氟化合物的制备方法

专利名称：氟化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及对药物或农药等的中间体等有用的氟化合物的制备方法。
背景技术：
已经开发并使用了多种氟化剂以通过对各种化合物进行氟化来得 到氟化合物。可以举出例如氟气、氟化氢、四烷基氟化物、碱金属氟化物、氟酸-p比。定等。其中，二乙氨基硫三氟化物(diethylammosulfur tnfl醒de)(所谓的DAST)、 N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺(所谓 的石川试剂)、N-p-氯-l,lJ-三氟乙基)二乙基胺(所谓的Yarovenko 试剂)等亲核氟化剂能够高效地对羟基进行氟化，所以常被用于研究 阶段。例如，羟基脯氨酸的氟脯氨酸衍生物这样的氟4匕合物是作为药 物、农药等的中间体极为有用的化合物。例如，专利文献1中记载了由氟脯氨酸衍生物衍生的氟吡咯烷衍 生物具有优异的DPPIV抑制活性，对治疗糖尿病、免疫疾病、皮肤病 以及前列腺肥大有效。但是，DAST的原料SF4是危险品，其毒性大，并且工业上使用 的价格非常高。另外，DAST在室温不稳定，甚至生成爆炸性物质， 所以在保存和使用方面有很多限制，已知其不适合工业上的氟化。另一方面，石川试剂或Yarovenko试剂这样的a,a-二氟烷基胺氟 化剂的价格比DAST低，所以这种试剂是适合羟基的氟化的试剂。但是，这些a, a-二氟烷基胺氟化剂的制备过程中会生成大量的副 产物，所以用于氟化反应时，需要进行蒸留工序(非专利文献1 ~3)。另 一方面，这些a, a-二氟烷基胺氟化剂的稳定性虽然比DAST好， 但是工业规模的蒸馏对制备带来了很大的困难。因此，本发明人等不对其进行蒸镏就使用作为a， a-二氟烷基胺氟 化剂的N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)二乙基胺进行各种醇衍生物的氟化时， 产生了大量作为副产物的氯化物。这些氯化物与作为目的物的氟化物 的沸点以及熔点接近，所以进行精制是非常费力的。专利文献l: PCT申请WO 02 /38541号小册子 非专利文献1: Bull. Chem. Soc. Jpn, 52 ( 11 ) ,3377 ( 1979) 非专利文献2: Zh. Obshch. Khim.,29, 2159 ( 1959) 非专利文献3: Org. React, 21, 158 ( 1974)发明内容所以，本发明要解决的课题是提供一种制备高纯度氟化物的方 法，其中，使用价格低且容易处理的N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)二乙基胺，抑制副产物氯化物的产生。本发明的发明人鉴于这种现状进行了深入研究。结果发现，对仲 醇和叔醇衍生物进行氟化时，通过添加伯醇，能够高收率、高纯度地 制备氟化合物。即，本发明涉及一种氟化合物的制备方法，其是将通式(l)表 示的醇衍生物用N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙基胺进行氟化,制备通 式(2)表示的氟化合物的方法，所述通式(l)为R'RfCOH ( 1 )式(l)中，R'是氢原子、取代或未取代的烷基、芳基、烷基羰基、 烷氧羰基、芳基羰基或芳氧羰基，R2、 W表示取代或未取代的烷基、 芳基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基或芳氧羰基，或者，R1、尺2或 R3中至少两个形成一体，形成有或没有杂原子的环状结构的一部分，通式(2)为R^R2r3CF ( 2 )式(2)中，R1、 R3以及R 与上述定义相同，其特征在于，所述制备方法中添加通式(3)表示的醇衍生物， 通式(3)为R4OH ( 3 )式(3)中，R"表示取代或未取代的烷基或芳基。通过本发明，使用价格低且容易处理的N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基) 二乙基胺，抑制了副产物氯化物的生成，能够制备高纯度的氟化合物， 能够降低制备成本。 具体实施方式
