)、S(0)2-N(C1誦C3画烷基)、NH-S(O)、NH-S(0)2、N(Cl-C3-烷基)-S(0)、^[((:1-€3-烷基)-S(0)2、O-S(O)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2-0、0-P(Cl-C3烷基)(O)、O-P(0)2、NH陽P(C1-C3烷基)(O)、NH-P(0)2、P(C1-C3烷基)(O)-NH、P(0)2-NH;下述产品除外4-(l,2-苯并异喺唑-3-基)苯-l，3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋的对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石威禾口有才几石咸的力口成盐。因此本发明涉及符合下式(I)的3-芳基-l,2-苯并异嗜唑衍生物(I)式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Ri、R2、R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟曱基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)R5、S(0)2R5、S(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代，当Rb是氢原子时，Ra代表卤素原子、羟基或硝基；当Rb不是氲原子时，Ra代表氢原子或卣素原子、羟基、曱基或乙基或甲氧基或羟基基于根据本发明的通式I的化合物的抗炎作用和另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，它们可用作治疗或预防在哺乳动物和人类中的下述病理状况的药物。在这种情况下，术语"疾病"代表下述适应证(i)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肺病-任何起因的慢性、阻塞性肺病，主要是支气管哮喘-不同起因的支气管炎-成人呼吸窘迫综合征(ARDS)-支气管扩张-各种形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎-各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿；例如放射所致的肺炎-结节病和肉芽肿病，主要是Boeck病(ii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病-各种形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、Behcet病-反应性关节炎-其他起因的炎性软组织疾病-关于关节变性病的关节炎症状(关节病)-创伤性关节炎-白癲风-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征-结节病和肉芽肿病-软组织风湿病(iii)伴随炎性和/或增生过程的变态反应或伪变态反应疾病(pseudoallergicdisease)用的中间产物，但没有提及任何生物活性问题。最后，在《J.Med.Chem.》，2004,47(21),5021-40中，描述了化合物[78578-95-2]的合成，其中提及这种产品的ERP雌激素受体的选择性配位体性能。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在这些式(I)产品中与在下文中，指出的术语具有下述的意义-术语卣素表示氟、氯、溴或碘原子，优选地氯或溴原子。-术语烷基表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，它选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、叔-戊基、新-戊基、己基、异己基、仲-己基、叔-己基、还有庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它们的直链或支链位置异构体。更具体地列举含有至多6个碳原子的烷基，特别地是甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。-术语烯基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，它例如选自下述值乙烯基、丙烯基或烯丙基、l-丙烯基、n-丁烯基、i-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和發烯基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些烯基值中，更具体地列举烯丙基或丁烯基值。-术语炔基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，它例如选自下述值乙炔基、丙炔基、丁炔基、n-丁炔基、i-丁炔基、3-曱基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些炔基值中，更具体地列举丙炔基。-术语烷氧基，它例如可以表示OR5，表示含有至多12个碳原子，优选地6个碳原子的直链或支链基，例如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲或叔直链丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它们的直链或支链位置异构体。-术语烷硫基或烷基-S-,它例如可以表示SR5,表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，具体地代表曱硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。在含有硫原子的基中，硫原子可以氧化成基SO或S(0)2。-术语酰基或R-CO-表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，其中基r代表氲原子、烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或芳基，这些基具有前面指出的值，并且如所指出的那样任选地被取代例如可以列举曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯曱酰基，或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。-术语环烷基表示含有3-10个链节的单环或双环碳环，特别表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，-术语环烷基烷基表示一种基，其中环烷基和烷基选自前面指出的值这个值因此例如表示环丙基曱基、环戊基曱基、环己基曱基和环庚基甲基。-酰氧基应该理解是酰基-O-基，式中酰基具有前面指出的意义例如列举乙酰氧基或丙酰氧基。-酰基氨基应该理解是酰基-N-基，式中酰基具有前面指出的意义。-术语芳基表示单环不饱和基或由碳环稠合环构成的基。作为这样一种芳基实例，可以列举苯基或萘基，更具体地列举苯基。-芳基烷基应该理解是由前面列举的任选取代烷基与也是前面列举的任选取代芳基组合得到的基例如列举千基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基曱基或萘甲基。-术语杂环基表示由至多6个链节构成的饱和(杂环烷基)或不饱和(杂芳基)碳环基，这些链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子间隔开。作为杂环烷基，特别可以列举二茂烷基(dioxolane)、二^烷基、二噻茂烷基、硫代茂烷基、硫代-恶烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或四氬呋喃基、四氬p塞吩基、色满基、二氢苯并呋喃基、二氢巧l"朱、哌咬基、全氲吡喃基、吡任:咮烷基(pyrindolinyle)、四氲p奎淋基、四氪异p奎啉基或硫代吡咯啉基(thioazolidinyle),所有这些基任选地被取代。在杂环烷基中，特别可以列举任选取代的哌。秦基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或硫代吡咯啉基。-杂环烷基烷基应该理解是一种基，其中杂环烷基和烷基残基都具有上述的意义。-具有5个链节的杂芳基中，可以列举呋喃基，例如2-呋喃基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、p塞三唑基、异p塞唑基、嚅唑基、嚅二唑基、3-或4-异嚅唑基、咪唑基、吡唑基、异嚅唑基。具有6个链节的杂芳基中，特别可以列举吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、嘧咬烷基、哒嗪基、吡嗪基和四唑基。-作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，例如可以列举苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并p恶唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基。在稠合杂芳基中，更具体地可以列举苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基(mdolizmyle)、异^恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、"恶二唑基、吡嗪基、哒。秦基、p比哇基、p比咬基、嘧咬烷基、p比咯基、壹唑啉基、1,3,4-逸二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基团，如杂芳基作指出的，这些基任选地被取代。-术语环胺，它可以例如表示NR5R6,表示含有3-8个链节的环烷基，其中碳原子被氮原子取代，环烷基具有前面指出的意义，并且还可以含有一个或多个选自O、S、S02、N或NR7的其它杂原子，其中R7如前面所定义，作为这样一些环胺实例，例如可以列举吡咯烷基、哌啶烷基、吗啉基、哌嗪基、巧l咮基、吡任哚烷基或四氲喹啉基。术语病人表示人类，但也表示其他哺乳动物。术语"前药"表示一种产品，它可以在活体内通过代i射机制(例如水解)转化成式(I)产物。例如，含有羟基基团的式(I)产物酯通过活体内水解可以转化成其母分子。或含有羧基基团的式(I)产物酯通过活体内水解可以转化成其母分子。作为含有羟基基团的式(I)产物酯的实例可以列举例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚曱基-双-b-羟基萘甲酸酯、乙醇磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-曱苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和查尼酸酯。特别有用的含有羟基基团的式(I)产物酯可以使用例如Bundgaard等人，《J.Med.Chem.》，1989,32,第2503-2507页描述的酸残基制备得到这些酯特别地包括取代(氨基曱基)-苯曱酸酯、二烷基氨基-曱基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可连接在一起或可被氧原子或被任选取代氮原子(即含烷基的氮原子)间隔开，或(吗啉基-曱基)苯曱酸酯，例如3-或4-(吗啉基-甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌。秦-l-基)苯曱酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌。秦-l-基)苯甲酸酯。可以使用本
