新杂交低聚物、它们的制备方法及其药物组合物的制作方法

专利名称：：新杂交低聚物、它们的制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗和预防哺乳动物疾病的组合物和方法。尤其是，本发明涉及包含各种新颖低聚化合物及其药用盐的药剂。本发明的化合物可以可选地和至少药用赋形剂、药理活性剂或其组合之——起给予。
背景技术：
：在二十世纪五十至七十年代发现了多种类型的抗生素，并且它们开发成药物改变了简单的细菌感染从威胁生命到无足轻重。抗细菌感染作为死亡率的原因。不幸的是，对所有种类的抗生素的细菌耐药性4艮快出现。现在，在此时代结束以后三十年，抗药细菌普遍存在于医院装置并JU又在美国每年就有90000人死于这才羊的感染。最经常引起医院获得性感染的细菌的四分之一对优选的抗生素治疗具有抗性，并且令人惊恐的70%的医院获得性感染耐至少一种抗生素。在医院中，抗曱氧西林(甲氧苯青霉素)的金黄色葡萄球菌(MRSA)是最常见的抗药细菌，占所有医院感染的30%以上。MRSA也可以是社区获得的，并引起严重疾病、甚至死亡。此外，在临床克雷白氏菌属隔离群中超广i普内酰胺酶(ESBL)产生的发生率在过去的几年中已稳、定增加，严重限制了内酰胺抗生素的有效性。也许最不安的是最近估计，在重症监护治疗病房中三分之一的肠3求菌耐万古霉素，其经常纟皮看作是最后方法的抗生素。抗药病原体的清单是广泛的并且正在增加。这些细菌感染特别与老年、体弱、或免疫减弱的患者有关。患有结核病、AIDS、沙门菌病、淋病、或疰疾、并染上抗药细菌感染的个体会经历更长的住院时间并且其死亡率是患有抗樣i生物易感感染的患者的两倍以上。因此，抗药细菌不^U吏医疗复杂4匕，而且每年增加凄t十亿美元的医疗成本。抗菌发现和开发的下降趋势恶化了细菌对抗生素的抗药'性问题。在最近二十年中，每年由FDA认可的抗生素的数目下降了56%。事实上，4又6种由大制药/^司生产的抗生素目前处于最后的临床试验阶段，并且所有这些抗生素都是已知抗生素的衍生物。虽然在大制药/>司停止许多抗菌项目的原因是无凄t的，4旦大多凄t细菌感染的急性(不是慢性)特性以及公众对没有任何副作用的期待已使抗菌研究4交少有利可图并且更为困难(当和其它疾病领域比较时)。在该领域的研究活动主要集中于具有抗菌活性的两亲螺S走P-肽的"i殳计和体外研究。考虑到它们高度倾向于螺^走构象以及它们对蛋白水解降解的抗性，P-肽是有希望的抗菌候选物。在结合于细胞膜以后，采用阳离子两亲a-螺旋结构的抗孩丈生物a—肽(例如，来自蜂毒的蜂毒肽、来自蛙皮肤的爪蟾抗菌肽、来自《昔小肠的杀菌肽)在自然界普遍存在(AntimicrobialSequencesDatabase,http:〃www.bbcm.units.it/tossi/pagl.htm)并且是先天免疫的重要效应分子。这些肽通常通过两步-骤才几制引起细月包死亡，其中涉及与膜的脂质成分的相互作用(虽然在细菌中膜的外小叶基本上由带负电荷的磷酯首基的脂质组成，但在植物和动物中它几乎是中性的)，接着是膜透化作用。已假设了膜透化作用的几种机制，其包括瞬间孔形成("桶-板模型")或膜的去污剂样破裂("地毯模型")。两亲抗微生物肽的溶解活性受到一些性能的强烈影响，如螺旋稳定性、两亲性(疏水矩)、疏水性、螺^走的亲水和薪u7K面的相对宽度以及净电荷。虽然进4亍了许多结构-活性研究，^旦最重要的优化仍然是复杂的，因为a-肽的序列修饰通常会同时影响多个参数。此外，对人细胞膜的低活性是细胞溶解肽具有治疗价值的前纟是，并且具有高度膜选择性的螺旋膜-溶解肽的重新设计使得有必要在这些5个不同参数之间进行更细的调节。研究发现，314和2.512螺旋主链均适合于抗微生物P-肽的设计。为了将极性残基聚集在螺旋的一面，已乂人疏水-阳离子-疏水残基三耳关体或疏水-疏水-阳离子残基三耳关体构建了两亲314-螺S走P-肽。石开究发现，某些具有C-末端酰胺的p3-九肽可有效纟氏抗革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌和粪肠球菌菌抹分别是耐青霉素和万古霉素的临床隔离群)和革兰氏阴性菌，其中MIC值(在1.6-12.5mg/mL范围内)可与抗微生物oc-肽蜂毒肽和[Ala8,13,18]-爪蟾抗菌肽II酰胺(一种高度有效的天然爪蟾抗菌肽II的合成类似物)的MIC值相比。虽然这些^f匕合物中的一些在7jc中并没有显示螺"走形成，{旦它们在40%含水TFE中通常显现最大的螺旋性，其中40%含水TFE是一种溶剂体系，还已知其可以促进两亲a-肽的螺旋性。
发明内容本发明涉及化合物和用于合成化合物的方法，其中化合物可有效治疗和/或预防哺乳动物(例如人类)的疾病。在另一个方面，本发明涉及可用于治疗和/或预防樣t生物或细菌感染以及相关疾病的化合物。在一个方面，本发明涉及利用本发明的方法合成的新颖低聚化合物。本发明还涉及包含有效量的所述化合物的药物组合物。在其它方面，本发明涉及治疗方法，其包括将有效量的本发明的化合物给予需要其的哺乳动物。在一个方面，本发明涉及低聚化合物和用于合成化学式I的新颖低聚化合物的方法x-〔Dt;u-Y(i)其中《是1至10的整凄丈；z是1至"的整凄t;D独立地选自由以下化学式II的部分组成的组的成员(Ap)i-(BV(C、(II)其中,、乂、以及A独立i也选自0至10的整凄丈；以及其中之和等于至少为2的整数，以及,'+A之和等于至少为1的整数；p是l至/的整数；g是1至y'的整数；r是1至A的整数；爿独立地选自由以下4匕学式III的部分组成的组的成员<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中凡和/r。独立地选自由氢原子、氨基酸侧链、(C1-C10)烷基、(C1-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)单环或双环芳基、(C5-C14)单环或双环芳烷基、包含多达5个杂原子的(C5-C14)单环或双环杂烷基以及(c1-C10)单环或双环杂芳基基团组成的组，其中杂原子选自N、O、以及S,所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中取代基进一步选自由卣素原子、N02、OH、脒、节脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卤甲基、(Cl-C4)酰氧基、(C1-C4)单烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基团、双烷基化或双酰基化胍基基团组成的组；Z"是NH、CH2、或O;S是选自由a、(3或y氨基酸残基组成的组的成员；C独立地选自由以下化学式IV的部分组成的组的成员其中&和Wc独立地选自和W。和W:相同的基团；Zc是NH、CH2、或O;X选自由氢原子、生物素基基团、半胱氨酸残基、RaCO、RaOCO、RaNHCO、RaS02、或RaNHCS组成的组；其中尺a选自由荧光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(Cl-C5)杂芳基基团組成的组，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中取代基选自卣素原子、N02、OH、(Cl-C4)烷基、NH2、CN、三卤曱基、(C1-C4)酰氧基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基团、SH基团、马来酰亚胺基团；y表示NH2、或选自下述之中的基团NHRp、ORp、以及NRpRy基团，Ri3和Ry具有先前针对Wa给出的含义；以及其中当y'二0时，至少基团^之一是化学式(III)的基团，其中Za=CH2,或至少基团C之一是化学式(IV)的基团，其中ZC=CH2。在一种具体实施方式中，当在上述化学式(V)中时，乂大于或等于1。在任何一种优选的具体实施方式中，本发明包括由以上化学式所描述的4氐聚4匕合物的游离石咸或游离酸形式、以及其盐。本发明还包括由以上化学式所描述的化合物的旋光异构体、类似物、以及衍生物。在本发明的另一具体实施方式中，包括对映异构体和/或非对映异构体的混合物，其来自单个制备步骤、结合、或互变。在本发明的又一具体实施方式中，由化学式I所描述的化合物包括在药用形式中，并且可选地包括至少一种其它组分，例如，适宜的载体、赋形剂、另一种药物活性组分或其组合。本发明还提供了上述低聚化合物的前药形式，其中前药在体内被代谢以产生如上所述的类似物或衍生物。确实，某些描述的化合物可以是另一种类似物或衍生物的前药。术语"前药"在本
技术领域：
