作为抑制细胞增殖药物的4-(咪唑-5-基)-2-氨基-嘧啶类的制作方法

专利名称：：作为抑制细胞增殖药物的4-(咪唑-5-基)-2-氨基-嘧啶类的制作方法作为抑制细胞增殖药物的4-(咪唑-5-基)-2-氨基-嘧啶类本发明涉及嘧啶衍生物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其具有细胞周期抑制活性，相应地其抗细胞增殖(例如抗癌)活性是有用的，所以可在治疗人或动物体的方法中使用。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法，含所述嘧啶衍生物的药物组合物，还涉及所述嘧咬书f生物在制备用于在温血动物例如人体内产生抗细胞增殖作用的药物中的应用。细胞周期对于细胞的生存、调节和增殖是根本的，并且高度调节以确保各步骤以及时、有序的方式进行。细胞至细胞周期的进程起于细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)家族的许多成员的激活和失活。CDK的激活依赖于它们与称为细胞周期蛋白的细胞内蛋白质家族的相互作用。细胞周期蛋白与CDK结合，并且这种相互关系对于细胞内CDK活性(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)是重要的。为了确保CDK的激活和失活对于整个细胞周期的进程而言以正确的顺序进行，不同的细胞周期蛋白在细胞周期的不同点被表达和退化。此外，CDK似乎位于许多癌基因信号途径的下游。由细胞周期蛋白的上调和/或内源性抑制剂的缺失造成的CDK活性失调似乎是有丝分裂信号途径与肿瘤细胞增殖之间的一个重要的轴线。因此已确认，细胞周期激酶抑制剂，特别是CDK1、CDK2和/或CDK4(其分别在G2/M、G1/S-S-G2/M和G1-S期起作用)抑制剂作为细胞增殖(如哺乳动物癌细胞生长)的选择性抑制剂是有价值的。预期细胞周期激酶的抑制作用在治疗以下与异常细胞周期和细胞增殖有关的疾病中是有价值的例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。WO02/20512、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433和WO04/101549描述了某些抑制细^^周期激酶的作用的2-苯胺基-4-咪唑基嘧啶衍生物。本发明基于以下发现某些新型的嘧夂化合物组抑制细胞周期激酶的作用，显示了抑制CDK1、CDK2和CDK4,尤其是CDK2和CDK4的活性，因此具有抗细胞增殖特性。我们出乎意料地发现，这些化合物在它们的一种或多种药理活性(尤其是作为抑制前述CDK的化合物)和/或药动学、有效性、代谢和毒性的方面具有有益的特性，这使它们特别适合在体内给予温血动物例如人。特别是那些在体内具有非常高的水平的细胞和酶效能和高水平地暴露的化合物。相应地，相应地，本发明提供了式(I)化合物Ri是氨磺酰基、氨曱酰、-R、R"基团或者氮连接的任选含有额外的氮、氧或磁u原子的4-7元饱和环；其中所述的环可以任选地在碳上被一个或多个118取代；并且其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被R9取代；X1、X2、乂3和X4中的一个选自=1，X1、X2、乂3或乂4中的其它三个独立地选自-N-或K:(R1Q)-;R"是卣素、硝基、氰基、羟基、三氟曱基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨曱酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-3烯基、C2—3炔基、d-3烷氧基、Cw烷酰基、N-(C—3烷基)氨基、N，N-(d-3烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、N-(Cw烷基)氨曱酰基、N，N-(Cw烷基)2氨甲酰基、C"烷基S(O)a其中a为0到2、N-(Cw烷基)氨磺酰基或N,N-(Cw烷基)2氨磺酰基；其中R2可以任选地在碳上被一个或多个R11取代；n为0到2，其中R的取值可以相同或不同；其中:W是氢、C"烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中R3可以任选地在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R13的基团取代；R4、115和118独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ch6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、C!—6烷氧基、Cw烷酰基、d-6烷酰基氧基、N-(d—6烷基)氨基、N，N-(Cw烷基)2氨基、C"烷酰基氨基、N-(Cw烷基)氨曱酰基、N,N-(d—6烷基)2氨甲酰基、Cw烷基S(O)a其中a为0到2、Cw烷氧基羰基、N-(Cw烷基)氨磺酰基、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、C"烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R4、115和RS相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的4-7元饱和杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R15的基团取代；R6是-O-、-C(O)-、-N(R16)C(O)画、-C(O)N(R17)-、画S(O)r-、-OC(O)N(R18)S02-、-S〇2N(R19)-或-N(R20)S02-;其中R16、R17、R18、R"和R加独立地为氬或任选地被一个或多个R"取代的Cw烷基,并且r是0-2;R"选自C!-6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、碳环基或杂环基；其中R7可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R23的基团取代；R"选自氲、卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、Cw烷基、d-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R"和R"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、琉基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、C"烷氧基Cw烷氧基、C"烷氧基C!-6烷氧基d-6烷氧基、Cw烷酰基、Cw烷酰基氧基、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、N-(Cw烷基)氨甲酰基、N,N-(Cw烷基)2氨甲酰基、C"烷基S(0)a其中a为0到2、d-6烷氧基羰基、N-(d—6烷基)氨磺酰基、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基Cw烷基-R24、杂环基Cw烷基-R25-、碳环基-1126-或杂环基-R27-;其中R12、R"和R^相互独立地可以任选地在石灰上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R"的基团取代；R24、R25、1126和1127独立地选自-0-、-N(R3°)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-S02N(R33)-或國N(R34)SOr;其中R30、R31、R32、R33和R34独立地选自氢或C-6烷基，并且s是0-2;R9、R13、R5、1123和1129独立地选自Cw烷基、Cw烷酰基、Cm烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(Cm烷基)氨曱酰基、N,N-(d—4烷基)氨曱酰基、苯曱酰基、节氧羰基、苯曱酰基和苯磺酰基；其中r9、r13、r15、r"和r"相互独立地可以任选地在^Ji被一个或多个r"取代；和r11、r14、r"和r"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨曱酰基、巯基、氨磺酰基、曱基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨曱酰基、曱硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。根据本发明的再一方面，提供式(i)化合物，其中W是氨磺酰基、氨甲酰、-116-117基团或者氮连接的任选含有额外的氮、氧或石危原子的4-7元饱和环；其中所述的环可以任选地在石友上纟皮一个或多个118取代；并且其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被r9取代；X1、X2、x3和x4中的一个选自二N-,X1、X2、乂3或乂4中的其它三个独立地逸自-n-或k:(r1g)-;R"是卣素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、CM烯基、C2—3炔基、d—3烷氧基、Cw烷酰基、N-(d—3烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、C—3烷酰基氨基、N-(Cw烷基)氨甲酰基、N,N-(Cw烷基)2氨甲酰基、Cw烷基S(O)a其中a为0到2、N-(Cw烷基)氨磺酰基或N,N-(Cw烷基)2氨磺酰基；其中W可以任选地在碳上被一个或多个R11取代；n为0到2，其中R的取值可以相同或不同；W是氢、C!-6烷基、02-6烯基、C:6炔基、碳环基或杂环基；其中R3可以任选地在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R13的基团取代；R4、R^和RS独立地选自氬、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨曱酰基、巯基、氨磺酰基、C"烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、C-6烷氧基、C—6烷酰基、Cw烷酰基氧基、N-(d—6烷基)氨基、N,N-(Cr6烷基)2氨基、d-6烷酰基氨基、N-(d—6烷基)氨曱酰基、N,N-(C!—6烷基)2氨曱酰基、C"烷基S(O)a其中a为0到2、Cw，烷氧基羰基、N-(C—6烷基)氨磺酰基、N,N-(C-6烷基)2氨磺酰基、C"烷基磺酰基氨基、C3-s环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R4、R5和R8相互独立地可以任选地在碳上^皮一个或多个R14取代；并且其中如果所述的4-7元饱和杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R15的基团取代；R6是-C(0)-、-N(R16)C(0)-、-C(O)N(R17)-、-S(O)r、-OC(0)N(R18)S02-、-S02N(R19)-或-N(R20)S02-;其中R16、R17、R18、R"和R加独立地为氢或任选地被一个或多个R"取代的Cw烷基，并且r是0-2;R"选自C"烷基、C2—6烯基、(:2-6炔基、碳环基或杂环基；其中R7可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R23的基团取代；R"选自氢、卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨曱酰基、巯基、Cw烷基、d-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R"和R"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、Q-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、C^烷氧基d-6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基d-6烷氧基、d-6烷酰基、Cw烷酰基氧基、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(d—6烷基)2氨基、6烷酰基氨基、N-(C^6烷基)氨曱酰基、N,N-(d-6烷基)2氨曱酰基、d-6烷基S(O)a其中a为0到2、C"烷氧基羰基、N-(d-6烷基)氨磺酰基、N,N-(CV6烷基)2氨磺酰基、C!—6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基d-6烷基-R24-、杂环基d-6烷基-R"-、碳环基-1126-或杂环基-R27-;其中R12、R"和R"相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R"的基团取代；R24、R25、R26和r27独立地逸自_〇、_N(R30)_、一。()_、_N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s國、-S02N(R33)-或画N(R34)SOr;其中R30、R31、R32、R33和R34独立地选自氢或C!-6烷基，并且s是0-2;R9、R13、R15、1123和尺29独立地选自Cw烷基、Cw烷酰基、d-4烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨曱酰基、N-(d-4烷基)氨曱酰基、N,N-(d-4烷基)氨曱酰基、苯曱酰基、千氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R9、R13、R15、R"和R"相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R11、R14、R"和R"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨曱酰基、巯基、氨磧酰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-曱基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二曱基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-曱基-N-乙基氨磺酰基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基，但对于个别烷基，如"丙基"，则仅特指直链形式。例如"C"烷基"和"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基和异丙基和叔丁基。然而，对于个别烷基，如"丙基"，则仅特指直链形式，而对于个別支链烷基，如"异丙基"，则仅特指支链形式。类似的惯例适用于其它基团，例如"碳环基C"烷基-R18"包括碳环基曱基-R18、l-碳环基乙基-R"和2-碳环基乙基-R18。术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。当任选取代基选自"一个或多个"基团时，应该清楚该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或选自两个或多个规定基团的取代基。"4-7元饱和杂环基"是含有4-7个原子的饱和单环，所述原子中至少1个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可以是碳或氮连接的，其中-012-基团可以任选地被-C(O)-取代，并且硫原子可以被氧化形成S-氧化物。术语"4-7元饱和杂环基"的实例和适合的取值是吗啉代、哌啶基、1,4-二嚅烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-oxathiolanyl、咪唑烷基、吡唑烷基、哌溱基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、均哌溱基和四氢吡喃基。"氮连接的任选含有额外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环"是一个饱和的单环，该单环含有4-7个通过所述环中所含的氮原子与式(I)的环含有的X^XA连接的原子。该环任选地含有额外的选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可以任选地被-C(0)-取代，并且任选地硫原子可以任选地被氧化形成硫氧化物。"氮连接的任选含有额外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环"的具体实例是哌。秦-l-基和吗啉代，尤其是吗啉代。"杂环基"是饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，该杂环基含有的4-12个原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的，其中一个-CH2-基团可以任选地被-C(0)-取代，一个环氮原子可以任选地带有一个Cw烷基并形成四价化合物，或者环氮和/或环硫原子可以任选地被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。术语"杂环基"的实例和适合的取值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、。引哚基、p奎啉基、p塞吩基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、噻二唑基、哌漆基、p塞唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、均哌溱基、3,5-二氧杂哌啶基、四氬吡喃基、咪吡基、嘧啶基、吡嗪基、哒溱基、异喁唑基、N-曱基吡咯基、4-吡啶酮、l-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-p塞唑烷酮、吡咬-N-氧化物和p奎啉-N-氧化物。在本发明的一方面，"杂环基"是饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，该杂环基含有的5或6个原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的，一个-CH2-基团可以任选地被-C(O)-取代，并且一个环石克原子可以任选地被氧化形成S-氧化物。"碳环基"是饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，该碳环基含有的3-12个原子；其中一个-CH2-基团可以任选地被-C(O)-取代。特别地，"碳环基"是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。"碳环基"的适合的取值包括环丙基、环丁基、l-氧环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、茚满基或l-氧茚满基。"C"烷酰基氧基"的实例是乙酰氧基。"Cb6烷氧基羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。"C"烷氧基"的实例包括曱氧基、乙氧基和丙氧基。"C!-6烷酰基氨基"的实例包括曱酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。"C"烷基S(0)a其中a为0到2"的实例包括曱硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基和乙磺酰基。烷酰基"的实例包括丙酰基和乙酰基。"N-(d-6烷基)氨基，，的实例包括曱基氨基和乙基氨基。"N,N-(d-6烷基)2氨基"的实例包括二-N-曱基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-曱基氨基。"C2-6烯基"的实例是乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"N-(d-6烷基)氨磺酰基"的实例是N-(曱基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。"N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基"的实例是N,N-(二曱基)氨磺酰基和N-(曱基)-N-(乙基)氨磺酰基。"N-(Cw烷基)氨曱酰基"的实例是曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N,N-(C"烷基)2氨甲酰基"的实例是二甲基氨基羰基和曱基乙基氨基羰基。"C-6烷基磺酰基氨基"的实例包括曱磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。"Cw烷基磺酰基"的实例包括曱磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。本发明化合物的合适药学可接受的盐例如是有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无4几酸或有才几酸，如盐酸、氢溴酸、^L酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适药学可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钓盐或镁盐；铵盐或与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如曱胺盐、二曱胺盐、三曱胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。含有羧基或羟基的式(I)化合物体内可水解的酯为例如在人体内或动物体内可被水解而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基的合适药学可接受的酯包括Cw烷氧基甲酯，例如曱氧基曱酯；Cw烷酰氧基曱酯，例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；Cs-8环烷氧基羰氧基Cw烷基酯，例如l-环己基羰氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基曱酯，例如5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮基曱酯；和Cw烷氧基羰氧基乙基酯，例如l-曱氧基羰氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基上形成。