技术领域：
的技术人员已知的各种基团使式(I)产品的一个或多个羧基成盐或成酯，其中作为非限制性实例可以列举下述化合物。-在成盐化合物中，无机碱，例如像钠、钾、锂、钙、镁或馁等效物，或有机碱，例如像曱胺、丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟基曱基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己胺、吗啉、苯甲胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-曱基葡糖胺，-在酯化化合物中，生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基，这些烷基可以被例如选自下述的基取代卣素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，例如像在氯甲基、羟基丙基、曱氧基-曱基、丙酰氧基曱基、甲硫基曱基、二曱基-氨基乙基、千基或苯乙基基团中。酯化羧基应该理解是例如这些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。还可以列举与易分开酯残基生成的基，例如曱氧基曱基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如戊酰氧基曱基、戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰氧基烷基，例如曱氧基羰氧基曱基或乙基、异丙氧基羰氧基甲基或乙基。这样一些酯基名单例如在欧洲专利EP0034536中可以见到。酰胺化羧基应该理解例如是-CONR5R6类的基，式中R5和R6具有前面指出的意义。烷基氨基应该理解是这些基，其中烷基选自前面列举的烷基。优选具有至多4个碳原子的烷基，例如可以列举直链或支链甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。二烷基氨基应该理解是这些基，其中这些烷基，相同或不同，选自前面列举的烷基。正如前面所指出的，优选具有至多4个碳原子的烷基，例如可以列举直链或支链二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。NR5R6基还可以代表杂环，它可以含有或不含有附加杂原子。可以列举吡咯基、咪唑基、吲咮基、派啶基、吗啉基和哌。秦基。优选派啶基、吗啉基或哌嗪基。成盐羧基应该理解是例如与钠、钾、锂、妈、镁或铵等效物生成的盐。还可以列举与例如甲胺、丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺的这些有才几石成生成的盐。伊匸选钠盐。式(I)产品含有用酸可成盐的氨基，当然应理解这些酸盐也是本发明的一部分。可以列举例如用盐酸或甲烷磺酸得到的盐。式(I)产品与无才几酸或有^/L酸的加成盐例如可以是与下述酸生成的盐盐酸、氲溴酸、氲碘酸、硝酸、石克酸、石岸酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、曱酸、苯曱酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸；烷基单石黄酸，例如^象曱烷石黄酸、乙烷磺:酸、丙烷磺酸；烷基二磺酸，例如像甲烷二磺酸、a,P-乙烷二磺酸；芳基单磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸。些不同基团在空间中排列不同的异构体，例如特别地在单取代的环己烷中，它的取代基可以处在轴向或赤道面位置，还可以定义为乙烷书f生物的可能不同旋转构象。但是，由于或者在双键上，或者在环上，固定取代基的不同空间排列而有其它类型的立体异构体，人们往往把这种立体异构体称之几何异构体或顺-反式异构体。本申请在最广义上使用术语立体异构体，因此涉及所有前面指出的化合物。因此，本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;R!、R2、R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟曱基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；Ra代表卣素原子、羟基、烷氧基或硝基；Rb代表氢原子或卤素原子或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；R5和R6独自选自氲原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧原子、Cl-C3-烷基、C2-C3-烯基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、-CH=N-、N-(Cl-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(0)隱N(Cl隱C3-烷基)、O-C(O)、O陽C(O)-NH、NH-C(O)、NH-C(O)-O、N(Cl-C3-烷基)-C(0)、NH-O、N(Cl-C3-烷基)陽0、S(O)画NH、S(0)2-丽、S(0)-N(C1-C3-烷基)、S(0)2画N(Cl-C3-烷基)、NH-S(O)、NH-S(〇)2、N(Cl-C3-烷基)-S(0)、N(Cl-C3-烷基)-S(0)2、O-S(O)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2-0;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱禾口有才几石咸的力口成盐。本发明因此特别涉及如前面定义的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，4戈表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;R"R2、R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟甲基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；Ra代表卣素原子、羟基或硝基；Rb代表氢原子或卣素原子或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；R5和Rs独自选自氬原子或基烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧原子、Cl-C3-烷基、C2-C3-烯基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、N-(Cl-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(0)-N(C1-C3誦烷基)、O-C(O)、O-C(O)-NH、NH-C(O)、NH-C(O)國O、N(Cl画C3-烷基)-C(0)、NH画O、N(Cl-C3-烷基)-0、S(O)陽NH、S(0)2-NH、S(0)隱N(C1-C3陽烷基)、S(0)2画N(Cl-C3-烷基)、NH画S(O)、NH-S(〇)2、N(Cl陽C3-烷基)-S(0)、N(Cl-C3-烷基)-S(0)2、O-S(O)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2隱。；所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石咸和有才几《咸的加成盐。本发明因此特别涉及如前面定义的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Ri、R2、R3和R4，相同或不同，选自氢原子和卣素原子和-OR5基；Ra代表卣素原子或鞋基或烷氧基；Rb代表氢原子或卣素原子或(C1-C3-烷基)n-W-R5基；R5选自基烷基、芳烷基、芳基或杂芳烷基，所有的基任选地被取代；W代表单键、C(O)、C(O)-O或C(O)-NH;NH或-CH-N-，n代表0或1;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无初J咸禾口有才几石威的力口成基于根据本发明的通式I的化合物的抗炎作用和另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，它们可用作治疗或预防在哺乳动物和人类中的下述病理状况的药物。在这种情况下，术语"疾病"代表下述适应证(i)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肺病-任何起因的慢性、阻塞性肺病，主要是支气管哮喘-不同起因的支气管炎-成人呼吸窘迫综合征(ARDS)-支气管扩张-各种形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎-各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿；例如放射所致的肺炎-结节病和肉芽肿病，主要是Boeck病(ii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病-各种形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、Behcet病-反应性关节炎-其他起因的炎性软组织疾病-关于关节变性病的关节炎症状(关节病)-创伤性关节炎-白癲风-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征-结节病和肉芽肿病-软组织风湿病(iii)伴随炎性和/或增生过程的变态反应或伪变态反应疾病(pseudoallergicdisease)的基取代。还更特别地，在如前面和后面定义的式(I)产品中，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基取代，所述的基选自卣素原子、羟基和烷氧基。特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中X代表CRa,其中Ra代表羟基或曱氧基，所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、Y、Rl、R2、R3和R4选自前面定义中的任一个定义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无才几酸和有才几酸的加成盐或与无积J咸禾口有才几石成的力口成盐。特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中X代表CRa,其中Ra代表羟基，所述式(I)产品的其它取代基Al、A2、Y、Rl、R2、R3和R4选自前面定义中的4壬一个定义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无枳^咸禾口有才几石成的力口成盐o如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa,其中Ra代表羟基或甲氧基，Y代表CRb,其中Rb代表氢原子或溴原子，或-(CH3)n-W-R5，其中R5选自烷基、苯基或苯基烷基，它们任选地被一个或多个选自卤素原子和烷基的基取代，Rl、R2、R3和R44戈表氢原子；W代表单键、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH;NH或-CH:N-,n代表0或1;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石咸禾口有才几石咸的力口成盐。