是非常明了的并且包括在哺乳动物系统中孝皮转化成本发明的药4勿5舌寸生4匕合对勿的4匕合4勿。1"列^口，参见Remington'sPharmaceuticalSciences,1980，vol.16,MackPublishingCompany,Easton，Pa"61and424。在本发明的另一个方面，4是供了包含上述化合物的组合物。优选地，通过包括适当的载体或赋形剂，对组合物进4亍配制，以适合于药物或农业应用。在本发明的又一方面，提供了将适宜量的本文描述的化合物的药用形式给予需要其的哺乳动物(例如人)以治疗和/或预防疾病的方法。在具体实施方式之一中，本发明包括将适宜量的本文描述的化合物的药用形式给予需要其的哺乳动物以治疗和/或预防微生物或细菌感染以及^目关疾病的方法。才艮据以下详细描述，与本发明的系统、方法以及详呈序(过程，processes)有关的另外的有利特征和功能将是显而易见的。具体实施例方式当描述本发明的化合物、组合物以及方法时，除非另有说明，"药用盐"是指那些盐，其保留母体化合物的生物有效性和性能并且当给予剂量时其在生物上或其它方面并不是有害的。借助于分别存在氨基和羧基基团，本发明的化合物能够形成酸式盐和石咸式盐。药用》威力。成盐可以制备自无才几和有才几v減。书f生自无枳J威的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、以及4美盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐伯胺，仲胺以及4又胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，以及环胺，包括异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，氨丁三醇，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明，胆石成，^f"菜石咸，乙二胺，葡糖胺，N-烷基葡糖胺，可可石成，。票呤，口底。秦，哌啶，以及N-乙基艰咬。还应当理解，其它欺酸衍生物也可用于实施本发明，例如羧酸酰胺，其包括羧酰胺、低级烷基羧酰胺、二(低级烷基)羧酰胺等。药用酸加成盐可以制备自无4几和有4几酸。书t生自无才几酸的盐包括盐酸、氢溴酸、^ML酸、硝酸、磷酸等(的盐)。衍生自有机酸的盐包4舌乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等(的盐)。如在本文中所^吏用的，术语"治疗"包括对动物、尤其是哺乳动物、更尤其是人的病情或疾病进行的任何治疗，并且包括(i)在可能易患疾病但还未诊断是如此的受治疗者中预防疾病或病情的发生；(ii)抑制疾病或病情，即，阻止它的发展；IC解疾病或病情，即，引起病情的消退；或IC解由疾病引起的病情，即疾病的症状。术语"有效治疗量"是指，当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以实现治疗(如本文所定义的)的量。有效治疗量将随待治疗的受治疗者和病情、痛苦的严重性以及给予方式而变化，并且可以由本领域寺支术人员常失见地确定。"杂环，，是指具有4至9个碳原子以及至少一个杂原子的杂环基团，其中杂原子选自由N、O或S组成的组。"烷基"是指具有l-6个碳原子的支链或无支链烷基基团，具有1-6个碳原子的支链或无支链烯基基团，具有1-6个碳原子的支链或无支链炔基基团。当它是有机化合物中的取代基时，"羟基"是指官能团-OH。"杂环基团，，可以可选地被1至5个取代基、以及优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧代氨酰基、叠氮基、氰基、囟素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S02-烷基、-802-取代的烷基、-S02-芳基、氧代(=0)、以及-S02-杂芳基组成的组。这样的杂环基团可以具有单环或多个稠环。优选的杂环包括吗啉代、哌梵基等。含氮杂环和杂芳基的实例包4舌^旦不限于吡p各、。米唑、吡唑、处啶、吡。秦、嘧啶、哒。秦、中氮茚、异吲咮、口引咮、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘(酞嗪)、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、寸唑、咔啉、菲啶、吖夂、菲咯啉、异噻唑、喻。秦、异噁哇、口分噁。秦、吩參。秦、咪唑烷、。米唑p林、哌咬、艰。秦、二氢吲咮、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及N-烷氧基含氮杂环。术语"硫羟"是指基团-SH。术语"硫代烷氧基"是指基团-S-烷基。"氨基酸"是指任何分子，其包含氨基和羧酸官能团，并且包括任何天然存在的D、L、或DL形式的氨基酸(例如，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、以及Val)。天然存在的氨基酸的侧4连在本领i或是熟知的并且包纟舌，例如，氬(例如，如在甘氨酸中)、烷基(例如，如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，如在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨S菱、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、以及赖氨酸中)、烷芳基(例如，如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳烷基(例如，如在酪氨酸中)、以及杂芳烷基(例如，如在组氨酸中)。"脒"是指一种官能团，其具有借助于一个碳-氮双键连4妻于相同碳原子的两个胺基团HN=CR'-NH"2。"烷氧基，，是指连接于氧的烷基基团，如R-O-,其中R是烷基。"取代的烷基，，是指具有1-10个碳原子并且已被一个或多个取^代基取代的支链或无支链烷基、链烯基或炔基基团，其中取代基选自由羟基、巯基、二价碳巯基、囟素、二价碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、石黄基或酰基组成的组。这些耳又代基同属基团(genericgroup)的定义与^口本文定义的才目应基团的定义^目同。"卤素"是指氟原子、溴原子、氯原子、以及碘原子。"酰基，，是指基团-C(O)Re，其中Re是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基，而这些同属基团的定义相同于如在本说明书中所定义的相应基团的定义。"酰氧基，，是指基团-OAc,其中Ac是酰基、耳又代的酰基、杂酰基或取代的杂酰基，而这些同属基团的定义相同于如在本说明书中所定义的相应基团的定义。"烷基氨基"是指基团-NRfRg，其中Rf和Rg彼此独立地表示氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳义。"芳基"是指芳族碳环基团，其具有1至18个碳原子并且由至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个是芳族的)组成。"取代的芳基"是指芳族碳环基团，其具有1至18个碳原子并且由至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个是芳族的)组成。上述环可选地^皮一个或多个耳又代基耳又代，其中所述耳又代基选自由卣素、烷基、羟基、二价碳巯基、烷基氨基、二价碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、贿基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基基团的定义相同于如在本"i兌明书中所定义的相应基团的定义。"杂芳基"是指具有4至9个碳原子以及至少一个杂原子的杂环基团，并且此基团的至少一个环是芳族的，其中所述杂原子选自由N、O或Sl且成的纟且。"取代的杂芳基"是指具有4至9个碳原子以及至少一个杂原子的杂环基团，其中杂原子选自由N、O或S组成的组，其中该基团的至少一个环是芳族的并且该基团净皮一个或多个取代基耳又代，其中所述取代基选自由由素、烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、烷基氨基、酰氨基、羧基、羟基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基基团的定义相同于如在本说明书中所定义的相应基团的定义。"羧基，，是指基团-C(O)OR，其中R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，而这些同属取代基的定义相同于在本文中所定义的相应基团的定义。"环烷基"是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基基团。"取代的环烷基，，是指含有3至15个碳原子并且被一个或多个耳又代基耳又代的单环或多环烷基基团，其中所述耳又代基选自由卤素、烷基、取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或石黄基组成的组，而这些同属取代基基团的定义相同于如在本-说明书中所定义的相应基团的定义。"杂环烷基"是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基基团，其中其环^)犬结构的至少一个环-友原子一皮选自由N、O、S或P组成的组的杂原子代替。"取代的杂环烷基"是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基基团，其中其环状结构的至少一个环碳原子被选自由N、O、S或P组成的组的杂原子代替，并且上述基团包含一个或多个取代基，其中所述取代基选自由囟素、烷基、取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基基团的定义相同于如在本i兌明书中所定义的相应基团的定义。术语"芳基，，是指具有6至20个-友原子并且具有单环(例如，笨基)或多个稠环的不々包和芳族碳环基团，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基、或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。