下面，详细说明本发明。本发明中，作为原料使用的醇衍生物是仲醇和叔醇，是以上述通 式(1 )表示的具有羟基的化合物。上述通式(1)、 (2)和(3)中的上述烷基是指碳原子数为1~20 的烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁 基、叔丁基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、1-乙基 丙基、环己基、环戊基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二曱基丙基、 l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1,1-二曱基丁基、1.2- 二甲基丁基、1,3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3.3- 二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛 基、金刚烷基、薄荷基、降冰片烷基(norbornyl)、双环己基、正壬 基、正癸基以及正十二烷基。有时烷基可以被卣原子、氰基、芳基、 酰基、烷氧基、芳氧基、酰基氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷磺酰基、 芳基磺酰基、酰基氨基等取代基取代。另外，上述通式(1 )、 (2)以及(3)中的上述芳基是指碳原子 数为6~20的芳香族基团，可以举出例如苯基、千基、2,4,6-三甲苯基、 苯乙基、甲笨基、三苯甲基、萘基、蒽基、p引咮基以及联苯基。有时 芳基可以被烷基、卣原子、氰基、硝基、酰基、烷氧基、芳氧基、酰 基氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基等 取代基取代。另外，上述通式(1)和(2)中的上述烷基羰基是指碳原子数为 2~20的烷基羰基，烷基羰基也可与上述烷基的情况同样地举例，并且可取代有同样的取代基。另外，上述通式(1)和(2)中的上述烷氧羰基是指碳原子数为 2~20的烷氧羰基，烷氧羰基也可与上述烷基的情况同样地举例，并且可取代有同样的取代基。另外，上述通式(1)和(2)中的上述芳基羰基是指碳原子数为 7 20的芳基羰基，芳基羰基也可与上述芳基的情况同样地举例，并且可取代有同样的取代基。另外，上述通式(1)和(2)中的上述芳氧羰基是指碳原子数为 7~20的芳氧羰基，芳氧羰基也可与上述芳基的情况同样地举例，并且可取代有同样的取代基。R1、 W和R3还可以其中至少两个形成一体，形成有或没有杂原 子的环状结构的一部分。作为取代基，可以举出例如环戊基、环己基、 吡咯烷基、金刚烷基、降冰片烷基、哌溱基、哌啶基、吗啉基。另外，囟原子是氟、氯、溴或碘。作为上述通式(1)的醇衍生物，优选的例子包括例如2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-2-丁醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二曱基-2-丁 醇、2-戊醇、3-戊醇、4-甲基-2-戊醇、3-己醇、环戊醇、环己醇、1-曱 基环己醇、2-曱基环己醇、四氢-4-吡喃醇、2-降冰片 (2—乂少求少氺才一AO、薄荷醇、l-金刚烷醇、2-金刚烷醇、l-苯基乙醇、 l-苯基-l-丙醇、1,2，3,4-四氢--1-萘酚、扁桃酸乙酯、2-羟基异丁酸乙 酯、N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-脯氨酸曱酯、N-千基-4-羟基-脯氨酸甲酉旨、 N-(芴基甲氧羰基)-4-羟基-脯氨酸甲酯、N-苄氧基羰基-4-羟基-脯氨酸 曱酯等。作为上述通式(2)的氟化合物，优选的例子包括2-氟丙烷、2-氟丁烷、叔-丁基氟化物、2-氟-3-曱基丁烷、2，3-二甲基-2-氟丁烷、3,3-二甲基-2-氟丁烷、2-氟戊烷、3-氟戊烷、2-氟-4-甲基戊烷、3-氟己烷、 氟代环戊烷、氟代环己烷、l-氟-l-甲基环己烷、l-氟-2-甲基环己烷、 四氢-4-氟吡喃、2-氟降冰片烯、薄荷基氟化物、l-氟金刚烷、2-氟金 刚烷、l-氟-l-苯基乙烷、l-氟-l-苯基丙烷、l-氟-l,2,3,4-四氢-萘、a-氟苯基醋酸乙酯、2-氟异丁酸乙酯、N-(叔丁氧羰基)-4-氟-脯氨酸甲酉旨、 N-卡基-4-氟-脯氨酸甲酯、N-(芴基甲氧羰基)-4-氟-脯氨酸曱酯、N-, 氧基羰基-4-氟-脯氨酸甲酯等。作为上述通式(3)的醇衍生物，优选的例子包括曱醇、乙醇、1-丙醇、l-丁醇、3-甲基-l-丁醇、3,3-二曱基-1-丁醇、l-戊醇、4-甲基-1-戊醇、l-己醇、苯曱醇。其中，特別优选的是曱醇、乙醇。本发明中，所使用的氟化剂N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙基胺可 以用Org. React,21,158 ( 1974 )记载的方法进行制备。件下进行。可以使用的溶剂无特别限定，只要其是非质子性溶剂且对 氟化反应无活性即可，优选的例子包括戊烷、己烷等烃类；丙酮、甲 基乙基酮、曱基异丁基酮等酮类；二氯甲烷、二溴曱烷、氯仿、溴仿、 四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷等卤化烃类；二曱基醚、二 乙基醚、1,4-二嗜烷、四氢呋喃等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃 类；乙腈、环丁砜、N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二曱基甲酰胺、二曱基 亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基咪唑啉二酮等非质子性极性溶剂 等。