如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa,其中Ra代表羟基，Y代表CRb,其中Rb代表氢原子或溴原子，或-W-R5基，其中R5选自任选取代的烷基或苯基烷基，Rl、R2、R3和R4代表氢原子；W具有前面指出的意义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中Y代表CRb,其中Rb代表氢原子或溴原子，所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、X、Rl、R2、R3和R4选自前面定义中的4壬一个定义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才凡酸的加成盐或与无才几石咸和有才几;咸的加成特别地，本发明的目的是上述式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa，其中Ra代表鞋基；Y代表CRb,其中Rb代表氪原子或溴原子；Rl、R2、R3和R4代表氢原子；所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成在符合前面定义的式(I)的化合物中，可以列举这些产品，其名称如下-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-1,3-二醇，-4-(1,2-苯并异^唑-3-基)-6-溴-笨-1,3-二醇，-5-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二羟基-苯甲酸曱酯，-Nl-苯基曱基-5-(l,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺，-1-{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，-4-(1,2-苯并异噹唑-3-基)-6-乙基-笨-1,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(2-苯基-乙基)-苯-1,3-二醇，-4-(1，2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(苯基氨基)甲基-苯-1,3-二醇，-4-(U-笨并异嗜唑-3-基)-6-(3,4-二曱基-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基氨基)曱基-苯-1,3-二醇，-4-(l,2-苯并异^唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基)亚氨基甲基-苯-l,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无才几石咸禾口有才几石咸的力口成盐o在符合前面定义的式(I)的化合物中，可以列举下述产品-4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异"恶唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，-5-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酸曱酯，-川-苯基曱基-5-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺，-1-{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无才几石咸禾口有才几石成的力口成在符合前面定义的式(I)的化合物中，可以列举下述产品-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇，-4-(1，2-苯并异-恶唑-3-基)-6-溴-苯-1，3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无初」石咸禾口有才几石咸的力口成盐。特别地，可以列举如前面定义的式(I)产品，其名称如下-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二曱基-苯基氨基)甲基-苯-1,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无才几酸和有机酸的加成盐或与无枳^咸禾口有才几石威的力口成盐。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品制备方法。一般而言，可以按照K.H.Wiinsch和A.J.Boulton在《杂环化学进展》(AdvancesmHeterocyclicChemistry),第8巻，第277-302页中描述的各种方法制备本发明的式(I)产品。一般而言，采用下述六种一般合成方法中的至少一种方法制备本发明的式(I)产品可是有利的。第一种一般合成方法涉及采用在《J.Med.Chem.》，(1982)，25，36中描述的方法，根据一般流程图1,通过在氧原子1与碳原子7a之间闭合，特别地通过邻-卣或邻-硝基苯曱酰基肟成环作用，生成1,2-苯并异嗝唑环作为关键步骤。流程图1第二种一般合成方法涉及采用在《J.Med.Chem.》，(1982),25,36中描述的方法，根据一般流程图2,通过在1位氧原子与2位氮原子之间闭合，特别地通过邻-羟基苯曱酰基肟(例如乙酸酯或磺酸酯)活化衍生物成环作用，生成1,2-苯并异嗜唑环作为关键步骤。流程图2原料的可能制备1)环化2)去保护<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>笫三种一4殳合成方法涉及采用在《Adv.Heterocycl.Chem.》，1967,8,277或《Adv.Heterocycl.Chem.》,1981，29，1中描述的方法，根据一般流程图3,通过在氧原子1与碳原子7a之间和碳原子3与3a之间同时产生键，特别地通过苯炔与氧化腈的反应，生成1,2-苯并异-恶唑环作为关键步骤。流程图3GP=Me,MOM,CH2-Ph....7(I)第四种一般合成方法涉及特别采用在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1984,49，180中描述的方法，才艮据一4殳流程图4,通过在2位氮原子与3位碳原子之间的闭合，特別地通过转肟化作用(transoximation),接着通过2-[(异亚丙基氨基)氧基]二苯甲酮的成环作用，生成1,2-苯并异嚅唑环作为关键步骤。流程图4第五种一般合成方法，例如根据《Synth.Commun.》，1981,11,513操作，利用3-卣-l,2-苯并异喷唑与芳基或杂芳基的"有机金属"衍"转肟化环化3)去保护GP=Me,MOM,CH2-Ph...酰化Frist)el-Grafts生物的偶联反应；特别地，根据一般流程图5,利用3-溴-l,2-苯并异p恶唑与适当选择的芳基硼酸之间的用4巴(0)配合物催化的Suzuki类偶联反应作为关键步骤。流程图5Hal=Br,I,GlM=B(OR)2,Mg(Hal)2,ZnHal…(I)GP=Me,MOM,CH2-Ph….芳基-或-杂芳基-芳族化合物的有机金属衍生物或者是商品，或者是如在文献中所描述的那样制备得到，或者是根据本
技术领域：
的技术人员已知一般方法制备得到。3-卣-l,2-苯并异嚅唑化合物是商品，或者是如在文献中所描述的那样制备得到，或者是根据本
技术领域：
的技术人员已知一般方法制备得到。在本发明范围内特别有利的第六种一般合成方法在于，根据本
技术领域：
的技术人员已知一般方法，特别地在下述文献中描述的方法，在生成适当选择的3-芳基-l，2-苯并异^恶唑化合物后，或者取代该芳环，或者取代该1,2-笨并异^恶唑环，或在于改变或者该芳环，或者该1,2-苯并异嚅唑环的取代基性质A.Katntsky等人的《综合杂环化学》(ComprehensiveHeterocyclicChemistry)(PergamonPress)D.Barton等人的《综合杂环化学》(PergamonPress);J.Marsh的《高级有机化学》(AdvancedOrganicChemistry)(WileyInterscience)。作为实例，根据一般流程图6操作制备其中X=C-OH和A=CH的本发明优选化合物是特別有利的流程图6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在下述情况下，这种方法在本发明的范围内是特别适合的R2、Rg和R4基都代表氢原子；-R1、R2、R3和R4基中没有任何一个基代表一个这样的基团，它能对Friedel-Crafts的芳族亲电子取代类反应激活苯并异"恶唑的苯并环，例如非限制性地烷基或烷氧基；-R1、R2、R3和R4基中没有任何一个基代表一个这样的基团，它能促进正金属化(orthometallation)反应，接着在苯并异"恶唑的苯并环上亲电子捕获，例如非限制性地烷氧基，三氟乙酰胺基或叔丁氧基羰基氨基；-R1、R2、R3和R4基中没有任何一个基代表能被金属交换的卣素原子。本发明的目的产品具有有利的药理学性质观察到它们特別地具有蛋白的抑制性质。在这些蛋白中，特別列举HSP90。因此，本发明的目的是在药学上可接受的式(I)产品作为药品的用途。特别地，本发明的目的是下述名称的产品作为药品的用途-4-(1,2-苯并异喺唑-3-基)苯-1,3-二醇，-4-(1,2-苯并异^唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，-5-(1,2-苯并异-恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酸曱酯-;^1-苯基曱基-5-(1,2-苯并异噹唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺，-1-{4-[(1,2-苯并异嚙唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，-4-(1,2-苯并异^唑-3-基)-6-乙基-苯-1,3-二醇，—4-(l,2-苯并异^唑-3-基)-6-(2-苯基-乙基)-苯-l，3-二醇，-4-(1,2-苯并异哺唑-3-基)-6-(苯基氨基)曱基-苯-1,3-二醇，_4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二甲基-苯基氨基)甲基-苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基氨基)曱基-苯-1,3-二醇，_4-(l，2-苯并异^唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基)芽氨基曱基-苯-l,3-二醇,以及它们的前药，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。特別地，本发明的目的是下述名称的产品作为药品的用途-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-1,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，-5-(1,2-苯并异嗜唑-3-基)-2,4-二羟基-苯甲酸甲酯，-^-苯基甲基-5-(1,2-苯并异"恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺，-1-{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮以及它们的前药，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。