术语"链烯基"是指支链或无支链不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至40个,友原子，更优选2至10个-友原子以及甚至更优选2至6个碳原子。优选的链烯基基团包括乙烯基(-CH-CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。"咪唑"是指通式为C3H4N2的杂环碱。"芳烷基基团"是指，例如，Cl-C6烷基基团，其连接于1或2个芳烃环(具有6至10个碳原子)并且其具有总共7至14个碳原子，如千基、a-萘基曱基、茚基曱基、二苯基曱基、2-苯乙基、2_a—萘基乙基、3-苯基丙基、3-a-萘基丙基、苯基丁基、4-a-萘基丁基或5-苯基戊基基团。"胍"一般是指酰氨基石灰酸的脒并且具有通式C(NH2)3。术语"芳烷基"和"杂芳烷基"是指这样的基团，按照上述定义，其包含芳基或，分別地，杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环状系统。过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、以及各种色谱法，来分离和纯4匕在所4苗述方法中的中间体和所希望的^b合物。中间体可以用于随后的反应而无需纯4匕。在一种具体实施方式中，本发明涉及低聚化合物和用于合成以下化学式I的新颖^氐聚化合物的方法X-D"n—Y①其中w是1至10的整数；z是l至m的整数；D独立地选自由以下化学式II的部分组成的组的成员(AV(BV(C、(II)其中/、_/、以及&独立i也选自0至10的整凄t;以及其中之和等于至少为2的整数，以及,'+A之和等于至少为1的整数；p是1至/的整数；《是1至y'的整数；r是1至A的整数；爿独立地选自由以下化学式III的部分组成的组的成员<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中W。和7T"独立地选自氢原子、氨基酸侧链、(Cl-C10)烷基、(C1-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)单环或双环芳基、(C5-C14)单环或双环芳烷基、包含多达5个杂原子的(C5-C14)单环或双环杂烷基以及(C1-C10)单环或双环杂芳基基团组成的组，其中杂原子选自N、O、以及S，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中取代基进一步选自由卤素原子、N02、OH、脒、苄脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卤甲基、(C1-C4)酰氧基、(Cl-C4)单烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基团、双烷基化或双酰基化胍基基团组成的组；Z"是NH、CH2、或O;S是选自由a、p或Y氨基酸残基组成的组的成员；C独立地选自由以下化学式IV的部分组成的组的成员<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中凡和7^独立i也选自和T^和7T。相同的基团；Zc是NH、CH2、或O;X选自由氢原子、生物素基基团、半胱氨酸残基、RaCO、ROCO、RaNHCO、RaS02、或RaNHCS组成的组；其中&选自由荧光素或(C1-C6)吡啶基二^^代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(C1-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C1-C5)杂芳基基团组成的组，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中取代基选自由素原子、N02、OH、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卤曱基、(Cl-C4)酰氧基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基团、SH基团、马来酰亚胺基团；r表示NH2、或选自下述之中的基团NHRp、ORp、以及NRpR^基团，Rp和Ry具有先前针对尺a给出的含义；以及其中当yK)时，至少基团^之一是化学式(III)的基团，其中Z。=CH2，或至少基团C之一是化学式(IV)的基团，其中ZC=CH2。本发明涉及所有可能的异构体，其包括互变异构体及其混合i殳想两种对映异构体以及用于分离两种对映异构体的方法。在希望获得化合物的盐并且以所希望的盐的形式制备化合物的情况下，可以对化合物的盐本身进行纯化。在以游离状态制备化合物并且希望获得其盐的情况下，将化合物溶解或悬浮在适宜的有才几;容剂中，4妾着力口入酉臾或石成以形成盐。本发明还涉及化学式I的药用盐、外消:旋物、及其^走光异构体。本发明的化合物通常包含一个或多个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体以及富含一种或多种立体异构体的混合物。如所描述和要求的本发明的范围涵盖化合物的外消旋形式以及其单一对映异构体和非外消旋混合物。在本发明的又一方面，提供了应用上述类似物和衍生物、以及组合物的方法。这些方法包括使用本发明的化合物来治疗人类和农业疾病和病症。人类疾病和病症的实例包招:<旦不限于炎症、组织移#:、癌性疾病、疟疾、非洲睡眠病、查加其斤病、弓形体病、4艮屑病、再狭窄、消化性溃疡的治疗、青光眼、IBD、克罗恩病和其它炎性肠疾病、真菌病、细菌病、樣i生物病、病毒病、以及寄生虫病。如在本文中所使用的，"细菌病"是指由细菌引起的感染并且包括，例如，下述军团菌属，与军团菌病有关的细菌；大肠埃希氏菌0157:H7:发i见于1982年，该细菌(通常^昔助于污染的食品加以传纟番)是溶血和尿毒症综合征发作的起源；伯氏疏螺旋体于1982年在美国检测到，已确定它是莱姆病的原因；霍乱弧菌0139:与流行性霍乱有关的新菌林；幽门螺杆菌与胃肠溃疡有关的细菌。还指出了与正变得抗越来越多的广泛范围的抗生素的细菌有关的感染。因此，在许多领域，第一想要的抗生素(其比较便宜)在抵抗与下述细菌有关的感染方面已失去了它们的有效性炭疽杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏球菌、肺炎球菌、志贺氏菌属、金黄色葡萄球菌(与葡萄球菌中毒性休克有关)以及粘膜炎莫拉氏菌。才艮据本发明的任何一种具体实施方式，用本发明的化合物治疗的细菌性感染包括，例如，伤寒沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、洋葱假单胞菌、蜡样芽孢杆菌、沙门菌属、产气荚膜梭状芽胞杆菌、弯曲杆菌属、单核细胞增生利斯特氏菌、副溶血弧菌、肉毒梭状芽胞杆菌、大天花(Fan'o/awq/or)、土4立热弗朗西丝氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、金黄色葡萄J求菌的多重抗药菌4朱或粪肠^^菌的抗万古霉素菌"真菌病"是指由病原真菌引起的感染，其中病原真菌包括，例如，白色念珠菌(与念珠菌病有关)、构巢曲霉、寄生曲霉(与曲霉病有关)、以及4且并造l永孢菌。真菌病包4舌由病原真菌引起的疾病，尤其是半知菌门类的那些病原真菌，尤其是念^朱菌目或hyprocreales一牛的iU求壳菌目的那些病原真菌。"癌性疾病"尤其指癌症，并且尤其是消化系统(肝、肠、食管、胰等)、泌尿生殖系统(子宫、前列腺、肾、膀胱等)、内分泌腺、眼、皮肤、乳房、骨、神经系统、胸(肺等)的肿瘤。治疗性给药组合物包含药用形式的本发明的化合物。在又一优选的具体实施方式中，本发明包括用于治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)的疾病的方法，包括以药用形式给予有效量的本发明的化合物。本发明的4匕合物可以可选i也和至少载体、W武形剂、另一种生物活性剂之一或其任何组合一起给予。用于给药的合适途径包括口服、经口、直肠途径、血管(vassal)途径、局部途径(包括眼途径、颊途径以及舌下途径)、阴道和双亲途径(包括皮下途径、肌内途径、玻璃体内途径、静脉内途径、皮内途径、鞘内途径以及硬膜外途径)。给药的优选途径将取决于患者的病情、化合物的毒性以及感染部位，以及临床医师已知的其它要考虑的因素。本发明的治疗性组合物包含约1%至约95%的活性组分，给药的单剂量形式优选包含约20%至约90%的活性组分，以及并不是单剂量的给药形式优选包含约5%至约20%的活性组分。单位剂型是，例如，包衣片剂、片剂、4十剂、小并瓦、，f全剂或月交嚢剂。其它的《会药形式是，例如，4欠膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫、酊剂、唇粘着剂(lipsticks)、滴剂、喷雾剂、分散剂等。实例是包含约0.05g至约l.Og活性组分的胶嚢剂。本发明的药物组合物是用本来已知的方式加以制备，例如借助于常规的混合、造粒、涂层、溶解或冷冻干燥方法。优选地，可以使用活性组分的溶液、此外还使用悬浮液或分散体系，尤其是等渗水溶液、分散体系或悬浮液，其可以在^吏用前加以制备，例如在冷冻干燥组合物的情况下，其中冷冻干燥组合物包含单独的活性物质或连同载体，例如甘露醇。药物组合物可以净皮灭菌和/或包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、盐(用于调节渗透压)和/或緩冲剂，并且它们是用本来已知的方式加以制备，例如通过常规溶解或冷冻干燥方法。