含羟基的式(I)化合物体内可水解的酯包括无机酸酯(如磷酸酯)和a-酰氧基烷基醚以及酯在体内水解而分解生成母体羟基的相关化合物。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基曱氧基和2,2-二曱基丙酰氧基甲氧基。体内可水解的酯形成羟基的基团选择包括烷酰基、苯曱酰基、苯乙酰基以及取代的苯曱酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨曱酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯曱酰基上的取代基的实例包括环氮原子通过亚甲基与苯曱酰基环的3-或4-位连接的吗啉代和哌漆基。某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)，应清楚本发明包括所有这些具有CDK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构形式。特别是，专业读者将会知道当RS是氢时，式(I)所示咪唑环可互变异构。还应清楚，某些式(I)化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，例如水合形式。应清楚本发明包括所有这些具有CDK抑制活性的溶剂化形式。可变基团的特别的取值如下。当与上下文所述的任何定义、权利要求或实施方案相符时，可使用这些取值。R1是氨甲酰基、-R6-R7基团或者氮连接的任选含有额外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被W取代；R6是-C(O)-、-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氲或d-6烷基，并且r是0或2;W选自C"烷基、碳环基或杂环基；其中W可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R"的基团取代；R22是N,N-(d—6烷基)2氨基；W和R"独立地选自d-4烷基或d-4烷酰基；其中W和R"相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R"是羟基。R1是氨甲酰基、-R6-R7基团或者氮连接的任选含有额外的氮或氧原子的4-7元饱和环，其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被W取代；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氢或d-6烷基并且r是0-2;尺7选自C"烷基或碳环基；尺9选自Cw烷基和Cw烷酰基；其中119可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R"是羟基。R'是氨甲酰基、-116-117基团、哌嗪基或吗啉代；其中所述的哌嗪基可以任选地在氮上被R9取代；R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或-S(O)r-;其中R"是氢或曱基，并且r是0或2;R"选自甲基、乙基、环丙基、吡咯烷基、哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepanyl)或哌嗪基；其中R7可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中所述的哌啶基、哌溱基或1,4-二氮杂环庚烷基可以任选地在氮上被选自R"的基团取代；1122是二曱基氨基；RS和R"独立地选自曱基、乙酰基或丙酰基；其中R^和R"相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R"是羟基。W是氨曱酰基、-116-117基团或者氮连接的任选含有氧原子的4-7元饱和环；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氢或C"烷基并且r是0-2。R选自Cw烷基或碳环基。Ri是氨曱酰基、-R、R"基团、吗啉代或哌。秦-l-基；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氢或d-6烷基并且r是0國2;f选自Cb6烷基或环丙基。尺9选自Cw烷基和d_4烷酰基；其中119可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R"是羟基。R"是氨甲酰基、-116-117基团或吗啉代；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氢或d-6烷基并且r是0-2。W选自C!—6烷基或环丙基。W是氨曱酰基、N-曱基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、N,N-二甲基氨曱酰基、曱硫基、曱磺酰基、N-环丙基氨曱酰基、吗啉代、哌溱-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(2-羟基丙酰基)哌。泰-l-基或4-(2-羟基乙酰基)哌溱-l-基。R'是氨曱酰基、吗啉代、N-曱基氨甲酰基、N,N-二曱基氨曱酰基、曱硫基、曱磺酰基、N-环丙基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、哌。秦-l-基、4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-l-基、4-((S)-2_羟基丙酰基)哌。秦-l-基、4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-l-基、4-(乙酰基)哌溱-l-基、吗啉代羰基、4-曱基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l,4-二氮杂环庚烷基羰基、N-(l-曱基哌啶-4-基)氨曱酰基和(S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基。W是氨甲酰基、N-曱基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、N,N-二曱基氨甲酰基、曱硫基、甲磺酰基、N-环丙基氨曱酰基或吗啉代。X^=N-。X2是N-。X3是=1X4是i-。乂1是=^-并且乂3、乂2和乂4独立地选自=。(R1Q)-。X3是二N-并且X1、乂2和乂4独立地选自=<:(R1Q)-。X4是二N-并且X1、X2和X3独立地选自二C(R1G)-。X1和X4是二N-并且X2和X3独立地选自=C(R1Q)-。X4是-N-并且X1、X2和X3独立地选自=C(R1Q)-;或者X3是-N-并且X1、乂2和乂4独立地选自=(:(R1Q)-;或者X1是N-并且X3、X2和乂4独立地选自=0(R1Q)-;或者X〗和X"是二N-并且XZ和XS独立地页选自^C(R1U)-;其中R"选自卤素或Cw烷基。X4是-N-并且X1、X2和X3独立地选自-C(R1Q)-;或者X1是-N-并且X3、X2和X4独立地选自K:(r1q)-;或者乂1和乂4是=^[-并且乂2和X3独立地选自-C(R1Q)-;其中R"选自氬、由素或Cw烷基。X4是-N-并且X1、X2和X3独立地选自=C(R1Q)-;或者X3是=>4-并且X1、乂2和X4独立地选自二C(R1D)-;或者乂1是=^并且乂3、X2和x4独立地逸自k:(rq)-;或者xi和x4是二n-并且x2和x3独立地逸自k:(R1Q)-;其中R^选自氯或曱基。X4是二N-并且X1、X2和X3独立地选自=C(R1G)-;或者X1是二N-并且X3、乂2和乂4独立地选自=(:(R1。)-;或者Xi和x4是二N-并且X2和X3独立地选自-C(R0)-;其中111()选自氬、氯或曱基。R"不是氪。W是卤素。R2是氟。R2是氯。R是氟或氯。R2是6-氟。n是O或1。n是O。n是1。RS是C"烷基或碳环基。R3是C"6貌基。W是异丙基或环戊基。W是异丙基。R4是G！—6坑基。R"是C^6烷基或碳环基。w是甲基。R"是曱基或环丙基。R5是氢。因此在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中R1是氨甲酰基、-R6-R7基团或者氮连接的任选含有额外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被W取代；X4是二N-并且X1、X2和X3独立地选自K:(R1G)-;或者乂1是=>1-并且X3、乂2和乂4独立地选自=。(R1Q)-;或者乂1和乂4是=^-并且乂2和x3独立地逸自k:(R1Q)-;W是卤素；N是0或1;R"是Cw烷基或碳环基；R"是Cw烷基或碳环基；R5是氢；R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或-S(0)r-;其中R17是氬或Cw烷基，并且r是0或2;R选自C"烷基、碳环基或杂环基；其中W可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R"的基团取代；W和R"独立地选自Cw烷基或Cw烷酰基；其中119和1123相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；R^选自氢、卤素或C"烷基；R22是N,N-(Cw烷基)2氨基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中W是氨甲酰基、-尺6-117基团或者氮连接的任选含有氧原子的4-7元饱和环；X4是二N-并且X1、乂2和乂3独立地选自=(^(R1G)-;或者乂3是=^-并且X1、乂2和X4独立地选自C(R1Q)-;或者X1是-N-并且X3、X2和乂4独立地选自=0(R1G)-;或者乂1和乂4是=^!-并且乂2和乂3独立地选自《(R10)-;R"是卤素；n是0或l;R3是Ci-6坑基；R4是Ci-6坑基；R5是氬；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氢或d-6烷基并且r是0-2;和尺7选自C"烷基或碳环基；RW选自氢、卤素或C"烷基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、-尺6-117基团或者氮连接的任选含有氧原子的4-7元饱和环；X4是二N-并且X1、乂2和乂3独立地选自=(:(R1Q)-;或者乂3是=1并且X1、乂2和乂4独立地选自=<:(R1Q)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X"虫立地选自-C(R1Q)-;或者X和XA是二N-并且X"和XS独立地选自《(R10)-;W是卣素；n是0或1;R是Ci-6坑基；R4是Ci-6坑基；R5是氢；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氲或烷基并且r是0-2;和W选自C"烷基或碳环基；R"选自卣素或C"烷基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、-116-117基团或者氮连接的任选含有氧原子的4-7元饱和环；X4是二n-并且x1、X2和X3独立地选自k:(r1q)-;或者乂3是=^[-并且x1、乂2和X4独立地选自-c(r1q)-;或者x1是二n-并且x3、x2和x4独立地逸自k:(r1q)-;或者xi和x4是-n-并且x2和x3独立地选自=c(R10)陽；W是卤素；n是0或1;R3是Ci-6坑基；R4是C-6坑基；R5是氢；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氢或d-6烷基并且r是0-2;和尺7选自C"烷基或碳环基；R"选自氢、卤素或Cw烷基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(i)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、N-曱基氨甲酰基、N-乙基氨曱酰基、N,N-二甲基氨曱酰基、甲硫基、曱磺酰基、N-环丙基氨曱酰基或吗啉代；X4是二N-并且X1、X2和X3独立地选自二C(R1。)-;或者乂3是=1并且X1、乂2和乂4独立地选自<:(R1G)-;或者X1是-N-并且X3、X2和乂4独立地选自=0(R1Q)-;或者Xi和x4是二N-并且x2和x3独立地选自=C(R10)画；R2是氟；n是0或1;W是异丙基；R"是曱基；R5是氢；和R"选自氯或曱基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(i)化合物(如上所述)，其中W是氨曱酰基、N-曱基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、N,N-二曱基氨曱酰基、甲硫基、曱磺酰基、N-环丙基氨曱酰基或吗啉代；X4是二N-并且X1、X2和X3独立地选自=C(R1Q)-;或者X3是二N-并且X1、乂2和乂4独立地选自=(:(R1Q)-;或者Xi是-N-并且X3、X2和乂4独立地选自=0(R1G)-;或者乂1和乂4是=>^-并且乂2和乂3独立地选自K:(R10)-;R2是氟；n是0或1;W是异丙基；W是曱基；R5是氢；和R"选自氢、氯或曱基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、吗啉代、N-甲基氨曱酰基、N,N-二曱基氨甲酰基、曱硫基、曱磺酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-乙基氨曱酰基、哌嗪-l-基、4-((R)_2_羟基丙酰基)哌。秦-l-基、4-((S)冬羟基丙酰基)哌溱-l-基、4-(2-羟基乙酰基)哌溱-l-基、4-(乙酰基)哌嗪-l-基、吗啉代羰基、4-甲基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l，4-二氮杂环庚烷基羰基、N-(l-曱基哌啶-4-基)氨曱酰基和(S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基；X4是-N-并且X1、乂2和乂3独立地选自<:(R1。)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X4独立地选自二C(R1Q)-;或者Xi和x4是二N-并且X2和乂3独立地选自<:(R1Q)-;R2是或；n是0或1;R"是异丙基或环戊基；R"是甲基或环丙基；R5是氢；R"选自氢、氯或曱基；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是实施例中的任意一个或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是实施例4、5、6、7、8、9、21、29、33或37中的任意一个或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。本发明优选的方面是涉及式(I)化合物或其药药可接受的盐的那些化合物。本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法(其中可变基团是，除非另有说明，如式(I)所定义的)包括方法a)式(II)的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(II)其中L是可置换基团，与下式(III)的苯胺的反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>,或者方法b)将式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>与下式(V)化合物反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同并且选自C"烷基；或者方法c)对于其中W是氨曱酰基或-C(0)N(R17)(R7)的式(I)化合物，将式(VI)的酸或其活性衍生物与下式(VII)的胺反应H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(VII)其中！17'是！17或氢；或者方法d)对于式(I)化合物，将式(VIII)的嘧啶:RTXR-N、z。RN叫々N与下式(IX)的化合物反应(vm)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IX)其中Y是可置换基团；然后必要时i)将该式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；in)形成药学可接受的盐或体内可水解的酯。L是可置换基团，L的适合的取值例如是卣原子或磺酰氧基，如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。Y是可置换基团，Y的适合的取值例如是卣原子或磺酰氧基，如溴、碘或三氟曱磺酰氧基。优选的Y是碘。上述反应的具体反应条件如下方法a)式(II)嘧。定可与式(III)苯胺一起反应i)在合适的溶剂例如酮如丙酮、或醇如乙醇或丁醇、或芳香烃如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任选在合适的酸例如无机酸如盐酸或硫酸、或有^/L酸例如乙酸或甲酸(或合适的路易斯酸)存在下，在0。C至回流温度的范围内，优选回流温度；或者ii)在标准Buchwald条件下(例如参见，JAm.Chem.Soc,118,7215;J.Am.Chem.Soc，119,8451;JOrg.Chem.，62，1568和6066))，例如在乙酸钯存在下，在合适溶剂例如芳族溶剂如曱苯、苯或二曱苯中，与合适的碱例如无机碱如碳酸铯；或有机碱如叔丁醇钾，在合适的配体如2,2'-双(二苯膦基)-l,l'-联萘存在下以及在25至80。C温度下。其中L为氯的式(II)嘧啶可以按照图解1制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(IIa)图解1式(III)苯胺为市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者它们可以4姿照本领域已知的标准方法制备。方法b)使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的溶剂如N-曱基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200。C下，优选在150-H0。C下一起反应。该反应优选在合适的石成如氢化钠、甲醇钠或》友酸钾存在下进4亍。式(V)化合物可以按照图解2制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(Vb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>〕(Vc)图解2式(IV)化合物与式(Va)化合物是市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者它们可以按照本领域已知的标准方法制备。方法c)可以将酸类和胺类一起在适合的偶合试剂存在下偶合。本领域已知的标准肽偶合试剂可以用作适合的偶合试剂，或者例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂例如二曱基氨基吡。定或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基-吡啶类如2,6-卢锡啶或2,6-二-叔丁基吡啶存在下。适合的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氬呋喃和二曱基甲酰胺。该偶合反应可以在-40至40°C的温度范围内方便地进行。适合的活化的酸包括卣化酸如氯化酸，以及活性酯类如五氟苯酯类。这些类型的化合物与胺的反应是本领域/>知的，例如它们可以在如上述的碱存在下，以及在如上述的适合的酸溶剂中反应。该反应可以在-40至4(TC的温度范围内方便地进行。式(VI)化合物可以采用方法a)、b)或c)制备。式(VII)胺为市售化合物，或为文献中已知的化合物，或它们可以按照本领域已知的标准方法制备。方法d)可使式(VIII)化合物与式(IX)胺在方法a描述的标准Buchwald条件下一起反应。式(VIII)化合物的合成方法在图解l中已有描述。式(IX)化合物是市售化合物，或为文献中已知的化合物，或者它们可以按照本领域已知的标准方法制备。应清楚本发明化合物中的某些各种环取代基可通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团修改产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和修改包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这些操作的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下采用如酰基囟和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下采用烷基卣和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入面代基。修改的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化性氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规范使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。对于氨基或烷基氨基的合适保护基团例如是酰基，如乙酰基等烷酰基，如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如千氧基羰基等芳基曱氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氲氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如千氧基羰基等芳基曱氧基羰基可以例如通过在催化剂如钯披炭存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二曱酰基，其可通过用烷基胺如二曱基氨基丙胺或用肼处理脱去。对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯曱酰基等芳酰基、或千基等芳曱基。