螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途的制作方法

专利名称：螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途的制作方法
专利说明螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途 发明领域 本发明涉及螺杂环化合物。具体地，本发明涉及如下的螺杂环化合物，其为钠通道阻断剂且因此可用于治疗诸如疼痛等钠通道介导的疾病或疾病状态以及与钠通道介导相关的其它疾病和疾病状态。

背景技术：
电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中产生动作电位的跨膜蛋白为正常感觉、情感、思考及动作所必需的成分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，Vol.409，pp.988-990)。这些通道由约260kDa的经高度加工的α亚基结合辅助的β亚基组成。形成孔的α亚基对于功能表达已经足够，但通道门控的动力学及电压依赖性通过β亚基修饰(Goldin等人，Neuron(2000)，Vol.28，pp.365-368)。每一α亚基含有四个同源结构域I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。钠通道的α-亚基的相对分子量为260,000，该α亚基形成离子传导孔且含有调节钠离子传导的电压传感器。电生理记录、生化纯化及分子克隆已鉴定了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu，F.H.等人，SciSTKE(2004)，253；和Yu，F.H.等人，Neurosci.(2003)，207577-85)。
钠通道的特征包括当跨兴奋细胞质膜的电压去极化时快速活化及失效(电压依赖的门控)，以及钠离子通过蛋白结构内部的传导孔的有效及选择性传导(Sato，C.等人，Nature(2001)，4091047-1051)。在负的或超极化膜电位处，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开启然后失效。通道仅在开启状态传导电流，且一旦失效，则在其能够再度开启之前需回复到静止态，该静止态为膜超极化所偏爱。不同的钠通道亚型在其活化和失效的电压范围以及其活化和失效动力学上不同。
钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示涉及许多重要的身体功能。该领域的研究已鉴定了导致通道功能和活性的主要改变的α亚基变体，所述主要改变最后会造成主要的病理生理学疾病状态。就功能而言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点，Nav1.1和Nav1.2在脑中高度表达(Raymond，C.K.等人，J. Biol.Chem.(2004)，279(44)46234-41)且对于正常脑功能很重要。人类中Nav1.1及Nav1.2突变导致严重癫痫状态且在某些情况下会造成智力下降(Rhodes，T.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)；11147-52；Kamiya，K.等人，J. Biol.Chem.(2004)，24(11)2690-8；Pereira，S.等人，Neurology(2004)，63(1)191-2)。同样地，这两个通道已经被认为是治疗癫痫的经证实的靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。
Nav1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经证明其在大鼠神经系统受损后在背角感觉神经元中上调节(Hains，B.D.等人，J.Neurosc.(2003)，23(26)8881-92)。许多该领域的专家也认为Nav1.3为疼痛治疗的可能靶点(Lai，J.等人，Curr.Opin.Neurobiol.(2003)，(3)291-72003；Wood，J.N.等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)55-71；Chung，J.M.等人，Novartis Found Symp.(2004)，26119-27；讨论27-31，47-54)。
Nav1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深刻的影响(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)，(9)769-70)。因此，该通道能够被认为是治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。
心脏钠通道Nav1.5主要在心室和心房中表达(Raymond，C.K.，etal.，op.cit.)，且能够在窦房结、心室结中发现且可能在Purkinje细胞中发现。心脏动作电位的快速上升及经过心脏组织的快速脉冲传导是因为Nav1.5开启。因此，Nav1.5对心律失常的发生有重要作用。人Nav1.5的突变造成多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、Brugada综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征(SUNDS)及婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)173-9)。钠通道阻断剂疗法已经被广泛地用于治疗心律失常。于1914年发现的第一种抗心律失常药物奎尼丁被归类为钠通道阻断剂。
Nav1.6编码在中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突的Ranvier结中的大量、广泛分布的电压门控钠通道(Caldwell，J.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)5616-20)。虽然尚未在人中检测到突变，但认为Nav1.6在与多发性硬化相关的综合征表现中起作用，且被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，M.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(21)8168-73)。
Nav1.7最初克隆自嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，941527-1532)。其以高水平存在于小直径神经元的生长锥提示其可能在感受伤害信息的传输中起作用。此点已经受到本领域专家的挑战，因为Nav1.7也在与自主系统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.，et al.，EMBO J.(1995)，14(6)1084-90)，且同样地被暗示涉及自主过程。通过产生Nav1.7的无效突变证明了自主功能中的未言明的作用；删除所有感觉和交感神经元中的Nav1.7造成致死性围产期表型(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(34)12706-11.)。相反，通过删除主要感受伤害的感觉神经元亚组中的Nav1.7表达证明了其在疼痛机制中起作用(Nassar等人，op.cit.)。Nav1.7阻断物在神经元亚组中活跃的更多支持来自以下发现已经显示原发性红斑肢痛和家族性直肠疼痛两种人类遗传性疼痛疾病状态被定位到Nav1.7(Yang，Y.等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3)171-4)。
Nav1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)。对于Nav1.8没有确定的人类突变。然而，Nav1.8-无效突变小鼠能够存活、可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛缺失、有害温度感受的小缺损及炎性痛觉过敏的延迟发展启示研究者Nav1.8在疼痛的信号传导中起主要作用(Akopian，A.N.等人，Nat.Neurosci.(1999)，2(6)541-8)。对该通道的阻断作为疼痛的潜在治疗而被广泛接受(Lai，J等人，op.cit.；Wood，J.N.等人，op.cit.；Chung，J.M.等人，op.cit.)。公布的PCT专利申请WO03/037274A2描述了用于通过阻断与所示症状的发病或复发有关的钠通道来治疗中枢和周围神经系统疾病状态，尤其是疼痛和慢性疼痛的吡唑酰胺和磺胺。公布的PCT专利申请WO03/037890A2描述了用于通过阻断与所示症状的发病或复发有关的钠通道来治疗中枢和周围神经系统疾病状态，尤其是疼痛和慢性疼痛的哌啶。这些发明的化合物、组合物及方法对于通过抑制流经包含PN3(Nav1.8)亚基在内的通道的离子流动来治疗神经性疼痛或炎性疼痛尤其有用。
Dib-Hajj，S.D.等人公开了对河豚毒素不敏感的周围钠通道Nav1.9(参见Dib-Hajj，S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)8963-8)。已经证明Nav1.9是神经营养因子(BDNF)引起的去极化和兴奋的基础，且显示其为电压门控钠通道超家族中唯一经配体介导的成员(Blum，R.，Kafitz，K.W.，Konnerth，A.，Nature(2002)，419(6908)687-93)。此通道的局限的表达模式使其成为疼痛治疗的候选靶点(Lai，J等人，op.cit.；Wood，J.N等人，op.cit.；Chung，J.M.等人，op.cit.)。
NaX为推定的钠通道，其并未显示经电压门控。除在肺、心脏、背根神经节及周围神经系统的Schwann细胞中表达外，NaX被发现于CNS有限区域中的神经元和室管膜细胞中，尤其在涉及体液自稳的室周器官中(Watanabe，E.等人，J. Neurosci.(2000)，20(20)7743-51)。NaX-无效小鼠在既缺水又缺盐的条件下显示对高渗盐水的异常摄取。这些发现提示NaX在体液钠水平的中枢感觉及盐摄取行为的调节中起重要作用。其表达模式和功能提示其作为治疗囊性纤维化和其它相关盐调节疾病的靶点。
使用用于降低脑部某些区域中神经元活性的钠通道阻断剂河豚毒素(TTX)的研究显示其在治疗成瘾方面的潜在用途。伴药刺激在大鼠中引起药物渴望以及成瘾和药物追求行为的复发。基底外侧杏仁核(BLA)的功能完整性为由古柯碱条件刺激引起的古柯碱追求行为的恢复所必需，但对于由古柯碱本身引起的则并非必需。BLA在海洛因追求行为的恢复中起类似作用。在大鼠模型中，TTX诱导的BLA失活消除由条件或海洛因诱导的消失的海洛因追求行为的恢复(Fuchs，R.A.和See，R.E.，Psychopharmacology(2002)160(4)425-33)。
此紧密相关的蛋白家族长期以来被认为是治疗性介入的靶点。钠通道是多种药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常剂、抗惊厥药及局部麻醉剂(Clare，J.J.等人，Drug Discovery Today(2000)，5506-520)。所有作用于钠通道的现有试剂在α亚基上均有受体位置。已经鉴定了神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.等人，Biochimie(2000)，Vol.82，pp.883-892)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂及相关抗癫痫剂及抗心律失常剂与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点结合(Catterall，W.A.，Neuron(2000)，2613-25)。来自四个结构域中至少三个的S6片段中的氨基酸残基对此复合药物受体位点有作用，而IVS6片段起支配作用。这些区域高度保守且因此迄今已知的大部分钠通道阻断剂与所有通道亚型以类似效能相互作用。尽管如此，已经有可能生产具有治疗选择性及足够的治疗窗口以治疗癫痫(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)及某些心律失常(例如利多卡因、妥卡胺及美西律)的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效能及治疗指数并非最理想且限制了这些化合物在理想上适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。
急性和慢性疼痛的治疗 药物治疗为治疗包括初生儿、婴儿及小孩在内的所有年龄组的急性和慢性疼痛的主要方法。疼痛药物经美国疼痛协会(American PainSociety)分成三种主要类型1)非阿片类镇痛药-醋氨酚以及非甾醇抗炎药物(NSAIDs)，包括水杨酸盐(例如阿司匹林)，2)阿片类镇痛药及3)辅镇痛药。
非阿片类镇痛药如醋氨酚及NSAIDs对包括手术、外伤、关节炎和癌症在内的多种原因造成的急性和慢性疼痛有用。因为醋氨酚缺乏抗炎活性，所以指明NSAIDs用于涉及炎症的疼痛。阿片类也缺乏抗炎活性。所有NSAIDs均抑制环加氧酶(COX)，因此抑制前列腺素合成并降低炎性疼痛反应。至少有两种COX同工酶，COX-1和COX-2。常用的非选择性COX抑制剂包括布洛芬和萘普生。对在血小板、胃肠道、肾脏及大部分其它人组织中发现的COX-1的抑制被认为与例如胃肠出血等副作用有关。诸如塞来昔布、伐地昔布和罗非昔布等选择性COX-2 NSAIDs的发展具有非选择性NSAIDs的优点且在肠及肾脏中具有降低的副作用谱。然而，证据显示长期使用某些选择性COX-2抑制剂会导致增加发生中风的风险。
基于包括重复疼痛评估的与疼痛有关的病史及身体检查，美国疼痛协会开始推荐使用阿片类镇痛药。由于与阿片类使用相关的广泛副作用谱，因此治疗应包括诊断、综合跨学科治疗计划和对病患适当地持续监控。还建议将阿片类加于非阿片类中以治疗对单独非阿片类没有反应的急性疼痛和与癌症相关的疼痛。阿片类镇痛药作为中枢和周围神经系统中的μ及κ类型的特定受体的激动剂。根据阿片类及其组方或给药方式，持续时间可长可短。所有阿片类镇痛药均有造成呼吸抑制、肝衰竭、成瘾和依赖的风险，且因此对于长期或慢性疼痛治疗并不理想。
许多其它类型的药物可以提高阿片类或NSAIDs的效果，在某些情况下具有独立镇痛活性，或抵消镇痛药的副作用。不管这些药物具有哪种作用，其总称为″辅镇痛药″。三环化物抗忧郁药、抗癫痫药、局部麻醉药、糖皮质激素、骨骼肌弛缓药、抗痉挛剂、抗组胺、苯并二氮类、咖啡因、局部用药剂(例如辣椒碱)、右旋安非他明和吩噻嗪均在临床上作为佐治疗剂或单独用于疼痛治疗。在治疗疼痛疾病状态中抗癫痫药物尤其成功。例如，其治疗靶点尚未确认的加巴喷丁被指明用于神经性疼痛。尝试其它临床试验以建立中枢神经性疼痛可能对诸如钙、钠和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)通道阻断剂的离子通道阻断剂有反应。目前正在发展的为治疗神经性疼痛的低亲和性NMDA通道阻断剂。文献提供支持在神经性疼痛的治疗中使用NMDA拮抗剂的大量临床前电生理证据。这些试剂还可能用于在对阿片类镇痛药发生耐受之后控制疼痛，尤其在癌症患者中。
全身性镇痛药如NSAIDs及阿片类与仅作为局部镇痛药/麻醉药的治疗剂区分。公知的局部麻醉剂如利多卡因(lidocaine)和赛罗卡因(xylocaine)均为在全身给药时能够致命的非选择性离子通道阻断剂。非选择性钠通道阻断剂的良好描述见于Madge，D.等人，J. Med.Chem(2001)，44(2)115-37。
已知若干用作抗痉挛剂或抗忧郁药的钠通道调节剂，例如卡马西平、阿米替林、拉莫三嗪和利鲁唑，所有均靶向脑部河豚毒素敏感(TTX-S)的钠通道。这些TTX-S试剂有限制剂量的副作用，包括头昏、运动失调及嗜睡，主要是因为作用于脑部的TTX-S通道。
钠通道在疼痛中的作用 钠通道在维持正常及病理状态中具有多种作用，包括长期以来已经认识到作用电压门控钠通道在产生异常神经元活性及神经性或病理性疼痛中的作用(Chung，J.M.等人)。外伤或疾病后的周围神经损伤能够导致钠通道活性改变和异常传入活性的发展，包括来自轴索切断的传入和敏化的完整伤害感受器自发活性的异位放电。这些改变能够产生对正常无害刺激的长期异常超敏反应或异常性疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛、慢性腰痛、幻肢痛、及因癌症和化疗造成的疼痛、慢性骨盆痛、复杂区域疼痛综合征以及相关神经痛。
通过使用诸如加巴喷丁以及更近期的普瑞巴林药物作为短期第一线治疗来治疗神经性疼痛症状已经获得某种程度的成功。然而，神经性疼痛的药物治疗一般来说成功率有限，对常用的疼痛减轻药物如NSAIDS及阿片反应极小。因此，仍然需要新的治疗方法。
临床上仅有有限数量的具有最小副作用的潜在有效的钠通道阻断剂。尚未满足对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关病理状态且无不利副作用的医药需求。本发明提供满足这些重要需求的化合物、使用方法以及包含这些化合物的组合物。
发明的简要描述 本发明涉及用于治疗和/或预防例如疼痛等钠通道介导的疾病或疾病状态的螺杂环化合物。本发明化合物还用于治疗其它钠通道介导的疾病或疾病状态，包含但不限于中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁症及双相性精神疾病；心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿综合征和肌肉麻痹或生理性强直；抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护作用；以及离子通道病(channelopathies)如红斑性肌肉痛(erythromyalgia)及家族性直肠痛综合征。
因此，本发明的一方面提供通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
其中 p为1至4； j及k均独立地为0、1、2或3； Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-； R1a为氢或-OR5；