提及的溶液或悬浮液可以包括增粘剂，如羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素、右s走4唐酐、聚乙烯p比咯烷酮或明月交。药用形式包4舌，例如，；疑月交剂、洗剂、喷雾剂、^i剂、丸剂、片剂、控释片剂、緩释片剂、释放速率受控片剂、肠溶衣、乳剂、液体制剂、盐、糊剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、胶嚢剂、软胶嚢、或对本领域4支术人员来i兌显而易见的任何其它适宜形式。油包混悬剂包括(作为油成分)植物、合成或半合成注射用油。可以提及的油尤其是液体脂肪酸酯，其包含(作为酸成分)具有8-22、尤其是12-22个石友原子的长《连脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、石更脂酸、花生四烯酸、二十二(烷)酸或相应的不饱和酸，例如油S臾、反油S臾、芥酸(euricacid)、巴西酉臾(brasidicacid)或亚'油酉臾，^口果适当的i舌力口入抗氧化剂，例如维生素E、P-胡萝卜素或3，3-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇化合物具有不多于6个-友原子并且是单或多元的，例3。，单、乂又或三元醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇，或其异构体，^旦尤其是乙二醇和甘油。因而脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯、十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙歸甘油三油酸酯，来自Gattefosee，Paris)、"LabrafilM1944CS"(不饱和聚乙二醇化甘油酯，通过杏仁油的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯构成，来自Gattefosee,Paris)、"Labrasol"(饱和聚乙二醇化甘油酯，通过TCM的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯构成，来自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(链长为Cs至d2的饱和脂肪酸的甘油三酯，来自hulsAG,Germany),以及尤其是4直物油，如棉子油、杏仁油、橄4览油、蓖麻油、麻油、豆油、以及尤其是花生油。在无菌条件下以常规方式进行注射组合物的制备，如装瓶，例如在安吾瓦或小弁瓦中，以及闭合容器。例如，用于口服的药物组合物可以通过结合活性组分和一种或多种固体载体来获得，其中如果合适的话，对得到的混合物进行造粒，以及如果需要的话，将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂核心，如果合适的话通过加入附加的赋形剂。适宜的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇纤维素制剂和/或石粦酸钙，例如石粦酸三钙，或石粦酸氢钙，以及另外的粘合剂，如淀4分，例如玉米淀4分，小麦淀4分，米淀4分或马铃薯淀粉，曱基纤维素，羟丙基曱基纤维素，羧曱基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂(賴"淬剂，desintegrator),如上述淀粉，以及另外的羧甲基淀粉，交联聚乙烯p比p各:烷酮，海藻酸或其盐，如海藻酸钠。附加的l武形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如水杨酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸4美或石更脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其书f生物。用适宜的涂层可以提供包衣片剂核心，其中涂层(如果合适的话)是耐胃液的，使用的涂层特别是浓缩糖溶液，其(如果合适的话)包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的涂层溶液、或(为了制备耐胃液的涂层)适宜纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二曱酸酯或羟丙基曱基纤维素邻笨二甲酸酯。对本发明来说，"控释，，是指，以受控速率或在特定部位(例如肠)、或以受控速率并在特定部位，从制剂释放治疗活性化合物，以使治疗上有益的血液水平(但低于毒性水平)保持一段时间，例如，提供12小时或24小时的剂型。如在本文中所使用的，术语"速率控制聚合物"包括亲水性聚合物、疏水性聚合物或亲水性和/或疏水性聚合物的混合物，其能够延緩化合物在体内的释放。此外，许多相同的聚合物可以用来产生药物的肠溶衣、药物混悬剂、或药物基质。在没有过度实验的情况下，本领i或才支术人员可以改进涂层厚度、；参透性、以及纟容解特性，以提供所希望的控释外形(例如，药物释放速率和部位)。在本发明中使用的适宜的控释聚合物的实例包括羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基曱基纤维素；聚氧化乙烯；烷基纤维素如乙基纤维素和曱基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；醋酸纤维素；醋酸-丁酸纤维素；醋酞纤维素；乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素；聚乙酸乙烯邻苯二曱酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸-丁二酸羟丙基甲基纤维素；聚甲基丙烯酸烷基酯；以及聚乙酸乙烯酯。其它适宜的疏水性聚合物包括^"生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇蛋白、蜡、虫胶以及氢化植物油。为了确保正确的释放动力学，本发明的控释制剂包含按重量计约5至75%、优选按重量计约20至50%、更优选按重量计约30至45%的控释聚合物以及按重量计约1至40%、优选按重量计约3至25%的活性化合物。才艮据本发明的控释制剂可以优选包括辅助剂，如稀释剂、润滑剂和/或熔解粘合剂。优选地，对赋形剂加以选择以将制剂的含水量降至最小。优选地，制剂包含抗氧化剂。适宜的稀释剂包括药用惰性填充剂如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、和/或任何上述的混合物。稀释剂适宜为水溶性稀释剂。稀释剂的实例包括4鼓晶纤维素如Avicelph112、AvicelpH101以及AvicelpH102;乳糖如乳糖一水合物、无水乳糖、以及PharmatoseDCL21;石粦酸氢钓如Emcompress;甘露醇；淀斗分；山梨醇；蔗糖；以及葡萄冲唐。小心选择稀释剂以匹配具体的剂型，同时注意压缩性能。适宜的润滑剂(包括影响待压制散剂的流动性的制剂)是，例如，胶态二氧4匕石圭4口Aerosil200;滑石4分；石更脂酉臾、石更脂酉交4美、以及石更月旨酉臾4丐。适宜的低温熔解粘合剂包括聚乙二醇如PEG6000;十六醇十八醇混合物；十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；泊洛沙姆；以及蜡。为了改善在控释制剂中的稳定性，可以包括抗氧化化合物。适宜的抗氧^b剂包纟舌焦亚石克酸钠；生育酚如a-、P-、或5-生育S^酯以及a醋酸生育酚酯；抗坏血酸或其药用盐；抗坏血酸棕榈酸酯；掊酸烷基酯如掊酸丙酯、TenoxPG、Tenoxs-1;亚硫酸盐[S旨]或其药用盐；BHA;BHT;以及一辟"义甘油。根据本发明的控释制剂优选可以通过掺合化合物和控释聚合物以及辅助赋形剂、接着直接压缩来制备。用于制备制剂的其它方法包括熔化制粒法(meltgranulation)。优选的熔化制粒技术包括连同速率控制聚合物和稀释剂的熔化制粒法，接着压制颗粒，以及熔化制粒并其后和速率控制聚合物和稀释剂纟参合，接着压制纟参合物。当需要时，在压制以前，可以筛选掺合物和/或颗粒，和/或将掺合物和/或颗粒与辅助剂进行混合，直到获得容易流动的均匀混合物。根据本发明的控释制剂的口月l剂型可以具有片剂、包衣片剂、肠溶衣片剂的形式或可以是多颗粒，如具有^:型药片或小片的形式。如果需要，月交嚢剂如硬或软明胶月交囊可以包含多颗粒。如果需要，多颗粒口服剂型可以包含至少两种微型药片或小片(在体外和/或体内释放外形中具有不同的受控释放)的掺合物。如果需要，微型药片或小片之一可以包含立即释放多颗粒，如通过常规方式形成的多颗沣立。如果需要，本发明的控释基质片剂或多颗粒可以用控释聚合物层加以涂布，以便提供附加的控释性能。可用来形成这种控释层的适宜的聚合物包括以上列出的速率控制聚合物。如果需要，可以向根据本发明的片剂、微型药片或小片提供光保护和/或化妆膜涂层，例如，成膜剂、颜料、抗粘附剂以及增塑剂。这样的成膜剂可以由快速溶解成分组成，如低粘度羟丙基曱基纤维素，侈'J唢口MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin匿Etsu)。〉'