对于以上保护基团的脱保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳甲基可以例如经催化剂如钯披炭存在下的氢化脱去。对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，或者可通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，或者可通过经催化剂如钯披炭存在下的氲化脱去的千基。采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。如上所述，本发明中定义的化合物具有抗细胞增殖活性如抗癌活性，据信其因所述化合物抑制CDK的活性所致。可使用例如下述方法评价这些特性测定使用以下缩写HEPES是N-[2-羟乙基]哌溱-N'-[2-乙磺酸]DTT是二硫苏糖醇PMSF是苯基磺酰氟在96孔格式板中，采用用于测定[7-33-P]-腺苷三磷酸结合进入试验底物(GST-成视网膜细胞瘤蛋白；GST-Rb)的闪烁迫近分析法(SPA-得自Amersham),在体外激酶测试中试验所述化合物。在每一孔中放置待测试的化合物(在DMSO和水中稀释到适合的浓度)，并在对照孔中放置作为抑制剂对照的roscovitine或放置作为阳性对照的DMSO。将在25ial温育緩冲液中稀释的大约0.2jil的CDK2/细胞周期蛋白E部分纯化的酶(其量根据酶的活性而定)加入到每个孔中，然后加入20pl的GST-Rb/ATP/ATP33的混合物(含有0.52昭GST-Rb和0.2ATP和0.14jiCi[Y-33-P]-腺苷三磷酸的温育緩沖液)，将得到的混合物轻轻振荡，然后在室温下温育60分钟。然后向每一孔中加入150jal含有20pM/孔的抗-谷胱甘肽转移酶、兔IgG(得自MolecularProbes)、61mMEDTA和含有0.05%叠氮化钠的50mMHEPESpH7.5的终止溶液(0.8mg/孔的蛋白A-PVTSPA珠粒(Amersham))。用T叩seal-S平板密封物将该板密封，放置2小时，然后以2500rpm、1124xg的速度旋转5分钟。在Topcount上对该平板的每孔读数30秒。用于稀释酶和底物混合物的温育緩冲液含有50mMHEPESpH7.5、10mMMnCl2、lmMDTT、100pM4凡酸钠、100juMNaF、10mM甘油磷酸钠、BSA(终浓度为1mg/ml)。测试底物在该测定中，只使用与GST标记物融合的部分成视网膜细胞瘤蛋白(Science,1987年3月13日；235(4794):1394-1399;LeeW.H.，BooksteinR.，HongF.，YoungL.J.，ShewJ.Y.,LeeE.Y.)。进4亍成一见网膜细胞瘤基因编码的氨基酸379-928(由成视网膜细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL获得)的PCR,并将该序列克隆进入pGEX2T融合载体中(SmithD.B.和Johnson,K.S.Gene67，31(1988);它含有用于诱导型表达的tac启动子，用于任何大肠杆菌宿主中的内laciq基因和用于扩增氨基酸792-928的凝血酶裂解的编码区(由PharmaciaBiotech得到)。将该序列再克隆进入pGEX2T中。用标准诱导型表达技术，将如此得到的成视网膜细胞瘤792-928序列表达到大肠杆菌(BL21(DE3)pLysS细胞)中，并如下进行纯化。将大肠杆菌(E.coli)糊状物再悬浮在10ml/g的NETN緩沖液(50mMTrispH7.5，120mMNaCl,1mMEDTA,0.5%v/vNP-40,1mMPMSF,1pg/ml亮抑酶肽，1iLig/ml抑酶肽和1iug/ml抑胃酶肽)中，并对每100ml匀浆超声处理2x45秒。离心后，将上清液上样到10ml谷胱甘肽琼脂糖柱(PharmaciaBiotech,Herts，UK)上，并用NETN緩冲液冲洗。用激酶緩冲液(50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2，1mMDTT，1mMPMSF,1|dg/ml亮抑酶肽，1jng/ml抑酶肽和1貼/ml抑胃酶肽)冲洗后，将该蛋白用50mM溶于激酶緩冲液中的还原谷胱甘肽洗脱。收集含有GST-Rb(792-927)的流分，并向激酶緩冲液中透析过夜。通过十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)，用8-16%Tris-甘氨酸凝胶(Novex,SanDiego，USA)分析最终产物。CDK2和细胞周期蛋白E通过使用海拉(HeLa)细胞和活化的T细胞mRNA作为模板逆转录PCR，离析CDK2和细胞周期蛋白E的可读框，并克隆到昆虫表达载体pVL1393(由Invitrogen1995目录号V1392-20得到)中。然后将CDK2和细胞周期蛋白E二重表达[用标准病毒Baculogold共感染技术]在昆虫SF21细胞系中(从FallArmyWorm卵巢组织中衍生的秋粘虫细胞(SpodopteraFrugiperdacells)--可购买得到)。细胞周期蛋白E/CDK2的制备实例以下实例提供了在对于细胞周期蛋白E和CDK2的各个病毒已二重感染MOI3的SF21细胞(在TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluromc中)中制备细胞周期蛋白E/CDK2的详情。使用在滚瓶培养基中生长至2.33x10个细胞/ml的SF21细胞，以0.2x10E6细胞/ml接种到10x500ml滚瓶中。将该滚瓶在28。C下的滚动设备上温育。3天(72小时)后，对细胞计数，并测得两瓶的平均数是1.86x10E6细胞/ml(99%成活率)。然后以每种病毒一个M013的量，将培养基用二重病毒感染。将病毒混合在一起，然后加入到培养基中，并将培养基放回到28。C的滚动设备上。感染2天(48小时)后，收获到5升培养物。收获的总细胞数是1.58x10E6纟田胞/ml(99%成活率)。将细胞以每批250ml的量，在HeraeusOmmfuge2.0RS中，在4。C下，以2500rpm旋转30分钟。弃去上清液。CDK2和细胞周期蛋白E的部分共纯化将Sf21细胞重新悬浮于溶胞缓沖液(50mMTrispH8.2、10mMMgCl2、lmMDTT、10mM磷酸甘油酯、O.lmM原钒酸钠、0.1mM氣化钠、lmMPMSF、1pg/ml亮抑酶肽和1iLig/ml抑蛋白酶肽)中，然后在10mlDounce匀化器中匀化2分钟。离心后，将上清液上样到PorosHQ/M1.4/100阴离子交换柱(PEBiosystems，Hertford,UK)上。以0-1MNaCl梯度液(在无蛋白酶抑制剂的溶胞緩冲液中进行)开始，用20倍柱体积量，将CDK2和细胞周期蛋白E共同洗脱。使用抗CDK2和抗细胞周期蛋白E的抗体(SantaCruzBiotechnology,California,US)，通过蛋白质印迹来4企测共同洗脱情况。通过上述类似方法，可设计用于评价CDK1和CDK4抑制作用的测定方法。可将CDK2(EMBL登记号X62071)与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E(参见EMBL登记号M73812)—起使用，这类试验更多详情包括在PCT国际公布号WO99/21845中的有关生物化学和生物学评价部分中，该文献通过引用并入本文。虽然式(I)化合物的药理特性随结构改变而变化，但通常在IC50浓度或在250pM至lnM剂量范围内可证明式(I)化合物所具有的活性。当在以上体外测定法中测定时，实施例22的CDK2抑制活性被测定为IC5o=0.0490jaM。可通过标准:技术，例如通过测量细力包生长抑制作用和评估细力包毒性，评估本发明的化合物的体内活性。细月包生长的抑制作用可通过用SulforhodamineB(SRB)染色细月包测定，该荧光染料可使蛋白染色，因此得到孔中蛋白(即细胞)的估计量(参见Boyd，M.R.(1989)NCI临床前抗肿瘤药发明筛选的状况，Pnn.PmcOncol10:1-12)。因此，以下提供细胞生长抑制作用测量方法的详情将细胞平铺在96孔板中100ml容量的适宜培养基中；所述培养基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco，s改良Eagle培养基。将所述细胞附着过夜，然后加入以不同浓度溶于最大浓度为1%DMSO(v/v)中的抑制剂化合物。测定对照板，得到给药前细胞的数值。将细胞在37。C下(5%C〇2)温育三天。三天以后，将TCA加入到所述板中，使最后浓度为16%(v/v)。然后将所述板在4。C下温育1小时，弃去上清液，然后在自来水中洗涤该板。干燥后，在37。C下，用30分钟加入100mlSRB染料(0.4。/oSRB在1%乙酸中的溶液)。除去过量的SRB,用1%乙酸洗涤该板。将结合蛋白的SRB溶解于10mMTrispH7.5中，并在室温下振荡30分钟。在540nm处读取ODs，并从抑制剂浓度对吸光度的半对数曲线图中，确定引起50%生长抑制作用的抑制剂浓度。降低所述光密度至低于实验开始平铺细胞时得到的光密度的化合物浓度值为毒性值。用SRB试验测定的本发明化合物的代表性的IC5o值在1mM至1nM范围内。根据本发明的再一方面，提供定义同上的含式(I)嘧啶衍生物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。所述组合物可以是用于口服的如作为片剂或胶嚢剂的形式，用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的如作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，用于局部给药的如作为软膏剂或乳膏剂的形式，或者用于直肠给药的如作为栓剂的形式。一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备以上的组合物。式(I)化合物正常的应以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.01-100mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物，这通常可提供治疗有效剂量。单位剂型如一粒片剂或一粒胶嚢，通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在l-50mg/kg范围。然而，所述日剂量必须随待治疗宿主、具体的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最适剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。方法之中的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。本发明人已发现本发明定义的化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖的药物)，据信该特性源自其CDK抑制特性。因此，预期本发明化合物可用于治疗单独或部分由CDK酶介导的疾病或医学病症，也就是说，所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物体内产生CDK抑制作用。因此，本发明化合物提供了治疗其特征为抑制CDK酶的恶性细胞增殖的方法，也就是说，所述化合物可用于产生由CDK的抑制全部或部分介导的抗增殖作用。预期本发明的这种化合物具有广谱抗癌特性，因为CDK与许多种常见的人类癌症如白血病和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌有关。因此，预期本发明化合物具有抗这些癌的抗癌活性。此外，还预期本发明化合物具有抗多种白血病、恶性'淋巴瘤以及在组织例如肝、肾、前列腺和胰腺中的实体瘤如癌和肉瘤的活性。具体地说，预期本发明的这种化合物能够有利地减緩例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤生长。更具体地说，预期本发明这种化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯抑制与CDK有关的原发性和复发性实体瘤的生长，特别是那些显著依靠CDK生长和扩散的胂瘤，包括例如某些结肠胂瘤、乳腺胂瘤、前列腺胂瘤、肺部肿瘤、外阴肿瘤和皮肤肺瘤。还预期本发明化合物具有抗其它多种疾病中的其它细胞增殖疾病的活性，包括白血病、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。因此，在本发明的这一方面，提供如上定义的、用作药物的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯；如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物例如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物中的用途。具体地说，抑制作用是通过抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2，阻止进入S期或经过S期而产生的，以及通过抑制CDK1阻止进入M期或经过M期而产生的。根据本发明的再一个特征，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯制备用于治疗以下疾病的药物癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病，尤其治疗癌症。根据本发明该方面的再一个特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的在以上刚才定义的化合物。具体地-说，通过抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2，阻止进入S期或经过S期而产生抑制作用，以及通过抑制CDK1阻止进入M期或经过M期而产生抑制作用。根据本发明这一方面的再一个特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。具体地说，通过抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2,阻止进入S期或经过S期而产生抑制作用，以及通过抑制CDK1阻止进入M期或经过M期而产生抑制作用。根据本发明该方面的另一个特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的以下疾病的方法癌症(实体肺瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。具体地说，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯以及药学可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物例如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用。因此根据本发明的这一方面，提供一种用作药物的如上定义的式u)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生细胞周期抑制作用的药物中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生抗细胞增殖作用的药物中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生CDK2或CDK4抑制作用的药物中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的药物中的应用。根据本发明的再一特征，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用癌症、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中产生细胞周期抑制作用的方法，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中产生CDK2或CDK4抑制作用的方法，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中治疗如下疾病的方法白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卯巢癌，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供在需要该治疗的温血动物中治疗如下疾病的方法癌症、纤维增殖和分化性疾病，银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样爿哽化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病，其包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体。在本发明的再一方面，提供用作药物的一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体，用于产生细胞周期抑制作用。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体，用于产生抗细胞增殖作用。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体用于产生CDK2或CDK4抑制作用。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体，用于治疗癌症。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体，用于治疗以下疾病白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和药学可接受的稀释剂或载体，用于治疗以下疾病癌症、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在产生细胞周期抑制作用中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在产生抗细胞增殖作用中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在产生CDK2或CDK4抑制作用中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在治疗癌症中的应用。在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在治疗如下疾病中的应用白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌。根据本发明的再一特征，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在治疗如下疾病中的应用癌症、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯以及药学可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的以下疾病癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。在本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯以及药学可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的癌症。通过抑制必需的S期启动活性例如CDK2的启动阻止细胞进入DNA合成，也可用于保护体内的正常细胞免受周期特异性药物的毒性。抑制CDK2或CDK4会阻止正常细胞进入细胞周期，其可限制在S期、G2或有丝分裂中起作用的周期特异性药物的毒性。这种保护作用可防止通常与这类药物有关的脱发。因此，在本发明的再一方面，提供如上定义的用作细胞保护药物的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。因此，在本发明的再一方面，提供如上定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，用于防止因使用药物治疗恶性病症导致的脱发。已知造成脱发的治疗恶性病症的药物的实例包括烷化剂例如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢药如例如曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花属生物碱和类似物如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；拓朴异构酶I抑制剂如伊立替康和托泊替康；细胞毒抗生素如多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；以及其它类如依托泊苷和维甲酸。在本发明的另一方面，该式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯可与一种或多种上述药物联合用药。在这种情况下，式U)化合物可通过全身或非全身的方式给药。具体地说，式(I)化合物可通过非全身的方式给药，例如局部给药。因此，在本发明的又一个特征中，提供防止温血动物例如人在用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。在本发明的另一个特征中，提供防止温血动物例如人在用药物治疗一种或多种恶性病症期间脱发的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，并且与同时、序贯或独立给予有效量的所述药物。根据本发明的再一方面，提供用于防止因用药物治疗恶性病症而引起的脱发的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯、所述药物以及药学可接受的稀释剂或载体。根据本发明的再一方面，提供一种药盒，所述药盒包含式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯和已知会导致脱发的治疗恶性病症的药物。根据本发明的再一方面，提供一种药盒，所述药盒含有a)第一单位剂型的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯；b)第二单位剂型的已知导致脱发的治疗恶性病症的药物；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。