专利名称：：α-亚氨基酯的不对称炔基化方法
技术领域：
：本发明涉及一种将末端炔烃加成到a-亚氨基酯上的方法。
背景技术：
：对映体a-氨基酸，特别是非蛋白质氨基酸在蛋白质工程和肽基药品开发中具有特殊且迅速增加的普及性。深入研究集中在制备富含对映体的非天然a-氨基酸。许多方法，例如生物溶解路线以及烯酰胺的铑催化不对称氢化已显示良好的前景。但是，对便于合成不同类型的非天然#^酸衍生物而言仍存在对有效且技术可行的方法的需要。实现上述合成的有吸引力的策略是a-亚氨基酯的对映选择亲核加成。由于采用单一操作可形成新的手性中心和新的碳-碳键以及可引入适当设计的侧链，因而这是有用的。本领域现有技术主要集中在a-亚氨基酯的催化不对称烷基化。已经使用的亲核试剂包括烯醇硅烷、烯丙基金属化合物、TMS氮酸酯、酮和硝基烷。最近，已经报道了在Ag(I)的存在下在温和的反应条件下通过末端炔烃直接加成到Of-亚氨基酯上的a-亚氩基酯的炔基化，参见，Ji等，"EfficientSynthesisof/3,7國alkynylo:-amii10acidderivativesbyAg(I)catalyzedalkynylationofa國iminoesters",346Adv.SYNTH.CATAL.42-44(2004)。但是，上述报道的Ag(I)催化反应即使在使用手性配体，例如氨基膦、二膦和pybox时也没有对映选择性。因此，存在对可用于合成光学活性的非天然a-氨基酸的a-氨基酯的不对称末端炔基化的方法的需要。本发明解决了这种需要。发明概述本发明涉及一种式III的不对称炔基化的a-氨基酯的制备方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)其中Ri和R2独立地为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且Y为氢或氮保护基；该方法包括使其中&和Y具有如式III所定义的含义的式I的a-亚氛基酯与其中R2具有如式HI所定义的含义的式II的末端炔烃反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>发明详述本发明涉及一种a-亚氨基酯的催化不对称炔基化方法。如本文所用，术语"a-亚氨基酯"指的是具有式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(化合物I)其中R为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和Y为氢或氮保护基。如本文所用，术语"任选取代的烷基"指的是具有1至20个碳原子，例如1至7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烷基。未取代的烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基(1，)、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等等。取代的烷基包括，但不限于，由一个或多个如下基团取代的烷基羟基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基、烯基或烷氧基。如本文所用，术语"低级烷基"指的是那些具有1至6个碳原子的如上所述的任选取代的烷基。如本文所用，术语"烯基，，指的是具有至少两个碳原子并且另外在连接处含有碳碳双键的任一个上述烷基。有用的是具有2至4个碳原子的基团。如本文所用，术语"卤素"、"卤化，，或"卤代，，指的是氟、氯、溴和械。如本文所用，术语"烷氧基"指的是烷基-O-。如本文所用，术语"环烷基"指的是3至6个碳原子的任选取代的单环脂族烃基，其可由一个或多个取代基，例如烷基或烷氧基取代。单环烃基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。如本文所用，术语"芳基"指的是在环部分具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，例如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，其每一个可任选由1至4个取代基，例如任选取代的烷基、环烷基或烷氧基取代。如本文所用，术语"单环芳基"指的是如在芳基下所述的任选取代的苯基。如本文所用，术语"杂芳基"指的是芳族杂环，例如单环或双环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嗯唑基、异噁唑基、瘗唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡溱基、嘧咬基、峻唤基、丐1哚基、苯并噻唑基、苯并噁喳基、苯并瘗吩基、会啉基、异会啉基、苯并咪喳基、苯并呋喃基等等；其任选由例如低级烷基或低级烷氧基取代。如本文所用，术语"氮保护基"指的是可将其引入以在用于进行本发明的特定化学转化的条件下保护氮使之免于与反应组份的不希望有的反应的取代基。用于特定反应的保护基的需要和选择对于本领域技术人员而言是已知的并且取决于其中取代基是一部分的分子的结构和稳定性和反应条件。满足上述条件的公知的保护基和它们的引入和去除描述于，例如McOmie,/Vote"/veOym/7S1/"C/re附,'对/j，PlenumPress,London,NY(1973);和GreeneandWuts,ZV她"zVeGWw/w/wC^aw/ciS^w^s/s,JohnWileyandSons,Inc.,NY(1999)中。适于Y的氮保护基的实例包括，但不限于对甲氧基苯基("PMP")、节基、曱基和三苯基甲基。特别有用的是PMP和千基。如本文所用，术语"末端炔烃"指的是具有式II的化合物其中R2为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。