特别地，本发明的目的是下述名称的产品作为药品的用途-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-1,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嗝唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，以及它们的前药，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无才几酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。特别地，本发明的目的是如前面定义的产品4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)苯-1,3-二醇以及其前药作为药品的用途，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的力口成盐。这些产品可以通过胃肠道外、口、经舌、直肠或局部途径给药。本发明的另一个目的是这些药物组合物，其特征在于它们含有作为活性组分的至少一种式(I)药品。本发明的目的是如前面定义的这些药物组合物，其特征在于它们用作药品，特别地用作癌症化疗的药品。因此本发明的目的是如前面定义的这些药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药品的活性组分。这些组合物可以是注射液或悬液剂型、片剂、糖衣片剂、胶嚢、糖浆、栓剂、膏剂、软膏和洗剂剂型。这些药物剂型都可以根据通常的方法进行制备。该活性组分可以加到在这些组合物中通常使用的赋形剂中，例如含水或非水赋形剂，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源脂肪、石蜡衍生物、乙二醇、各种软化、分散或乳化剂、防腐剂。每天口月良10mg-500mg。符合如前面定义的式(I)产品因此具有重要Hsp90伴侣的抑制活性。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药品中的用途，这些药品用于预防或治疗以HSP卯蛋白活性失常为特征的疾病。因此，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制HSP90蛋白活性的药品中的用途。因此，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中待预防或治疗疾病是哺乳动物的疾病。下面实验部分给出的试验说明本发明产品对这样一些蛋白的抑制活性。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐在制备用于治疗癌的药品中的用途。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐的用途，其中待治疗疾病是固体或液体肿瘤癌。本发明式(I)产品的性质因此使其特别可用作治疗恶性肿瘤的药口口口o在这些癌中，本发明非常特别地关心治疗固体胂瘤和关心治疗抗细胞毒素剂的癌。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐的用途，其中待治疗疾病是抗细胞毒素剂的癌。本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药品中的用途，该药品用于治疗选自如下的癌肺、乳和卯巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺、胰腺和结肠癌、转移性黑色素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。因此，在Hsp90抑制剂的主要可能适应症中，非限制性地可以列举-"非小细胞"肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，它们过表达EGF-R或HER2;-慢性髓性白血病，它们过表达Bcr-Abl;-急性淋巴细胞白血病，它们过表达Flt-3;-乳腺、前列腺、肺、胰腺、结肠或卵巢癌，它们过表达Akt;-转移性黑色素瘤和甲状腺肿瘤，它们过表达B-Raf蛋白的突变形式；-雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌；-雌激素依赖型和雌激素非依赖型乳腺癌；-肾癌，它们过表达HIF-Ia或突变蛋白c-met等。本发明还涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于化疗癌的药品中的用途。作为用于化疗的本发明药品，本发明的式(I)产品可以单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用。因此，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于单独采用或并用化疗癌的药品中的用途。因此，本发明特别涉及如前面定义的这些药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药品的活性组分。这样一些治疗剂可以是通常使用的抗肺瘤剂。于是，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药品中的用途，这些药品用于单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用。于是，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中这些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。特别地，本发明的目的是如前面定义产品4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)苯-l,3-二醇或根据前面定义用途中任一用途所述这种产品在药学上可接受的盐的用途。作为蛋白激酶的已知抑制剂实例，特别可以列举丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-千基氨基-9-曱基噤呤、olomucme、才各列卫以及lressa。本发明的式(I)产品与抗增殖剂并用因此可能是很有利的作为这样一些抗增殖剂实例，但不限于这个名单，可以列举芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、能降低蛋白激酶活性的化合物和抗-血管生长化合物、促性腺激素释放激素激动剂、抗-雄激素、bengamides、双膦酸酯和司徒曼布。因此，作为实例可以列举抗-微管剂，例如紫杉烷、温卡-生物碱、烷基化剂，例如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺-钿、拓朴异构酶的交互剂，例如喜树碱与衍生物、蒽环类药物，例如阿霉素、抗代谢药物，例如5-氟脲嘧啶与^"生物和类似物。本发明因此涉及式(I)产品作为蛋白激酶抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的异构体形式外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可4妾受的无初J威和有^L石威的加成盐以及它们的前药。本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品作为HSP90抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐以及它们的前药。本发明特别涉及如前面定义的产品4-(1，2-苯并异喝唑-3-基)苯-1,3-二醇作为HSP90抑制剂，所述产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无积J咸和有机碱的加成盐以及其前药。通过利用已知方法或适应已知方法，特别地在文献中描述的方法，例如像R.C丄arock在《ComprehensiveOrganicTransformations》,VCHpublishers,1989中描述的方法，可以制备本发明的式(I)产品。在下面描述的反应中，可能需要保护反应官能团，例如像羟基、氨基、亚氨基、硫代-或羧基，希望它们在最后产品中时，但不希望它们参与式(l)产品合成反应时。疾照通常标准实践，例如^象T.W.Greene和P.G.M.Wuts《在有机化学中保护基团》"ProtectiveGroupsmOrganicChemistry"JohnWileyandSons,1991中所描述的，可以使用通常的保护基团。i兌明具体实施例方式实施例1:4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇将400mg2-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-5-甲氧基苯酚溶于15mL二氯甲烷中，然后在室温下滴加4.97mL三溴化硼在二氯甲烷中的摩尔溶液。在室温下搅拌2小时后，再滴加新的1.66mL1M三溴^化硼溶液，然后升温回流2小时。冷却后，倒入50mL水，浓缩二氯甲烷；然后该残留物在水中进行搅拌。如此生成的沉淀进行脱水，相继地用水洗涤，然后用石油醚洗涤，再在通风橱中在流动空气下进行干燥。于是得到270mg4-(l，2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇，呈无定形白色固体状，其特征如下-熔点(Koflerh124°C-巾NMR(300MHz)-5,以ppm计-在DMSO中-d6:6.42(dd,J=2.5和8.5Hz，1H);6.54(d,J=2.5Hz,1H);7.39(m,2H);7.65(dt，J=1.0和8.0Hz,1H);7.75(宽d，J=8.0Hz,1H);7.87(宽d,J=8.0Hz,1H);9.55-]0.1(非常展宽的m,2H)。在《有机化学杂志》，1983,48，2613-15描述的条件下进行，4吏用2,2'-二羟基-4-曱氧基苯甲酮可以制备2-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-5-甲氧基苯酚。实施例2:4-(l,2-苯并异喵唑-3-基)-6-溴-苯-l,3-二醇步骤l:在250mL三颈瓶中，将2.163g丙酮肟溶于75mlDMF中并添加3.317g叔-丁酸钾。这时在约2小时内緩慢添加7g(2,4-二甲氧基苯基)-(2-氟苯基)甲酮，然后在室温下搅拌3天。减压浓缩后，该反应残留物用100ml乙醚溶解，用水洗涤3次，每次50ml，用辟^酸4美干燥，减压浓缩至干。如此得到的褐-橙色油采用硅胶柱闪式色谱进行纯化，使用乙酸乙酯和环己烷混合物(20/80,以体积计)洗脱。于是得到7.85g(2,4-二曱氧基苯基)-{2-[(异亚丙基)氨基]氧基-苯基}甲酮，呈橙色油状，原样用于下面步骤。根据WO9420869进行，可以制备(2,4-二曱氧基苯基)-(2-氟苯基)曱酮。步骤2:在250mL三颈瓶中在氩气气氛下，将7.834g(2,4-二甲氧基苯基)-{2-[(异亚丙基)氨基]氧苯基}甲酮溶于150mL乙腈中，然后冷却到5QC,再緩慢添加127mL1.4M盐酸水溶液。这时在80GC加热3小时。减压浓缩后，该反应介质用100mL乙酸乙酯和20mL水处理。倾冲斤有才几相，用水洗涤，然后用饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩后至干。