根据本发明的另一特征，提供式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于预防用药物治疗恶性病症时引起脱发的药物中的用途。根据本发明的再一方面，提供预防脱发的联合疗法，所述疗法包括给予温血动物例如人有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，并且任选同时、序贯或独立给予有效量的治疗恶性病症的药物以及药学可接受的稀释剂或载体。如上所述，治疗或预防具体细胞增殖疾病所需的剂量规格必须根据待治疗宿主、给药途径以及待治疗疾病的严重程度而变化。设想单位剂量的范围为例如1-100mg/kg,优选]-50mg/kg。如上定义的CDK抑制活性可用于单独治疗，或者可包括除本发明化合物之外的一种或多种其它药物和/或治疗。这种联合疗法可通过将治疗的各个成分同时、序贯或独立给药完成。在医学肺瘤学领域中，用不同形式的治疗方法的联合治疗各个癌症患者属于正常的操作规范。在医学肺瘤学中，除了如上定义的抑制细胞周期的治疗外，这种联合疗法的其它组成方法可以为手术、放疗或化疗。所述化疗可包括三类主要的治疗药物(i)与如上定义的作用机理相同或不同的其它的细胞周期抑制剂；(ii)抑制细胞生长的药物如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene),孕激素(例如醋酸曱地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲峻、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、伊西美坦)，抗孕激素药，抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide),5a-二氢还原酶睾酮抑制剂(例如非那雄胺),抗侵袭药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)，以及生长因子功能抑制剂(该生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，该抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及(ill)在医学肿瘤学中使用的抗增殖药/抗胂瘤药及其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂如曱氨蝶呤，氟嘧P定如5-氟尿嘧咬，噤呤和腺噤呤类似物，胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗肺瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡柏)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂药(例如，长春花属生物碱类如长春新碱和紫杉烷类如紫杉醇、多西紫杉醇(taxotere));拓朴异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根据本发明的该方面，提供含如上定义的式(I)化合物和如上定义的其它的抗胂瘤药，用于联合治疗癌症。式(I)化合物及其药学可接受的盐除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评j介细胞周期活性抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。在以上其它药物组合物、过程、方法、用途和药物制备特征中，还实施例现在，除非另有说明，否则本发明将用以下非限制性实施例加以说明，其中(i)温度以摄氏温度(。C)给出；操作在室温或环境温度下进行，也就是温度范围在18-25。C下进行；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温最高至6(TC;(m)色i普法是指快速硅胶色语法；在硅胶板上进行薄层色谱(TIX);(iv)—般而言，用TLC跟踪反应进程，所给出的反应时间仅用于说明；(v)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质i普数据；(vi)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是通过努力改进工艺图解所获得的收率；如需要更多的产物，则重复制备；(vii)如提供主要的特征质子的NMR数据，则以S值的形式给出，以相对于内标四曱基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)表示，除非另有说明，用全氖化二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，在300MHz处测定；除非另有说明，在DMSO-d6中还测定了"FNMR。(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比以体积体积(v/v)符号表示；和(x)用70电子伏特的电子能量，以化学电离(CI)方式，用直接插入探头运行质谱；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值；通常只报告显示母体质量的离子；除非另有说明，提供的质量离子为(MH)+;(xi)除非另有说明，未拆分含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物；(xii)如果所描述的合成与前一个实施例描述的合成类似，所使用量的毫摩尔比率与前面实施例的使用量的比率相同;(xvi)使用了下列缩写THF四氢吹喃；固FN,N-二曱基曱酰胺；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；6th6r乙醚；EtOH乙醇；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1,1-3,3-四曱基脲酸盐；HBTUO-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四曱基脲镒六氟磷酸盐；DCM二氯曱烷；DMFDMAN,N-二曱基甲酰胺缩二曱醇；TEA三乙胺；DIPEA二异丙基乙胺；EDAC盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；BINAP2，2'-二(二苯膦基)-l,l'联萘；HPLC高压液相色谱法；RPHPLC反相高压液相色谱法；MPLC中压液相色谱法；DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯酉昆；selectflourl-氯曱基-4-氟-l,4-重氮二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)；DMSO二曱亚石风；和xantphos9,9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)B占吨；xvii)当涉及IsoluteSCX-2柱时，它是指用于吸附碱性化合物的"离子交换"萃取柱柱体，即含笨磺酸型强阳离子交换吸附剂的聚丙烯管，按照生产商的说明使用，得自InternationalSorbentTechnologiesLimited,DyffrynBusinessPark,Hengeod，MidGlamorgan,UK,CF827RJ;xviii)当涉及大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂时，具有3.0摩尔当量/克树脂的容量的ArgonautTechnologiesMP碳酸酯树脂得自ArgonautTechnologies,NewRoad,Hengoed,MidGlamorganUnitedKingdom,CF828AU;xix)当涉及Biotage筒/柱时，其预填充的色谱筒，用于分离在混合物中的各化合物，即含有硅胶的聚丙烯管，按照生产商的说明使用，得自BiotageUKLtd.,HarfordeCourt,FoxholesBusinessPark,JohnTateRoad,Hertford,SG137NW,UnitedKingdom;和xx)酸性制备型HPLC是指使用Phenomenex150x21.2mmLuna10微米C18柱，使用5至95的0.2%TFA的水-乙腈梯度，以20ml/min流速历经10min。实施例16-U4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基)-N-曱基烟酰胺在微波条件下，在150。C下将6-{[4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}烟酸乙酯(方法17;100mg,0.28mmol)和33%曱胺/EtOH(4ml)加热2h。在真空中浓缩该溶液，再将残余物在DCM与水和碳酸氢钠饱和溶液之间分配，将水层用DCM萃取2次。合并有机物，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到固体标题化合物，其在真空箱中在50。C下干燥过夜(43mg,44%)。NMR(400MHz):1.49(d,6H)，2.54(s,3H在DMSO中的信号)，2.80(d,3H),5.93(七重峰，1H),7.25(d,1H),7.55(s，1H)，8.16(dd,2H),8.22(d,2H)，8.43(q,2H),8.50(d,1H)，8.77(d，1H),10.17(s，1H);m/z352。实施例26-U4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN,N-二甲基烟酰胺将6-{[4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}烟酸(方法18;133.7mg,0.4mmol)、33%二甲胺/EtOH(0.1ml)、HOBt.H20(73.5mg,0.48mmol)和DIPEA(0.08ml,0.48mmol)在DMF(4ml)中的溶液冷却至0。C,再分批加入EDAC(92mg，0.48mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后在9(TC下搅拌2.5天。在真空中浓缩该溶液，将残余物在DCM与水和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。将有机萃取物用水(2次)、盐水洗涤，干燥。蒸发获得的残余物通过色谱法纯化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脱，得到标题化合物，用醚研磨之后，为一固体，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(16mg,11%)。画R(顿MHz):1.47(d，6H),2.51(s,3H)，2.97(s，6H),5.89(七重峰，1H),7.23(d,1H)，7.53(s，1H),7.84(dd，1H),8.19(d,1H),8.39(d,1H)，8.49(d，1H),10.10(s,1H)，m/z366。实施例36-"5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}烟酰旌将在无水1,4-二嚅烷(6ml)中的2-氨基-5-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧咬(方法1;517mg，2.2mmol)、6-氯烟酰胺(313.14mg,2mmo1)、三(二苯亚曱基丙酮)二4巴(0)(12.8mg，0.7mol%)、BINAP(13.7mg,l.lmol%)和碳酸铯(912.3mg，2.8mmo1)抽真空，再重新填充氮气(3次)。在氮气和100。C下将反应加热过夜。加入额外的三(二苯亚曱基丙酮)二钇(0)(12.8mg，0.7mol%)和BINAP(13.7mg,1.1mol%)，减压蒸发之前在氮气和100。C下将反应加热4.5h。将获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。滤出生成的沉淀物，得到与需要的产物加杂质相符的固体。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到与未反应的SM相符的固体。将滤出的残余物通过反相色谱法纯化(酸性制备型HPLC系统)。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(60mg,15%)。NMR(400MHz):1.48(d，6H),2.56(s,3H)，5.71(七重峰，1H)，7.34(brs,1H)，7.49(d,1H)，7.97(brs,1H),8.09(d，1H),8.19(dd，1H),8.66(d,IH),8.80(d,1H),10.34(s，1H);17FNMR(376.461MHz):-145.26(t，1F);m/z356。6-"5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN-曱基烟酰胺在微波条件和15(TC下将6-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}烟酸曱酯(方法22;295.3mg，0.80mmol)和33%甲胺/EtOH(5ml)加热4h。在真空中浓缩该溶液，然后将残余物在DCM与水和碳酸氢钠饱和溶液之间分配，将水层用DCM萃取2次。滤出生成的沉淀物，得到与需要的产物相符的固体。合并有机物，用盐水洗涤，通过色谱法纯化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脱，得到固体，其在溶剂蒸发后在真空箱中在5(TC下干燥过夜，得到标题化合物(183mg,62%)。画R(楊MHz):1.48(d,6H),2.55(s，3H)，2.80(d,3H),5.72(七重峰，1H),7.47(d，1H),8.10(d，2H)，8.16(dd,2H)，8.42(q，1H),8.65(d，1H),8.76(d,1H),10.32(s，1H);17FNMR(400MHz):-145.34(t，IF);m/z370。实施例56-{「5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN,N-二曱基烟酰胺在室温下将6-{[5-氟-4陽(l-异丙基-2-基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)烟酸(方法19;341mg，0.96mmol)、HATU(1.09g,2.88mmol)和DIPEA(0.24ml,1.44mmol)在DMF(10ml)中的溶液搅拌lh,接着添加33。/。二甲胺/EtOH(0.51ml，2.88mmol)。减压蒸发之前，在室温下将反应混合物搅拌4h。将获得的残余物在DCM与水和碳酸氬钠饱和溶液之间分配。将有机萃取物用水(2次)、盐水洗涤，干燥。蒸发获得的残余物通过色谱法纯化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脱，得到固体，将其溶于MeOH中，再通过预平tf的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在50。C下千燥过夜(180mg，42%)。NMR(400MHz):1.47(d，6H)，2.54(s，3H)，3.00(s,6H)，5.68(七重峰，1H),7.47(d,1H)，7.84(dd,1H),8.06(d,1H),8.38(d,1H),8.64(d,1H)，10.25(s,1H);17FNMR(400MHz):-145.68(t,IF);m/z384。实施例6和7以下化合物使用实施例5的操作从6-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}哒。秦-3-甲酸(方法20)和适当的胺制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>!通过用MeOH:DCM(l"9至7:93)的色谱法以及反相色谱法(酸性制备型HPLC)和IsoluteSCX-2柱纯化(200mg，60%)。2大多数粗制产物从工作的水溶液中滤出。通过反相色谱法(酸性制备型HPLC系统)和IsoluteSCX-2柱纯化(150mg,47%)。实施例85_{『5-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪哇刁-基)嘧啶-2-基l氨基〗-N-曱基吡啶-2-羧酰胺向2M曱胺/THF(0.16ml，3.12mmo1)在THF(2ml)中的溶液中加入2M三曱基铝/甲苯(1.2ml，2.34mmo1),再在室温下搅拌该体系直到观察到无泡腾。滴加5-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(方法23;300mg,0.78mmol)在THF(3ml)中的溶液，再在80。C下将该反应混合物加热6h，然后在110。C加热2h。将反应混合物用DCM和MeOH稀释，再通过预平衡的IsoluteSCX-2柱。用MeOH洗脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱该收集的产物。蒸发溶剂后，将获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到固体标题化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(102mg，35%)。画R(400MHz):1.46(d,6H)，2.53(s,3H),2.82(d，3H)，5.38(七重峰，1H)，7.40(d，1H)，7.97(d,1H),8.31(dd，1H)，8.53(q，1H)，8.64(d,1H),8.83(d,1H)，10.03(s，1H);17FNMR(400MHz):-146.56(t，IF);m/z370。实施例95-{「5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2-羧酰胺在回流下将在THF/H20(6ml/6ml)中的5-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)吡啶-2-腈(方法24;287.8mg,0.85mmol)和2.5NNaOH水溶液(0.41ml，102mmol)加热2h。加入额外的2.5NNaOH水溶液(0.1ml，0.26mmol)，再在减压蒸发之前在回流下将该溶液加热3h。将该反应混合物用水稀释，产生的沉淀物滤出，再用水洗涤。获得固体标题化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(330mg,93%)。固R(400MHz):1.47(d，6H),2.54(s,3H),5.40(七重峰，1H),7.40(d,1H),7.42(s,1H),7.90(s,1H),7.98(d，1H)，8.30(dd，1H),8.64(d,1H),8.84(d,1H),10.06(s，1H);17FNMR(400MHz):-146.60(t,IF);m/z356。实施例106-{「4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基卜N,2-二曱基烟酰胺通过实施例5的操作，从6-{[4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧。定-2-基]氨基}-2-曱基烟酸(方法21;370.53mg,1.05mmol)和33%甲胺/EtOH(0.2ml，4.87mmol)制备该标题化合物。将蒸发溶剂获得的残余物在DCM与水和碳酸氢钠饱和溶液之间分配，再将水层用DCM萃取2次。合并有机物，用盐水洗涤，干燥，浓缩。然后通过反相色谱法(酸性制备型HPLC系统)进行纯化。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗涤脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在5CTC下干燥过夜(67.7mg,18%)。NMR(楊MHz):1.48(d，6H),2.58(s,3H),2.77(d,3H)，3.28(d，3H，在水中的信号)，5.93(七重峰，1H)，7.22(d,1H),7.54(s,1H),7.74(d，1H)，8.09(d，1H),8.18(q,1H),8.47(d,1H),9.90(s,1H);m/z366。实施例114-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡嗪-2-基l嘧咬-2-胺在氮气下将干燥的1，4-二嚅烷(15ml)加至2-氯-4-(1-异丙基-2-甲基-m-咪唑-5-基)嘧啶(方法6;501mg,2.11mmol)和5-(甲硫基)吡漆-2-胺(方法4;298mg,2.11mmol)的混合物中。迅速连续加入三(二苯亚曱基丙酮)二钯(0)(298mg)、消旋画2,2画二(二苯膦基)匿1,1'联蔡(70mg)和叔丁醇钠(243mg,2.53mmol)。在84。C和氮气下将该反应搅拌并加热20小时。在真空中除去溶剂，残余物用水和醚处理，再将该混悬液搅拌30分钟。过滤该混合物，再用水和醚洗涤该滤器。将粗制的产物干燥，再用EtOAc研磨，过滤，用EtOAc洗涤，干燥，得到标题化合物为淡椋色固体(460mg,64%)。NMR:1.43(d，6H),2.48(s，3H+DMSO)，2.53(s,3H),5.82(m,1H),7.2(d，2H),7.5(s，1H),8.32(s，1H),8.43(d，1H),9.17(s,1H)，10.11(s，1H);m/z342。实施例124-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱磺酰基)吡嗪-2-基l嘧咬-2-胺向4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]嘧咬-2-胺(实施例11;150mg，0.439mg)在乙酸(2.0ml)中的搅拌的溶液中加入35%过氧化氢/水(0.3ml)。在6(TC下将该反应搅拌并加热4小时。加入水，接着加入焦亚硫酸钠，再将该混合物搅拌5分钟。用40%氢氧化钠溶液调节该混合物的pH值至10.5，再用DCM萃取该混合物。用无水硫酸钠千燥有机层，过滤，蒸发。将粗制产物通过快速色谱法纯化，用MeOH:DCM(3:97)洗脱，得到标题化合物为白色固体(66mg，40%)。