为稠合的杂芳环或稠合的杂环； R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义； R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基 烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；或当R4和R5R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接 的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，优选为人类中疼痛的方法，其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或减轻疾病、疾病状态或障碍的严重性的方法，其中所述患病状态涉及NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一种或多种的活化或活动过强。
另一方面，本发明提供治疗钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，例如与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、后疱疹性神经痛、eudynia、热敏感性、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合征、克隆氏病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双向抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性及全身性强直发作、多动腿综合征、心律失常、肌纤维痛、因中风或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动。
另一方面，本发明提供通过抑制哺乳动物，优选为人类中经过电压门控钠通道的离子通量，以治疗钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供包含上述本发明化合物与药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中包含在药物可接受载体中的本发明化合物，并且其量在给予动物，优选为哺乳动物，最优选为人类时，有效地治疗与疼痛有关的疾病或疾病状态。
另一方面，本发明提供与本发明中一种或多种其它化合物或一或多种其它已接受的疗法或其任意结合相结合的药物疗法，以提高现有或未来药物疗法的功效，或降低与已接受疗法有关的副作用。在一个实施方案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立的或未来的疗法相结合的药物组合物，用于本发明中所列的指示。
发明详述 定义 本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号指示在所指示的化学基团存在的碳原子总数。例如，C7-C12烷基描述如下文所定义的具有总共7至12个碳原子的烷基基团，而C4-C12环烃基烷基描述如下文所定义的具有总共4至12个碳原子的环烃基烷基基团。简写符号中的碳总数不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。例如，下列术语具有所指示的含义 “C1-C10烷基”是指如下文所定义的含有一至十个碳原子的烷基。C1-C10烷基可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。
“C2-C12炔基”是指如下文所定义的含有二至十二个碳原子的炔基。C2-C12炔基可任选地如下文对烯基基团所定义的那样被取代。
“C1-C12烷氧基”是指如下文所定义的含有一至十二个碳原子的烷氧基。C1-C12烷氧基的烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。
“C2-C12烷氧基烷基”是指如下文所定义的含有二至十二个碳原子的烷氧基烷基。C2-C12烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。。
“C7-C12芳烷基”是指如下文所定义的含有七至十二个碳原子的芳烷基。C7-C12芳烷基的芳基部份可任选地如下文对芳基基团所定义的那样被取代。C7-C12芳烷基的烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。
“C7-C12芳基烯基”是指如下文所定义的含有七至十二个碳原子的芳基烯基。C7-C12芳基烯基的芳基部份可任选地如下文对芳基基团所定义的那样被取代。C7-C12芳基烯基的烯基部份可任选地如下文对烯基基团所定义的那样被取代。
“C3-C12环烃基”是指如下文所定义的含有三至十二个碳原子的环烃基。C3-C12环烃基可任选地如下文对环烃基基团所定义的那样被取代。
“C4-C12环烃基烷基”是指如下文所定义的含有四至十二个碳原子的环烃基烷基。C4-C12环烃基可任选地如下文对环烃基基团所定义的那样被取代。
除前述外，当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义 “胺基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚胺基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“酮基”是指＝O取代基。
“硫酮基”是指＝S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确述及，烷基可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中各上述取代基为未取代的，除非另外指出。
“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确述及，烯基可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中各上述取代基为未取代的，除非另外指出。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性，且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部份，并且通过单键连接至所述基团。亚烷基链对分子其余部份及对该基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烷基链可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。
“亚烯基”与“亚烯基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部份，及通过双键或单键连接至所述基团。亚烯基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烯基链可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个叁键，且具有二至十二个碳原子，例如亚丙炔基、正-亚丁炔基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部份，及通过双键或单键连接至所述基团。亚炔基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚炔基链可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。
“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个叁键，具有二至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外明确述及，炔基可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。
“C2-C12炔基”是指如上述定义的含有二至十二个碳原子的炔基。C2-C12炔基可任选地如上文对炔基所定义的那样被取代。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子。烷氧基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“C1-C12烷氧基”是指如上定义的含一至十二个碳原子的烷氧基。C1-C12烷氧基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra基团，其中每一Ra独立地为如上文定义的烷基。氧原子可键合至任一个烷基中的任何碳。烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“C2-C12烷氧基烷基”是指如上定义的含二至十二个碳原子的烷氧基烷基。C2-C12烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有6至19个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基基团包括但不限于如芴基、苯基及萘基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语“芳基”或字首“芳-”(如在″芳烷基″中)意为包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。
“芳烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra为如上文定义的烷基基团，且Rb为如上文定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳基可任选地如上文所定义的那样被取代。
“C7-C12芳烷基”是指含七至十二个碳原子的如上述定义的芳烷基基团。C7-C12芳烷基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。C7-C12芳烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“芳氧基”是指式-ORb基团，其中Rb为如上文定义的芳基。芳氧基的芳基部份可任选地如上文所定义的那样被取代。
“芳基烯基”是指式-RcRb基团，其中Rc为如上文定义的烯基，且Rb为一个或多个如上文定义的芳基，其可任选地如上文所定义的那样被取代。芳基烯基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。芳基烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基基团所定义的那样被取代。
“C7-C12芳烯基”是指含七至十二个碳原子的上述定义的芳烯基。C7-C12芳烯基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。C7-C12芳烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基基团所定义的那样被取代。
“芳烷氧基”是指式-ORb基团，其中Rb为如上文定义的芳烷基。芳烷氧基的芳烷基部份可任选地如上文所定义的那样被取代。
“环烃基”是指稳定的非芳族单环或多环烃基，仅由碳与氢原子组成，其可包含经稠合或桥接的环系统，具有三至十五个碳原子，优选为具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和的，并通过单键连接至分子的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确述及，术语“环烃基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的环烃基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。
“C3-C12环烃基”是指具有三至十二个碳原子的上述定义的环烃基。C3-C12环烃基可任选地如上文对环烃基所定义的那样被取代。
“环烃基烷基”是指式-RaRd基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rd为如上文定义的环烃基。烷基与环烃基可任选地如上文所定义的那样被取代。
“C4-C12环烃基烷基”是指具有四至十二个碳原子的上述定义的环烃基烷基。C4-C12环烃基烷基可任选地如上文对环烃基烷基所定义的那样被取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。
“稠合”是指与本发明化合物中存在的环结构稠合的任何本文所述的环结构。若稠合的环为杂环或杂芳环，则成为稠合的杂环或稠合的杂芳环部份的已存在环结构上的任何碳原子均可以被氮原子置换。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部份或完全饱和。这些杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啉烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-酮基-硫代吗啉基及1，1-二酮基-硫代吗啉基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂环基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的如上文所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为O至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。
“杂环基烷基”是指式-RaRe基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Re为如上文定义的杂环基或杂环，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在该氮原子上连接至烷基。杂环基烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。杂环基烷基的杂环基部份可任选地如上文对杂环基所定义的那样被取代。
“杂芳基”或“杂芳基环”是指5-至18-元芳香族环基团，其包含三至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。对于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并

唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、1，4-苯并二

烷基、苯并萘并呋喃基、苯并

唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧戊环基、苯并二

烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异

唑基、萘基、二氮杂萘基、二唑啉基、2-酮基氮杂基、

唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩

嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基(quinolinyl)、奎宁环基、异喹啉基(isoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(即噻吩基)。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂芳基”意为包括任选地被一个或个多个取代基取代的如上文定义的杂芳基，所述取代基选自烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为O至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。
“杂芳烷基″是指式-RaRf基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rf为如上文定义的杂芳基或杂芳环基。杂芳烷基的杂芳基部份可任选地如上文对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。
“杂芳基烯基”是指式-RbRf基团，其中Rb为如上文定义的烯基，且Rf为如上文定义的杂芳基或杂芳环基。杂芳基烯基的杂芳基部份可任选地如上文对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳基烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基所定义的那样被取代。
“三卤代烷基”是指如上文定义的烷基，其被三个如上文定义的卤素取代，例如三氟甲基。三卤代烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。
“三卤代烷氧基”是指式-ORg基团，其中Rg为如上文定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部份可任选地如上文对三卤代烷基所定义的那样被取代。
“痛觉丧失”是指回应正常情况下引起疼痛的刺激时不存在疼痛感。
“异常性疼痛”是指正常情况下无害的感觉，如压力或轻微接触，被感觉为极端疼痛的疾病状态。
“前药”是为了表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合物的药物可接受代谢前体。前药当被给予有需要的患者时可以是无活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速地转变成本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24，(Elsevier，Amsterdam))。
关于前药的讨论提供于Higuchi，T.，et al，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems(前药作为新型传递体系)″，A.C.S.Symposium Series，Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，此两者均全部以参考文献的形式并于本文。
术语“前药”还意味着包括当这些前药被给予哺乳动物对象时，会在体内释放出本发明活性化合物的任何共价结合的载体。本发明化合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备，其方式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质被分裂成为本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、胺基或巯基结合在任何基团上，当本发明化合物的前药被给予哺乳动物对象时，其发生分裂以分别形成自由羟基、自由胺基或自由巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇官能团的醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中所公开的发明的目的还包含所有同位素标记的式(I)的药物可接受化合物，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换。可被掺入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。这些放射性标记化合物可通过表征例如在钠通道上的作用位置或模式，或表征对钠通道上的药理学重要作用位置的结合亲和力而用于帮助测定或测量化合物的效力。某些以同位素标记的式(I)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即3H与碳-14，即14C，由于其易于掺入及现成的检测方法，故而特别可用于此目的。
以较重的同位素如氘，即2H取代，由于其更高的代谢稳定性而可以提供某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且因此在某些情况中优选。
以正电子发射同位素如11C、18F、15O及13N取代，可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检验底物受体占领。同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员熟悉的常规技术或通过下文的实施例与制备中所述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的未经标记的试剂而制备。
本文中所公开的发明还意味着包含所公开化合物的体内代谢产物。主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等得到这些产物。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间，这段时间足以产生其代谢产物。这些产物通常以下述方式确认，将本发明的放射性标记化合物以可检测剂量给予动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够时间发生新陈代谢，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
“稳定化合物”与“稳定结构”是为了表示足够稳健而以有用纯度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物，如野生动物等。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如“被任选地取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
“药物可接受载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机酸类及有机酸类形成，该无机酸类如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，该有机酸类如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二-甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真实溶剂化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加上一部份偶发溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对钠通道介导的疾病或疾病状态的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖对患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物，优选为人中的所关注的疾病或疾病状态的治疗，且包括 (i)防止疾病或疾病状态发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时； (ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发展； (iii)缓解疾病或疾病状态，即引起所述疾病或疾病状态的消退；或 (iv)缓解由此疾病或疾病状态导致的症状，即缓解疼痛而不是处理根本的疾病或疾病状态。
本文中所用的术语“疾病”与“疾病状态”可交换使用，或者，可为不同，在于该特定疾病或疾病状态可能不具有已知的病原体(因此尚未研究出病因学)，且其因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的特定症状组合已被临床医师确认。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本发明期望包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)的拆分。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同样地，还期望包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的化学键结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明期望涵盖各种立体异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
式(I)的中间体化合物以及前述物种的所有多晶型物及其晶癖也在本发明的范围内。
本文中使用的化学命名草案与结构图为I.U.P.A.C.命名系统的修正形式，使用ACD/命名9.07版软件程序，其中本发明化合物在本文中称为中心核结构的衍生物。对本文所使用的复杂化学名称，取代基命名在其所连接的基团前面。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中确认了所有的化学键，除了某些被假定为结合有足够氢原子以完成价态的碳原子。
因此，例如通式(I)化合物，其中p为1，j为0，k为1，Q为-O-，R1为戊基，R2为氢，R3a及R3d均为氢，R3b及R3c与其所连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环，且

为稠合的吡啶环，即下式化合物
在本文中命名为1′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮。
本发明的实施方案 在上文的发明简要说明中提出的本发明各方面中，某些实施方案为优选的。
因此，本发明的一个实施方案涉及上文发明简要说明中提出的通式(I)化合物，其中 p为1或2； j及k中至少一个为1，另一个为0或1； Q为-O-；

为稠的杂芳基环； R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n各自独立地为1或2； 且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义； R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为选自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基及噻吩基的稠合的杂芳基环； R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2； 或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的吡啶环； R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的吡啶环； R1为氢或烷基； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案为通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的吡啶环； R1为氢或烷基； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的吡啶环； R1为戊基； 每一R2均独立地选自氢； R3a和R3d均为氢；且 R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的噻吩环； R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的噻吩环； R1为氢或烷基； 或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中 R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且 R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基； 或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11， 其中 每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基； 每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN； R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5； 且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环； 每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基； 或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且 每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或 直链或支链的亚炔基链；及 每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物，其中 p为1或2； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的噻吩环； R1为氢或烷基； 每一R2均独立地选自氢和烷基； R3a和R3d均为氢； R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
本发明的另一实施方案涉及通式(I)化合物，其中 p为1； j为0且k为1； Q为-O-；