这些溶剂可以单独Y吏用，也可两种以上组合^f吏用。这些之中特別 优选的是氯仿、二氯曱烷、四氢呋喃或乙腈。作为氟化反应的方法，将上述通式(1)和(3)的醇衍生物加入 反应器，必要时还加入溶剂，进行搅拌。进而，添加N,N-二乙基-2二 氯-1,1,2-三氟乙基胺或溶解在溶剂中的N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙 基胺，然后进行搅拌。加料顺序可以如下往N,N-二乙基-2-氯-1，1,2-三氟乙基胺和上述 通式(3)的醇衍生物中或者往溶解在溶剂中的N,N-二乙基-2-氯-l,1,2-三氟乙基胺和上述通式(3)的醇衍生物中添加上述通式(1)的醇衍 生物或者溶解在溶剂中的上述通式(1)的醇衍生物。另外，N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙基胺还可以是在体系中使之产生的。至于上述通式(3)醇衍生物的添加量，优选相对通式(l)表示的 醇衍生物的摩尔比为0.01 ~0.5，更优选摩尔比为0.1 ~0.3。至于N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙基胺的使用量，只要其是上述 通式(1)的醇衍生物加上上述通式(3)的醇衍生物的理论量以上， 则没有特别对其限定，优选的是，相对上述通式(l )的醇衍生物加上 上述通式(3)的醇衍生物的理论量1摩尔，其使用量为1~10摩尔， 更优选为1.1 ~2摩尔。对N,N-二乙基-2-氯-l,l,2-三氟乙基胺添加时的温度没有特別限 制，通常为-40°C ~ IO(TC,更优选的是-l(TC ~50°C。氟化的熟成温度只要为10。C 100。C,没有特别对其进行限定， 但优选的是l(TC ~ 5CTC。适当选择搅拌速度，以使充分进行搅拌。对反应时间没有特别限定，通常反应在1 ~24小时内完成。 可通过常规方法从该反应液中得到所需的反应产物。 实施例 下面通过实施例具体i兌明本发明，^旦本发明不仅限于这些实施 例。下面给出实施例、比较例使用的化合物的名称及其缩写。CTT: N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)二乙基胺另外，反应液是使用气相色谱法(GL Sciences社生产的TC-1,30m,或者GL Sciences社生产的CP-Si 18CB,50m)分析的。另外，氯化物含量(重量％)是用(氯化物/氟化物)x 100算 出的。另外，目的物的收率是根据19F-NMR的积分值确定的。 实施例1将环戊醇(4.31g、 5Ommo1)和曱醇(0.24g、 7.5mmo1)溶解在氯 仿(12g)中，保持反应液的温度在O'C以下，在此状态下加入CTT (14.22g、 75mmo1)。其后，将反应液升温到30。C，搅拌15小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.5重量％ )。其后， 在反应液中加入水，进4亍分液、浓缩，以78%的收率得到氟代环戊烷。 实施例2将环戊醇(4.31g、 5Ommo1)和曱醇(0.24g、 7.5mmo1 )溶解在二 氯曱烷(16g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT (11.38g、 60mmo1)。其后，将反应液升温到25。C,搅拌20小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.2重量％ )。其后， 在反应液中加入水，进4亍分液、浓缩，以75%的收率得到氟代环戊烷。 实施例3将环戊醇(4.31g、 5Ommo1)和乙醇(0.35g、 7.5mmo1)溶解在氯 仿(20g)中，保持反应液的温度在5。C以下，在此状态下加入CTT (18.96g、 lOOmmol)。其后，将反应液升温到50°C ，搅拌12小时。 用气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.8重量％ )。其 后，在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以74%的收率得到氟代环 戊烷。实施例4将环戊醇(4.31g、 50mmo1)和曱醇(0.48g、 15mmo1)溶解在氯 仿(12g)中，保持反应液的温度在l(TC以下，在此状态下加入CTT (]4.22g、 75mmo1)。