丽R:1.5(d，6H)，2.5(s,3H),3.25(s,3H),5.9(m,1H)，7.37(d，1H),7.6(s,1H),8.53(d，1H),8.85(s，1H),9.47(s,1H),11.05(s，1H);m/z374。实施例134-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧咬-2-胺在回流和氮气下将N-[5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法9;304mg,1.67mmol)和(2E)-3-(二曱氨基)画l-(l画异丙基-2-甲基-m-咪唑-5曙基)丙-2-烯陽l-酉同(WO03/076436的方法24;308mg,1.39mmol)在千燥的2-曱氧基乙醇(4.4ml)中的混合物搅拌并加热26小时。在真空中除去溶剂，残余物用水蒸馏水处理，过滤，用水和醚洗涤，千燥，得到标题化合物为淡黄色固体(333mg.70%)。NMR:1.45(d，6H),2.7(s,6H+DMSO)，5.83(m,1H)，7.13(d,1H),7.47(s,1H),7.73(dd，1H),8.07(d,1H)，8.43(d，1H),9.83(s,1H);m/z341。实施例144-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱磺酰基)吡啶-2-基)嘧口定-2-胺向4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-[5-(曱硫基)吡啶-2-基]嘧口定-2-胺(实施例13;249mg，0.732mmol)在MeOH(10ml)、丙酮(2.5ml)和水(1.25ml)中的搅拌的混悬液中加入过氧单石克酸钾(potassiumperoxymonosulphate,585mg,0.952mmol)。在室温下将该混合物剧烈搅拌5小时。将10%亚硫酸氢钠(3ml)加至该反应混合物中，再将它搅拌30分钟。在真空中浓缩该混合物，再加入水。用碳酸氢钠溶液将该混悬液的pH值调节至7,再用DCM萃取该混合物。有机物用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物用EtOAc研磨，过滤，用EtOAc洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(187mg,69%)。丽R:1.5(d,6H),2.53(s,3H+DMSO)，3.25(3，3H),5.9(m,1H),7.3(d,1H),7.57(s,1H),8.2(d,1H),8.35(d，1H),8.52(d,1H),8.75(s，1H),10.59(s,1H);m/z373。实施例154-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-^「6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺在回流和氮气下将N-[6-曱基-5-(甲硫基)吡啶-2-基]胍(方法12;224mg,1.14mmo1)和(2E)-3-(二曱氨基)-1-(1-异丙基-2-曱基-1&咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(WO03/076436的方法24;210mg，0.952mmol)在干燥的2-甲氧基乙醇(3.2ml)中的混合物搅拌并加热20小时。在真空中除去溶剂，再将残余物混悬于水和醚中。将该混合物搅拌30分钟，过滤，用水和醚洗涤，干燥，得到标题化合物为灰白色固体(240mg，71%)。画R:1.45(d,6H),2.4(s，6H),5.85(m，1H),7.13(d，1H),7.48(s，1H)，7.48(s,1H),7.63(d,1H),8.02(d，1H)，8.4(d,1H)，9.66(s，1H);m/z355。实施例164-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)—N-「6-曱基-5-(曱磺酰基)吡啶-2-基l嘧咬-2-胺向4画(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)_^-[6-曱基-5-(曱硫基)吡咬-2-基]嘧咬-2-胺(实施例15;178mg,0.502mmol)在MeOH(7.2ml)、丙酮(1.8ml)和水(1.00ml)中的搅拌的混悬液中加入过氧单硫酸钾(402mg,0.65mmol)。在室温下将该混合物剧烈搅拌20小时。将10%亚硫酸氢钠(3ml)加至该反应混合物中，再将它搅拌30分钟。在真空中浓缩该混合物，再加入水。用碳酸氢钠溶液将该混悬液的pH值调节至7，过滤该混合物，再将滤器用水洗涤，干燥固体。将粗制产物通过快速色谱法纯化，用MeOH:DCM(2:98)洗脱。柱流出的产物用醚/异己烷研磨，过滤，用异己烷洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(39mg，20%)。雨R:1.47(d,6H),2.5(s,3H+DMSO)，2.73(s，3H),3.23(s,3H),5.9(m,1H),7.28(m，1H)，7.38(d，1H)，7.55(s，1H)，8.13(d，1H),8.37(d，1H)，8.5(d，1H)，10.42(s，1H);m/z387。实施例175-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(甲磺酰基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺通过实施例16的操作，用5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑；基)-N-[5-(甲硫基)吡咬-2-基]嘧啶-2-胺(实施例18;169mg，0.472mmol)和过氧单硫酸钾(379mg，408mg)，得到标题化合物为白色固体(84mg,46%)。NMR:1.47(d，6H)，2.53(s，3H),3.25(s，3H)，5.7(m.1H),7.47(d，1H)，8.2(m，2H)，8.67(d，1H)，8.73(s，1H),10.73(s,1H);m/z391。实施例185-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺在回流和氮气下将^[5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法9;300mg，1.64mmol)和(2Z)-3-(二曱氨基)画2画氟-l画(l-异丙基-2画曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(方法26;328mg，1.37mmol)在干燥的2-甲氧基乙醇(4.4ml)中的混合物搅拌并加热20小时。在真空中除去溶剂，再将残余物溶于DCM与水中。将各层分配并分离。有机层依次用水、饱和碳酸氬钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠千燥，过滤，蒸发。将粗制产物通过快速色谱法纯化，用MeOH:DCM(2:98)洗脱。柱流出的产物用醚研磨，过滤，用醚洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(262mg,53%)。丽R:1.43(d,6H)，2.47(s,3H+DMSO),2.53(s,3H)，5.62(m,1H),7.42,d，1H)，7.73(dd,1H),7.95(d,1H),8.23(d，1H),8.57(d,1H),10.0(9s，1H);m/z359。实施例195-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)~^-「6-甲基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺通过实施例18的操作，将N-[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法12;199mg，1.01mmol)和(2Z)-3画(二曱氨基)隱2-氟画l陽(1-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙画2-烯画l-酮(方法26;201mg，0.84mmol)一起反应，得到标题化合物为黄色固体(172mg,55%)。NMR:1.45(s,6H)，2.43(s，3H),2.45(s，3H),2.53(s,3H,5.62(m，1H),7.43(d,1H),7.63(d,1H)，7.93(d，1H),8.53(d,1H),9.83(s,1H);m/z373。实施例205-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)^-「6-曱基-5-(甲磺酰基)吡咬-2-基l嘧咬-2-胺该标题化合物是通过实施例16的操作，使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-]^-[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例19;148mg,0.398mmol)和过氧单硫酸钾(318mg，0.517mmol)制备。将粗制产物通过快速色谱法纯化，用MeOH:DCM(2:98)洗脱。柱流出的产物用醚-异己烷研磨，过滤，用异己烷洗涤，千燥，得到标题化合物为白色固体(90mg,56%)。NMR:1.48(d,6H),2.55(s,3H)，2.73(s，3H),3.23(s,3H)，5.65(m,1H),7.47(d,1H),8.13(s,2H),8.65(d，1H),10.58(s，1H);m/z405。实施例215-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)嘧咬-2-胺将盐酸N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)胍(方法13;750mg，2.58mmol，1.2当量)和(2Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪哇-5-基)丙-2-烯-1-酉同(方法26;513mg，2.15mmol，1.0当量)在甲氧基乙醇(15ml)中合并，再加入曱醇钠溶液(1.18ml,5.16mmol,2.4当量)。将该混合物加热至13(TC达72小时。将混合物浓缩并色谱化(Biotage40S，洗脱液0-10%EtOH:EtOAc),再将含有各级分的产物浓缩，进一步通过制备型HPLC(酸性体系)纯化。收集含有各级分的产物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在浓缩之前用1M氨/MeOH溶液分离，得到灰黄色固体的产物(2]6mg，25%)。NMR:1.34(d,6H),2.47(s，3H),3.34(t,4H),3.68(t，4H)，5.40(m,1H),7.80(d,1H)，7.34(d,1H),7.71(dd,1H),8.27(d,1H)，8.43(d,1H),9.19(s，1H);m/z398。实施例224-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)嘧咬-2-胺将N-(6-吗啉-4-基吡口定-3-基)胍(方法13;750mg,2.58mmol，1.2当量)和(2E)-3-(二曱氨基)画l-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯画l-酮(WO03/076436的方法24;475mg，2.15mmo1，l.O当量)在甲氧基乙醇(15ml)中合并，再加入甲醇钠溶液(1.18ml,5.16mmol，2.4当量)。将该混合物加热至13(TC达72小时。此后将该混合物浓缩并色谱化(Biotage40S,洗脱液0-10%EtOH:EtOAc),再将含有各级分的产物浓缩，进一步通过制备型HPLC(酸性体系)纯化。收集含有各级分的产物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在浓缩之前用1M氨/MeOH溶液分离，得到灰黄色固体的产物(204mg，26%)。NMR:1.35(d,6H)，2.44(s，3H),3.35(t,4H),3.69(t,4H),5.63(m,1H),6.81(d,1H)，6.95(d,1H),7.40(s,1H)，7.75(dd,1H),8.29(d,1H),8.30(s,1H),9.13(s,1H);m/z380。实施例23N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺在室温下将N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)胍重碳酸盐(方法16;450mg，1.42mmo1，1.1当量)和(2E)-3-(二曱氨基)-1-(1-异丙基-2-曱基-lH-咪哇-5-基)丙-2-烯-l-酉同(WO03/076436的方法24;285mg，1.29mmo1,1.0当量)在甲氧基乙醇(15ml)中混合，再将该混合物加热至130。C达72小时。将该混合物浓缩、色谱化(Biotage40S,洗脱液0-10%EtOH:EtOAc),再将含有各级分的产物浓缩，进一步通过制备型HPLC(酸性制备型)纯化。收集含有各级分的产物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在浓缩之前用]M氨/MeOH溶液分离，得到灰黄色固体的产物(208g，36%)。NMR:1.40(d,6H),2.46(s,3H),3.14(t,4H),3.72(t,4H),5.57(m，1H)，7.06(d,1H),7.42(s,1H)，8.13(d,1H),8.38(d，1H),8.45(d,1H)，9.49(s,1H);m/z414。实施例24N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-氟-4-(1-异丙基-2-曱基-lH-咪哇画5-基)嘧咬-2-胺在室温下将N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)胍重碳酸盐(方法16;450mg，1.42mmol，1.1当量)和(2Z)-3-(二曱氨基)画2画氟匿1画(l画异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(方法26;309mg，1.29mmol,1.0当量)在曱氧基乙醇(15ml)中合并，再将该混合物加热至130。C达72小时。将该混合物浓缩并色谱化(Biotage40S，洗脱液0-10%EtOH:EtOAc)，将含有各级分的产物浓缩，进一步通过制备型HPLC(酸性制备型)纯化。收集含有各级分的产物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在浓缩之前用1M氨/MeOH溶液分离，得到灰黄色固体的产物(208g，36%)。NMR:1.39(d,6H),2.49(s，3H),3.14(t,4H)，3.72(t，4H)，5.33(m,1H),7.35(d，1H)，8.01(d,1H),8.43(d,1H)，8.53(d,1H)，9.57(s,1H);m/z432。实施例254-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基l嘧啶-2-胺将HBTU(0.22g)加至搅拌的5-[4画(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-甲酸锂盐(方法28;0.20g)在DMF(10ml)中的混悬液中。在室温下搅拌20min之后，加入吗啉(0.06mL),接着加入DIPEA(0.24ml),再在室温下连续搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，再用INNaOH(100ml)洗涤，水溶液用EtOAc(100ml)萃取，再将合并的有机萃取物用盐水洗涂。干燥有机层，过滤，蒸发，得到胶状物。通过RPHPLC纯化得到无色泡沫状的标题化合物；NMR(400.132MHz)1.47(d,6H),2.51(s，3H)，3.63(m，8H)，5.64(m，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.63(d,1H),8.25(d,1H)，8.47(d,1H),8"0(s,1H),9.88(bs,1H);m/z408。实施例26至29下列化合物使用实施例25的操作从5-[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-基]氨基吡咬-2-曱酸的锂盐(方法28)和适当的胺制备。实施例化合物NMR(概132MHz)26(4-甲基哌漆-l-基)-[5-[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-3H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-基]-甲酮1.47(d,6H),2.20(s，3H)，2,34(m,4H)，2.51(s,3H)3.59(m，4H)，5.64(m，1H)，7.〗6(d,1H),7.47(s,1H),7.58(d，1H)，8,22(d，1H),8.47(d,1H),8.88(s，1H)，9,85(bs，1H)42127(4-曱基-1，4-二氮杂环庚烷-l-基)-[5-[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-3H—咪唑—4-基)嘧啶—2—基]氨基吡啶-2-基]-曱酮1.47(d，6H),1.83(m，2H),2.27(m,3H)，2.51(s,3H),2.55(m'3H),2.63(m,1H),3.59(m,4H),5.65(m，1H),7.15(d,1H),7.46(s，1H),7.56(m,1H)，8.20(d,1H),8.47(d,1H),8.88(s,1H),9.83(bs,1H)435285-([4-(l-异丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N-(1-曱基哌。定-4-基)吡啶-2-羧酰胺1.48(d,6H)，1.69(m,4H),1.99(m,2H)，2.17(s,3H),2.51(s,3H),2.73(m,2H),3.75(m,1H),5.63(m,1H),7.18(d,1H),7.48(s,1H),7,97(d,1H),8.28(d,1H),8.41(m,1H),8.48(d,1H),8.87(s，lH),9.94(bs,lH)43529N—(6—([(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]羰基)吡啶-3-基)-4-(1-异丙基-2-曱基-111-咪唑-5-基)嘧咬-2-胺1.48(m,6H),1,72(m，1H),2.06(m,1H),2.17(m,6H)，2.51(s,3H),2.69(m,1H),3.50(m,1H),3.72(m,2H),3.93(m,1H),5.66(m，1H)，7.17(m,1H),7.47(s,1H),7.76(d,1H),8.23(m,1H),8,48(d,1H)，8.94(d，1H),9.90(bs,m)435实施例30至33下列化合物使用方法27的操作，用2-氨基-5-氯-4画(l-异丙基-2陽曱基-lH-咪唑-S-基)嘧啶(WOO5/075461中的方法5)代替2-氨基-4-(1-<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>下列化合物使用方法27的操作，用4-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法37)代替2-氨基-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶，并用所示的溴吡啶酰胺代替曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酯制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>实施例38(2S)-1-「4-(6-U4-(l-环戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基l氨基W匕啶-3-基)哌嗪-l-基l-l-氧丙-2-醇在室温和氮气下将4-(l-环戊基-2-曱基-lH-咪唑-S-基)-5-氟^-(5-哌嗪-l-基吡啶-2-基)。密啶-2陽胺(实施例52;43mg，O.lmmol)、L誦乳酸(9mg,0.1mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、DIEA(50pL，42mg,0.29mmol)和DMF(2ml)搅拌过夜。除去DMF。将产物通过硅胶色谱法(5%MeOH/l%TEA/DCM)纯化，接着通过半制备型HPLC纯化。Gilson半制备型HPLC(25mg，35%)。NMR(400MHz):1.21(d,3H),1.56(m，2H)，1.76(m,2H),1.96(m,2H)，2.20(m，2H),2.79(s，3H)，3.20(m,4H),3.75(m,4H),4.49(m，1H),5.39(m，1H),7.88(m,2H),8.00(m,1H),8.19(s，1H)，8.89(s，1H);m/z494。实施例39-41按照用于制备实施例38的方法，并且分别用D-乳酸、羟基乙酸和乙酸酐代替L-乳酸，制备下列类似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>实施例化合物NMR(400MHz)SMmz402-[4-(6-([4-(1-环戊基-2-曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-基]氨基)吡啶-3-基)。底漆-1-基]-2-氧乙醇1.56(m，2H),1.76(m，2H)，1.99(m，2H)，2.20(m,2H),2.75(s，3H)，3.19(m，4H),3.54(m,2H),3.65(m,2H),4.15(s，2H)，5.39(m,1H),7.86(m,2H),8.01(m，1H)，8,19(s,1H),8,89(s，1H)实施例52+羟基乙酸+HATU+DIEA480N-[5-(4-乙酰基哌。秦-1-基)吡啶-2-基]-4-(l-环戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺1.70(m，2H),U9(m,2H),2.04(m，2H),2.09(s,3H),2.31(m,2H),2.79(s,3H),3,28(m,4H),3,70(m,4H),4.49(m，1H),5.45(m,1H),7.50(dd,1H),7.76(mm),8.04(m,1H),8,19(dd，1H),02(m，1H)实施例52+乙酸肝+5mo"/。