采用硅胶柱闪式色i普纯化后，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(90/10,以体积计)洗脱，得到4.5g3-(2,4-二甲氧基苯基)-l,2-笨并异嚅唑，呈碎的无定形白色固体状，其特征如下-质语(E1):m/z=255(M+)步骤3:在lOOmL三颈瓶中在氩气气氛下，将lg3-(2，4-二甲氧基苯基)-l,2-苯并异^恶唑溶于40mL氯仿中。冷却到C^C后，滴加0.69g溴在5mL氯仿中的溶液，在C^C下搅拌1小时。在用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩后至干。于是得到1.3g3-(5-溴-2,4-二曱氧基苯基)-l,2-苯并异^唑，呈米色粉末状，其特征如下质i普(El):mZz=334(M+)步骤4:如实施例1一样进行，但使用334mg3-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-l,2-苯并异^恶唑和5mL三溴化硼在20mL二氯曱烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(90/10,以体积计)洗脱时，同时回收第二个洗脱镏分，得到70mg4-(l,2-苯并异嗜唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，呈碎白色固体状，其特征如下-质谱(E1):m/z=306(M+)实施例3:5-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酸曱酯步骤1:在50ml三颈瓶中在氩气气氛下，将334mg在实施例1步骤3得到的3-(6-溴-2，4-二曱氧基苯基)-l,2-苯并异嚅唑溶于10mL无水THF中，然后将该溶液冷却到-70。并滴加0.69mL1.6Mn-丁基锂在己烷中的溶液。在-7(^C搅拌30分钟，然后緩慢倒入0.234mL氯曱酸曱酉旨，最后4觉拌2小时，同时让其返回到室温。然后添加饱和氯化铵水溶液调节到pH:6，添加20mL乙酸乙酯。倾冲斤该有才几相，用水洗涤，用石克酸镁干燥和减压浓缩后至干。采用硅胶柱闪式色谱纯化，同时使用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20,以体积计)洗脱后，得到180mg5-(l,2-苯并异喝唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯甲酸曱酯，呈米色无定形固体状，其特征如下-质i普(El):m/z=313(M+)步骤2:如实施例l一样进行，但使用150mg5-(1,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯和1.198mL三溴化硼在5mL二氯甲烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色语纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱时，回收第二洗脱馏分，它在2mL异丙醚中进行结晶，得到75mg5-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酸曱酯，呈碎白色固体状，其特征如下-质谱(E1):m/z=285(M+)实施例4:Nl-苯基曱基-5-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺步骤1:在25ml三颈，fe中在氩气气氛下，将260mg在实施例3的步骤1得到的5-(l,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二羟基-苯甲酸曱酯溶于4ml甲醇和1.5ml水中，然后添加41.7mg氢氧化锂，在室温下搅拌一夜。减压浓缩后，该反应介质溶于25ml水中，用10mL乙醚洗涤。添加1N乙酸水溶液将该含水相酸化到pH=1。生成的沉淀进4亍脱水，用水洗涤与在50GC烘箱中干燥。于是得到210mg5-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯甲酸，呈未加工固体状，其特征如下-质i普(El):m/z=299(M+)步骤2:在25ml三颈瓶中，175mg5-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸和136mgN-,基胺在lOmL二氯曱烷中的溶液，在123mgEDC1和87mgHOBT的存在下在室温下搅拌一夜。添加25mL水和25mL二氯曱烷后，倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥与减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱时，得到220mgNl-苯基甲基-5-(l,2-苯并异^恶唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯甲酰胺，呈米色固体状，其特征如下-质谱(El):m/z=388(M+)步骤3:如实施例1一样进行，但使用185mgNl-苯基曱基-5-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯曱酰胺和1.19mL三溴化硼在5mL二氯甲烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(90/10,以体积计)洗脱时，回收第一个洗脱馏分，它在2mL甲醇中进行结晶，得到25mgNl-苯基曱基-5-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺曱酯，呈浅米色固体状，其特征如下-&NMR,400MHz—S,以ppm计—DMSO-D6:4.53(宽s，2H);6.70(s,1H);7.21(m，2H);7.29(m,3H);7.31(部分掩蔽的m,1H);7.46(t,J=8.0Hz,1H);7.71(t,J=8.0Hz，1H);7.43(d,J=8.0Hz,1H);7.44(d,J=8.0Hz,1H);8.50(s,1H);11.45(宽s,1H);11.95(宽s,1H)。-质镨(E1):m/z=360(M+)实施例5:1-{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基)]}-2-苯基-乙酮在100ml三颈瓶中在氩气气氛下，将511mg在实施例2是步骤2得到的3-(2,4-二曱氧基苯基)-l,2-苯并异喁唑溶于20mL1,2-二氯乙烷中，然后相继添加309mg苯基乙酰氯和404mg氯化铝。该反应介质这时在80QC加热8小时。冷却后，该反应介质倒入100mL水和10mL5N盐酸中，然后搅拌10分钟。倾析该有机相，然后用二氯曱烷提取3次，每次50mL。这些合并有机相用水进行洗涤，用石危酸4美干燥与减压浓缩。该反应介质用硅胶柱进行纯化，用环己烷与二氯甲烷混合物(6/1,以体积计)洗脱。回收第二洗脱馏分，它然后在3mL异丙醚中进行结晶。于是得到60mg1-{4-[(1，2-苯并异嗜唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，呈浅灰色固体状，其特征如下-工HNMR,400MHz陽S,以ppm计陽DMS0-D6:4.88(s，2H);6.55(s,1H);7.18-7.35(m,5H);7.39(t,J=7.5Hz,1H);7.66(t,J=7.5Hz,1H);7.75(d,J=8.0Hz，1H);7.78(d，J=8.0Hz，lH);8.22(s，1H);11.6陽12.8(非常展宽的m,2H)。-质谱(E1):m/z=345(M+)实施例6:4-(l,2-苯并异哺唑-3-基)-6-乙基-苯-l,3-二醇，步骤1:在100ml三颈瓶中在氩气气氛下，将1.03g3-(5-溴-2,4-二曱氧基苯基)-l,2-苯并异^恶唑溶于35mlTHF中，然后将该溶液冷却到-78。C。这时在-78。C下緩慢添加2.063ml1.6M正丁基-锂在己烷中的溶液；然后在-78。C下搅拌1小时后，始终在-78。C下添加1.404g碘乙烷在5mlTHF中的溶液。让其返回到室温，并搅拌20小时。这时4巴该反应介质倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取3次，每次25m。这些合并有机相用水进行洗涤，用石危酸4美干燥与减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱法纯化，用环己烷与异丙醚混合物(90/10,以体积计)洗脱。于是得到700mg橙色油，它主要含有3-(5-乙基-2,4-二曱氧基苯基)-l,2-苯并异嚅唑的RMN,可原样用于下面步骤。步骤2:如实施例1一样进行，但使用lg3-(5-乙基-2,4-二甲氧基苯基)-l,2-苯并异p恶唑和8.83mL三溴化硼在40mL二氯甲烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色语纯化，使用环己烷和异丙醚混合物(90/10,以体积计)洗脱时，回收第三个洗脱馏分，然后在戊烷中进行结晶，得到270mg4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-乙基-苯-l,3-二醇，呈碎白色固体状，其特4正如下」HNMR,400MHz—S,以ppm计—DMSO-D6:1.13(t，J=7.0Hz,3H);2.44-2.54(掩蔽m，2H);6.58(s,1H);7.23(s,1H);7.36(t,J=8.0Hz，1H);7.62(t,J=8.0Hz,1H);7.73(d,J=8.0Hz,1H);7.87(d,J=8.0Hz,1H);9.71(宽s,2H)。质谱(E1):m/z=255(M+)实施例7:4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(2-苯基-乙基)-苯-l,3-二醇，步骤1:在100ml三颈瓶中在氩气气氛下，将1.51g3-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-l,2-苯并异嚅唑溶于75mlDMF中，然后相继添加1.10g(2E-苯基-乙烯基)硼酸、578mg四(三苯基膦)4巴和1.26g碳酸氢钠。该反应介质在80。C加热20小时。减压浓缩后，残留物用50ml水和50ml乙酸乙酯处理。不溶物过滤后，用乙酸乙酯洗涤2次，每次20ml，滤液进行倾析；然后该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥与减压浓缩。在硅胶柱闪式色谱纯化，用环己烷和异丙醚混合物洗脱后，得到700mg3-[5-(2E-苯基-乙烯基)-2,4-二曱氧基苯基]-l,2-苯并异嗝唑，呈黄色油状，原样用于后续步骤，其特征如下质谱(E1):m/z=357(M+)步骤2:在lOOmLTop45压力釜中，在前面步骤得到的700mg3-[5-(2E-苯基-乙烯基)-2,4-二甲氧基苯基]-l,2-苯并异p恶唑在44ml乙醇中的溶液，在20mg5。/。炭载钯存在下，在1巴氢气压力下搅拌6小时。过滤催化剂后，该溶剂进行减压浓缩，其残留物进行硅胶柱闪式色谱纯化，用环己烷和异丙醚混合物洗脱。于是得到500mg黄色油，原样用于后续步骤，它主要含有3-[5-(2-苯基-乙基)-2,4-二甲氧基苯基]-l,2-苯并异噹唑的RMN,其特4正如下。