其后，将反应液升温到30。C,搅拌15小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.1重量％ )。其后， 在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以76%的收率得到氟代环戊烷。 实施例5将2-戊醇(4.41g、 50mmo1)和甲醇(0.24g、 7.5mmo1)溶解在 氯仿(18g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT (14.22g、 75mmo1)。其后，将反应液升温到3(TC,搅拌15小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.3重量％ )。其后， 在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以83%的收率得到2-氟戊烷。 实施例6将1-金刚烷醇(4.57g、 30mmo1)和曱醇(0.14g、 4.5mmo1)溶 解在氯仿(30g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入 CTT (8.53g、 45mmo1)。其后，将反应液升温到50°C,搅拌15小时。 用气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.2重量％ )。其 后，在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以87%的收率得到1-氟金 刚烷。实施例7将扁桃酸乙酯(5.41g、 30mmo1)和曱醇(O.Mg、 4.5mmo1)溶解 在氯仿(12g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT (8.53g、 45mmo1)。其后，将反应液升温到30°C,搅拌15小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.5重量％)。在反 应液中加入水，进行分液、浓缩，以率88%的收率得到ot-氟苯基醋 酸乙酯。实施例8将2-羟基异丁酸乙酯(3.96g、 30mmo1)和甲醇(0.14g、 4.5mmo1) 溶解在氯仿(16g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加 入CTT (8.53g、 45mmo1)。其后，将反应液升温到30°C，搅拌15小 时。用气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.2重量％)。 其后，在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以84%的收率得到2-氟 异丁酸乙酯。实施例9将N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-脯氨酸曱酯(4.91g、 20mmo1)和甲醇 (O.lOg、 3mmo1)溶解在氯仿(18g)中，保持反应液的温度在0。C以 下，在此状态下加入CTT (5.69g、 30mmo1)。其后，将反应液升温到 3CTC，搅拌15小时。用气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(0.3重量％)。其后，在反应液中加入水，进4亍分液、浓缩，以 86%的收率得到N-(叔丁氧羰基)-4-氟-脯氨酸曱酯。 比举交例1将环戊醇(4.31g、 50mmo1)溶解在氯仿(12g)中，保持反应液 的温度在(TC以下，在此状态下加入CTT ( 14.22g、 75mmo1 )。其后， 将反应液升温到3CTC,搅拌15小时。用气相色谱法确认到反应结束 后，算出氯化物含量(8.6重量％)。其后，在反应液中加入水，进行 分液、浓缩，以69%的收率得到氟代环戊烷。比较例2将2-戊醇(4.41g、 50mmo1)溶解在氯仿(18g)中，保持反应液 的温度在(TC以下，在此状态下加入CTT (14.22g、 75mmo1 )。其后， 将反应液升温到30°C,搅拌15小时。用气相色谱法确认到反应结束 后，算出氯化物含量(7.5重量％)。其后，在反应液中加入水，进行 分液、浓缩，以76%的收率得到2-氟戊烷。比较例3将1-金刚烷醇(4.57g、 30mmo1)溶解在氯仿(30g)中，保持反 应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT(8.53g、 45mmo1)。其 后，将反应液升温到5(TC,搅拌15小时。用气相色谱法确认到反应 结束后，算出氯化物含量(10.6重量％ )。