4-二甲氨基吡啶+DIEA464实施例42「4-(3-异丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基1-(5-哌噢-l-基-吡咬-2-基)胺3-二甲基氨基小(3-异丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法43;0.44g;0.001mol)、N-(5-哌。秦-l-基-吡啶-2-基)-胍(方法45;0.22g;0.001mol)和碳酸钾(-325目，0.52g;0.004mol)在5ml压力管中，与曱氧基乙醇(约3ml)—起。将该管密封并加热至200。C达30min，得到混悬有固体的褐色溶液。将其热过滤，再将滤饼用更多的热曱氧基乙醇洗涤。减压下除去溶剂，得到琥珀色的半固体。将其通过硅胶色谱法(10—>30%EtOH/DCM;EtOH含有5%v:v的浓氬氧化铵)纯化。获得的三种主要级分中最大极性者的LC/MS显示了期望的离子。使用反相制备型HPLC(3—〉14%乙腈)将该级分进一步纯化，与杂质获得良好的分离。减压除去溶剂，得到胶状的产物。将该物质经冷冻干燥，获得期望的产物为玻璃状固体。NMR:1.52(d，6H),2.08(s,1H),2.78(s，3H),3.28(bm,4H),3.36(m，4H)，5.81(m，1H)，7.29(d,1H),7.65(dd,1H),7.90(d,1H),8.08(d,1H),8.27(s，1H),8.67(d，1H),8.98(brs，2H),10.43(brs，1H);m/z379。实施例43「4-(3-环戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基1-(5-哌嗪-l-基-吡啶-2-基)-胺通过实施例42的方法，从N-(5-哌嗪-l-基-p比啶-2-基)-胍(方法45)和3-二曱基氨基-1-(3-环戊基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法44)制备该标题化合物。NMR:1.58(m，2H),1.78(m，2H),2.00(m,2H)，2.18(m，2H),3.28(brs，4H),3.35(m,4H),5.76(m,1H)，7.23(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.90(d,1H),8.08(d,1H)，8.21(s,1H)，8.65(d,1H),8.90(brs,1H),10.25(s,1H)m/z405。实施例44(R)-2-羟基-1-(4陽{6-「4-(3-异丙基-2-甲基-3H画咪唑-4画基)-嘧啶画2-基氨基l-吡啶-3-基卜哌嗪-l-基)-丙-l-酉同[4-(3-异丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-l-基-吡啶-2-基)-胺(实施例42)的贮备溶液是通过将0.65g原料溶于13mlDMF中制备的，这样1ml贮备溶液含有0.065g(0.00017mol)。向在5ml压力管中的1.3ml的DMF溶液(1.3ml=0.065g;0.00017mol)中加入DIEA(0.04g;0.002mol)，接着加入D-乳酸(0.02g,0.0002mol)，然后加入固体HATU(0.08g;0.002mol)和另外的1mlDMF。将该反应混合物搅拌16h。减压除去溶剂，然后将残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取2次，然后将合并的有机层用水洗涤，再用盐水洗涤，然后千燥。减压除去溶剂，再将产生的残余物预吸附到硅胶上。Biotage纯化(10—〉30%EtOH/DCM;EtOH用5%的浓NH4OH"去肩峰，，("spiked")),得到纯化合物。NMR:1.21(d,3H)，1.52(d,6H),2.77(s，3.18(m,4H)，4.48(m,1H),5.75(m,1H)，7.31(d,1H),7.72(m,1H),7.74(m,1H)，7.83(d,1H)，8.02(d,1H),8.27(s,1H)，8.68(d，1H)，10.54(brs,1H);m/z451。实施例45-50按照用于制备实施例44的方法，并且分别用L-乳酸、羟基乙酸和乙酸酐代替D-乳酸，制备下列类似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例514-(l-环戊基-2-甲基-]H-咪唑-5-基)^fc^(5-吗啉-4匿基吡啶-2画基)嘧咬-2-胺在125。C下将在曱氧基乙醇(2ml)中的盐酸N-(5-吗啉代-4-基-p比。定-2-基)胍(方;去46;33mg,0.1mmol)、K2C〇3(42mg,0.3mmol)和(2Z)-1-(l-环戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-3-(二曱氨基)-2-氟丙-2隱烯-l-酉同(方法47;27mg,0.1mmol)力。热过夜。该产物通过Gilson半制备型HPLC纯化(20mg，31%)。NMR(400MHz):1.58(m,2H),1.77(m,2H),1.99(m,2H),2.22(m,2H)，2.80(s，3H)，3.17(m，4H),3.77(m,4H)，5.36(m,1H),7.89(d,1H)，7.97(m，2H)，8.20(m，1H),8.92(m,1H);m/z423。实施例524-(l-环戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-1^-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧夂-2-胺在125。C下将在曱氧基乙醇(2ml)中的盐酸N-(5-哌溱-l-基吡啶-2-基)胍(方法45;34mg,O.lmmol)、K2C〇3(42mg,0.3mmol)和(2Z)-1-(l-环戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-3-(二曱氨基)-2-氟丙-2-烯-l-酉同(方法47;27mg,0.1mmol)力口热过夜。该产物通过Gilson半制备型HPLC纯化(19mg，25%)。NMR(400MHz):1.59(m，2H),1.76(m，2H),2.01(m，2H)，2.21(m,2H)，2.80(s,3H)，3.24(m,4H),3.42(m，4H),5.39(m,1H),7.82(m,1H),7.94(m,2H),8.05(s,1H),8.18(s,1H),8.89(s,1H);m/z422。原料的制备方法12-氨基-5-氟-4-(l-异丙基J-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶在135。C下将(2Z)-3-(二曱氨基)-2-氟-1-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同(方法26;5g，20.90mmol)和碳酸胍(7.53g，41.8mmol)加热过夜。额外加入碳酸胍(7.53g,41.8mmol)，再在135。C下将该混合物加热3h。滤出过量的碳酸胍，蒸发溶剂得到固体，将其在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取2次。滤出生成的沉淀物，得到纯的产物。合并有机物，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到固体，将其通过色谱法用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至9:45.5:45.5)洗脱纯化。获得固体标题化合物，其在真空箱中在50。C下干燥过夜(3.3g，67%)。NMR(400MHz):1.47(d,6H),2.49(s,3H)，5.27(七重峰，1H)，6.57(s,2H)，7.28(d,1H),8.28(d,1H);17FNMR(400MHz):-153.14(t,IF);m/z236。方法22-曱基-6-氣-1,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯在回流下将2-甲基-6-氧-l,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(2g,10.93mmol)和DDQ(5.21g,22.95mmol)在1,4-二哺烷(110ml)中加热5h。将减压下蒸发溶剂后获得的残余物在DCM与水之间分配，再用碳酸氲钠饱和溶液洗涤。将水层用DCM萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到固体，其通过色谱法使用MeOH:DCM(l"9至4:96)洗脱纯化。在纯化之前，将在DCM和MeOH中的不溶性物质滤出，得到纯的产物。将纯化之后获得的产物溶于DCM,再通过预平衡的中性氧化铝柱，用DCM洗脱，然后用5。/。MeOH:DCM洗脱。重蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(1.23g，62%)。丽R(400MHz):1.28(t，3H)，2.53(s，3H),4.21(q，2H)，6.21(d,1H),7.82(d,1H),12.00(s，1H);m/z182。作为以上另选方案，该反应混合物可以用DCM稀释，再通过预平衡的中性氧化铝柱，用DCM洗脱，然后用MeOH洗脱。色谱法在硅胶上，然后在中性氧化铝柱上用DCM洗脱，得到产物。方法36-氯-2-甲基烟酸乙酯在回流下将2-曱基-6-氧-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(方法2;2.281g，12.60mmol)和石岸酰氯(phosphorusoxychloride，50ml)力口热过夜。将蒸发溶剂获得的油倾到冰中，溶液用NHg水溶液中和。滤出生成的沉淀物，用水洗涤，风干，得到标题化合物为固体(2.32g,81%)。NMR(400MHz):1.33(t，3H),2.70(s,3H),4.33(q,2H),7.49(d，1H)，8.21(d,1H);m/z200-202。方法45-(曱硫基)吡。秦-2-胺在IO(TC和氮气下将5-涣吡。秦-2-胺(2.0g,11.56mmo1)和硫代甲醇钠(1.62g,23.12mmol)在干燥的二甲基曱酰胺(29ml)中的混合物搅拌并加热20小时。在真空中除去溶剂，再将残余物用蒸馏水处理。水溶液用DCM(3次)萃取。合并有机物，用无水硫酸钠千燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为棕色固体(1.12g,69%)。NMR(CDC13):2.75(s,3H),4.65(s,2H),8.13(s，1H)，8.2(s,1H);m/z142。方法54-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-醇乙酸盐在60。C下将2-氨基-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39;1.0g，4.6mmol)在70%乙酸-水(29ml)中搅拌并加热，再历经2分钟加入在水(2ml)中的亚硝酸钠(1.1g，16mmo1)。在60°(3下将该混合物搅拌并加热3小时。使反应冷却，使用40%氢氧化钠调节溶液的pH值至7.0。加入更多的水(10ml),将该混合物用EtOAc(3次)萃取。合并有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为白色固体(0.94g,73%)。NMR(CDC13):1.6(d，6H)，2.1(s，3H)，2.63(s，3H),6.0(m，1H)，6.68(d,1H),7.63(s,1H),7.68(d，1H);m/z218。方法62-氯-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶在回流和氮气下，将4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-醇乙酸盐(方法5;821mg,2.95mmol)在亚磷酰氯(phosphorousoxychloride,12.6ml)和五氯化碌(phosphorouspentachloride,0.69g)的混合物中搅拌并加热24小时。在真空中除去过量的亚磷酰氯。将残余物溶于DCM中，将该溶液在冰中搅拌，加入水。该混合物用40%氢氧化钠处理至pHll。将各层分配并分离，再将有机物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗制产物通过快速色谱法纯化，用MeOH:DCM(2:98)洗脱，得到标题化合物为棕色胶状物(512mg,73.5%)。NMR:1.5(d,6H),2.5(s,3H),5.23(m,1H),7.7(s,1H),7.77(d,1H),8.6(d,1H);m/z237。方法75-(甲硫基)吡咬-2-胺盐酸盐向5-p引哚吡。定-2-胺(2.0g，9.09mmol)、无水碳酸钾(2.5g,18.18mmol)、曱硫醇钠(1.27g，18.18mmol)和石爽化亚铜(172mg，0.909mmol)在异丙醇(27ml)中的混合物中加入乙二醇(1.01ml，18.18mmol)。在80。C和氮气下将反应搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc洗涤，再依次用水(2次)、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠千燥，过滤，蒸发。将残余物溶于醚中，再过滤除去不溶性杂质。取滤液，用在1,4-二嚅烷中的过量的氯化氢处理。将沉淀的固体过滤，用醚洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(1.385g，86%)。NMR:2.43(s，3H),7.0(d,1H)，7.9(m，2H);m/z140。方法8((Z)-{「5-(甲硫基)吡啶-2-基1氨基}曱基亚基)二氨基甲酸二叔丁酯向N-[N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]-N'-(三氟曱基磺酰基)甲脒基]氨基曱酸叔丁酯(221mg,0.566mmol)和三乙胺(158^L,1.132mmol)在干燥的DCM(3.0ml)中的溶液中加入5-(甲硫基)吡啶-2-胺盐酸盐(方法7;100mg,0.566mmol)。在室温和氮气下将该溶液搅拌120小时。用额外的DCM稀释该反应混合物，再用水(2次)、饱和^友酸氢钠溶液(2次)、水和饱和氯化钠洗涤。将该溶液用无水石克酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗制产物通过色谱法纯化，用EtOAc:己烷(5:95)洗脱，得到标题化合物为胶状物(95mg,44%)。NMR:1.47(s，18H)，2.53(s，3H+DMSO),7.83(d，1H),8.15(d,1H)，8.23(d,1H)，10.54(s，1H),11.35(s,1H);m/z383。方法9N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l胍在室温下将((Z)-{[5-(曱硫基)吡啶-2-基]氨基}曱基亚基)二氨基曱酸二叔丁酯(方法8;1.57g,4.1mmol)在三氟乙酸(28ml)和水(3.1ml)中的溶液搅拌过夜。在真空中除去水和过量的三氟乙酸，再将残余物与曱苯共沸(2次)。将粗制的盐溶于MeOH(70ml),再加入大孔聚苯乙烯碳酸盐树脂(4g，容量3.0m.叫u/g)。在室温下将该混合轻轻地搅拌4小时。加入蒸馏水(20ml),滤出树脂，再用MeOH-水洗涤。蒸发滤液，再将残余物与曱苯共沸，得到标题化合物为白色固体(618mg，93%)。NMR:2.4(s，3H),6.55(d，1H),7.45(dd，1H),8.02(d，1H);m/z182。方法106-甲基-5-(甲硫基)吡啶-2-胺向5-硤代-6-甲基吡咬-2-胺(如WO02/37927中制备；3.0g，12.82mmol)、无K石友酸钾(3.54g,25.64mmol)、曱碌^醇钠(1.8g，25.64mmol)和石典化亚铜(245mg，1.28mmol)在异丙醇(41ml)中的混合物中加入乙二醇(1.43ml,25.64mmol)。在80。C和氮气下将该反应搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。滤器用EtOAc洗涂。取滤液，用水洗涤。通过珪藻土(celite)垫过滤该混合物，用水和EtOAc洗涤该滤器。分离有机层，依次用水、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于醚中，再用在1,4-二嚅烷中的过量的氯化氢处理。将沉淀的固体过滤，用醚洗涤，干燥。将该盐酸盐溶于水中，再用40%氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至12。水层用DCM(2次)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为蜡状固体(1.78g,90%)。NMR:2.25(s,3H),2.34(s,3H),5.87(s，2H),6.27(d，1H)，7.33(d,1H);m/z155。方法11((Z)-"6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基1氨基}甲基亚基)二氨基曱酸二叔丁酯向N-[N-[(2-曱基丙烷-2-基)氧羰基]-N'-(三氟甲基磺酰基)曱脒基]氨基曱酸叔丁酯(4.1g，10.51mmol)和三乙胺(1.46ml，10.51mmol)在干燥的DCM(51ml)中的溶液中加入6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-胺(方法10;1.62g,10.51mmo1)。将该溶液在回流和氮气下搅拌96小时。加入N,N-二曱基乙二胺(1.15ml，10.51mmol),再在室温下将该溶液搅拌2]/2小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物溶于醚和水，再将各层分配、分离。有机层依次用水、0.25M枸橼酸(2次)、水、稀碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠洗涤，再用无水;克酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物为粉红色固体U.32g,31%)。NMR:1.55(s,18H),2.43(s，3H),2.5(s,3H),7.5(d,1H),8.2(s，1H),10.7(s,1H)，11.52(s,1H);m/z397。方法12N-「6-甲基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l胍在室温下将((Z)-{[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]氨基}曱基亚基)二氨基甲酸二叔丁酯(方法11;673mg，1.7mmol)在三氟乙酸(12ml)和水(1.25ml)中的溶液搅拌过夜。在真空中除去水和过量的三氟乙酸，将残余物与曱苯共沸(2次)。将残余物在蒸馏水(20ml)中混悬并搅拌，并用40%氢氧化钠溶液调节该混悬液的pH值至13(pH计)。用EtOAc萃取该溶液(4次)，合并有机物，用无水石克酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗制产物用醚研磨，过滤，用醚洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(237mg，71%)。NMR:2.33(s，3H),2.4(s,3H),6.56(d,1H),7.47(d,1H);m/z197。方法13盐酸N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)胍在室温下将6-吗啉代-3-吡啶胺(1g,5.58mmol，1当量)和氨腈(293mg，6.98mmol,1.25当量)在1,4-二哺烷(15ml)中合并。加入4.0M的在1,4-二哺烷中的HCl溶液(2.1ml，8.37mmol，1.5当量)，将该混合物加热至95。C达24小时。此后将该混合物浓缩，再用醚充分洗涤，产生的粗制的HC1盐为椋色固体(1.52g，94%)。NMR:3.53(t，4H)，3.70(t，4H)，7.03(d,1H),7.48(bs,3H)，7.56(dd，1H)，8.00(d，1H)和9.70(s,1H)。方法144-(3-氯-5-硝基吡咬-2-基)吗啉在(TC下将吗啉(4ml,过量)和2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.5g，7.77mmol,1当量)合并，然后使之温热至室温，再搅拌24小时。此后将该混合倾入冷水(100ml)中，然后过滤。将该固体用水充分洗涤，再在干燥前用醚洗涤，得到黄色固体的产物U.llg，60%)。NMR:3.73(t，4H)，3.84(t，4H),8.33(m，1H),8.97(m,1H);m/z244。方法155-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-胺将氢气导入4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)吗啉(方法14;1.01g,4.15mmol,1当量)和Pd/C10%催化剂(100mg,起催化作用)在EtOH(50ml)中的脱气的混悬液中。在室温下将该反应搅拌24小时，过滤该混合物，浓缩，产生需要的产物为淡棕色固体(884mg，100%)。M/z214。方法16N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡咬-3-基)胍重碳酸盐将5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-胺(方法15;800mg，3.76mmol，l当量)和氨腈(205mg,4.88mmol，1.3当量)在1,4-二嚅烷(25ml)中合并，再加入4.0M的在1,4-二喝烷中的HCl溶液(1.22ml，4.88mmol，1.3当量)。将该混合物加热至95。C,并在该温度下搅拌过夜。此后将混合物浓缩，再重新溶解于水(10ml)中。