余月莫还可以包含通常用于涂膜步骤的赋形剂，如光保护颜料，例如氧化铁、或二氧化钬，抗粘附剂，例如滑石粉，以及适宜的增塑剂如PEG400、PEG6000、以及酞酸二乙酯或4宁檬酸三乙酯。本发明的控释聚合物可以由水凝月交基质组成。例如，可以将化合物压入包含速率控制聚合物的剂型，如HPMC,或聚合物的混合物，当湿润时其将溶胀以形成水凝胶。来自这种剂型的释放速率是通过从溶胀片剂质量的扩散以及通过随时间片剂表面的侵蚀来加以控制的。可以通过每片剂的聚合物量以及通过所用聚合物的固有粘度来控制释放速率。可以将染料或颜料混合到片剂或包衣片剂涂层中，例如用于标记或表4正活性组分的不同剂量。可以口服使用的药物组合物还可以是明胶的硬胶嚢剂以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)的软密闭胶嚢剂。硬胶嚢剂可以包含颗粒形式的活性组分，其例如与填充剂(如玉米淀粉)进行混合；粘合剂和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；以及稳定剂(如果合适的话)。在软胶嚢剂中，优选将活性组分溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂中，如油脂性油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同样可以加入稳定剂和去污剂，例如聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯型的稳定剂和去污剂。其它给药的口服剂型是，例如，以通常方式制备的糖浆剂，其包含例如悬浮形式以及浓度为约5%至20%的活性组分，优选约10%或类似浓度，例如，当量出5或10mL时，其产生适宜的单剂量。其它剂型是，例如，粉状或液体浓缩物，用于摇动制备，例如在乳剂中。还可以以单位剂量包装上述浓缩物。可以直肠使用的药物组合物是，例如，4全剂，其包含活性组分和栓剂基质的组合。适宜的栓剂基质是，例如，天然存在的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级《连烷醇。适用于肠外给予的组合物是水溶性形式的活性组分的水溶液，例如水溶性盐的水溶液、或含水注射悬浮液，其包含增粘剂，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，以及稳定剂(如果合适的话)。在这里活性组分还可以以冷冻干;i:喿物的形式存在，如果合适的话连同赋形剂，并且在肠外给予前通过加入适宜溶剂加以溶解。如用于双亲给予的溶液还可以用作输液剂。优选的防腐剂是，例如，抗氧化剂如抗坏血酸、或杀樣i生物剂如山梨酸或苯曱酸。软膏剂是水包油乳剂，其包括不大于70%但优选20-50%的水或水相。脂肪相尤其包括烃类，例如凡士林、石蜡油或硬石蜡，其优选包括适宜的羟基化合物，如脂肪醇或其酯，例如十六醇或羊毛蜡醇，如羊毛蜡，以改善水结合容量。乳化剂是相应的亲油物质，如失水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans),例如失水山梨寿唐醇油酸酯和/或失水山梨糖醇异硬脂酸酯。水相的添加剂是，例如，保湿剂，如多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐剂以及含香剂。脂肪软膏剂是无水的并且尤其是包含(作为基质)烃类，例如石蜡、凡士林或石蜡油，以及另外天然存在的或半合成的脂肪，例如氢化椰油脂肪酸甘油三酯，或，优选地，氢化油，例如氩化花生油或蓖麻油，以及此外甘油的脂肪酸偏酯，例如甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯，以及例如，脂肪醇。它们还包含与软膏剂有关所提及的乳化剂和/或添加剂，其可以增加水的摄取。乳膏剂是水包油乳剂，其包含50。/。以上的水。使用的油性基质是，尤其是，脂肪醇，例如月桂醇、十六醇或硬脂醇，脂肪酸，例如软脂酸或硬脂酸，液体至固体蜡，例如十四g吏异丙酯、羊毛蜡或虫奪蜡，和/或烃类，例如凡士林或石蜡油。乳化剂是主要具有亲水性能的表面活性物质，如相应的非离子乳化剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其乙歸氧基加合物，如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯失水山梨并唐醇脂肪酯(吐温)，以及此外聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或相应的离子乳化剂，如脂肪醇硫酸酯的碱金属盐，例如月桂碌,酸钠、十六烷基》危酸钠或十/\烷基;危酸钠，其通常在有脂肪醇存在的情况下4吏用，例如十六醇或十八醇。水相的添加剂是(除了別的以外)防止乳膏剂干燥的制剂，例如多元醇，如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及另外防腐剂和含香剂。糊剂是具有分泌物吸收粉末成分的乳膏剂和软膏剂，如金属氧化物，例如氧化钬或氧化锌，以及此外滑石粉和/或珪酸铝，其任务是结合存在的水分或分泌物。,人加压容器给予泡沫并且它们是以气溶^交形式存在的液体水包油乳剂。作为推进气体，使用了卣化烃，如氯氟低级烷，例如二氯氟甲烷和二氯四氟乙烷，或优选地，非卣化气态烃类、空气、N20、或二氧化碳。使用的油相是(除了别的以外)上文针对软膏剂和乳膏剂提及的那些油相，并且同样使用了在那里提及的添加剂。酊剂和溶液通常包含含水乙醇基质，其中掺合用于减少蒸发的{呆湿剂，如多元醇，例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇，以及再上油物质，如具有低级聚乙二醇的脂肪酸酯，即亲油物质(其可溶于含水混合物以用乙醇耳又代从皮肤除去的脂肪物质)，以及(如果必要的话)其它赋形剂和添加剂。本发明还涉及用于治疗上述疾病一犬态的方法。可以予贞防性;也或治疗性地给予化合物本身或其药物组合物，并优选纟合予一定量，其可有效4氏抗所述疾病。对于需要上述治疗的温血动物(例如人)来说，使用化合物，尤其使用其药物组合物。对于约70kg的体重来i兌，^合予的一日量为约0.1至约5g,伊C选0.5g至约2g的本发明的4匕合物。本领域技术人员应当明了，本文描述的实施例和具体实施方式仅是为了说明的目的，因此其各种替换、改进或变化均包括在本申^青的精神和范围内并且一皮认为包括在所附4又利要求的范围内。以下方式限制本发明。例如，可以变化组分的相对量以获得不同的所希望的效果，可以加入另外的组分，和/或类似的组分可以代替一种或多种所描迷的组分。本文引用的所有出版物、专利、以及专利申请的全部内容以引用方式结合于本文。本发明的化合物的合成(参照表3)Mol-6和Mol-7(Z=CH2)本发明的化合物的制备方法包括实施从y-氨基酸合成肽的已知方法，所述氨基酸受到Fmoc或Boc的N保护。该合成方法与已知用于otJ太的方法相同。在现有技术中已经描述了N-受保护的Y-氨基酸的制备(Hintermannetal.，i/e/v.CW1998,41983-1002)。根据本发明的一种有利的具体实施方式，y-氨基酸按照Smrcinaetal"r"raW腦，1997,53,12867-12874来制备。用于实施本发明的方法的N-Boc-受保护的y-氨基酸是制备自相应的天然a-氨基酸。在有碳二亚胺(实例EDC)和4-二曱基氨基吡啶存在的情况下，用Meldmm酸并通过酰化作用首先转化氨基酸。在二氯曱烷和乙酸的混合物中，与NaBH4进行反应以后，在ll(TC下、在曱苯的吡咯烷酮中对获得的化合物环化4小时。在碱性介质(MeOH中的NaOH)中开环以后，获得y-氨基酸，产率为15至60%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>然后，在聚苯乙烯型的MBHA(4-曱基二苯甲基胺)树脂上以及在25微摩尔的规模上，用肽合成仪并以半自动方式来组装肽链。使用N-Boc-受保护的y-氨基酸(3当量)而不是标准的Boc-氨基酸，然后在有二异丙基乙胺(12当量)存在的情况下，通过利用经典的偶联方法将它们与BOP(苯并三唑-l-基氧代三(二曱基氨基)磷鐵六氟磷酸酯)/HOBt(1-羟基苯并三唑)(3当量/3当量)的混合物进4亍混合，以进4亍原4立中和。系统地进4亍双偶合。通过Kaiser试-验并用茚三酮检查偶联反应的终点。在合成结束时，用二氯曱烷以及醚洗涤树脂，然后真空干燥。然后通过用HF(氢氟酸)处理1小时来分开肽/树脂并用醚沉淀肽以产生粗肽，然后通过HPLC对其进行纯化并冷冻千燥。通过质语法来控制每种肽的同一性。基于HPLC分析(在C18型反相柱上并利用水/乙腈混合物)，合成肽的纯度大于94%。Mo1-1、Mol-2、Mol-3、Mol-4、以及Mo1-5(Z=NH)在聚苯乙烯型的MBHA树脂上以及在25微摩尔的规模上，用肽合成4义并以半自动方式来组装肽4连。在有二异丙基乙胺(12当量)存在的情况下，利用经典的偶联方法将N-Boc-受保护的Y-氨基酸(3当量)与BOP/HOBt(3当量/3当量)的混合物进行混合，以进行原位中和。系统地进行双偶合。通过Kaiser试验并用茚三酮检查偶联反应的终点。在偶合以后，通过用HFA(三氟乙酸)处理来消除Boc基团。以下单体是琥珀酰亚胺基或对硝基苯基氨基甲酸酯，其衍生自受保护的二胺，而受保护的二胺的制备是按照(1)-Kim,J.M.;Bi，Y.;Paikoff,S.J.;Schultz,P.G.,r"raW訓丄饥，(1996)37,5305，(2)-Boeijen，A.,vanAmeijde,J.;Liskamp,R.M.J"J.Org.CTzew"(2001),66,8454以及(3)-Guichard,G.;Semetey，V.;Didierjean，C.;Aubry,A.;Briand,J.