专利名称：：制备二苯基丙氨酸衍生物的不对称氢化反应的制作方法
技术领域：
：本发明涉及不对称氢化反应方法以及，更特别地，涉及手性-二膦铑均相氢化催化剂的使用，以在这种不对称氢化反应方法中达到改进的催化剂装填和更短的反应时间。非自然(x-氨基酸为活性药物组分(APIs)的合成形成了一类重要的构件。例如可通过加入一种或多种这类氨基酸提高肽和类肽APIs的新陈代谢稳定性，以及由此的生物可利用率。非自然cc-氨基酸可被进一步分类为多个结构子类型，包括3,3-二芳基丙氨酸(1)，典型地，其中两个芳基取代基相同。这些化合物的多种应用已有报道。例如己将3，3-二苯基丙氨酸残基加入到凝血酶抑制剂(Cody等人，^owg.M^/.(3em.1999,9,2497-2502)、IIa因子对抗物(WO2004073747)以及HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂(WO2004056764)中。3,3-二芳基丙氨酸在新型API中的使用驱动了对可提供单一对映体形式的高效、可规模生产和经济的合成路线的需要。文献中已报道的现有路线有多个缺点。Josien等人(7^ra/2^/ran1991,32,6547-6550)报道的合成(5>二苯基丙氨酸的路线要求使用化学当量的手性辅助物和低温烷基化步骤。Beylin等人(US5198548)报道的典型的拆分3,3-二苯基丙氨酸和其取代的类似物的方法为固有低效率的，要求处置或后处理不需要的对映体，在制造规模上更加剧了这种缺点。因此，需要更有效的方法以得到具有合适的保护和/或活化基团的(5)-或(/)-3,3-二芳基丙氨酸及其衍生物以使其在API合成中得以应用。
背景技术：
：不对称催化将提供具有吸引力的可选择的合成方法以克服这些缺点，但是提出了寻找具有工业上可行的方法所需的足够选择性和活性的合适手性催化体系的挑战。本领域技术人员可能认为烯酰胺前体(n)的催化不对称氢化反应是潜在的解决方法，但是未报道过这类成功的路线。作为四取代的烯烃，烯酰胺(n)与通式(m)所示的标准三取代的烯酰胺相比，作为氢化反应底物具有低得多的活性。由DuPhos铑配合物和其他手性二膦配体催化的后一类化合物的不对称氢化反应，公知为制备宽范围的3-芳基丙氨酸衍生物的优选方法。(代表性的参考文献，见Burk等人，/j肌C/ze附.5bc.,1993,〃5,10125-10138;Pye等人，/爿肌O^w.5bc"1997,〃9,6207-6208)。Burk(/爿w.1995,7〃，9375-76)和Turner组(JC7ze肌5bc"2004,/2《4098-4099)也使用铑-DuPhos和铑-BPE基催化剂，采用通式(IV)所示烯酰胺的不对称氢化反应制备P-甲基苯基丙氨酸衍生物。虽然有用，但这些方法依赖于使用高催化剂装填，高反应压力和漫长的反应时间。(II);R=H，alkyl(m》;R=H，alkyl(IV)
发明内容发明人公开了通式II所示的庞大的3,3-二芳基烯酰胺的不对称氢化反应方法，这种方法较之使用衍生自DuPhos和BPE配体的催化剂的方法，既可达到高的对映选择性又可达到改进的活性。由于该方法的高活性和选择性，所需催化剂装填量更低，加工时间更短，两者均可提供相当的成本节约。本发明包括制备对映体富集的通式(1)所示的3,3-二芳基丙氨酸衍生物，或其反向对映体的方法，其中包括在手性-二膦铑均相氢化催化剂存在的条件下，相应通式(2)所示的烯酰胺的不对称氢化反应，其中二膦为具有通式(3)所示结构的PhanePhos配体(Pye等人，/力m.C7^m.5bc.,1997,7"，6207-6208)。在该应用中，术语"具有通式所示的结构"意味着通式所示的结构存在但也可存在其他取代基。在(1)和(2)中，每个Ar'和A—独立地为C6.3c的芳基基团或C4.3o的杂芳基基团，其可为非取代或取代的，Ri为H、烷基(优选具有1-10，更优选1-3，仍更优选1或2个碳原子)、垸氧基(优选具有1-10，更优选1-3，仍更优选1或2个碳原子)或芳基(优选具有6-10，更优选6个碳原子)，W为H或垸基(优选具有I-IO，更优选l-3，仍更优选l或2个碳原子)。