步骤3:如实施例1一样进行，但使用500mg3-[5-(2-苯基-乙基)-2,4-二曱氧基苯基]-l,2-苯并异嚅唑和3.48mL三溴化硼在15ml二氯曱烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和异丙醚混合物(卯/10，以体积计)洗脱时，回收第二个洗脱馏分，然后在异丙醚中结晶，得到25mg4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(2-苯基-乙基)-苯-1,3-二醇，呈白色固体状其特征如下」HNMR,400MHz-S，以ppm计-DMSO-D6:2.73—2.79(m,4H);6.60(s,1H);7.17(t,J=7.5Hz,1H);7.21-7.30(m,4H);7.22(s，1H);7.35(t,J=8.0Hz,1H);7.63(t，J=8.0Hz,1H);7.72(d,J=8.0Hz,1H);7.75(d，J=8.0Hz，1H);7.6—7.9(展宽的m，2H)。-质谱(E1):m/z=331(M+)实施例8:4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(苯基氨基)曱基-苯-l，3-二醇，步骤1:在100ml三颈^f瓦中在氩气气氛下，将1.67g3-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-l,2-苯并异嗜唑溶于66mlTHF中，然后将该溶液冷却到-700C。这时在-7()Gc下缓慢添加3.44mL1.6M正丁基-锂在己烷中的溶液；然后在-70。C搅拌1小时后，始终在-7()OC下，添力卩3.65gDMF。让其返回到室温，搅拌20小时。这时把该反应介质倒入100mL饱和氯化4妄水溶液中，用乙酸乙酯^是取3次，每次50mL。合并的有才几相用水洗涤，用硫酸镁干燥与减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(60/40,以体积计)洗脱后，得到0.8g5-(l,2-笨并p恶唑_3-基)—2,4-二曱氧基-苯甲醛，呈浅米色固体状，其特征如下-质谱(E1):m/z=283(M+)步骤2:在25ml三颈瓶中在氩气气氛下，将前面步骤得到的100mg5-(l,2-苯并"恶唑-3-基)-2，4-二曱氧基-苯曱醛溶于2ml曱醇中，然后添加35.4pl苯胺、106mg乙酸和100mg3A分子筛。在室温下搅拌15分钟；然后添加48.8mg氰基硼氬化钠，再在室温下搅拌20小时。添加5ml饱和碳酸氬钠水溶液后，用C61ite过滤，然后用二氯甲烷提取3次，每次25ml。合并的有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用辟u酸镁干燥与减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(60/40,以体积计)洗脱后，得到10011^[5-(1,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯基]曱基-苯基-胺，呈橙色油状，其特征如下-质谱(E1):m/z=360(M+)步骤3:如实施例l一样进行，但使用20011^[5-(1,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯基]曱基-苯基-胺和1.39ml三溴化硼在6mL二氯曱烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱时，回收第二个洗脱馏分，然后在异丙醚中结晶，得到llmg4-(l,2-苯并异^唑-3-基)-6-(苯基氨基)甲基-苯-l,3-二醇，呈黄色固体状，其特征如下匿丄HNMR,400MHz-5,以ppm计-DMSO-D6:4.16(d，J=5.5Hz,2H);5.96(宽t，J=5.5Hz,1H);6.50(宽t,J=7.5Hz,1H);6.57(d,J=8.5Hz,2H);6.62(s,1H);7.04(dd，J=7.5,口8.5Hz，2H);7.29(宽t,J=8.0Hz,1H);7.39(s,1H);7.61(dt,J=1.0和8.0Hz,1H);7.68(d,J=8.0Hz,1H);7.70(d，J=8.0Hz,1H);9.65-10.2(展宽m,2H)。-质谱(El):m/z=332(M+)实施例9和10:4-(l，2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二曱基-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇和2-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)-4-(3,4-二甲基-苯基氨基)曱基_5_曱氧基_苯酚步骤1:如实施例8的步骤2—样进行，但使用在实施例8的步骤1得到的567mg5-(l,2-笨并嚅唑-3-基)-2,4-二甲氧基-苯甲醛、266mg3,4-二甲基笨胺、601mg乙酸和1.86g3A分子筛，然后276.5mg氰基硼氢化钠在12mL曱醇中在室温下20小时。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20,以体积计)洗脱后，然后在异丙醚中结晶，得到72011^[5-(1,2-苯并异嗜唑-3-基)-2,4-二甲氧基-苯基]甲基-(3,4-二甲基苯基)-胺，呈白色固体状，其特征如下-丄HNMR,400MHz—5,以ppm计—DMSO陽D6:2.03(s,3H);2.06(s,3H);3.87(s,3H);3.99(s,3H);4.19(d,J=6.0Hz,2H);5.74(t,J=6.0Hz，1H);6.26(dd,J=2.5禾口8.0Hz，1H);6.40(d，J=2.5Hz,1H);6.78(d,J=8.0Hz，1H);6.90(s,1H);7.31(t,J=8.0Hz,1H);7.44(s,1H);7.54(d,J=8.0Hz，1H);7.62(t，J=8.0Hz,1H);7.73(d,J=8.0Hz,1H)。-质谱(El):m/z=388(M+)步骤2:如实施例1一样进行，但使用680mg[5-(l,2-苯并异p恶唑-3画基)-2,4-二曱氧基-苯基]曱基-(3,4-二甲基苯基)-胺和8.75mL三溴化硼在12mL二氯曱烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色i普纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(先95/5,然后90/10,以体积计)洗脱。回收第一个洗脱馏分，然后在戊烷中结晶，得到22mg4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二曱基-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，呈黄色固体状，其特征如下陽工HNMR,400MHz隱5,以ppm计-DMSO画D6:2.04(s，3H);2.07(s,3H);4.13(宽s,2H);5.65(宽s,1H);6.31(dd,J=3.0和8.5Hz，1H);6.43(d，J=3.0Hz,1H);6.61(s，1H);6.79(d,J=8.5Hz,1H);7.29(t,J=8.0Hz，1H);7.38(s,1H);7.61(t,J=8.0Hz,1H);7.67(d,J=8.0Hz,1H);7.71(d,J=8.0Hz,1H);9.60-10.2(展宽m,2H)。-质镨(E1):m/z=360(M+)回收第二个洗脱馏分，然后在中结晶异丙醚，得到185mg2-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-4-(3,4-二曱基-苯基氨基)甲基-5-甲氧基-苯酚，呈黄色固体状，其特征如下-^NMR,400MHz-5,以ppm计隱DMS0-D6:4.16(d,J=5.5Hz,2H);5.96(宽t，J=5.5Hz,1H);6.50(宽t,J=7.5Hz,1H);6.57(d,J=8.5Hz,2H);6.62(s,1H);7.04(dd，J=7.5禾口8.5Hz,2H);7.29(宽t,J=8.0Hz,1H);7.39(s，1H);7.61(dt,J=1.0和8.0Hz,]H);7.68(d,J=8.0Hz，IH);7.70(d,J=8.0Hz,1H);9.65-10.2(展宽m,2H)。-质谱(El):m/z=374(M+)实施例11和12:4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基氨基)甲基-苯-l,3-二醇和4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基)亚氨基甲基-苯画l,3-二醇,步骤1:如实施例8的步骤2—样进行，但使用实施例8的步骤1得到的567mg5-(l,2-苯并嚅唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯甲醛、356mg3,4-二氯苯胺、601mg乙酸和1.86g3A分子筛，然后在12mL曱醇中的276.5mg氰基硼氢化钠在室温下20小时。采用硅胶柱闪式色镨纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱后，得到800mg[5-(1,2-苯并异嗜唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯基]曱基-(3,4-二氯苯基)-胺，呈白色固体状，其特征如下-质谱(E1):m/z=429(M+)步骤2:如实施例1一样进行，但使用4g[5-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二曱氧基-苯基]曱基-(3，4-二氯苯基)-胺和78.3ml三溴化硼在100ml二氯甲烷中的摩尔溶液。采用硅胶柱闪式色谱纯化，使用环己烷和乙酸乙酯混合物(先95/5,然后90/10,以体积计)洗脱。回收第一个洗脱馏分，然后在戊烷中结晶，得到1.65g4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，呈白色固体状，其特征如下质谱(E1):m/z=401(M+)回收第二个洗脱馏分，然后在中结晶异丙醚，得到465mg4-(l,2-苯并异^唑-3-基)-6-(3，4-二氯-苯基)亚氨基甲基-笨-l,3-二醇，呈未加工固体状，其特征如下陽^NMR,400MHz画S,以ppm计画DMSO-D6:6.62(s,1H);7.38-7.44(m,2H);7.65-7.71(m,2H);7.73(d,J=3.0Hz,1H);7.79(d,J=8.0Hz，1H);7.88(d,J=8.0Hz,1H);7.92(s,1H);9.00(s,1H);U.15(展宽m,1H);13.2(宽s,1H)。-质i普(El):m/z=399(M+)实施例13:药物组合物制备符合下述配方的片剂实施例2的产品0.2g最后到lg的片剂赋形剂(具体赋形剂乳糖、滑石、淀粉，硬脂酸镁)。能够在生物学上表征本发明的生物学试验采用孔雀绿方法定量分析通过Hsp82的ATPasique活性在ATP水解过程中释放的无机磷酸盐。在这种反应剂存在下，生成无机磷酸盐-钼酸盐-孔雀绿配合物，它的吸收波长是620nm。待评价产物在30(il反应体积中，在lpMHsp82和250|iM培养基(ATP)存在下，在由50mMHepes-NaOH(pH7.5)、lmMDTT、5mMMgC12和50mMKCl组成的緩冲液中在37gc孵化60分钟。同时，在这同一纟爰冲液中有l-40^M的无机磷酸盐。然后通过添加60jilbiomolgreen反应剂(Tebu)揭示ATPasique活性。在室温下孵化20分钟后，-使用酶标仪在620nm测量了不同孔的吸收率。这时使用校正曲线计算出每个样品的无机石舞酸盐浓度。