緩緩加入饱和的NaHC03(15ml)溶液，再将该混合物搅拌18小时，此后滤出沉淀物，用冷水洗涤(3xl0ml)，充分干燥，得到浅褐色的固体产物(900mg，76%)。M/z256。方法176-H4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)。密啶-2-基1氨基}烟酸乙酯将2-氨基-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39，477.4mg，2.2mmol)、6-氯烟酸乙酯(373mg，2mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二4巴(0)(9.2mg,0.5mol%)、BINAP(12.5mg，1mol%)和碳酸铯(912.3mg,2.8mmol)在无水1，4-二哺烷(6ml)中抽真空，再重新充氮(3次)。在氮气和100。C下将反应加热过夜。将减压下蒸发溶剂后获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到固体，其通过色谱法使用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至10:45:45)洗脱纯化。与醚研磨之后蒸发溶剂，获得标题化合物为固体(乙酯:曱酯的1:2混合物)，其在真空箱中在50。C下干燥过夜(293.5mg,40%)。乙酯化合物的NMR(400MHz):1.34(t，3H),1,48(d,6H),2.58(s,3H在DMSO中的信号)，4.33(q,2H)，5.93(七重峰，1H),7.29(d,1H)，7.57(s，1H),8.23(dd，1H),8.31(d,1H),8.52(d,1H)，8.84(d,1H),10.43(s,1H);m/z367和m/z353。方法186-{「4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}烟酸在回流下将6-{[4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-S-基)嘧啶-2-基]氨基〉烟酸乙酯(方法17;193.4mg,0.54mmol)和2.5NNaOH水溶液(0.1ml)在THF/H2〇(1.5ml/lml)中加热3h。将减压蒸发溶剂获得的残余物溶于MeOH中，滤出无机物，重新蒸发溶剂，得到标题化合物为固体(133.7mg,73%)。M/z339。方法19-21下列化合物通过方法18的操作从给出的原料制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>方法226-{「5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}烟酸曱酯从2-氨基-5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;775.5mg，3.3mmol)和6-氯烟酸曱酯(514.7mg,3mmol)通过方法17的操作制备标题化合物。在氮气和io(TC下将反应加热3h。加入额外的三(二苯亚甲基丙酮)二4巴(0)(7mg,0.25mol%)和BINAP(9.35mg，0.5mol%)，再在氮气和100°C下将反应混合物加热5.5h，减压蒸发。将获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。滤出生成的沉淀物，得到纯的产物。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥、浓缩。用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至10:45:45)作色谱洗税，得到固体，其需要通过反相色谱法(酸性制备型HPLC系统)进一步纯化。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，再用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在S0。C下干燥过夜(735.9mg,66%)。NMR(400MHz):1.48(d,6H),2.55(s,3H)，3.86(s,3H)，5.71(七重峰，ih),7.49(d,1h),8.17(d,1h),8.23(dd,1h),8.68(d，1H)，8.83(d，1H),10.58(s,1H);17FNMR(400MHz):-144.55(t,1F);m/z371。方法235-{『5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2-甲酸乙酯将2-氨基-5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;517mg，2.2mmo1)、5-淡吡梵-2-曱酸乙酉旨(460.12mg，2mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二4巴(0)(18.31mg,1mol%)、Xantphos(25.5mg，2.2mol%)和碳酸铯(912.3mg,2.8mmol)在无水1,4-二噹烷(8ml)中抽真空，再重新充氮(3次)。在氮气和IO(TC下将反应加热3.化。加入额外的三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(18.31mg，1mol%)和Xantphos(25.5mg，2.2mol%),再在氮气和100°C下将反应混合物加热，减压蒸发。将获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到泡沫状物质，将其通过反相色谱法(酸性制备型HPLC系统)纯化。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，再用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在50。C下干燥过夜(540mg，70%)。NMR(400MHz):1.33(t,3H),1.48(d,6H),2.54(s,3H),4.32(q，2H),5.39(七重峰，1H)，7.41(d,1H),8.02(d,1H)，8.35(dd,1H),8.67(d,1H)，8.91(d,1H)，10.16(s，1H);17FNMR(400MHz):-〗45.98(t，IF);m/z385。方法245-"5-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2匿腈从2-氨基-5-氟-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;517mg,2.2mmol)和5-溴吡。定-2-腈(366mg,2mmol)通过方法23的操作制备标题化合物。在氮气和10(TC下将反应混合物加热过夜，减压蒸发。将获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。滤出生成的沉淀物，得到纯的产物。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥，再将溶剂蒸发，得到固体，将其通过反相色谱法(酸性制备型HPLC系统)纯化。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到标题化合物为固体(与从工作水溶液收集的固体合并)，其在真空箱中在50。C下干燥过夜(351mg,52%)。NMR(400MHz):1.48(d，6H),2.55(s,3H),5.36(七重峰，1H),7.42(d，1H),7.95(d，1H),8.69(d,1H)，8.98(d，1H)，10.31(s,1H);17FNMR(400MHz):-145.24(t,1F);m/z338。方法256-H4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嗜咬-2-基1氨基}-2-甲基烟酸乙酯从2-氨基-4-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39，501.3mg,2.31mmol)和6-氯-2-曱基烟酸乙酯(方法3;419mg,2.1mmol)通过方法17(1mol%Pd和1.5mol%BINAP)的才喿作制备标题化合物。将蒸发溶剂获得的残余物在DCM与水之间分配，再将水层用DCM萃取2次。合并有机物，用盐水洗涤，千燥，浓缩。通过反相色语法(酸性制备型HPLC系统)纯化。将含有各级分的产物通过预平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脱，然后用氨/MeOH的7摩尔溶液洗脱。蒸发溶剂得到固体标题化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥过夜(395.4mg,50%)。NMR(400MHz):1.33(t,3H),1.48(d，6H),2.53(s，3H在DMSO中的信号)，2.70(s，3H)，4.30(q,2H)，5.92(七重峰，1H),7.27(d,1H),7.56(s,1H),8.18(s，2H),8.50(d,1H),10.20(s，1H);m/z381。方法26(2Z)-3-(二曱氨基)-2-氟-1-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙_2-烯-1-酮在室温下向(2E)-3-(二曱氨基)-1-(I-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同(WO03/076436的方法24;5.53g，25mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中历经~5min分批加入Selectfluor(14.16g，40mmol)。通过轻微冷却将温度维持在25-30°C。搅拌90mm之后，在冰/丙酮中冷却反应混合物，过滤。在减压下蒸发滤液，再将残余物置于DCM中。将其用氨水溶液、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，减压蒸发。通过MPLC使用两个分离柱(10%EtOH:EtOAc,然后是3.5%EtOH:DCM)将标题化合物分离，为金黄色粘稠的油，将其静置数周结晶。产率二2.50g(42%)。NMR:(s，6H)，4.70(七重峰，1H)NMR(376MHz):-166.7(d);1.40(d，6H)，2.38(s,3H),3.05，6.96(d,1H)，7.08(s,1H);17Fm/z240。方法275-C4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基吡啶-2-曱酸甲ii将2-氨基-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39)(5.0g，23mmol)在二嚅烷(150ml)中搅拌，再加入曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(4.73g,21.9mmo1)。将反应充氮气达20min，然后加入乙酸钇(II)(0.295g，1.31mmol)、XANTPHOS(1.14g,1.97mmol)和碳酸铯(14.27g，43.8mmol)，再在回流下将该混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温，通过过滤除去不溶性固体。蒸发溶剂，得到棕色胶状物(12.57g)。将其溶于DCM中，再通过快速色谱法使用5。/。MeOH/DCM作为洗脱液纯化。蒸发溶剂得到无色泡沫状的产物(4.02g,52%);!HNMR(400.132MHz)1.49(d，6H)，2.50(s，3H),3.86(s，3H),5.64(m,1H)，7.21(d,1H),7.49(s，1H),8.03(d,1H)，8.41(d，1H)，8.51(d，1H)，8.95(s,1H),10.06(s，1H);m/z353。方法285-「4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基吡"定-2-曱酸锂补JUL将5-[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-甲酸曱酯(方法27;4.02g,11.4mmol)溶于EtOH(100ml)中，再加入氢氧化锂(0.273g，11.4mmol)在(25ml)中的溶液。在室温下将该黄色溶液搅拌19小时。蒸发溶剂，再将残余物溶于水(200ml)中，用EtOAc(2x200ml)萃取。将水溶液蒸发成白色固体，其在真空中、40。C下干燥，得到标题化合物(3.93g，100%);&NMR(400.132MHz)1.45(d，6H),5.62(m,1H)，7.13(d,1H),7.45(s,1H),7.94(d,1H),8.26(d,1H)，8.45(d，1H),8.72(s,1H),9.81(s,1H);m/z339。方法295-渙吡啶-2-曱酸锂盐将曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酉旨(5.02g，23.24mmol)混悬于EtOH(200mL)中，然后历经5min加入氢氧化锂(557mg,23.24mmol)在水(45mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发，得到黄色糊状物，再将残余物在水(1.2L)和EtOAc(600mL)之间分配。分离水层，用额外的EtOAc(600mL)洗涤，蒸发至千燥，得到固体，将其在真空中干燥，得到标题化合物(4.9g);!HNMR(400.132MHz)7.卯(d,1H),8.09(dd，1H),8.57(d,1H);m/z202。方法305-溴-N-(l-甲基-4-哌啶基)-吡啶-2-羧酰胺将5-溴吡咬-2-曱酸锂盐(方法29;1g，4.81mmol)混悬于DMF(40ml)中，加入HBTU(2.01g,5.29mmol),在室温下使反应混合物搅拌40mm。加入DIPEA(2m1,11.47mmol),然后加入4-氨基-1-曱基哌啶(632mg,5.53mmo1)。将反应在室温和惰性气氛下搅拌62小时，然后在真空中浓缩。将残余物在2MNaOH(50ml)与DCM(50ml)之间分配。水层用DCM(2x75ml)萃取，再将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到棕色胶状物。通过快速色谱法在硅胶上用10%MeOH/DCM洗脱纯化，得到胶状物。加入醚，再将该混合物重新蒸发，得到浅褐色固体的标题产物(1.05g);^NMR(400.132MHz)1.69(m,4H),2.02(m,2H),2.19(s，3H)，2.76(m,2H)，3.76(m,1H)，7.96(m,1H),8.25(m,1H),8.54(d,1H),8.76(m,1H);m/z298。方法31-33下列化合物通过方法30的操作从给出的原料制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>方法34环丙烷曱酸n-n-氨基-曱-(z)-亚基i-2-氧-丙基v异丙基-酰胺在4atm的压力下，将在EtOH中的环丙烷曱酸异丙基-(5-曱基-异哺唑_4-基)-酰胺(WO03/076434的方法36;18g,0.086mol)和10%钇/炭(3.0g)与氬反应。将反应过滤，在真空中除去溶剂，得到固体，加入醚，再将该固体过滤(7.9g,44%);m/z211。方法351-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮将环丙烷曱酸U-[l-氨基-曱-(Z)-亚基]-2-氧-丙基》-异丙基-酰胺(方法34;7.9g,0.038mol)和氬氧化钠(2.28g,0.057mol)加至EtOH(150ml)中，再在回流下加热过夜。在真空中除去溶剂，再将产生的固体用饱和NH4C1(100ml)处理，用醚(3xl00ml)萃取，干燥，在真空中除去溶剂，得到黑色油。通过柱色谱法在硅胶上使用100%醚纯化，得到黄色油状的标题化合物(3.9g，53%)。^NMR(400.132MHz，CDC13)1.07-1.03(m,2H),1.17-1.11(m，2H)，1.57(d,6H),1.98-1.91(m,1H)，2.44(s,3H),5.63-5.48(m,1H)，7.65(s，1H);m/z193。方法36(E)-1-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮将1-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮(方法35;3.74g，0.019mol)和DMFDMA(6.66ml,0.039mol)加至DMF中，再在130。C加热4小时。在真空中除去溶剂，得到橙色胶状物，加入DCM,接着加入醚，得到标题化合物为黄色固体，将其过滤并干燥(4.5g,96%)。!HNMR(400.132MHz，CDC13)1.03-0.98(m，2H),1.13-1.09(m,2H)，1.60(d，6H),1.98-1.92(m，1H),3.12-2.88(m,6H),5.50(d，1H)，5.61(七重峰，1H)，7.40(s，1H),7.63(d,1H);m/z248。方法374-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺将(E)-1-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(方法36;4.5g,0.019mol)和碳酸胍(6.55g,0.036mol)加至乙二醇醚(75ml)中，再在142。C下加热2天。在真空中除去溶剂，加入水(100ml)，然后用DCM(3x150ml)萃取，干燥，在真空中除去溶剂，得到黄色固体。加入DCM,接着加入醚，将该混合物搅拌30分钟，过滤，干燥(3.6g,78%);^NMR(400.132MHz,CDC13)8.22(d，1H)，7.28(s,1H)，6.79(d,1H)，5.57(七重峰，1H),5.01(brs,2H)，2.03-1.96(m,1H)，1.64(d，6H),1.17-1.13(m,2H)，1.05-1.00(m,2H);m/z244。1.05-1.00(m，2H),1.17-1.13(m,2H)，1.64(d，6H),2.03-1.96(m,1H)，5.01(brs，2H)，5.57(七重峰，1H),6.79(d，1H)，7.28(s,1H),8.22(d,1H);m/z244。方法38盐酸N-异丙基-乙脒将盐酸乙酰亚胺酸乙酯(12.36g;0.1mol)加至150ml压力管中，接着加入约60mlEtOH，形成白色的混悬液。一次性加入异丙胺(5.91g;0.1mol)。将管密封，迅速得到澄清溶液。在油浴中将该溶液加热至95。C,并维持6h，然后在室温下维持另外的60h。将管开封，再在减压下除去溶剂。该物质未进一步纯化即被使用。NMR(400MHz):1.12(d，6H),1.98(s,3H),3.00(s，6H),3.55(m,1H)，6.98(br，2H)。方法39盐酸N-环戊基-乙酰胺该标题化合物是通过方法38的操作从环戊基胺和盐酸乙酰亚胺酸乙酯制备的。方法403-氯-4,4-二乙氣基-丁-2-酉同在氮气流下，将原曱酸三乙酯(33.0ml;0.2mol)加至500ml的3颈圆底烧瓶中，并在干水/丙酮浴中冷却至约-30。C。将三氟化硼醚合物(30.0ml;0.24mol)与约100mlDCM—起置于另一漏斗中，再历经约50mm点滴加入，整个过程维持温度约-30。C(添加少量的干冰)。在-30。C下搅拌15min之后，使该溶液温热至室温，然后在干冰/丙酮浴中冷却到-WC,引起细的混悬物形成。从一个加样漏斗中以迅速滴加的方式加入氯丙酮(9.2g;O.lmol),再用小份的DCM洗涤。历经约40min滴加DIEA(38.8g;0.3mol),整个过程维持温度《70。C。再搅拌1小时之后,将该反应混合物倾入至搅拌的饱和NaHC03中。搅拌约15min之后，分离各层。水层用小份的DCM洗涤，然后将合并的有机层用冷的稀(约1:10冰/水)H2S04洗涤，再用水洗涤。将有机层干燥，然后分离(stripped),获得16.9g的黑色的、翡翠绿的油状物。将该粗制的物质蒸馏(在房屋真空(housevacuum)下壶温度约150°C),获得淡琥珀色油状物，重约13g,理论约66%)。NMR:1.24(m,6H)，2.32(s,3H),3.67(m，4H)，4.25(d，1H),4.73(d,1H)。方法411-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙酮在氮气流下，将盐酸N-异丙基-乙脒(方法38;3.0g;0.02mol)与20mlCH3CN搅拌。接着连续是18-冠醚-6(0.26g;5mol%)、3-氯画4,4-二乙氧基画丁隱2-酉同(方法40;3.9g;0.02mol)、碳酸钾(8.3g;0.06mol)。将该混悬液加热至回流，并维持16h。冷却之后，在减压下将全部棕色混悬液蒸发。将生成的残余物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc萃取2次，再将合并的有机层用小份的水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再干燥。减压除去溶剂，得到2.1g黑色琥珀色油状物。Biotage纯化(0至10。/。异丙醇/DCM)，得到主要的物质为蜜黄色的流动的油(1.6g;理论约50%)。NMR:1.50(d，6H),2.45(s，3H)，2.52(s,3H),5.30(brs,1H)，7.71(s，1H);m/z167。方法421-(3-环戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)乙酮通过方法41的操作从盐酸N-环戊基-乙酰胺(方法39)和3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(方法40)制备该标题化合物。硅胶柱纯化(在DCM中5%MeOH/1%TEA)产生产物(2.0g,68%)。NMR(400MHz):1.69(br，2H),2.01(br，6H),2.46(s,3H),2.51(s,3H),5.20(m,1H),7.74(s,1H);m/z192。方法433-二曱基氨基-1-(3-异丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮将l-(3-异丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-乙酮(方法41;0.83g;0.005mol)与约5ml曱笨一起加至15ml压力管中，获得轻微浑浊的溶液。