在配体(3)中，Ar为苯基或带有一个或多个烷基或烷氧基基团(优选这些烷基或烷氧基基团具有1-10，更优选l-3，仍更优选1-2，最优选1个碳原子)的取代的苯基基团。如果配体(3)是取代的，优选在[2.2]二聚二甲苯一羧酸主链上取代。取代优选为具有1-36个碳原子的、取代的或非取代的芳基或芳氧基或芳基烷基或烷基芳基或ofarylalkyloxy或烷基芳氧基或烷基或烷氧基。例如被三苯甲基氧基甲基基团在相对于某个PAr2基团为对位的位置取代(见Hems等人，WO2004111065)。所得二芳基丙氨酸衍生物(1)适合在多种应用(尤其是制备具有提高的新陈代谢稳定性的合成肽)中用作药物中间体。这些衍生物也可在其他要求手性精细化学品的工业部门，如农用化学品和香料化学品部门得到应用。具体实施例方式优选的具体实施方式详述依据本发明的不对称氢化反应包括以下步骤提供根据通式(2)所述的氢化反应底物，以及在与铑配合的根据通式(3)所述的PhanePhos配体存在的条件下与氢气反应。在本发明的优选的具体实施方式中，Ar'二Ar2，更优选每个均为苯基或取代的苯基，R1为烷基，更优选为甲基，R"为甲基或乙基。优选的配体为PhanePhos本身(Ar=苯基)、Tol-PhanePhos(Ar:4-甲基苯基)禾卩Xyl-PhanePhos(Ar=3,5-二甲基苯基)；更优选地，配体为PhanePhos。为在本发明中操作该方法，底物(2)溶解于合适的溶剂中，优选为选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇或其混合物的醇溶剂。更优选溶剂为甲醇。反应可在氢压力为2-30bar或更高下进行，优选在氢压力5-15bar下进行。反应可在温度为IO-IO(TC或更高下进行，优选在温度为20-60。C下进行。优选地，以至少80%，更优选为约90%或更高的对映体过量形成产物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)。如有具体应用需要，通过增加选自结晶、盐衍生物结晶的进一步步骤，或通过在对映选择性生物催化剂存在的条件下选择性水解，产物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)的对映体过量可被提高到约80-90%对映体过量至95%对映体过量或更高。较之基于可选择的配体如双(磷环)(bis(phosphacycles))的现有催化剂，优选的催化剂既表现出高选择性又表现出高活性，实施例1(甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯的不对称氢化反应)的表1中总结的结果已证实了这一点。本发明由下述实施例进一步说明。实施例1使用一定范围的手性二膦配体，根据下述的标准步骤，研究了可通过Burk等人(T^ra/zeJraw1997,M，1309-1312)和Deng等人2003,337-339)所述方法的组合得到的甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯的氢化反应。所研究的配体结构如图l所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>标准步骤将适当的手:膦-铑氢化催化剂(0.006mmol)和甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯(0.45g，1.52mmol)置于ArgonautEndeavor多井(multi-well)氢化反应器内的玻璃内衬中并装配反应器。将反应器用氮气加压至10bar，然后放出气体，将该过程再重复三次。