Hsp82的ATPasique活性是以在60分钟内产生的无才几4f酸盐浓度表示的。不同试验产品的效果是以ATPasique活性的抑制百分数表示的。通过应用一种牵涉丙酮酸盐激酶(PK)和乳酸酯脱氲酶(LDH)的酶偶联系统，将因Hsp82的ATPasique活性而生成的ADP用于研制另一种评价这种酶的酶活性的方法。在动力学类的这种分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇式丙酮酸羧盐(PEP)生成ATP和丙酮酸盐，由HSP82产生ADP。然后在NADH存在下，生成的丙酮酸盐，即LDH的培养基，转化成乳酸酯。在这种情况下，通过在波长340nm的吸收率降低所测量的NADH浓度降低是与HSP82产生的ADP浓度成比例的。这些试验产品在100jil緩沖液的反应体积中进行孵化，该緩冲液是由100mMHepes-NaOH(pH7.5)、5mMMgC12、lmMDTT、150mMKCl、0.3mMNADH、2.5mMPEP和250pMATP组成的。这种混合物在添加3.77单位LDH和3.77单位PK之前在37。C下预孵化30分钟。添加不同浓度的待评价产品与浓度l)iM的Hsp82可引发这种反应。这时4吏用酶标仪，在37QC在波长340nm下连续测量Hsp82的酶活性。通过测量在记录曲线起点的正切斜率得到该反应起始速度。酶活性是以每分钟生成ADP的jiM表示。不同试-睑产品的效果是以ATPasique活性的抑制百分数表示的。-A:IC50〈1一-B:1mM<IC50<10jliM-C:l(VM〈IC50〈訓nM<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>权利要求1.式(I)产品:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Rl、R2.R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟甲基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)R5、S(0)2R5、S(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(〇)OR5、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以被取代；当Rb是氢原子时，Ra代表卣素原子、羟基或硝基；当Rb不是氢原子时，Ra代表氲原子或卣素原子、羟基、曱基或乙基或烷氧基或羟基曱基或硝基或羧基或氰基；Rb代表氢原子或卣素原子或氰基或硝基或三氟曱基或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；R5和R6独自选自氲原子或基烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧或硫原子、Cl-C3-烷基、Cl-C3-烯基、Cl-C3-烯基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、-CH=N-、N-(C1-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)陽NH、C(0)-N(Cl-C3-烷基)、O-C(O)、0-C(O)-NH、NH-C(O)、NH-C(O)-O、N(Cl-C3-烷基)-C(0)、NH画O、N(C1-C3-烷基)-O、S(O)-丽、S(0)2-NH、S(0)-N(Cl-C3-烷基)、S(0)2-N(C1-C3-烷基)、NH-S(O)、NH-S(0)2、N(Cl-C3-烷基)-S(0)、N(Cl-C3-烷基)-S(0)2、0-S(O)、0邻)2、S(O)-O、S(0)2-0、0國P(C1國C3烷基)(O)、0-P(0)2、NH画P(C1-C3烷基)(O)、NH誦P(0)2、P(C1-C3烷基)(O)-NH、P(0)2漏NH;下述产品除外4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成盐。2.如权利要求1所述的式(I)产品A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;R!、R2、R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟甲基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)R5、S(〇)2R5、S(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(〇)R5、NR6C(0)OR5、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以被取代；当Rb是氢原子时，Ra代表卤素原子、羟基或硝基；当Rb不是氢原子时，Ra代表氲原子或卣素原子，羟基、甲基或乙基或曱氧基或羟基曱基或硝基或羧基或氰基；Rb代表氢原子或卣素原子或氰基或硝基或三氟甲基或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；R5和R6独自选自氬原子或基烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷式中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>基或杂芳烷基可以被取代；n和m独自选自0禾口1;W选自单键、氧或硫原子、Cl-C3-烷基、Cl-C3-烯基、Cl-C3-烯基、C3-C7-环烷基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、N-(Cl-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(0)隱N(Cl-C3-烷基)、O-C(O)、O-C(O)-NH、NH-C(O)、NH-C(O)隱O、N(C1画C3画烷基)國C(0)、NH-O、^(01陽。3画烷基)-O、S(O)-NH、S(0)2-NH、S(0)-N(Cl陽C3-烷基)、S(0)2画N(Cl陽C3-烷基)、NH-S(O)、NH画S(0)2、N(C1画C3画烷基)隱S(0)、N(Cl-C3-烷基)-S(0)2、CD-SCO)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2國0、0-P(Cl-C3烷基)(O)、0-P(0)2、NH-P(C1-C3烷基)(O)、NH-P(0)2、P(C1-C3烷基)(O)-NH、P(0)2-NH;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石咸或有才几石咸的力口成盐。3.根据权利要求1所述的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，4戈表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Rl、R2.R3和R4，相同或不同，选自氬或卣素原子、氰基、硝基、三氟曱基、OR5、SR5、NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；Ra代表卣素原子、羟基、烷氧基或硝基；Rb代表氢原子或卤素原子或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；Rs和R6独自选自氢原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧原子、Cl-C3-烷基、C2-C3-烯基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、-CH=N-、N-(Cl-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(0)陽N(Cl-C3-烷基)、O-C(O)、O-C(O)-NH、NH陽C(O)、NH-C(O)-O、N(C1画C3画烷基)隱C(0)、NH画O、N(Cl-C3-烷基)-0、S(O)誦NH、S(0)2-NH、S(0)画N(Cl-C3-烷基)、S(0)2-N(C1-C3隱烷基)、NH画S(O)、NH-S(0)2、N(C1画C3-烷基)-S(0)、N(C1-C3-烷基)画S(0)2、O-S(O)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2-0;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无机石咸或有才几石威的力口成盐。4.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Rj、R2、R3和R4，相同或不同，选自氢或卣素原子、氰基、硝基、三氟甲基、OR5、SR5、NR5R6、C(〇)R5、C(0)OR5、C(〇)NR5R6、S(0)2NR5R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)OR5、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；Ra代表鹵素原子、羟基或硝基；Rb代表氢原子或卤素原子或(Cl-C3-烷基)n-W-(Cl-C3烷基)m-R5基；R5和R6独自选自氬原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其条件是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；n和m独自选自0和1;W选自单键、氧原子、Cl-C3-烷基、C2-C3-烯基、C3-C7-杂环烷基、芳基、杂芳基、NH、N-(Cl-C3-烷基)、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH、C(O)-N(Cl-C3-烷基)、O-C(O)、O-C(O)-NH、NH-C(O)、NH隱C(O)陽O、N(Cl-C3-烷基)-C(0)、NH-O、N(C1画C3陽烷基)网0、S(O)-NH、S(0)2-NH、S(0)-N(Cl画C3-烷基)、S(0)2-N(C1-C3陽烷基)、NH-S(O)、NH-S(0)2、N(Cl-C3-烷基)-S(0)、N(C1-C3陽烷基)陽S(0)2、O-S(O)、0-S(0)2、S(O)-O、S(0)2-0;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石咸或有才几石咸的力口成盐。5.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;Rj、R2、Rs和R4，相同或不同，选自氢原子和卣素原子和-OR5基；Ra代表面素原子或鞋基或烷氧基；Rb代表氢原子或卤素原子或(Cl-C3-烷基)n-W-R5基；R5选自烷基、芳烷基、芳基或杂芳烷基，所有的基任选地被取代；W代表单键、C(O)、C(O)画O、C(O)-NH;NH或-CH-N隱，n代表0或1;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石威和有才几石咸的力口成盐o6.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中A1和A2，相同或不同，代表CH或N;X代表CRa或N;Y代表CRb或N;R2、R3和R4，相同或不同，选自氢原子和卣素原子和-OR5基；Ra代表卣素原子或羟基；Rb代表氲原子或卣素原子或W-Rs基；Rs选自烷基、芳烷基或杂芳烷基，所有的基任选地被取代；W代表C(O)、C(O)-O或C(O)-NH;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成盐。