其后，在反应液中加入水， 进行分液、浓缩，以76%的收率得到l-氟金刚烷。比举交例4将扁桃酸乙酯(5.41g、 30mmo1)溶解在氯仿(12g)中，保持反 应液的温度在(TC以下，在此状态下加入CTT(8.53g、 45mmo1)。其 后，将反应液升温到3CTC，搅拌15小时。用气相色谱法确认到反应 结束后，算出氯化物含量(7.2重量％)。其后，在反应液中加入水， 进行分液、浓缩，以81%的收率得到a-氟苯基醋酸乙酯。比库交例5将2-羟基异丁酸乙酯(3.96g、 30mmo1)溶解在氯仿U6g)中， 保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT( 8.53g、 45mmo1)。 其后，将反应液升温到30°C,搅拌15小时。用气相色谱法确认到反 应结束后，算出氯化物含量(6.9重量％ )。其后，在反应液中加入水， 进行分液、浓缩，以78%的收率得到2-氟异丁酸乙酯。 比车交例6将N-(叔丁氧羰基4-羟基-脯氨酸甲酯(4..91g、 20mmo1)溶解在 氯仿(18g)中，保持反应液的温度在0。C以下，在此状态下加入CTT (5.69g、 3Ommo1)。其后，将反应液升温到3(TC,搅拌15小时。用 气相色谱法确认到反应结束后，算出氯化物含量(9.3重量％ )。其后， 在反应液中加入水，进行分液、浓缩，以76%的收率得到N-(叔丁氧 羰基)-4-氟-脯氨酸甲酯。工业实用性以往一直使用DAST ( 二乙基氨基硫三氟化物)进行氟化，而从 醇衍生物制备氟化合物。但是，DAST在保存和使用方面由很多限制， 工业上的氟化困难。另一方面，a，a-二氟烷基胺氟化剂价格低，所以 是适合工业上羟基氟化的试剂。但是，这些a,a-二氟烷基胺氟化剂的 制备过程中生成大量的副产物，为了用于氟化反应，需要进行蒸馏工 序。这些a,a-二氟烷基胺氟化剂的稳定性虽然比DAST好，但是进行 工业规模的蒸馏对制备带来了很大的困难。因此考虑了不对其进行蒸 馏就使用作为a,a-二氟烷基胺氟化剂的N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)二乙 基胺进行各种醇衍生物的氟化，但存在产生了大量副产物氯化物的缺 点。这些氯化物与作为目的物的氟化物的沸点以及熔点4妻近，所以进 行精制是非常费力的。但是，通过本发明使用价格低且容易处理的N-(2-氯-1,1,2-三氟乙 基)二乙基胺，抑制了副产物氯化物的生成，能够制备高纯度的氟化合 物，能够降低制备成本，其经济效果大。
权利要求
1.一种氟化合物的制备方法，其是将通式(1)表示的醇衍生物用N，N-二乙基-2-氯-1，1，2-三氟乙基胺进行氟化，制备通式(2)表示的氟化合物的方法，R1R2R3COH(1)式(1)中，R1是氢原子、取代或未取代的烷基、芳基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基或芳氧羰基，R2、R3表示取代或未取代的烷基、芳基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基或芳氧羰基，或者，R1、R2或R3中至少两个形成一体，形成有或没有杂原子的环状结构的一部分，R1R2R3CF(2)式(2)中，R1、R2以及R3与上述定义相同，其特征在于，所述制备方法中添加通式(3)表示的醇衍生物，R4OH(3)式(3)中，R4表示取代或未取代的烷基或芳基。
2. 根据权利要求1所述的氟化合物的制备方法，其中，相对于 通式(1 )表示的醇衍生物，添加摩尔比为0.01-0.5的通式(3)表示的醇衍生物。
3. 根据权利要求1或2所述的氟化合物的制备方法，其中，通 式(3)表示的醇衍生物的W是曱基或乙基。
全文摘要
本发明提供一种制备高纯度氟化合物的方法，其中，使用价格低且容易处理的N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙基胺，抑制副产物氯化物的生成，制备高纯度的氟化合物。所述氟化合物的制备方法是将通式(1)表示的醇衍生物用N，N-二乙基-2-氯-1，1，2-三氟乙基胺进行氟化，制备通式(2)表示的氟化合物的方法，通式(1)中，R¹表示氢原子、取代或未取代的烷基等，R²、R³表示取代或未取代的烷基等，通式(2)中，R¹、R²以及R³与上述定义相同，其特征在于，所述制备方法中添加通式(3)表示的醇衍生物，通式(3)中，R⁴表示取代或未取代的烷基或芳基。R¹R²R³COH(1)R¹R²R³CF(2)R⁴OH(3)
文档编号C07C17/16GK101151232SQ200680010209
公开日2008年3月26日 申请日期2006年3月22日 优先权日2005年3月28日
发明者兼崎浩树, 河田恒佐, 渡部昭雄, 近藤典久 申请人:东曹氟技术株式会社