为稠合的噻吩环； R1为戊基； 每一R2均独立地选自氢； R3a和R3d均为氢；且 R3b和R3c与其所直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
通式(I)化合物的具体实施方案更详细地描述于下文本发明化合物的制备中。
本发明化合物的应用与测试 本发明涉及化合物、药物组合物及应用这些化合物与药物组合物以治疗钠通道介导的疾病的方法，所述疾病优选为与疼痛有关的疾病、中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁及双相性精神障碍；心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道病变如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征，其方式是对需要这些治疗的患者给予有效量的钠通道阻断剂调节剂尤其是抑制剂。
大体上，本发明提供治疗患者或保护患者免于发展钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)的方法，其包括对有需要的动物，如哺乳动物，尤其是人患者给予治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压依赖钠通道的活性。
本发明化合物在介导，尤其是抑制钠通道离子通量的一般价值可使用下文在生物学测定部分中所述的测定方法测定。或者，化合物治疗疾病状态与疾病的一般值可在用于证实化合物治疗疼痛功效的工业标准动物模型中确立。已发展了人类神经病原性疼痛状态的动物模型，其在持续一段时间内导致可通过感觉检查评估的可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼痛)。通过建立存在的机械、化学及温度诱导的异常性疼痛与痛觉过敏的程度，可以模拟在人中观察到的数种病理生理疾病状态，以允许评估药物疗法。
在周围神经损伤的大鼠模型中，受伤神经中的异位活性与疼痛的行为迹象对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因经静脉给药，可在不影响一般行为与运动功能的浓度下抑制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.and Chen，L.L，Pain(2000)，877-17)。这些大鼠模型中有效剂量的allimetric测量，转化成类似在人中显示有效的剂量(Tanelian，D.L.and Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)949-951)。另外，以皮肤贴片形式应用的Lidoderm利多卡因，目前为用于疱疹后神经痛用的FDA许可的治疗药物(Devers，A.andGlaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)205-8)。
钠通道阻断剂具有除疼痛之以外的临床用途。癫痫与心律失常经常为钠通道阻断剂的靶点。从动物模型得到的最近证据指出钠通道阻断剂也可在因中风或神经外伤所造成的缺血状态下及在患有多发性硬化(MS)的患者中用于神经保护(Clare，J.J.et al.，op.cit.与Anger，T.etal.，op.cit.)。
本发明化合物在哺乳动物尤其是人中调节，优选为抑制通过电压依赖钠通道的离子通量。任何这些调节，无论其为部份或完全抑制或预防离子通量，在本文中有时均称为″阻断″，且相应化合物被称为″阻断剂″。大体上，本发明化合物向下调节钠通道活性，通过阻止钠通道活性如离子通量而抑制钠通道的电压依赖活性和/或降低或预阻止钠离子通量跨过细胞膜。
本发明化合物为钠通道阻断剂，且因此可在人及其它有机体中用于治疗疾病与疾病状态，包括所有那些作为异常电压依赖钠通道生物活性的结果或者可以通过调节电压依赖钠通道生物活性而被改善的人类疾病与疾病状态。
如本文定义，钠通道介导的疾病或疾病状态是指在调节钠通道时会被改善的疾病或疾病状态，且包括但不限于疼痛，中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁及双相性精神障碍；心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道病变如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
钠通道介导的疾病或疾病状态还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗引起的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润续发的神经病、痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫疾病、哮喘、药物上瘾(例如鸦片、苯并二氮杂、安非他明、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿耳茨海默氏病、痴呆、老年记忆缺陷、科尔萨科夫综合征、再狭窄、排尿功能障碍、失禁、帕金森氏症、脑血管缺血、神经官能症、胃肠疾病、镰状细胞贫血病、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心肌缺血、长QT综合征、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻痹、血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想狂、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为病症(OCD)、恐怖症、孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃病症、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、绝血性视网膜病变、视网膜色素变性、急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、结节病、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合征、Brugado综合征、Liddle综合征、克隆氏病、多发性硬化症及与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神经病变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性运动障碍病、肌无力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌症、癫痫、部份与全面强直发作、发热性发作、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、West综合征(婴儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热综合征、痛风、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动与心室纤维性颤动及作为全身或局部麻醉剂。
本文中使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、感受伤害疼痛、自发性疼痛、神经胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内脏疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、交感反射营养不良、臂神经丛撕裂、神经源性膀胱障碍、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、与头痛有关的疾病状态、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与肠疾病和消化不良有关的疼痛，以及其组合。
本专利说明书中所确认的化合物，抑制通过电压依赖钠通道的离子通量。这些化合物优选为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静止/关闭状态具有低亲和力，而对失效状态具有高亲和力。与所述的关于其它的状态依赖性钠通道阻断剂类似(Cestèle，S.et al.，op.cit.)，这些化合物可能会与位于通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用。这些化合物也可能会与内腔外部的位点相互作用，且对经过通道孔隙的钠离子传导具有变构作用。
任何这些结果最终可能是这些化合物所提供的整体治疗效益的原因。
本发明容易地提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道调节剂。钠通道调节剂的确认可使用多种活体外与体内测定方法评估，例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂及膜片钳电生理学。
一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试剂，从而确认其作为调节剂。
Bean et al.，J.General Physiology(1983)，83613-642与Leuwer，M.et al.，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)47-54中所述的典型测定方法使用膜片钳技术，以研究通道的行为。这样的技术对本领域技术人员是已知的，且可使用现行技术将其发展为低或中通过量测定，以评估化合物其调节钠通道行为的能力。
使用已知钠通道毒素，如河豚毒素、α-蝎毒素、乌头碱、BTX等的竞争性结合测定，可适用于确认对特定钠通道具有高选择性的潜在治疗剂。在这些结合测定中BTX的使用是公知的，且被描述于McNeal，E.T.et al.，J.Med.Chem.(1985)，28(3)381-8与Creveling，C.R.et al.，Methods in Neuroscience(神经科学上的方法)，Vol.8Neurotoxins(神经毒素)(Conn PM Ed)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中。
这些检测可在细胞或者细胞或组织提取物中进行，以在天然内源环境或在重组环境中表达所关注的通道。可使用的测定包括板测定，其通过测量替代标记物如14C-胍的流入量而测量Na+流入量，或使用荧光染料如基于FRET的染料，及其它荧光测定方法而测定细胞去极化作用，还包括采用放射性标记的乌头碱、BTX、TTX或STX的放射性标记结合测定。更直接的测量可以通过手动或自动化电生理学系统实施。胍流入量测定更详细地解释于下文生物学测定部分中。
待测化合物的通量是选择筛选测定方法时的一项重要考虑。在某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通量方式。但在其它情况中，低通量可令人满意地识别有限数目化合物间的重要差异。经常必须结合不同的测定类型，以识别特定钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被接受为详细表征钠通道化合物相互作用的黄金标准，并被描述于Bean et al.，op.cit.与Leuwer，M.etal.，op.cit.。一种手动低通过量筛选(LTS)方法每天可比较2-10种化合物；一种最近开发的自动化中等通过量筛选(MTS)系统每天20-50个膜片(即化合物)；及一种来自分子装置公司(Sunnyvale，CA)的技术允许自动化高通过量筛选(HTS)每天1000-3000个膜片(即化合物)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速率。与记录相比，平面电极能够达到高电阻、细胞粘附密封，及其后的可与常规记录相比的稳定的低噪声全细胞记录。适当的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘连细胞以及自发性地于悬浮液中生长的细胞的多种细胞系与培养技术根据提供密封成功率与稳定性分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的无限增殖细胞(如HEK与CHO)可被适应至高密度悬浮培养物中。
可选择其它测定，其允许研究人员识别阻断特定通道状态，如开启状态、关闭状态或静止状态的化合物，或阻断从开启至关闭、关闭至静止或静止至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常会熟悉这些测定。
也可采用结合测定，但这些只具有有限的功能性价值与信息量。设计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或基于共焦的荧光系统，可购自Evotec OAI公司集团(Hamburg，Germany)，此两者均为HTS。
也可使用放射性通量测定。在这种测定中，通道被渥特里丁(veratridine)或乌头碱刺激而开启，并被毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离子流入的能力而识别通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]与14[C]胍盐离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate &Cytostar-T板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁板技术也已进展此方法至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，故信息量合理地良好。
又另一种形式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布，其可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(AmershamBiosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于减缓膜电位变化。化合物的荧光背景可产生某些问题。待测化合物也可直接影响细胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，故信息量合理地良好。
可使用钠染料以测量钠离子流入通过通道的速率或量。这类测定提供关于潜在通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接测量Na+流入量。CoroNa红、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入量；全部均为Na响应性染料。其可与FLIPR仪器结合使用。这些染料在筛选中的应用以前没有被描述于文献中。钙染料在此格式中也具有潜力。
在另一种测定中使用基于FRET的电压传感器以测量待测化合物直接阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统(Aurora Biosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex医药公司的一个部门)，其可结合搭配FRET染料使用，所述染料也可购自AuroraBiosciences。该测定方法测量对电压改变的亚秒响应。无需通道功能调节剂。该测定方法测量去极化作用与过度极化，并提供用于定量的比率表输出。该测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用FLEXstationTM(分子装置公司)与购自Aurora生物科技的FRET染料相结合。测试本文中所揭示化合物的其它方法，对本领域技术人员也是已知并可得的。
这些结果提供分析待测化合物与钠通道间的结构-活性关系(SAR)的基础。待测化合物核心结构上的某些取代基倾向于提供更有效抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的工具之一，用以识别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案。
然后将如此识别的调节剂在多种体内模型中测试，以测定其是否会在产生最少不利事件的前提下缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或其它疾病状态，如心律失常与癫痫。下文在生物学测定部分所述的测定可用于评估本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明的成功治疗剂将符合下列标准的部份或全部。口服利用率应在或高于20％。动物模型功效低于约0.1微克至约100毫克/千克体重，且目标人剂量为0.1微克至约100毫克/千克体重，尽管此范围外的剂量也可接受(“毫克/千克”是指被给药的对象每千克身体质量的化合物毫克数)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比率)应大于100。功效(用IC50值表示)应低于10μM，优选为低于1μM，最优选为低于50nM。IC50(“50％抑制浓度”)为在本发明的测定中，于特定时期段内，为了对通过钠通道的离子通量达到50％抑制作用所需要化合物量的测量。在胍流入量测定中，本发明化合物已证实IC-50范围为从低于1nM至低于10μM。