7.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中A1和A2代表CH，所述式(I)产品的其它取代基X、Y、Rl、R2、R3和R4具有上述权利要求中任一项权利要求所限定的值，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成盐。8.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中X代表CRa,其中Ra代表羟基，所述式(I)产品的其它取代基Al、A2、Y、Rl、R2、R3和R4选自前面定义中的任一个定义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才凡石咸的力口成盐。9.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa,其中Ra代表羟基或曱氧基，Y代表CRb,其中Rb代表氢原子或溴原子，或-(CH3)n-W-R5基，其中R5选自烷基、苯基或苯基烷基，它们任选地被一个或多个选自囟素原子和烷基的基取代；Rl、R2、R3和R4代表氢原子；W代表单键、C(O)、C(O)-O、C(O)-NH;NH或画CH二N-，n代表0或1;所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几;咸的加成盐。10.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa,其中Ra代表羟基，Y代表CRb,其中Rb代表氲原子或溴原子，或-W-R5基，其中R5选自任选取代的烷基或苯基烷基，Rl、R2、R3和R4代表氲原子；所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无机石咸和有才几;咸的加成11.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Y代表CRb,其中Rb代表氢原子或溴原子，所述式(I)产品的其它取代基A1、A2、X、Rl、R2、R3和R4选自前面定义中的任一个定义，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无才几石咸和有机;咸的加成盐。12.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，式中Al和A2代表CH,X代表CRa,其中Ra代表羟基，Y代表CRb，其中Rb代表氢原子或溴原子，Rl、R2、R3和R4代表氢原子；所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无机石威和有冲几石咸的力口成盐。13.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其名称如下:-4-(l,2-苯并异^唑-3-基)苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异^唑-3-基)-6-溴-苯-1,3-二醇，-5-(1,2-苯并异嗝唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酸甲酯，-^-苯基甲基-5-(1,2-苯并异^唑-3-基)-2,4-二羟基-苯曱酰胺，一1_{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，-4-(1,2-笨并异嚅唑-3-基)-6-乙基-苯-1,3-二醇，-4-(1,2-笨并异嚅唑-3-基)-6-(2-苯基-乙基)-苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(苯基氨基)曱基-苯-1,3-二醇，-4-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)-6-(3，4-二曱基-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，-4-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，-4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)-6-(3,4-二氯-苯基)亚氨基甲基-苯-l,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机石咸禾口有才几石咸的力口成盐。14.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其名称如下-4-(l,2-苯并异-恶唑-3-基)苯-l,3-二醇，-4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-溴-苯-l,3-二醇，-5-(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-2,4-二羟基-苯甲酸曱酯，-;^1-苯基甲基-5-(1,2-苯并异嗜唑-3-基)-2,4-二轻基-苯曱酰胺，_1_{4-[(1,2-苯并异嚅唑-3-基)-(1,3-二羟基苯基]}-2-苯基-乙酮，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。15.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其名称如下4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇，4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)-6-溴-苯-l,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸的加成盐或与无枳^威和有才几石咸的力口成it。16.如上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其名称如下4-(l,2-苯并异喁唑-3-基)-6-(3,4-二甲基-苯基氨基)曱基-苯-l,3-二醇，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有才几石咸的力口成17.权利要求1-16中所限定的式(I)产品以及它们的前药，其作为药品，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可4妻受的无机酸和有才几酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有枳^咸的加成盐。18.权利要求13-16中所限定的式(I)产品以及它们的前药，其作为药品，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可一妻受的无机碱和有枳^咸的加成盐。19.根据权利要求1所述的产品4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇以及它们的前药，其作为药品，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无初J咸和有才几石咸的力o成盐。20.含有权利要求17-19中所限定的至少一种药品作为活性组分的药物组合物。21.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于它们用作药品，特别癌化疗的药品。22.根据上述权利要求中所限定的药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药品的活性组分。23.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗以HSP90蛋白活性失常为特征的疾病。24.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制HSP卯蛋白活性的药品中的用途。25.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品的用途，其中待预防或治疗疾病是哺乳动物的疾病。26.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药品中的用途。27.根据上述权利要求所述的式(I)产品的用途，其中待治疗疾病是固体或液体瘤的癌。28.根据上述权利要求所述的式(I)产品的用途，其中待治疗疾病是抗细胞毒素剂的癌。29.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药品中的用途，其中所述癌选自肺、乳腺和卵巢癌，成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺、胰腺和结肠癌、转移性黑色素瘤、曱状腺肺瘤和肾癌。30.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于化疗癌的单独使用或联合应用的药品中的用途。31.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用的药品中的用途。32.根据上述权利要求所述的式(I)产品的用途，其中这些治疗剂可以是通常使用的抗癌剂。33.如权利要求1所限定的产品4-(l,2-苯并异p恶唑-3-基)苯-l,3-二醇或根据权利要求23-32中任一项权利要求所述的这种产品在药学上可接受的盐的用途。34.根据权利要求1-16中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其作为HSP卯的抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐的以及它们的前药。35.如权利要求1所限定的产品4-(l,2-苯并异嚅唑-3-基)苯-l,3-二醇，其作为HSP90抑制剂，所述产品呈任何可能的异构体形式外消旋的，对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有积J咸的加成盐以及它们的前药。全文摘要本发明涉及新式(I)产品，式中A1和A2代表CH或N；X代表Cra或N；Y代表CRb或N；R₁、R₂、R₃和R₄，相同或不同，特别代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OR₅、SR₅、NR₅R₆、C(O)R₅、C(O)OR₅、C(O)NR₅R₆、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)NR₅R₆、S(O)₂NR₅R₆、NR₆C(O)R₅、NR₆C(O)OR₅、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有基任选地被取代；Ra特别代表卤素、羟基、烷氧基、硝基；Rb特别代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、-W-(C₁-C₃烷基)m-R₅基；R₅和R₆特别代表烷基、芳烷基或杂芳烷基，它们任选地被取代；所述产品都是异构体与盐的形式，以及它们作为药品的用途。文档编号C07D261/20GK101146780SQ200680009524公开日2008年3月19日申请日期2006年2月20日优先权日2005年2月22日发明者C·卡雷兹,F·汤普森,J·-M·鲁克斯尔,L·伯廷,P·迈勒特申请人:艾文蒂斯药品公司