-P.;Rodriguez,M.，《/C7亂，(1999)64,8702。通常在DMF(二曱基曱酰胺)(4当量，2x2小时，在DIEA(二异丙基乙胺)(4当量)中)中进行这些单体的偶合。在最后的Boc基团去保护以后，在相同条件下用异氰酸异丙酯对树脂进行处理。在合成结束时，用二氯曱烷以及醚洗涤树脂，然后真空干燥。然后通过用HF处理1小时来分开肽/树脂并用醚沉淀肽以产生粗低聚物Mol-l至Mol-5,然后通过HPLC对其进行纯化并冷冻干燥。通过质谱法来控制每种肽的同一性。基于HPLC分析(在C18型反相柱上并利用水/乙腈混合物)，合成肽的纯度大于94%。对于本发明的其中Z=0的化合物，单体GP-D、W是按照Cho,C.Y.;Youngquist,R.S.;Paikoff，S.J.;Beresini，M.H.;Hebert,A.R.;Berleau,L.T.;Liu，C.W.;Wemmer,D.E.;Keough，T.;Schults，P.G.;J.爿附.C//em.Soc.(1998)120(31);7706-7718制备的。需氧细菌的体外壽l感性材料和方法选一奪了四种菌纟朱大肠埃希氏菌ATCC25922、金黄色葡萄J求菌ATCC25923、铜绿々i单胞菌ATCC27853以及临床隔离的抗曱氧西林的金黄色葡萄球菌菌抹。在米-欣液体培养基中通过稀释方法试验了分子的抗细菌活性，以确定最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。进行了至少两次独立的测定。通过以2.56mg/mL的浓度将分子粉末溶解在蒸馏水中以获得贮备液，然后制得系列2倍稀释溶液。通过使用直接悬浮来自在盐水中过夜生长的菌落来使细菌菌种标准化，调节到匹配0.5McFarland标准的浊度，并稀释以获得105CFU/mL和107CFU/mL之间的密度。在37。C的空气中温育包含900菌种并具有100|aL分子溶液的管18至20小时。通过在羊血琼脂上的平板计数检查了透明管中的纯度和菌种密度以及有活力细菌的百分比。用每种选一奪的细菌菌4朱温育不包含任何分子溶液的液体培养基，作为生物生存力的对照(生长对照)。金黄色葡萄球菌菌林相对于万古霉素的敏感性用作内对照以及蜂毒肽的活性。表1最小抑菌浓度(|Ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表2最小杀菌浓度(pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Mo1-8是以下化学式的脲低聚物:这些结果表明，杂化低聚物Mol-4比相应的脲低聚物Mo1-8更有效。因此，这些结果表明，在广氨基酸残基的C末端上的插入对于增加抗菌化合物的效能是重要的。虽然本文描述了本发明的优选具体实施方式，^旦应当理解，这样的具体实施方式仅是通过实例加以j是供的。对于本领域才支术人员来说，在不偏离本发明的精神的情况下，可以进行许多变化、改变以及替换。因此，所附权利要求涵盖所有这样的变化，其属于本发明的精神和范围。表3本发明的实例低聚化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>权利要求1.一种化学式I的低聚化合物X-[Dt]n-Y(I)其中n是1至10的整数；t是1至n的整数；D独立地选自由化学式II的部分组成的组的成员(Ap)i-(Bq)j-(Cr)k(II)其中i、j、以及k独立地选自0至10的整数；并且其中i+j+k之和是等于至少2的整数，而i+k之和是等于至少1的整数；p是1至i的整数；q是1至j的整数；r是1至k的整数；A独立地选自由化学式III的部分组成的组的成员id="icf0001"file="S200680011964XC00011.gif"wi="77"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ra和R′a独立地选自由氢原子、氨基酸侧链、(C1-C10)烷基、(C1-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)单环或双环芳基、(C5-C14)单环或双环芳烷基、包含多达5个杂原子的(C5-C14)单环或双环杂烷基以及(C1-C10)单环或双环杂芳基基团组成的组，其中所述杂原子选自N、O、以及S，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中所述取代基进一步选自由卤素原子、NO2、OH、脒、苄脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卤甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)单烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基团、双烷基化或双酰基化胍基基团组成的组；Za是NH、CH2、或O；B是选自由α、β或γ氨基酸残基组成的组的成员；C独立地选自由化学式IV的部分组成的组的成员id="icf0002"file="S200680011964XC00021.gif"wi="69"he="30"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Rc和R′c独立地选自与Ra和R′a相同的基团；Zc是NH、CH2、或O；X选自由氢原子、生物素基基团、半胱氨酸残基、RαCO、RαOCO、RαNHCO、RαSO2、或RαNHCS组成的组；其中Rα选自由荧光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(C1-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)链烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C1-C5)杂芳基基团组成的组，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、NO2、OH、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卤甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基团、SH基团、马来酰亚胺基团；Y表示NH2、或选自下述之中的基团NHRβ、ORβ、以及NRβRγ基团，Rβ和Rγ具有先前针对Rα给出的含义；以及其中当j＝0时，至少基团A之一是化学式(III)的基团，其中Za＝CH2，或至少基团C之一是化学式(IV)的基团，其中Zc＝CH2。2.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，在化学式(II)中,+》1,而j大于或等于1。3.—种化学式I的低聚化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(i)其中w是1至10的整数；z是l至"的整数；D独立地选自由化学式II的部分组成的组的成员<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(n)其中/、y'、以及A:独立地选自0至10的整数；并且其中之和是等于至少2的整数，而z'+A之和是等于至少1的整数；p是1至/的整数；g是l至y'的整数；r是1至A的整凄丈；爿选自由4匕学式(V)、以及^匕学式(VI)组成的组:其中i^选自由氬原子、氨基酸侧链、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)链烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)单环或双环芳基、(C5-C14)单环或双环芳烷基、包含多达5个杂原子的(C5-C14)单环或双环杂烷基以及(C1-C10)单环或双环杂芳基基团组成的组，其中所述杂原子选自N、O、以及S，所述基团是未取代的或能被1至6个耳又代基耳又代，其中所述耳又代基进一步选自由卣素原子、N〇2、OH、脒、千脒、咪唑、烷氧基、(CI-C4)烷基、NH2、CN、三卤甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)单烷基氨基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基团、双烷基化或双酰基化胍基基团组成的组；Z"是NH、CH2、或O;S是选自由a、p或Y氨基酸残基组成的组的成员；C独立地选自由化学式VII、以及化学式VIII的部分组成的组的成员(VII)(VIII)其中凡独立地选自与W。相同的基团；Zc.是NH、CH2、或O;I选自由氢原子、生物素基基团、半胱氨酸残基、RaCO、RaOCO、RaNHCO、RS02、或RaNHCS组成的组；其中&选自由荧光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)链烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C卜C5)杂芳基基团组成的组，所述基团是未取代的或能被1至6个取代基取代，其中所述取代基选自面素原子、N02、0H、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卣甲基、(Cl-C4)酰氧基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基团、SH基团、马来酰亚胺基团；r表示NH2、或选自下述之中的基团NHRp、ORp、以及NRpRy基团，Rp和Ry具有先前针对^a给出的含义；以及其中当乂=0日于，至少基团力之一是化学式(III)或(IV)的基团，其中Z。