在本发明的另一种应用中，本发明化合物可用于体外或体内研究，作为示例试剂用于比较目的，以发现其它也可用于治疗或保护不患本文中所揭示各种疾病的化合物。
本发明的另一方面涉及在生物试样或患者中抑制NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9活性，该方法包括对患者给予通式I化合物或包含该化合物的组合物，或者使该生物试样与其接触。本文中使用的术语“生物试样”包括但不限于细胞培养物或其萃取物；得自哺乳动物或其萃取物的活组织检查物质；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
对生物试样中NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9活性的抑制，可用于本领域技术人员已知的多种目的。这些目的的实例包括但不限于生物学与病理学现象中的钠离子通道研究；及新颖钠离子通道抑制剂的比较评估。
本发明的药物组合物及给药 本发明还涉及含有本文中所公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含存在于药物可接受载体中的本发明化合物，当被给予动物，优选为为哺乳动物，最优选为人类患者时，化合物的量可有效调节，优选为抑制离子通量通过电压门控钠通道，以治疗钠通道介导的疾病，如疼痛。
可用于此处的药物组合物也含有药物可接受载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，其包含任何本身不会导致产生对接受组合物的个体有害的抗体的药剂，且其可被给予而无不适当的毒性。药物可接受载体包括但不限于液体，如水、盐水、甘油及乙醇等。药物可接受载体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论见于REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(医药科学)(Mack Pub.Co.，N.J.，现行版本)。
本领域技术人员了解如何确定用于治疗本文中所考虑的疾病与疾病状态的化合物的适当剂量。治疗剂量一般是以得自动物研究的初步证据为基础，通过在人中进行剂量范围研究而确认。剂量必须足以达到预期的治疗利益，而不会对患者产生不想要的副作用。
用于治疗钠通道介导疾病的典型用药法包括在一天或数天至高达且包含一周至约六个月之间的时间内给予有效量，或可长期给药。可以理解，体内或体外给药的本发明诊断/医药化合物或组合物的剂量，决定于接受者的年龄、性别、健康情况及体重，症状的严重性，同时治疗的种类(如果有)，治疗频率，个体的响应，及预期的诊断/医药作用的性质。本文中所提供的有效剂量范围其目的并非限制，而是代表优选的剂量范围。然而，如相关领域技术人员所理解和所能确定的，最优选的剂量要适应个别患者。(参见如Berkow et al.，eds.，MerckManual，16th edition，Merck and Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna，eds.，Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)，10th edition，Pergamon Press，Inc.，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery’s Drug TreatmentPrinciples and Practice of ClinicalPharmacology and Therapeutics(药物治疗临床药理学与治疗学的原理与实务)，3rd edition，ADIS Press，Williams and Wilkins，Baltimore，MD.(1987)，Ebadi，Pharmacology(药理学)，Little，Brown and Co.，Boston(1985)；Osolci et al.，eds.，Remington’s Pharmaceutical Sciences(医药科学)，18th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)；Katzung，Basicand Clinical Pharmacology(基础与临床药理学)，Appleton and Lange，Norwalk，CT(1992))。
如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多剂量或以单一剂量给药。通常，治疗从低于所述化合物最适宜剂量的较小剂量起始。然后以小增量增加剂量，直到在该环境下达到最适宜效果为止。诊断医药化合物或组合物可单独给药或与针对该病理或针对该病理的其它症状的其它诊断剂和/或医药结合给药。本发明诊断医药化合物或组合物的有效量为约0.1微克至约100毫克/千克体重，在2小时至1年的期间内以4-72小时的间隔给药，和/或其中的任何范围或数值，如0.0001-0.001、0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1.0、1.0-10、5-10、10-20、20-50及50-100毫克/千克，在1-14、14-28或30-44天或1-24周的期间内以1-4、4-10、10-16、16-24、24-36、24-36、36-48、48-72小时的间隔给药，或其中的任何范围或数值。本发明化合物和/或组合物给药的接受者，可为任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的接受者为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄类动物(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、家子及仓鼠)及食肉类动物目(包括猫与狗)的哺乳动物。在鸟类中，优选的接受者为火鸡、鸡及同一目中的其它成员。最优选的接受者为人。
对于局部应用而言，优选给予有效量的根据本发明的药物组合物至邻近欲治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、黏膜等。此量的范围通常为每次应用约0.0001毫克至约1克的本发明化合物，取决于被治疗的面积，而不论其应用为诊断、预防或治疗，症状严重性及所采用局部载体的性质。优选的局部制剂为药膏，其中每cc软膏基料应用约0.001至约50毫克活性成份。药物组合物可被配制成经皮组合物或经皮传递装置(“膜片”)。这些组合物包括例如衬背、活性化合物储器、控制膜、内衬及接触粘合剂。这些经皮膜片可用于提供连续脉动，或依要求如预期传递本发明化合物。
此组合物可期望以例如将在直肠中溶解并释放药物的栓剂形式用于直肠给药。典型栓剂配方通常包含活性成份与粘结和/或润滑剂，如白明胶或可可脂或其它低熔点植物或合成蜡或脂肪。
用于肌内或鞘内给药的典型配方包括活性物质在油中的悬浮液或溶液，或活性成份在油中的溶液，所述油例如花生油或芝麻油。用于静脉内或鞘内给药的典型配方包括无菌等渗水溶液，其含有例如活性成份与右旋糖或氯化钠或右旋糖与氯化钠的混合物。
本发明的组合物可通过采用本领域中已知的程序进行配制，以便在对患者给药后，提供活性成份的快速、持续或延迟释放。受控释放给药体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物涂覆的储器或药物-聚合物基质制剂。受控释放体系的实例示于美国专利第3,845,770与4,326,525号及P.J.Kuzma et al.，Regional Anesthesia 2(6)543-551(1997)，其全部均并于本文供参考。
本发明的组合物也可经过鼻内递送系统传递，用于局部、全身及鼻至脑医药疗法。本领域技术人员已知受控颗粒分散(CPD)TM技术、传统鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化罐，通过以嗅觉区域与鼻旁窦为目标提供药物的有效的局部与全身递送。
本发明还涉及适合对女性人类或雌性动物给药的阴道内壳层或核药物递送装置。该装置可包含在聚合物基质中的活性药物成份，并被鞘包围，且其能够以基本上零级模式以天为基础释放该化合物，类似于如PCT专利第WO 98/50016号所述的用于施加睾丸激素的设计。
目前用于眼部递送的方法包括局部给药(眼药水)、结膜下注射、眼周围注射、玻璃体内注射、手术植入物及离子电渗法(利用小电流以输送离子化的药物进入且穿过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的赋形剂与该化合物结合，以提供安全且有效眼内给药。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下等)、剂型、适当的药物赋形剂及与将化合物递送至有需要的对象有关的其它事项。
联合治疗 本发明化合物在治疗钠通道介导的疾病与疾病状态中可有用地与一种或多种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂或其任何组合组合。例如，通式(I)化合物可与其它治疗剂组合，同时、顺序或分别给药，所述其它治疗剂包括但不限于 ·阿片制剂镇痛药，如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左吗南、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧酚、纳美酚、芬太奴、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡叔丁啡、布托啡诺、纳布啡及戊唑新； ·非阿片制剂镇痛药，如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(如阿斯匹林)； ·非类固醇消炎药(NSAID)，如布洛芬、纳普罗森、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、纳普罗森、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥撒拉嗪、蔗丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫酸水杨嗪、苏灵大、痛灭啶及氯苯酰二甲基吡咯乙酸； ·抗惊厥药，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、西戊酸酯、托吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林； ·抗抑郁药，如三环抗抑郁药，如阿米替林、氯醚帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林； ·COX-2选择性抑制剂，如塞拉考昔、罗非昔布、帕瑞昔布、戊地昔布、德拉昔布、依托考昔及罗美昔布； ·α-肾上腺素能药物，如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、迪美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)及4-胺基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉； ·巴比妥酸盐镇静药，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、席尔密拉(theamylal)及硫喷妥； ·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯并[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)； ·煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛； ·5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟西汀脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、′3-氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d，1-芬弗拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基多舒平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀； ·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦(Vivalan)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静药/抗焦虑药； ·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基氯米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙米嗪； ·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐； ·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼； ·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂； ·局部麻醉剂，如美西律与利多卡因； ·皮质类固醇激素，如地塞米松； ·抗心律失常药，如美西律与苯妥英； ·毒蕈碱型拮抗剂，如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、素立芬新、替米维林及异丙托铵； ·大麻素； ·辣椒素受体激动剂(如瑞新非拉素(resinferatoxin))或拮抗剂(如辣椒氮平(capsazepine))； ·镇静药，如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林； ·抗焦虑药，如苯二氮平， ·抗抑郁药，如米氮平， ·局部药剂(如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及树脂非洛素(resiniferotoxin))； ·肌肉松弛剂，如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫及欧弗瑞那定(orphrenadine)； ·抗组胺或H1拮抗剂； ·NMDA受体拮抗剂； ·5-HT受体激动剂/拮抗剂； ·PDEV抑制剂； ·Tramadol； ·胆碱能(烟碱)镇痛药； ·α-2-δ配体； ·前列腺素E2亚型拮抗剂； ·白三烯素B4拮抗剂； ·5-脂肪氧化酶抑制剂；及 ·5-HT3拮抗剂。
可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病与疾病状态，包括但不限于疼痛、中枢与周围调节的急性、慢性、神经病原性以及其它具有关联疼痛的疾病，及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑、抑郁及双相性疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病，如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及通道病，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
本文中使用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂的任何混合物或替换。除非内容另外澄清，“组合”可包括与一种或多种治疗剂同时或依次递送本发明化合物。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的给药途径。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、给药途径及药物组合物包括但不限于本文中所述。
配件试剂盒 本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种上述通式化合物的药物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物以调节离子通道活性、治疗疼痛以及如本文中所公开的其它应用的说明书。商业包装优选地含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量可为足以制备静脉内注射的量。对本领域普通技术人员来说，显然对光线和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或配制。例如，可使用对光不透明和/或经密封以免与环境空气接触和/或用适当包衣或赋形剂配制的包装。
本发明化合物的制备 以下反应方案说明制备本发明化合物，即通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药的方法
其中