在最后一次放空后，将甲醇(6ml)引入高压气体储罐，然后将反应器用氮气充气至10bar和放空三次。在用氢气充气至lObar前，将反应器加热至适当的温度。搅拌18小时后，将反应器冷却，放出氢气压，拆开反应器。在减压下浓縮反应混合物以提供粗残留物，通过&NMR光谱分析粗残留物的转化率，通过SFC分析粗残留物的对映选择性。当基于PhanePhos配体体系的催化剂用于这类底物(列2、4禾口9)时，表1中总结的结果显示观察到的速率和选择性均有提高。虽然对列5和6中所示的二茂铁基配体也可观察到可与之相比的活性，但这些配体为不充分对映选择性的。Ph-BPE配体(列7)给予了高对应选择性，但其如t^所测定的活性却难以接受的低。PhanePhos提供了活性和对映选择性的最优组合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表l列前-催化剂t1/2*温度转化率s.e.rc)(%)#(%)1[(尺i)-Me-BPERhCOD]BF4lh25m6094702[(i)-PhanePhosRhCOD]BF42.5m60>95883C)-Me-BPERhCOD]BF43h9m5082764[(T)-PhanePhosRhCOD]BF43m50>9588BF413m5072726[C-Me-5-FcRhCOD]BF42m50>95757[(尺i)-Ph-BPERhCOD〗BF43h23m50%948BF45h17m5073519[(W)-PhanePhosRhCOD]BF4nd20>958910[(尺i)-Me-BPERhCOD]BF4nd209578-通过分析粗材料的1Hnmr光谱估算的转化率。*由标准化图中得到的氢消耗量测得的,衰期。权利要求1、一种制备对映体富集的通式(1)所示的3，3-二芳基丙氨酸衍生物，或其反向对映体的方法，其中每个Ar1和Ar2独立地为C6-30的芳基基团或C4-30的杂芳基基团，其可为非取代或取代的，R1为H、烷基、烷氧基或芳基，R2为H或烷基，这种方法包括在手性-二膦铑均相氢化催化剂存在的条件下，相应通式(2)所示的烯酰胺的不对称氢化反应，其中二膦为具有通式(3)所示结构的配体，其中Ar为苯基或带有一个或多个烷基或烷氧基基团的取代的苯基基团id="icf0001"file="S2006800170720C00011.gif"wi="144"he="37"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、根据权利要求1所述的方法，其中Ar1=Ar2。3、根据权利要求2所述的方法，其中每个Ar1和Ar2均为苯基或取代的苯基。4、根据权利要求1所述的方法，其中R1为烷基。5、根据权利要求4所述的方法，其中R1为甲基。6、根据权利要求1所述的方法，其中R2为烷基。7、根据权利要求6所述的方法，其中R2为甲基或乙基。8、根据权利要求1所述的方法，其中配体(3)中的Ar选自苯基、4-甲基苯基或3,5-二甲基苯基。9、根据权利要求8所述的方法，其中配体(3)中的Ar为苯基。10、根据权利要求1所述的方法，其中以至少80%的对映体过量形成产物(1)。11、根据权利要求1所述的方法，其中以至少90%的对映体过量形成产物(1)。12、根据权利要求1所述的方法，其中在配体(3)上没有附加的取代。13、根据权利要求1所述的方法，其中配体(3)的[2.2]二聚二甲苯一羧酸主链被取代。14、根据权利要求1所述的方法，其包括选自结晶、盐衍生物结晶的进一步步骤，或通过在对映选择性生物催化剂存在的条件下选择性水解，以提高产物(1)或其衍生物的对映体过量。全文摘要本发明涉及一种制备二苯基丙氨酸衍生物的方法，其中该方法包括利用手性-二膦铑均相氢化催化剂的不对称氢化反应。文档编号C07C231/18GK101175715SQ200680017072公开日2008年5月7日申请日期2006年5月9日优先权日2005年5月20日发明者L·T·博尔顿申请人:陶氏环球技术公司