=CH2，或至少基团C之一是化学式(V)或(VI)的基团，其中Zt.=CH2。4.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，化学式I包括X-[(A)i-(B)i-(C)k]n-Y。5.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，5包括化学式(IX)的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中^独立地选自根据权利要求1所述的定义凡的基团，并且其中w是0、1或2。6.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，至少约10%的所述基团尺。、A、以及凡包含石咸性侧链，并且剩余的百分数包含芳族侧链。7.根据权利要求6所述的低聚化合物，其中，约20%至约70%的所述基团凡、、以及凡包含石成性侧4连。8.根据权利要求7所述的低聚化合物，其中，约30%至约60%的所述基团凡、、以及包含石威性侧4连。9.根据权利要求8所述的低聚化合物，其中，所述碱性侧链是选自由赖氨酸、精氨酸、高精氨酸、鸟氨酸的;咸性氨基酸侧链；包括伯、仲或叔氨基基团的烷基或芳烷基链；咪唑；胍；脒；千脒；及其组合组成的组的成员。10.才艮据权利要求9所述的低聚化合物，其中，所述芳族侧链是选自由苯丙氨酸、酪氨酸、以及色氨酸的芳族氨基酸侧链；选自由曱基、异丙基、叔丁基、仲丁基、丁基、以及丙基组成的组的脂族链；烷基；链烯基；炔基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；及其组合组成的组的成员。11.根据权利要求10所述的低聚化合物，其中，当Ra、Rb、或Rc包含苯丙氨酸的侧链时，Ra、Rb、或Rc对应于千基基团。12.根据权利要求10所述的低聚化合物，其中，当Ra、Rb、或Rc包含酪氨酸的侧链时，Ra、Rb、或Rc对应于4-羟基苄基基团。13.根据权利要求10所述的低聚化合物，其中，当Ra、Rb、或Rc包含色氨酸的侧链时，Ra、Rb、或Rc对应于(3-吲哚基)甲基基团。14.根据权利要求5所述的低聚化合物，其中，S包括化学式(IX)的a氨基酸残基，并且其中m二O。15.根据权利要求5所述的低聚化合物，其中，5包括化学式(IX)的(3氨基酸残基，并且其中n^1。16.根据权利要求5所述的低聚化合物，其中，5包括化学式(IX)的Y氨基酸残基，并且其中111=2。17.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，X包括化学式(V)或化学式(VI)的基团，并且其中Z。表示NH或CH2。18.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，S包括化学式(IX)的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中^独立地选自才艮据权利要求1所述的定义^的基团，并且其中w是0、1或2。19.根据权利要求18所述的低聚化合物，其中，8包括化学式(IX)的y氨基酸残基，并且其中m^2。20.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，A、&、或&包含天然氨基酸的侧链。21.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，.nSl5。22.根据权利要求21所述的低聚化合物，其中，(/t/'+A:).n=约6至约13的整数。23.根据权利要求22所述的低聚化合物，其中，(/+/+^:).n=约7至约10的整数。24.根据权利要求23所述的低聚化合物，其中，(/+/+A:).n=8。25.根据权利要求24所述的低聚化合物，其中，w=l、/=7、/=1、以及A=0。26.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(Ap)i-(Bq)rY。27.根据权利要求26所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(AP)7-B-Y,并且其中/为1至7。28.根据权利要求27所述的低聚化合物，其中，Z。包括NH、或CH2。29.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-0V、b-(A2、-(A"nb-(A"b画(A5;>b-(A6:)nb-(A^b《Bbnb-Y，并且其中W/、尺/、A/、以及i/是石威性侧纟连。30.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-0V)b-CA2:nb-(A3)b-(A4)nb《A5:)nb-(A6)b-(A7)nb-CB^b-Y,并且其中W/、W/、W/、以及w/是石咸,性,'K连。31.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(A、b-(A2)b-(A3)nb-(A4)nb-(A5)b-(A6)nb-(A)b-(B'U-Y，并且其中尺/、尺/、以及i/是碱性侧链。32.根据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括乂-(A"nb-(A"b-(A3)nb-(A"b-(A"nb-(A"nb-(A^b-(B"nb-Y，并且其中7/、7/、以及W/是石咸性侧链。33.根据权利要求23所述的低聚化合物，其中，(/+乂+&).n=9。34.根据权利要求33所述的低聚化合物，其中，"=1、/=8、乂=1、以及》0。35.才艮据权利要求1所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(AP)8-B'-Y,并且其中p为1至8,而其中Z。=NH或CH2。36.根据权利要求35所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(A1),，"A2)b—(A3)n"A4)b-(A5)nb-(A6)nb-(A7)b—(A8)nb-(B')h-Y,并且其中尺/、W。"、尺。7、以及iV是碱性侧链。37.根据权利要求35所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X隱(A1)b-(A2)nb-(A3)b-(A4)nb-(A5)nb-(A6)b-(A7)nb-(A8)b-(B1)nb-Y，并且其中尺厶尺,A/、以及7/是石咸性侧链。38.根据权利要求35所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括乂-(A^b-(A2)nb-(A3)nb-(A4)b-(A5)nb-(A6)b-(A7)nb-(A8)nb-(B"b-Y,并且其中W/、尺/、尺/、以及i^/是石咸性侧链。39.根据权利要求35所述的低聚化合物，其中，化学式(I)包括X-(A1)nb-(A2)b-(A3)nb-(A4)nb-(A5)b-(A6)nb-(A7)b-(A8)nb-(B1)nb-Y,并且其中W/、A/、以及凡7是碱性侧链。40.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>中Z。、Za、Za、Za、Za、、Za、Za、Za、以及Z"川独立;也表示NH或CH2;m是0、1或2;而W。2、7/、以及独立地选自根据权利要求3所述的定义尺"的基团。41.根据权利要求40所述的低聚化合物，其中，W/、以及i/对应于色氨酸的侧《连，而W/、以及W/对应于赖氨酸的侧4连。42.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>并且其中z、z/、z/、z/、z。5、z/、z/、z/、以及Z/独立;也表示NH或CH2;m是0、1或2;而W二^/、i/、以及i/独立地选自根据权利要求3所述的定义凡的基团。43.根据权利要求42所述的低聚化合物，其中，A/、以及^/对应于色氨酸的侧《连，而丑/、以及W/对应于赖氨酸的侧4连。44.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且其中z二z/、z/、z/、zfl5、z/、z/、z/、以及Z/独立地表示NH或CH2，m是0、1或2,而7/、i/、W/、以及7/独立地选自根据权利要求3所述的定义的基团。45.根据权利要求44所述的低聚化合物，其中，W/、以及A/对应于色氨酸的侧《连，而W/、W。5、以及7,对应于赖氨酸的侧嗜连。46.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且其中z二z/、z/、z/、z/、z/、以及z/独立地表示NH或CH2，m是0、1或2,而7^7、尺/、以及i/独立地选自根据权利要求3所述的定义凡的基团。47.根据权利要求46所述的低聚化合物，其中，W/、以及尺/对应于色氨酸的侧链，而以及尺/对应于赖氨酸的侧链。