、k、j、p、Q、R1、R3a、R3b、R3c及R3d如本文所定义。
应了解在以下描述中，所描绘化学式的取代基和/或变量的组合仅在可获得稳定化合物时方可允许。
还应了解在下文的描述中，所描绘化学式的取代基和/或变量的组合仅在可获得稳定化合物时方可允许。
本领域技术人员还应了解在下述过程中，中间物化合物的官能基可能需要适当保护基的保护。这类官能基包括羟基、胺基、巯基及羧酸。羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基及胍基的适当保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适当保护基包括-C(O)-R″(其中R″为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可以依据标准技术加入或移除保护基，这些技术为本领域技术人员已知并如本文所述。
保护基的用途在Green，T.W.及P.G.M.Wutz，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成的保护基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中有详细描述。保护基还可以是聚合物树脂，如Wang树脂或氯化2-氯三苯甲烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本发明化合物的这些保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身体中经代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。这些衍生物可因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的范围内。
以下反应方案说明了制备本发明化合物的方法。应当理解本领域技术人员将能够以类似的方法或本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。还应当理解本领域技术人员将能够以与下文所描述的类似的方式，通过使用适当的起始成分和根据需要修饰合成的参数来制备下文中没有具体说明的其它式(I)化合物。通常，可以从以下来源得到起始成分，例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如，Smith，M.B.and J.March，AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版(Wiley，December 2000))或如本文所述地制备。
在下文的反应方案中，R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和p均如本说明书中的定义，除非另有明确定义。X为Cl或Br。R”为烷基基团。
通常，本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，j为0，且k为1，能够按照如下文反应方案1中所述的一般程序合成。
反应方案1
式(I) 将式(101)的化合物用式(102)的氯代或溴代化合物烷基化，得到式(103)产物。或者，将式(109)的吡咯型化合物用式(102)的氯代或溴代化合物烷基化，得到式(110)化合物。或者，可通过本领域技术人员公知的还原胺化或通过也为本领域技术人员公知的通过与对应的酰氯反应以及随后的还原而形成酰胺，将R1基团引入式(111)的胺基化合物中，以形成式(112)的高级取代的胺基化合物。使式(112)化合物与草酰氯反应，得到式(110)化合物。以在例如但不限于二甲亚砜的溶剂中的N-溴琥珀酰亚胺处理式(110)化合物，得到式(103)产物。将式(104)的酚化合物用式(105)的格林纳(Grignard)试剂在低温(0℃)下处理，形成苯氧基镁卤化物中间体，其与式(103)的靛红化合物的酮羰基在溶剂中反应得到式(106)的杂环化合物，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。用硅烷如三乙基硅烷处理式(106)化合物，移除杂环化合物的羟基后得到式(107)化合物。式(107)化合物也可通过用SOCl2/NEt3处理式(106)化合物，然后用Zn粉还原而得到。将式(107)化合物用硅烷基化合物如，但不限于，三甲基氯化硅处理，得到硅烷基醚中间体，将该中间体用三氟甲烷磺酸镱(III)与甲醛处理，得到式(108)化合物。或者，可通过用碱如，但不限于，LiOH、iPr2NH、LDA处理式(107)化合物，然后与甲醛反应而得到式(108)化合物。通过Mitsunobu反应进行分子内环化反应得到本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，j为0，且k为1。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-、-NR5-，且k为1，能够按照如下文反应方案2中所述的一般程序合成。
反应方案2
式(I) 在低温下将式(201)化合物用式(202)锂试剂如，但不限于，n-BuLi处理，然后在溶剂如，但不限于，四氢呋喃中与式(103)化合物的酮羰基反应，得到式(203)杂环化合物。用硅烷如三乙基硅烷处理式(203)化合物，以移除杂环化合物的羟基后获得式(204)化合物。也可通过用SOCl2/NEt3处理式(203)化合物，然后用Zn粉还原而得到式(204)化合物。用硅烷基化合物如，但不限于，三甲基氯化硅处理式(204)化合物以产生硅烷基醚中间体，将其用三氟甲烷磺酸镱(III)与甲醛处理，得到式(205)化合物。或者，可通过用碱如，但不限于，LiOH、iPr2NH或LDA处理式(204)化合物，然后与甲醛反应而获得式(205)化合物。通过Mitsunobu反应进行分子内环化反应获得本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，且k为1。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-、-NR5-或-S-，且k为0，可按照如下文反应方案3中所述的一般程序合成。
反应方案3
式(I) 通过Mitsunobu反应对式(203)化合物进行分子内环化反应，得到本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，且k为0。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，j为0且k为1，可按照如下文反应方案4中所述的一般程序合成。
反应方案4
式(I) 在低温(0℃)下用式(402)格林纳(Grignard)试剂处理式(401)酚化合物，形成苯氧基卤化镁中间体，将其与式(101)靛红化合物的酮羰基，在溶剂如，但不限于，四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中反应，得到式(403)杂环化合物。用硅烷如三乙基硅烷处理式(403)化合物，移除杂环化合物的羟基后可获得式(404)化合物。式(404)化合物也可通过用SOCl2/NEt2处理式(403)化合物，然后用以Zn粉还原而得到。将式(404)化合物用硅烷基化合物如，但不限于，三甲基氯化硅处理，产生硅烷基醚中间体，将其用三氟甲烷磺酸镱(III)与甲醛处理，得到式(405)化合物。或者，式(405)化合物可通过用碱如，但不限于，LiOH、iPr2NH或LDA处理式(404)化合物，然后与甲醛反应而获得。通过Mitsunobu反应的分子内环化反应获得式(406)化合物，其可用式(407)氯或溴化合物烷基化，而得本发明的通式(I)化合物，其中Q为-O-，j为0，且k为1。
以下制备涉及在式(I)化合物的制备中使用的中间体，且下列实施例涉及式(I)化合物的制备及试验。
制备1 3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成 A.1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成 在0℃下向氢化钠的无水N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)悬浮液中加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.00g，42.4mmol)。搅拌反应混合物0.5h，接着加入1-溴戊烷(9.25g，61.2mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3.5h，以水(20.0mL)淬灭并以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层以水(3×50.0mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干，获得淡黄色油状标题化合物(8.00g，100％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.19(d，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.41(d，1H)，4.25(t，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.35-1.25(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ147.4，142.6，128.6，127.9，120.6，115.5，99.2，44.6，30.1，29.0，22.4，13.9。
B.1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮的合成 将1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(17.4g，92.6mmol)的无水二甲亚砜(300mL)溶液加于2-颈圆底烧瓶(1L)中，并用氮气鼓泡。在0℃下于15分钟内将N-溴琥珀亚酰胺(34.3g，193mmol)逐次加入到反应溶液中。在60℃下加热反应混合物6h，接着在环境温度下加热16h。以水(200mL)稀释反应混合物并搅拌0.5h，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干，获得黄色固体标题化合物，其以橙色固体自乙醚中结晶出来(14.6g，72％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.41(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.03(dd，1H)，3.79(t，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.34-1.29(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ219.1，182.2，164.0，158.2，155.8，132.8，119.4，112.0，39.3，28.9，27.2，22.3，13.9。
C.3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成 在0℃下于5分钟内向1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇的THF(40.0mL)溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(7.90mL，15.9mmol，2.0M在THF中)。搅拌反应混合物30分钟，此时形成无色沉淀物。减压除去溶剂后，将残留物溶于无水二氯甲烷(40.0mL)中且冷却至0℃，接着加入1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮(1.84g，8.44mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物16h，且以饱和氯化铵溶液(30.0mL)淬灭。分离有机层并用水(3×25.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。残留物自乙酸乙酯及乙醚中结晶出来，获得米色固替标题化合物(2.20g，73％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.29(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.60(s，1H)，6.24(s，1H)，5.87(dd，2H)，3.78(d，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.33-1.28(m，4H)，0.85(d，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.9，157.7，148.9，147.3，147.2，139.7，131.1，127.7，119.3，118.3，107.1，101.1，97.8，74.6，40.7，29.0，27.0，22.3，14.4；MS(ES+)m/z357(M+1)。
D.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成 在0℃下及氮气中，向3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(4.00g，11.2mmol)的无水二氯甲烷(80.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(6.10mL)及亚硫酰氯(2.77g，23.5mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h并真空浓缩至干。将残留物溶在THF/乙酸(7∶3，100mL)中，接着一次加入Zn粉(3.08g，47.1mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16h，经过滤且以乙酸乙酯(30.0mL)洗涤残留物。真空浓缩滤液至干。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，以饱和氯化铵(3×50.0mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。将残留物进行柱层析，获得标题化合物(2.92g，76％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)