以单份加入DMFDMA(0.66g;0.0055mol),并用一'卜份曱苯洗涤。将该管密封并加热至150。C的油浴温度，产生澄清的、琥珀色的溶液。加热24h后，反应仍约完成50%(根据LC/MS分析)。加入另外的1.1当量的DMF/DMA,再将反应混合物加热另外的16小时，随后反应几乎完全。冷却，减压下除去挥发性物质，得到黑色的油状物，其变为半固体。将该物质用热的曱基环己烷萃取数次，丢弃黑色的残余物。将合并的萃取物加热回流，再用活性炭处理，获得滤液，将其沉积成固体。将该物质加热，获得澄清、橙色的溶液。在冷藏器中放冷，得到橙色固体。在真空过滤器上分离该固体，再用冷的石油醚洗涤，获得需要的产物，理论产率约60%。NMR:1.54(d,6H),2.55(s,3H),3.01(brs,3H),5.41(m,1H),5.54(d,1H),7.48(s,1H),7.65(d，1H);m/z221。方法443-二曱基氨基-1-(3-环戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮通过方法43的操作从1-(3-环戊基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)乙酮(方法42)制备该标题化合物。溶剂蒸发后粗制产物硅胶柱纯化(在DCM中5%MeOH/1%TEA)，产生需要的产物(2.25g,87%)。NMR(400MHz):1.71(m，2H),1.97(m，2H),2.09(m,4H),2.54(s,3H),3.03(br，6H),5.35(m,1H)，5.55(d,1H),7.41(s，1H),7.67(d,1H);m/z247。方法45盐酸N-(5-哌嗪-l-基-口比啶-2-基)-胍将4-(6-((二叔丁氧基羰基)胍基-。比啶-3-基)-哌。秦-1-甲酸叔丁酯(方法53;2.6g;0.005mol)与约75ml二嚅烷一起加至250ml的圆底烧瓶中，得到淡绿色混悬液。以单份加入4N二喁烷/HCl(25ml;O.lmol)。约6h之后，减压除去溶剂，得到一固体。NMR:3.21(brs，4H),3.39(m,4H)，7.02(d，1H)，7.62(dd,1H),7.99(d，1H),8.19(brs,5H),9.38(brs,2H);m/z221。方法46盐酸N-(5-吗啉代-4-基-吡啶-2-基)胍通过方法45的操作从4-(6-((二叔丁氧基羰基)胍基-卩比啶-3-基)-吗啉(方法54)制备该标题化合物。方法47(2Z)-1-(l-环戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)-2-氟丙-2-烯-l-酉同将在MeOH(80ml)中的3-二甲基氨基-1-(3-环戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法44;2.94g,13.30mmol)在冰-丙酮浴中冷却。以一4分加入Selectfluor(5.88g，16.7mmol)。在-5。C下将反应搅拌lh,然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，再将EtOAc加至该残余物中。通过硅胶柱色谱法(在DCM中10%MeOH/l%TEA)纯化产生的固体，得到产物U.80g，57%)。将粗制的产物通过硅胶柱色谱法(在DCM中10%MeOH/1%TEA)纯化，得到产物(2.16g，82%)。NMR(400MHz):1.55(m,2H),1.80(m,2H)，1.98(m,4H)，2.41(s，3H),3.23(m，6H)，4.74(m，1H),7.03(d,1H),7.20(s,1H);m/z265。方法481-(6-硝基-口比啶-3-基)-哌。秦在氮气流下，将固体4-溴-2-硝基吡啶(10.1g;0.05mol)、碳酸钾(10.5g;0.075mol;-325目)、石典化四丁基4妄(1.25g;5mol%)和旅溱(5.4g;0.0625mol)连续加至80ml乙腈中。将该混悬液加热至回流，并维持16h。将当时亮黄色的混悬液热过滤，再将滤饼用少许几份的热乙腈洗涤，从而使滤液仅流出微黄色。滤液快速沉积为黄/橙色固体。将其重新加热，获得一澄清溶液，将其置于冷藏器中达16h。通过过滤分离该黄/橙色固体，再将滤饼用小份冷的CH3CN洗涤，接着用小份石油醚洗涤。风千该固体，得到约10.2g的固体物质，理论产率约65%。另外的2g物质是通过将乙腈滤出液蒸发成半固体再将残余物从最小量的热的异丙醇中重结晶(用活性炭处理)而分离的。NMR:1.63(s,1H),2.99(m,4H),3.36(m,4H),7.14(m,1H)，8.08(m,2H),m/z209。方法491-(6-硝基-外匕啶-3-基)-吗啉通过方法48的操作从4-溴-2-硝基吡啶并用吗啉代替哌漆制备该标题化合物。方法504-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯在氮气流下，将1-(6-硝基-他啶-3-基)-哌嗪(方法48;15.6g;0.075mol)混悬于约120mlTHF中。分别以单^f分连续加入三乙胺(10.5ml;0.075mol)和4-二甲基氨基吡咬(0.46g;5mol%)。将二叔丁基重碳酸酯(16.6g;0.075mol)溶于约50mlTHF中，再置于加样漏斗中。将该溶液滴加至搅拌的混悬液中，通过控制添加速度使整个过程维持温度低于27。C。添加完毕后，使温度降至室温，加热至回流。加热lh之后，通过过滤除去少量不溶物。减压除去溶剂，然后将黄色残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用小份的水洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，再干燥。减压下除去溶剂，得到产物。将该固体从2-丙醇中重结晶(用活性炭处理)，获得产物为结晶固体，约19g(理论约80%)。NMR:1.49(s,9H),3.46(m,4H),3.65(m,4H)，7.20(m,1H)，8.17(m,2H).m/z309。方法514-(6-氨基-外匕啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯在氮气流下，将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯(方法50;15.4g;0.05mol)混悬于约250mlEtOH中。分别以单^f分加入环己烷(78ml;0.75mol)和10%钇/炭(7.8g;7.5mol%),用更多的Et〇H洗涤。将该混悬液在油浴中加热维持在85。C达60h。将该反应混合物通过硅藻土塾热过滤。滤饼用多份热EtOH洗涤，直到滤液变得几乎澄清。减压下除去挥发性物质，获得ng的浅褐色固体，将其进一步通过从热的曱基环己烷中重结晶而纯化。NMR:1.50(s,9H),2.98(m,4H),3.58(m，4H),4.7(brs,2H),6.58(d,1H)，7.28(d,1H),7.68(s,1H);m/z279。方法521-(6-氨基-吡啶-3-基)-吗啉通过方法51的操作从41-(6-硝基-吡咬-3-基)-吗啉(方法49)制备该标题化合物。方法534-(6-((二叔丁氣基羰基)胍基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯将4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(方法51;2.8g;0.01mol)溶于约100ml氯仿中。接着分别以单份连续加入三乙胺(3.2ml;0.022mol)、二(叔丁氧基羰基)疏脲(3.2g;0.011mol)和2-氯-1-曱基吡啶碘化物(2.8g;0.011mol)。搅拌60h之后，减压除去溶剂，再将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤2次，然后用盐水洗涤，再千燥。减压除去溶剂，得到黄色固体。将该物质进一步通过从热的甲基环己烷中重结晶而纯化。NMR:1.41(s，18H)，1.46(s，9H),3.02(m，4H),3.52(m,4H),7.22(d,1H)，7.90(d，1H),8.17(brd，1H);m/z521。方法544-(6-((二-叔丁氧羰基)胍基-p比啶-3-基)-吗啉该标题化合物是通过方法53的操作从1-(6-氨基-口比啶-3-基)-吗啉(方法52)制备的。实施例53下面阐述含有式(I)化合物、或其药学可接受的盐或体内可水解的酯(下文称化合物X)的代表性药物剂型，供人类治疗性或预防性使用<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>备注以上配方可通过制药领域公知的常规方法获得。片剂(a)-(C)可通过常规方式包肠溶衣，例如提供一种邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣。权利要求1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯其中R1是氨磺酰基、氨甲酰、-R6-R7基团或者氮连接的任选含有额外的氮、氧或硫原子的4-7元饱和环；其中所述的环可以任选地在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被R9取代；X1、X2、X3和X4中的一个选自＝N-，X1、X2、X3或X4中的其它三个独立地选自＝N-或＝C(R10)-；R2是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨甲酰基、C1-3烷基S(O)a其中a为0到2、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R2可以任选地在碳上被一个或多个R11取代；n为0到2，其中R2的取值可以相同或不同；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中R3可以任选地在碳上被一个或多个R12取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R13的基团取代；R4、R5和R8独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R4、R5和R8相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R14取代；并且其中如果所述的4-7元饱和杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R15的基团取代；R6是-O-、-C(O)-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R17)-、-S(O)r-、-OC(O)N(R18)SO2-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢或任选地被一个或多个R21取代的C1-6烷基，并且r是0-2；R7选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基；其中R7可以任选地在碳上被一个或多个R22取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R23的基团取代；R10选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R21和R22独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R24-、杂环基C1-6烷基-R25-、碳环基-R26-或杂环基-R27-；其中R12、R21和R22相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R28取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R29的基团取代；R24、R25、R26和R27独立地选自-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-SO2N(R33)-或-N(R34)SO2-；其中R30、R31、R32、R33和R34独立地选自氢或C1-6烷基，并且s是0-2；R9、R13、R15、R23和R29独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨甲酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R9、R13、R15、R23和R29相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R35取代；和R11、R14、R35和R28独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中R^是氨曱酰基、-116-117基团或者氮连接的任选含有额外的氮或氧原子的4-7元饱和环；其中如果所述的环含有额外的氮原子则氮可以任选地被R9取代；其中R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或画S(0)r;其中R"是氢或C"烷基，并且r是0或2;f选自C-6烷基、碳环基或杂环基；其中W可以任选地在碳上被一个或多个R^取代；并且其中如果所述的杂环基含有-NH-部分则氮可以任选地被选自R"的基团取代；R22是N,N-(d—6烷基)2氨基；W和R"独立地选自d-4烷基或d-4烷酰基；其中W和R"相互独立地可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和R"是羟基。3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中XA是二N-并且X1、乂2和乂3独立地选自=。(R1Q)-;或者X是N-并且X3、乂2和乂4独立地选自=(3(R1Q)-;或者乂1和X4是二N-并且X2和X3独立地选自二C(R1G)-;其中R"选自氢、卤素或C-6烷基。4.如权利要求1-3任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中f是卣素。5.如权利要求l-4任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中n是0或l。6.如权利要求1-5任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中RS是Cw烷基或碳环基。7.如权利要求1-6任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中R"是C"烷基或碳环基。8.如权利要求l-7任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中W是氢。9.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯W是氨曱酰基、吗啉代、N-曱基氨曱酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲磺酰基、N-环丙基氨曱酰基、N-乙基氨甲酰基、哌。秦-l-基、4-((R)-2-羟基丙酰基)哌嗪-l-基、4-((S)-2-羟基丙酰基)哌溱-l-基、4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-l-基、4-(乙酰基)哌嗪-l-基、吗啉代羰基、4-甲基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l,4-二氮杂环庚烷基羰基、N-(1-曱基哌啶-4-基)氨甲酰基和(S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基；X4是-N-并且X1、乂2和乂3独立地选自=。(R1G)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X4独立地选自=C(R1Q)-;或者X1和X4是-N-并且X2和乂3独立地选自=0(R1Q)-;W是氟或氯；n是0或1;W是异丙基或环戊基；R"是曱基或环丙基；R"是氢；和R"选自氢、氯或曱基。10.式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯:5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3陽基)嘧啶-2-胺；5-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N-曱基吡啶-2-羧酰胺；6-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-甲基烟酰胺；6-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N,N-二曱基烟酰胺；5-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶-2-羧酰胺；N-环丙基-5-([5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}他啶-2-羧酰胺；^乙基-5-{[5-氟-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}。比啶-2-羧酰胺；N-(6-{[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-3-基)-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；5-氯-N-(6-{[(3S)-3-(二曱氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-3-基)-4-(l-异丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；和其选自4画(2-环丙基画l陽异丙基-lH陽咪唑画5陽基)國N画(6國{[(3S)画3國(二曱氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咬-3-基)嘧咬-2-胺；或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。11.制备式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯的方法，除非另有说明，其中可变基团是如权利要求1所定义的，该方法包括方法a)式(II)的嘧i定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L是可置换基团，与下式(III)的苯胺的反应或者方法b)将式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>与下式(V)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同并且选自C"烷基；或者方法c)对于其中W是氨曱酰基或-C(0)N(R17)(R7)的式(I)化合物，将式(VI)的酸或其活性衍生物与下式(VII)的胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(vn)其中R、是R7或氢；或者方法d)对于式(I)化合物，将式(VIII)的嘧啶:。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>与下式(IX)的化合物反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是可置换基团；然后必要时i)将该式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学可接受的盐或体内可水解的酯。12.—种药物组合物，其包括如权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯，以及药学可接受的稀释剂或载体。13.权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯作为药物的应用。14.权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生抗细胞增殖作用的药物中的应用。15.权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于产生CDK2或CDK4抑制作用的药物中的应用。16.权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的应用。17.权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌。18.权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用癌症、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。19.在需要该治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。20.法包括给予所述动物有效量的如权利要求l-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。21.在需要该治疗的溫血动物中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。22.在需要该治疗的温血动物中治疗白血病或恶性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。23.在需要该治疗的温血动物中治疗癌症、纤维增殖和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。全文摘要公开了其中的可变基团如本文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯。还公开了它们的制备方法及其作为药物的应用，特别是在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物。文档编号C07D401/14GK101163694SQ200680013676公开日2008年4月16日申请日期2006年3月7日优先权日2005年3月8日发明者C·格伦,C·琼斯,D·安德鲁斯,M·R·芬利,V·奥扎申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司