48.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>^T""S""^"中z。、Za、Z。、Z。、Za、Zfl、Za、z。、z。、以及Z。"独立地表示NH或CH2,m是0、1或2，而尺/、W/、以及尺^独立地选自根据权利要求3所述的定义凡的基团。49.根据权利要求48所述的低聚化合物，其中，W。7、7/、以及i/对应于色氨酸的侧链，而W/、i/、以及i^对应于异丙基链。50.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>并且其中z、z/、z/、z/、z/、z/、z/、z/、以及Z/独立地表示NH或CH2,m是O、1或2,而W。2、W/、W。7、以及i/独立地选自根据权利要求3所述的定义&的基团。51.根据权利要求50所述的低聚化合物，其中，W/、以及i/对应于色氨酸的侧链，而W/、W/、W/、以及W/对应于异丙基链。52.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式并且其中Z二Z。2、Z、Z/、Z。5、Z。6、z/、z/、以及Z/独立地表示NH或CH2，m是O、1或2，而W。2、W/、^/、以及^/独立地选自4艮据权利要求3所述的定义尺。的基团。53.根据权利要求52所述的低聚化合物，其中，尺/、以及i/对应于色氨酸的侧链，而^/、W/、尺/、以及W/对应于异丙基链。54.根据权利要求3所述的低聚化合物，具有以下化学式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>并且其中z、z。2、z/、z/、z/、z/、以及z/独立地表示NH或CH2，m是0、l或2，以及W。2、^/、以及尺。7独立地选自才艮据^又利要求3所述的定义的基团。55.根据权利要求54所述的低聚化合物，其中，凡3、以及i/对应于色氨酸的侧链，而W/、以及A"对应于异丙基链。56.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，/是10;乂是1;X是-CO-NH-R。，l是异丙基基团；r是NH2;」是化学式(V)的基团，其中Za=NH;8是化学式(IX)的一部分，其中w=2;w/是异丙基基团；w。7、w/、以及i/对应于色氨酸的侧链；w。2、i/、以及凡7对应于异丙基基团；而7/、以及对应于赖氨酸的侧链。57.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，/是9;乂是l;X是-CO-NH-Ra，^是异丙基基团；r是NH2;J是化学式(V)的基团，其中Zfl=NH;S是化学式(IX)的一部分，其中w=2;w/是异丙基基团；W二凡3、以及^/。对应于异丙基基团；凡5、以及W/对应于色氨酸的侧链；而^2、W/、w/以及对应于赖氨酸的侧链。58.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，/是9;乂是l;X是-CO-NH-R,凡是异丙基基团；r是NH2;^是化学式(V)的基团，其中Za=NH;S是化学式(IX)的一部分，其中m=2;A/是赖氨酸的侧链；i丄^/、尺/、以及&9对应于异丙基基团；W/、以及尺/对应于色氨酸的侧链；而i/、W/、以及尺/对应于赖氨酸的侧链。59.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，I是-CO-NH-Ra，i^是异丙基基团；r是NH2;^是化学式(V)的基团，其中Zfl=NH;S是化学式(IX)的一部分，其中附=2;/^是异丙基基团；尺二以及w/对应于异丙基基团；W/、以及W/对应于色氨酸的侧链；而尺/、W/、以及w/对应于赖氨酸的侧链。60.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，X是-CO-NH-Ra，^是异丙基基团；r是NH2;^是化学式(v)的基团，其中Za=NH;S是化学式(IX)的一部分，其中m二2;尺？是异丙基基团；i/、以及i/对应于异丙基基团；i/、以及W/对应于色氨酸的侧链；而〃/、人/、以及凡7对应于精氨酸的侧链。61.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，1是-CO-NH-Ra,足是异丙基基团；r是NH2;^是化学式(v)的基团，其中Za=CH2;5是化学式(IX)的一部分，其中w=2;/^是异丙基基团；i7、以及W/对应于异丙基基团；W/、以及^/对应于色氨酸的侧链；而i/、i/、以及i/对应于赖氨酸的侧链。62.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，Z是-CO-NH-R^，ia是异丙基基团；r是NH2;^是化学式(V)的基团，其中Za=CH2;S是化学式(IX)的一部分，其中w=2;i^是异丙基基团；尺二以及A/对应于异丙基基团；W/、以及//对应于色氨酸的侧链；而^/、以及凡7对应于精氨酸的侧链。63.根据权利要求3所述的低聚化合物，其中，所述化合物结合药用赋形剂一起存在。64.4艮据4又利要求63所述的^氐聚化合物，其中，所述结合包含每单位剂量约10至约2000mg的^L利要求3所述的化合物。65.—种药物化合物，包含根据权利要求3所述的结合于药理活性分子的低聚化合物。66.才艮据4又利要求65所述的药物化合物，其中，所述药理活性分子结合于所述低聚化合物的末端。67.—种用于治疗或预防细菌、真菌或癌性疾病，尤其是真菌感染如曲霉病和念J朱菌病，以及4元药细菌感染的药剂，包含有凌丈量的根据权利要求3所述的低聚化合物。68.—种用于治疗或预防个体疾病的方法，包括提供包含根据权利要求3所述的低聚化合物的组合物；以及将药用形式的有效量的所述低聚化合物给予个体，其中所述个体患有真菌感染、细菌感染、癌性疾病或其组合。69.才艮据权利要求68所述的方法，其中，所述真菌感染包括曲霉病和念珠菌病。70.—种用于制备化学式(I)的低聚化合物的方法，包括(a)预活化化学式GP-D1-W的单体，其中G尸是选自由Fmoc、Teoc、笨4卩二曱醜亚胺、Alloc、BOC以及Cbz纟且成的组的保护基团；D'如在权利要求1中所定义；,是OH或是选自W-H组的成员，所述W-H组由N-羟基琥珀酰亚胺、酚、五氟苯g^、五氯苯S^、对硝'基苯S^、2,4-二；肖基苯S^、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二氯-6-硝基苯酚、羟基-1,2，3-苯并三唑、1-氧代-2-羟基二氢苯并-三嗪(HODhbt)、7-氮杂-l-羟基-苯并三唑(HOAt)、4-氮杂-1-羟基苯并-三唑(4-HOAt)、咪唑、四唑、WANG树脂组成；(b)将如上述所定义的GP-Dt-W偶联于载体的胺官能团，所述阶段使-Dt-GP基团可以接枝到所述载体的所述胺官能团；(c)在适当的条件下解离所述GP基团；(d)重复步骤(a)和(b)直到将n个Dt基团接枝到所述载体；(e)引入生物素基基团或RaCO、R^OCO、RaNHCO、RaNHCS或RaS02基团，Ra如在权利要求1中所定义；以及(f)通过适当的方式乂人所述载体解离化学式(I)的化合物，这使得可以除去所述树脂并释放所述Y基团，如在^又利要求1中所定义的。71.根据权利要求70所述的方法，其中，在有或没有叔碱存在的情况下、以及在有或没有催化剂存在的情况下，实施步骤(b)，其中所述7J5U威选自由DIEA、可力丁、NMM以及二曱基吡咬纟且A的纟且。72.根据权利要求71所述的方法，其中，所述催化剂是HOBt。73.根据权利要求70所述的方法，其中，在选自由DMF、CH2C12、THF、以及N-甲基吡咯烷酮组成的组的溶剂中实施步骤(b)。74.—种用于制备化学式(I)的低聚化合物的方法，包括(a)预活化化学式GP-Dl-W的单体，其中G尸是选自由Fmoc、Teoc、笨4p二甲醜亚胺、Alloc、BOC以及Cbz纟且成的组的保护基团；Z)'如在权利要求1中所定义；『是OH或是选自W-H组的成员，所述W-H组由N-羟基琥珀酰亚胺、酚、五氟苯酚、五氯苯S^、对；肖基苯酚、2，4-二硝'基苯@^、2,4，5-三氯苯酚、2,4-二氯-6-硝基笨酚、羟基-1,2,3-苯并三唑、1-氧代-2-羟基二氢苯并-三。秦(HODhbt)、7-氮杂-l-羟基-苯并三唑(HOAt)、4-氮杂-l-羟基苯并-三p坐(4-HOAt)、口米。坐、四口坐组成；(b)将如上述所定义的GP-D1-W偶联于H-D1-Y衍生物的D'基团的胺官能团；(c)在适当的条件下解离所述GP基团；(d)重复步骤(a)和(b)直到将n个Dt基团接枝到以上所述的胺官能团；(e)引入生物素基基团或RaCO、RaOCO、RNHCO、RNHCS或RaS02基团，Ra如在权利要求1中所定义；以及(f)通过适当的方式解离化学式(I)的化合物。全文摘要本发明涉及组合物以及用于制备治疗性低聚化合物的方法。在一个方面，本发明涉及给予低聚化合物的方法，用于治疗和预防疾病，例如，在哺乳动物中的真菌感染、细菌感染、或癌症。尤其是，本发明涉及包含各种新颖低聚化合物及其药用盐的药剂。本发明的化合物可以可选地和至少药用赋形剂、药理活性剂或其组合之一一起给予。文档编号C07D209/16GK101184730SQ200680011964公开日2008年5月21日申请日期2006年3月17日优先权日2005年3月18日发明者吉勒·吉夏尔,奥德·维奥莱特,罗伯特·齐默尔,让·保罗·白里安申请人:国立科学研究中心;安姆弗拉玛法国股份公司