8.64(br，1H)，8.26(d，1H)，7.52(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.53(s，1H)，6.25(s，1H)，5.84(d，2H)，5.02(s，1H)，3.86-3.75(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.33-1.28(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.5，157.4，150.9，147.8，147.5，141.6，133.2，121.7，118.7，114.1，106.4，101.2，101.1，46.5，39.8，28.9，27.3，22.3，13.9；MS(ES+)m/z341(M+1)。
E.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氧-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成 在0℃下及氮气中，向3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b[吡啶-2-酮(2.75g，8.08mmol)的无水二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入三乙胺(4.91g，48.5mmol)及三甲基氯硅烷(3.51g，32.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2h，且以无水二氯甲烷(50.0mL)稀释。以水(2×25.0mL)洗涤有机层，以硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。将胶状棕色残留物溶于THF(40.0mL)中，接着加入甲醛溶液(2.20mL，80.8mmol，37wt％水溶液)及三氟甲烷磺酸镱(III)(1.25g，2.02mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物36h且以二氯甲烷(100mL)稀释。以饱和NaHCO3(50.0mL)、饱和氯化铵(50.0mL)及水(50.0mL)洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干，获得标题化合物(2.85g，98％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.46(s，1H)，5.86(dd，2H)，4.37(dd，2H)，3.77-3.84(m，2H)，3.25(br，1H)，1.63-1.77(m，2H)，1.36-1.22(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.9，156.6，152.3，148.4，147.5，141.5，133.8，124.3，118，7，111.3，107.9，101.9，101.4，64.3，59.1，39.9，31.6，27.2，22.3，13.9；MS(ES+)m/z371.1(M+1)。
制备2 3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成 A.1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 按照如制备1A中所述的程序，且使用1H-吡咯并[3，2-b]吡啶替换1H-吡咯并[2，3-b]吡啶进行非关键性改变，获得黄色油状标题化合物(75％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(d，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.63(d，1H)，4.05-3.99(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.31-1.45(m，4H)，0.81(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ146.8，142.9，131.0，128.9，116.5，116.1，102.0，46.6，30.0，29.0，22.2，14.0；MS(ES+)m/z189.3(M+1)。
B.1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2，3-二酮的合成 按照如制备1B中所述的程序，且使用1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶替换1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶进行非关键性改变，获得黄色固体标题化合物(44％)Rf＝0.22(乙酸乙酯、己烷，30％)。
C.3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成 按照如制备1C中所述的程序，且使用1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2，3-二酮替换1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮进行非关键性改变，获得浅黄色固体标题化合物(71％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16(d，1H)，6.52(s，1H)，6.43(s，1H)，5.82(d，2H)，3.86-3.76(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.33-1.31(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ174.8，153.3，151.0，149.0，141.8，141.0，137.0，124.8，116.3，115.3，106.8，101.9，101.4，77.5，40.3，28.9，26.8，22.2，13.9；MS(ES+)m/z357.5(M+1)，339.5(M-17)。
D.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成 按照如制备1D中所述的程序，且使用3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮替换3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮进行非关键性改变，获得标题化合物(50％)MS(ES+)m/z 341.1(M+1). E.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成 在-78℃下向3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(1.60g，4.70mmol)的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入预先制备的二异丙基氨基锂(10.3mmol)的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物0.5h，接着一次加入三聚甲醛(0.85g，28.2mmol)。在-78℃下搅拌反应2h且以饱和氯化铵(20.0mL)淬灭。减压移除有机溶剂后，以乙酸乙酯(50.0mL)稀释残留物。以盐水(30.0毫升)洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干，获得标题化合物(1.95g，100％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.22(dd，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.51(s，1H)，6.06(s，1H)，5.83(d，2H)，4.89(s，2H)，3.83-3.61(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.89(t，3H)。
制备3 3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成 A.1-戊基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮的合成 按照如制备1A中所述的程序，且使用1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮(参见Rivalle，C.等人，J.Heterocyclic Chem.(1997)，34441)替换1H-吡咯并[2，3-b]吡啶进行非关键性改变，获得标题化合物(36％)1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.71-8.64(m，2H)，6.90(d，1H)，3.71(t，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.41-1.27(m，4H)，0.89(t，3H)；MS(ES+)m/z219.3(M+1)。
B.3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-13-二氢-2H-吡咯并[32-c]吡啶-2-酮的合成 在0℃下向1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(0.27g，1.90mmol)的THF(10.0mL)溶液中缓慢加入异丙基氯化镁(0.97mL，2M的THF溶液，1.90mmol)。在环境温度下搅拌混合物1h，接着加入1-戊基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮(0.21g，0.96mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物过夜，以饱和氯化铵(20.0mL)淬灭。以乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取混合物。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。将残留物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷，1/2)，获得白色固体标题化合物(0.52g，40％)mp 193-195℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.30(d，1H)，7.88(s，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，1H)，6.64(s，1H)，6.21(s，1H)，5.93-5.87(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，1.63-1.48(m，2H)，1.36-1.23(m，4H)，0.84(t，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.0，151.4，150.6，148.5，147.3，143.4，140.0，128.6，119.6，107.1，104.6，101.2，97.8，73.9，28.9，26.8，22.4，14.4；MS(ES+)m/z357.2(M+1)。
C.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成 在环境温度下搅拌3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(0.15g，0.42mmol)、三乙基硅烷(1.60mL，10.0mmol)及三氟乙酸(0.74mL，10.0mmol)的混合物过夜。以乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，以水洗涤，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。以二乙醚研制残留物，获得白色固体标题化合物(不稳定，在空气中变成红色)MS(ES+)m/z341.4(M+1)。
D.3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成 按照制备2E中所述的程序，且使用3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮替换3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮进行非关键性改变，获得标题化合物MS(ES+)m/z371.4(M+1)。
制备4 6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡唑-5-酮的合成 A.N-3-噻吩基戊酰胺的合成 在0℃下向噻吩-3-胺(参见Galvez，C.等人，J. Heterocycl.Chem.(1984)，21393-5)(5.70g，57.0mmol)及三乙胺(5.82g，58.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加戊酰氯(6.93g，57.0mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，且以水(50.0mL)淬灭。以无水硫酸镁干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液至干，获得标题化合物MS(ES+)m/z 184.3(M+1)。
R.N-戊基噻吩-3-胺的合成 在环境温度下向N-3-噻吩戊酰胺(13.4g，73.0mmol)的THF(200mL)溶液中加入LiAlH4(3.50g，100mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16h，且在60℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，滴加饱和硫酸钠淬灭，直到颜色由绿色转为白色为止并以THF(200mL)稀释。用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液至干。将残留物进行柱层析，获得标题化合物(9.70g，79％)MS(ES+)m/z170.3(M+1)。
C.4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-56-二酮的合成 在-10℃下向N-戊基噻吩-3-胺(7.30g，4.30mmol)的乙醚(50.0mL)溶液中缓慢加入草酰氯(6.00mL，42.0mmol)的乙醚(50.0mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物3h且以冷水淬灭。分离有机层，以无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。将残留物经柱层析，获得标题化合物(5.10g，53％)MS(ES+)m/z246.3(M+23)。
D.6-羟基-6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成 按照制备1C中所述的程序，且使用4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5，6-二酮替换1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮进行非关键性改变，获得绿色固体标题化合物(26％)MS(ES+)m/z384.4(M+23)。
E.6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-46-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成 在0℃下向6-羟基-6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮(1.71g，4.70mmol)的CH2Cl2(30.0mL)溶液中加入三氟乙酸(6.00g，52.6mmol)及三乙基硅烷(5.00g，43.0mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，且以CH2Cl2(50.0mL)稀释。用水(2×50.0mL)洗涤混合物，用Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发滤液。将残留物进行柱层析，获得绿色固体标题化合物(0.80g，49％)MS(ES+)m/z346.4(M+1)。
F.6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成 按照制备1E中所述的程序，且使用6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮替换3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮进行非关键性改变，获得标题化合物(10％)MS(ES+)m/z376.1(M+1)，398.5(M+23)。
实施例1 1′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
在0℃下向三苯基膦(2.61g，9.95mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1.73g，9.95mmol)的无水THF(100mL)混合物中缓慢加入3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2.85g，7.69mmol)的无水THF(50.0mL)溶液。在环境温度下搅拌棕色反应溶液16h且以饱和氯化铵(50.0mL)淬灭。减压除去有机溶剂。以乙酸乙酯(100mL)萃取水层。以无水硫酸钠干燥有机溶液并过滤。真空浓缩滤液至干。将残留物进行柱层析，获得标题化合物(1.45g，54％)，以乙醚和己烷研制该化合物，获得无色固体mp 126-127℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.18(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.01(dd，1H)，6.666(s，1H)，6.25(s，1H)，5.89(d，1H)，4.71(ABq，2H)，3.68(t，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.32-1.22(m，4H)，0.82(t，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ176.9，156.8，156.0，149.0，147.9，142.3，132.0，126.7，119.3，119.2，103.4，101.9，93.8，79.7，57.4，39.3，28.9，27.1，22.2，14.3；MS(ES+，m/z)353(M+1)。
实施例2 1′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
在0℃下向3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(1.95g，4.70mmol)的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入三苯基膦(2.06g，7.88mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(1.59g，7.88mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16h并用饱和氯化铵(20.0mL)淬灭。减压除去溶剂后，用乙酸乙酯(30.0mL)稀释残留物。用盐水(3×15.0mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。将残留物进行柱层析，用乙酸乙酯/己烷(35％)洗脱，获得1.20g黄色固体，再使用反向柱在HPLC上进一步纯化，获得黄色固体标题化合物(0.09g，8％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.21(dd，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.50(s，1H)，6.07(s，1H)，5.83(d，1H)，4.88(s，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.37-1.32(m，4H)，0.89(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.9，156.4，152.7，149.1，143.9，142.3，137.8，123.4，117.8，114.9，102.6，101.5，94.0，78.3，58.7，40.2，29.0，27.0，22.3，14.0；MS(ES+)m/z353.3(M+1)。
实施例3 1′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
按照实施例1中所述的程序，且使用3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮代替3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮进行非关键性改变，获得标题化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(br，1H)，8.28(br，1H)，6.97-6.87(m，1H)，6.51(s，1H)，6.08(s，1H)，5.90-5.84(m，2H)，6.87(d，1H)，4.67(d，1H)，3.86-3.60(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.44-1.27(m，4H)，0.89(t，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ177.0，156.0，150.7，149.6，149.4，143.1，142.6，117.7，113.9，102.6，101.7，93.9，80.0，56.7，40.7，28.9，27.1，22.2，13.9；MS(ES+)m/z353.4(M+1). 实施例4 4′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，6′-噻吩并[3，2-b]吡咯]-5′(4′H)-酮的合成
按照实施例1中所述的程序，且使用6-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮代替3-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮进行非关键性改变，获得标题化合物(13％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6).δ7.30(d，1H)，6.79(d，1H)，6.46(s，1H)，6.16(s，1H)，5.88-5.83(m，2H)，4.86(d，1H)，4.62(d，1H)，3.80-3.56(m，2H)，1.73-1.11(m，6H)，0.88(t，3H)；MS(ES+)m/z358.3(M+1)。
生物测定 试验本发明化合物活性的各种技术为本领域中已知。为更充分了解本文所述的发明，因此阐述下列生物测定。应了解这些实施例仅为说明目的，不应当被理解为以任何方式限制本发明。
生物实施例1 胍流入测定(体外测定) 此实施例描述测试及剖析试验试剂抗细胞中稳定表达的内源或重组来源的人或大鼠钠通道的体外分析。此分析还可用于测定钠通道阻断化合物的IC-50。该分析基于Reddy，N.L.等人，J.Med.Chem.(1998)，41(17)3298-302所述的胍流量测定。
该胍流入测定为用于以高通量基于微板的方式测定钠通道的离子流量活性的放射性示踪剂流量分析。该分析使用与各种已知钠通道调控剂一起使用的14C-盐酸胍来测定试验试剂的效力。效力是通过IC-50计算而测定的。通过比较化合物对目的通道的效力与其抗其它钠通道的效力来测定选择性(也称为“选择性剖析”)。
分析各试验试剂抗表达目的通道的细胞。电压门控钠通道为TTX敏感或不敏感。当目的通道存在于与其它钠通道的混合群中时，该性质在评估目的通道的活性时特别有用。下表1总结了在TTX存在或不存在下用于筛选特定通道活性的细胞系。
表1 也可能使用表达这些钠通道的重组细胞。重组细胞的克隆及增殖为本领域技术人员已知(例如参见Klugbauer，N等人，EMBO J.(1995)，14(6)1084-90；及Lossin，C.等人，Neuron(2002)，34，pp.877-884)。
根据供给者所述培养表达目的通道的细胞系，或者在重组细胞的情况下，则在选择性生长培养基G418(Gibco/Invitrogen)的存在下培养。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将该细胞从培养皿解离，且使用血球计(Neubauer)分析密度及存活力。解离的细胞经洗涤并再悬浮于其培养基中，接着置于Scintiplates(Beckman Coulter Inc.)中(约100,000细胞/孔)，且在37℃/5％CO2下孵育20-24小时。以低钠HEPES-缓冲的盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱、20nMHEPES(Sigma)、1mM氯化钙、5mM氯化钾、1mM氯化镁、10mM葡萄糖)强烈洗涤后，向各孔中加入用LNHBSS稀释的试剂。(可使用不同浓度的试验试剂)。活化/放射标记混合物含有乌头碱(Sigma)及14C-盐酸胍(ARC)。
将试验试剂及活化/放射标记混合物加于细胞中之后，将Scintiplates在环境温度下孵育2小时。孵育后，以补充有10nM胍(Sigma)的LNHBSS彻底洗涤Scintiplates。干燥Scintiplates，然后使用Wallac MicroBeta TriLux(Perkin-Elmer Life Sciences)计数。通过比较表达不同钠通道的细胞内存在的14C-胍的量来测定试验试剂阻断钠通道活性的能力。根据这些数据，可使用如本说明书中另外列出的各种计算来确定试验试剂对特定钠通道是否具有选择性。
可使用上述一般方法测定试验试剂对特定钠通道的IC-50值。可使用如下方法测定IC-50使用重复两次或重复三次的3、8、10、12或16点曲线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚nM、nM及低μM范围的最终浓度。通常试验试剂的中点浓度设定为1μM，且使用更大或更小的一半稀释的连续浓度(例如0.5μM、5μM及0.25μM；10μM及0.125μM；20μM等)。使用4参数Logistic模型或S型(Sigmoidal)剂量反应模型方程式(fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))计算IC-50曲线。
通过用试验钠通道的IC-50值除以参考钠通道例如Nav1.7来计算倍数选择性、选择性的因数或选择性的倍数。
生物实施例2 电生理学测定(体外测定) 在37℃下及5％CO2中，在含有0.5mg/mL G418、+/-1％PSG及10％热灭活胎牛血清的DMEM生长培养基(Gibco)中培养表达目的通道的细胞系。为了电生理学记录，将细胞置于10mm皿上。
全细胞记录是通过使用Axopatch 200B放大器及Clampex软件(Axon Instruments，Union City，CA)的全细胞电压钳的已确立方法(Bean et al.，op.cit.)检测的。所有实验均在环境温度下进行。电极经火焰抛光至电阻为2-4莫姆电压误差，且分别通过连续电阻补偿及电容补偿来最小化电容假象。在40kHz下取得数据且在5kHz下过滤。外部(浴)溶液由下列组成NaCl(140mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)、MgCl2(1mM)、pH 7.4的HEPES(10mM)。内部(移液管)溶液由下列组成(mM)NaCl(5)、CaCl2(0.1)、MgCl2(2)、CsCl(10)、CsF(120)、HEPES(10)、EGTA(10)、pH 7.2。
为了对静止及失活状态的通道(分别为Kr和Ki)计算化合物的稳态亲和性，使用来自-110mV制电位的12.5ms试验脉冲对电压进行-60至+90mV的去极化，以建立电流-电压关系(I-V曲线)。使用接近Iv-曲线峰的电压(-30至0mV)作为贯穿其余实验的试验脉冲。然后通过测量在范围为-110至-10mV电位的1s调节脉冲后的8.75ms试验脉冲期间的活化电流来建立稳态失效(可用性)曲线。为监测稳态下的通道，建立具有-110mV钳制电位的单一“日记”剖析，以记录静止状态电流(10ms试验脉冲)，快速失效后的电流(-80至-50mV的5ms预脉冲，然后10ms试验脉冲)，以及在各种钳制电位期间的电流(35ms逐渐至试验脉冲水平)。在“日记”剖析期间应用化合物，并且在15s间隔下监测阻断。
在化合物达到平衡后，测定在化合物存在下稳态失效的电压依赖性。阻断通道静止状态的化合物降低试验脉冲期间由所有钳制电位引起的电流，而主要阻断失效状态的化合物降低试验脉冲期间由更被去极化的电位引起的电流。静止状态下的电流(I静止)与失效状态期间的电流(I失活)被用于计算化合物的稳态亲和力。基于Michaelis-Menton抑制模型，Kr与Ki被计算为分别造成I静止或I失活的50％抑制所需要的化合物浓度。

Vmax为抑制速率，h为Hill系数(对于相互作用位置)，Km为Michaelis-Menten常数，及[药物]为试验化合物的浓度。在I静止或I失活的50％抑制(1/2Vmax)下，药物浓度在数字上等于Km，且分别近似Kr与Ki。
生物实施例3 钠通道阻断剂诱发的痛觉缺失 热诱发的甩尾反应时间(Tail Flick Latency)试验 此试验中，通过小鼠中热诱发的甩尾观察给予本发明化合物产生的痛觉缺失作用。此试验包括由具有聚焦光束的投射灯组成的热源且以单点照射受试小鼠的尾。评定药物治疗前的甩尾反应时间以及响应有害热刺激的甩尾反应时间，即从对尾的背部表面施加辐射热至发生甩尾的反应时间)，在40、80、120及160分钟时测量并记录。
运抵后，将所有大鼠转移到具有逆转的12小时明-暗循环(在9am关灯)的单独动物隔离室中，且在所有处理及使用之前使之适应至少4天。针对此项研究的第一部份，对65只动物以每天一次持续两天进行基准甩尾反应时间评估。接着这些动物被随机分配到11个不同的治疗组之一，包括载体对照组、吗啡对照组以及以30mg/Kg肌内给药的9种化合物。剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤或发作、活动过强、呼吸微弱、浅、快速或抑制的呼吸及不能清洁。通过回归分析确定各化合物的最佳孵育时间。以最大可能作用的百分比(％MPE)表示试验化合物的痛觉缺失活性且使用下式计算
其中 用药后反应时间＝每一单个动物在接受药物后将尾巴自热源移开(甩尾)前的反应时间。
用药前反应时间＝每一单个动物在接受药物前将尾巴自热源移开前的反应时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。
急性疼痛福尔马林试验 使用福尔马林试验作为急性疼痛的动物模型。运抵后，将所有大鼠转移到具有逆转的12小时明-暗循环(在9am关灯)的单独动物隔离室中，且在所有处理及使用之前使之适应至少4天。在福尔马林试验中，在试验前一天使动物于树脂玻璃试验室中简单地适应20分钟。试验当天将动物随机注射试验品。给药后30分钟时，将50μL的10％福尔马林皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。给予福尔马林后立即开始拍摄视频数据，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件采集图像，并将文件储存在*.IIii扩展名下，接着使之转化成MPEG-4编码。接着使用行为分析软件″TheObserver 5.1″，(Version 5.0，Noldus Information Technology，Wageningen，The Netherlands)分析视频。视频分析通过观看动物行为且依据类型进行评分进行，且定义行为的时间长短(Dubuisson及Dennis，1977)。评分的行为包括(1)正常行为；(2)未施加重量于爪上；(3)将爪举起；(4)舔/咬或抓爪。举起、喜好或过度的舔食、咬食及抓注射过的爪显示疼痛反应。若二只爪均放置在地板上没有明显的喜好、过度舔食、咬食或抓该注射过的爪即意味着痛觉缺失或化合物的保护作用。
福尔马林试验数据的分析依据二个因素进行(1)百分比最大潜在抑制效果(％MPIE)及(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE，其中第一步骤为加和每一动物的不正常行为(行为1、2、3)的时间。通过将载体处理组中的所有评分予以平均获得载体组的单一值。下列计算可获得每一动物的MPIE值 MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均载体值)×100％] 由上述的加权等级计算疼痛评分。行为持续时间乘以权重量反应严重性分级)，且除以观察总时间，以测定每一动物的疼痛分级。该计算以下式表示 疼痛分级＝
/(To+T1+T2+T3) 显示本发明化合物在30mg/kg及0.1mg/kg的范围内有效。
CFA诱发的慢性类性疼痛 此试验中以经校准的von Frey细丝法评估触摸异痛感(tactileallodynia)。运抵后，将所有大鼠移到具有逆转的12小时明-暗循环(在9am关灯)的单独动物隔离室中，且在所有处理及使用之前使之适应至少4天。经过对动物饲养设备的整周适应后，将150μL“弗氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮于油/盐水(1∶1)乳液中的CFA，浓度为0.5mg/mL)经皮下注射到经轻度异氟醚麻醉的大鼠左后爪的足底表面。使动物自麻醉恢复，且在给予CFA后一周评估所有动物的基线热及机械伤害感受阀值。在开始实验前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。对动物给予试验及对照品，且于给药后的既定时间点测量感受伤害的阀值，以测定对六种可用处理中每一种的痛觉缺失反应。事先决定所用的时间点，以显示每一试验化合物的最高痛觉缺失作用。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阀值。将动物置于具有加热单元的升高玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所有试验均经恒温控制在约30℃的温度。将动物置于盒内，使之适应20分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器疼痛缺失计(Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC，WoodlandHills，CA)自玻璃台的下方施加辐射热束于后爪的足底表面。所有试验期间，热源的无效强度及活化强度分别设定为1及45，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
经Hargreaves试验后使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC LifeScience，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，将预校准的Von Frey细丝垂直施加于动物的二只爪的足底表面，以0.1g的细丝开始按增加的顺序，使用足够的力使顶住爪的细丝轻微弯曲。继续试验直到确定使用最小的力诱发爪快速闪开的细丝或达到约20克的截止力量为止。使用该截止力量是因为其代表约10％的动物体重，且其防止由于使用更硬的细丝而导致的整个肢体抬高，其会改变刺激的性质。显示本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内有效。
感受伤害的手术后模型 此模型中，通过向爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪自施加的刺激抽离为止来测量爪中的平面内切口造成的痛觉减退(hypealgesia)。运抵后，将所有大鼠转移到具有逆转的12小时明-暗循环(在9am关灯)的单独动物隔离室中，且在所有处理及使用之前使之适应至少4天。
当动物在经鼻锥输送的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10号解剖刀在左后爪的足底面上穿透皮肤及筋膜，自最接近后跟边缘0.5cm开始向足趾延伸切割出1cm的纵向切口。切开后，使用2，3-0无菌缝线将皮肤缝合。受伤部位以聚螺凝(Polysporin)及优碘(Betadine)覆盖。使动物回到笼中恢复过夜。
使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)测量动物经手术的(同侧)及未经手术的(反侧)爪对触觉刺激的抽离阀值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应至少10分钟后，将预校准的Von Frey细丝垂直施加于动物二只爪的足底表面，以10g的细丝开始按增加的顺序，且使用足够的力使顶住爪的细丝轻微弯曲。继续试验直到确定使用最小的力诱发爪快速闪开的细丝或达到约20克的截止力量为止。使用该截止力量是因为其代表约10％的动物体重，且其防止由于使用更硬的细丝而导致的整个肢体抬高，其会改变刺激的性质。
显示本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内有效。
神经性疼痛模型慢性压迫伤害 运抵后，将所有大鼠转移到具有逆转的12小时明-暗循环(在9am关灯)的动物饲养室中，且在所有处理及使用之前使之适应至少4天。简言之，使用10号解剖刀在动物左后脚的大腿中部切割出穿透皮肤及筋膜的约3cm切口。通过钝器解剖经过二头肌露出左坐骨神经，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌缝合线沿着坐骨神经以1至2mm间隔进行四个松弛绑扎。松弛绑扎的力需够紧以使得在放大4倍的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻微压迫。在模拟手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直接涂抹于伤口中，且使用无菌缝合线缝合肌肉。将优碘涂抹于肌肉上及其四周，接着以手术钳夹紧皮肤。
使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应至少10分钟后，将预校准的Von Frey细丝垂直施加于动物的二只爪的足底表面，以0.1g的细丝开始按增加的顺序，使用足够的力使顶住爪的细丝轻微弯曲。继续试验直到确定使用最小的力诱发爪快速闪开的细丝或达到约20克的截止力量为止。使用该截止力量是因为其代表约10％的动物体重，且其防止由于使用更硬的细丝而导致的整个肢体抬高，其会改变刺激的性质。显示本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内有效。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阀值。触觉阀值的测量后，将动物置于具有加热单元的升高玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所有试验均经恒温控制在约24℃至26℃的温度。将动物置于盒内，使之适应10分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器疼痛缺失计(Model 226 Plantar/Tail StimulatorAnalgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)自玻璃台的下方施加辐射热束于后爪的足底表面。所有试验期间，热源的空闲强度及活动强度分别设定为1及55，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
生物实施例4 乌头碱诱发的心律失常试验 由下列试验证明本发明化合物的抗心律失常活性。经由静脉给予溶于生理盐水中的乌头碱(2.0μg/kg)溶液引起心律失常。在给予乌头碱后5分钟经静脉给予试验药物。通过测量从给予乌头碱至发生期前收缩(ES)的时间及从给予乌头碱至发生室性心动过速(VT)的时间评估抗心律失常活性。
对经异氟烷(2％的1/4至1/3)麻醉的大鼠，通过先在颈部区域切开一切口，接着分离气管且切开2mm切口，将气管插管插入气管中2cm，使得管之开口正好位于嘴的顶部而进行气管切开术。以缝合线固定该导管且在实验期间连接至呼吸器。
接着于股区域切开切口(2.5cm)且使用钝器解剖探针分离股血管。将导管插入二个股静脉，其一以戊巴比妥保持麻醉(0.02-0.05mL)，另一则输注并注射药物及载剂。将股动脉以传送器的血压凝胶导管插管。
将ECG导联以II导联位置(心脏右上方-白色导联及心脏左下方-红色导联)粘附在胸肌上。导联经缝线固定。
所有手术区域均用经0.9％盐水润湿的纱布覆盖。提供盐水(1-1.5mL的0.9％溶液)以润湿手术后区域。使动物的ECG及通气平衡至少30分钟。
以2μg/Kg/分钟输注乌头碱5分钟诱发心律失常。此期间记录ECG且持续监控。静脉推注试验化合物(10、30或100μg/Kg)，导致完全恢复到正常的基线ECG。
生物实施例5 局部缺血诱发的心律失常试验 室性心律失常的啮齿动物模型在急性心脏复律及预防范例中均已被用于试验人类中房性及室性心律失常的潜在疗法。导致心肌梗塞的心脏局部缺血为发病及致死的常见原因。化合物预防局部缺血诱发的室性心动过速及纤维性颤动的能力为测定化合物在临床上对房性及室性心动过速及纤维性颤动的效力的接受模型。
首先以戊巴比妥(i.p.)诱发心律失常且以i.v.推注保持。雄性SD大鼠的气管被插管，用室内空气以10mL/Kg的心搏量、60搏动/分钟人工通气。右股动脉及静脉以PE50导管插管分别用于记录平均动脉血压(MAP)及静脉内给予化合物。
在第4及第5根肋骨间打开胸腔，造成1.5cm可看见心脏的开口。将每一大鼠置于有凹口的平台上且将金属扣扣在胸廓上以打开胸腔。使用缝合针在紧靠提升的心房的下方穿透心室，并沿向下的对角线方向穿出心室，因此获得＞30％至＜50％的闭塞区(OZ)。出口位置低于主动脉与左心室连接处下方～0.5cm。将缝合线拉紧，使得环绕动脉一支形成松散线圈(闭塞器)。然后，合上胸部，使闭塞器末端暴露在胸部之外。
将电极置于II导联位置(右心房至顶端)用于如下进行ECG测量将一电极插入右前爪中且另一电极插入左后爪中。
实验全程持续记录体温、MAP、ECG及心率。当重要参数稳定后，取得1-2分钟记录以建立基准值。一旦基准值建立后，开始输注化合物或对照物质。输注化合物或对照物5分钟后，将缝合线拉紧以结扎LCA且使左心室产生局部缺血。结扎后持续记录重要参数20分钟，除非MAP达到20-30mmHg的临界值至少3分钟，此时停止记录因为动物将被宣告死亡且接着被处死。对化合物预防心律失常且维持近乎正常的MAP及HR的能力加以评分并与对照比较。
将本说明书中引用的以及申请数据页中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物以参考的方式整体并入本文。
从前文应当理解，尽管为了说明目的在本文中描述了具体实施方案，可以不偏离本发明的精神和范围作出各种修改。因此，除所附权利要求外，本发明不被限制。
权利要求
1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
其中
p为1至4；
j及k均独立地为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
R1a为氢或-OR5；
为稠合的杂芳环或稠合的杂环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d基团如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
p为1或2；
j及k中至4一个为1，另一个为0或1；
Q为-O-；
为稠合的杂芳环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为选自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基及噻吩基的稠合的杂芳环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的吡啶环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；
每一R4和R5均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的吡啶环；
R1为氢或烷基；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的吡啶环；
R1为氢或烷基；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起形成稠合二氧杂环戊烯环。
7.如权利要求6所述的化合物，其中
p为1；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的吡啶环；
R1为戊基；
每一R2均独立地选自氢；
R3a和R3d均为氢；且
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
8.如权利要求7所述的化合物，选自下列
1′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮；
1′-戊基螺[呋喃并[2，3f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮；及
1′-戊基螺[呋喃并[2，3f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮。
9.如权利要求3所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的噻吩环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7均与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
10.如权利要求9所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的噻吩环；
R1为氢或烷基；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
11.如权利要求10所述的化合物，其中
p为1或2；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的噻吩环；
R1为氢或烷基；
每一R2均独立地选自氢和烷基；
R3a和R3d均为氢；
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起形成稠合二氧杂环戊烯环。
12.如权利要求11所述的化合物，其中
p为1；
j为0且k为1；
Q为-O-；
为稠合的噻吩环；
R1为戊基；
每一R2均独立地选自氢；
R3a和R3d均为氢；且
R3b和R3c以及与其直接连接的碳环原子一起形成稠合的二氧杂环戊烯环。
13.如权利要求12所述的化合物，其为4′-戊基螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，6′-噻吩并[3，2-b]吡咯]-5′(4′H)-酮。
14.治疗、预防或改善哺乳动物中疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病及精神疾病或其组合，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
其中
p为1至4；
j及k均独立地为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
R1a为氢或-OR5；
为稠合的杂芳环或稠合的杂环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、
-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤，以及其组合。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗引起的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克隆氏病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双向抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性及全身性强直发作、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动。
17.在哺乳动物中通过抑制经过电压依赖钠通道的离子通量治疗疼痛的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
其中
p为1至4；
j及k均独立地为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
R1a为氢或-OR5；
为稠合的杂芳环或稠合的杂环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
18.降低哺乳动物细胞中经过电压依赖钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使所述细胞与通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触
其中
p为1至4；
j及k均独立地为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
R1a为氢或-OR5；
为稠合的杂芳环或稠合的杂环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
19.药物组合物，其包括药物可接受的赋形剂及通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
其中
p为1至4；
j及k均独立地为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
R1a为氢或-OR5；
为稠合的杂芳环或稠合的杂环；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基及杂芳基取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或-R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
每一R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OC(O)R5、-R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；
每一R2均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中每一R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或二个相邻的R2基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R2基团如果存在则如上文定义；
R3a、R3b、R3c及R3d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-R8-S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及与其直接连接的碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d如上文定义；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及
每一R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。
全文摘要
本发明涉及通式(I)螺杂环化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中(II)、k、j、p、Q、R1、R3a、R3b、R3c和R3d如本文所定义，其可用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态，例如疼痛。本发明还公开包括所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。
文档编号C07D491/22GK101166744SQ200680011813
公开日2008年4月23日 申请日期2006年4月11日 优先权日2005年4月11日
发明者麦克海里·乔威夫, 苏鲁旦·乔德亨瑞, 罗伯特·法瑟, 傅建民, 雷杰德·坎柏, 歇吉瑞·史瑞威多, 玛瑞·赛德·巴哈萨德, 刘世峰, 孙建宇 申请人:泽农医药公司