如本文所用，术语"不对称炔基化的a-亚氨基酯"指的是具有式III的化合物其中Y、R!和R2如上定义。用于本发明的催化剂包含键合到过渡金属来源，例如过渡金属、过渡金属盐或过渡金属^物上的手性配体。所述催化剂可原位产生或在使用之前分离。适用于催化剂体系的过渡金属包括，但不限于铜(Cu)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、钼(Pt)、铑(Rh)和钌(Ru)及其盐和络合物。特别有用的是，例如铜及其*物。上述过渡金属来源的另外的实例可见于，伊H口Seyden-Penne,C^/rfl/z^wx/Z/aWes1flwdZig"wflfsy4砂附附W/7'c5^w幼es/s，R2(化合物n)JohnWiley&Sons,Inc.,NY(1995)，由此将其引入以作参考。过渡金属^^物的实例包括但不限于IrCl'2COD、Zn(OTf)2、ZnCl2、Sc(OTf)3、Cu02、CuOAc、CuCl、Cul、CuBF4、CuBr、CuPF54MeCN、CuOTf*0.5C6H6和Cu(OTf)2。但是，作为过渡金属来源特别有用的是CuPF54MeCN和CuOTf0.5C6H6。手性配体的实例包括，但不限于，以下如4、5、6、7、8a、8b和9所示的手性配体及其对映体。但是，特别有用的是手性配体5、7、8a和9及其对映体和其对映体混合物。手性配体4是2，2，-二(二苯基膦基)-1,1，-二联萘(或"Binap")。手性配体6是l-(2-二苯基膦基-l-萘基)异喹啉(或"Quinap")。手性配体9为二(噁唑烷)-吡咬(或"Pybox，，)。胺基体的实例包括，但不限于，PMP-NH2、Et3N、^r2NH、Pr2EtN、Cy2NMe。但是，特别有用的是PMP-H2。化合物I的炔基化反应的每一步(下面所述)根据以下一般方法进行所有反应在氮气气氛下进行。所有的化学品和溶剂，例如有机溶剂按原样使用而不进一步纯化，除非另外规定。CH2C12,—种有机溶剂，由CaH2蒸馏而得。化合物I根据本领域技术人员已知的方法合成。参见，例如AndrewTaggi等人,eyten.veri&7e5i/6欲她s/orc她/,'c，fl砂柳附掛/c"m^s/sa-朋<//8-a附Z朋fl"V/朋rfj3-/a"flmsi，，,36Acc.Chem.Res.10-19(2003)。将Pybox(手性配体9)(9.7mg，0.025mmol)和CuOTf0.5C6H6(6.5mg，0.025mmol)加入到含有磁力搅拌棒的干燥的10ml圆底烧瓶中。加入CH2C12(l.Oml)，并在室温下将混合物搅拌1小时。本发明中还可使用的其它有机溶剂是二乙醚、四氢呋喃和二氧六环。将溶液冷却至约-10。C的温度。反应温度可以为约-40。C至约30。C;例如约-20。C至0。C。在强烈搅拌下顺序加入在CH2C12(400W)中的a-亚氨基酯(化合物I)(52.3mg，0.25mmo1)、在CH2C12()中的末端炔烃(化合物II)(0.25mmol)和PMP-NH2(胺基体)(3.2mg，025mmol)。在-10。C下搅拌所得到的溶液并且通过TLC监控反应。反应一完成，将混合物通过lcmxlcm硅胶塞过滤，所述珪胶塞随后采用EtOAc(10ml)清洗。将溶液灌入分液漏斗并与EtOAc(25ml)和H20(5ml)充分混合。除去水层，并采用饱和盐水(5ml)清洗有机层。将所得到的有机层在无水Na2S04之上干燥、过滤，然后真空浓缩。残余物通过闪蒸柱色谱分析(9:1己烷-EtOAc作为洗脱液)的纯化产生作为轻质黄色油的所需要的炔基化产物。为了分析，在室温下在VarianAS500(分别在500和125MHz下)光谱仪上记录在CDC13中的&NMR和13CNMR光镨。化学位移(5)用ppm表示并且/值以Hz给出。HRMS采用ESI法在FisonsVG平台或Fiimig肌ModelMAT-95光镨仪上进行。HPLC分析使用带有Waters486UV检测器的WatersModel600进行。旋光度在Perkin-ElmerModel341旋光计上在10cm孔内测量。闪蒸柱光镨分析在硅胶(230-400目)上进行。实施例l:适合的催化剂用过渡金属的确定编号表l.不同金属盐催化的4-苯基-l-丁炔加成到a-亚氨基酯PMP、，HhT歐」人m+^55^^^H人C。2Et^"^Ph室温，Cfl,C11,ph^v^^C02Et12a3a催化剂条件在CH2Cl2(5ml)中1(0.5mmo1)和2a(l.Ommol)。*分离出的产*。产率(%)1IrC1.2COD、Zn(OTf)2、ZnCl2、Sc(OTfh、Cu02、CuOAc02CuCl、CuBr<103CuPF6.4MeCN724CuOTf.0.5C6H670^_Cu(OTf)2__35研究了许多过渡金属例如上面表1中所列的Zn(II)、Cu(I)/(n)、Ir(I)和Sc(III)。当使用IrC1.2COD、Zn(OTf)2、ZnCl2或Sc(OTfh作为催化剂前体(表1的编号1)时未观察到4-苯基-l-丁炔2a加成到a-亚氩基酯1。当4吏用催化剂前体CuPF6'4MeCN(编号3)和CuOTf'0.5C6H6(编号4)时获得具有良好产率的所需产品3a。例如包括Cu(OTf)2(编号5)、CuCl、CuBr(编号2)、Cu02和CuOAc(编号1)的一些其它铜^物显示出较低或相对未检测到的催化活性。实施例2:包括胺基体的效果表2.4-苯基-l-丁炔不对称加成到a-亚氨基酯<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>条件在0°C下在CH2C12(1.5ml)中1(0.25mmol)和2a(0.5mmol)。A:0.5当量Et3N,B:0.5当量'Pr2NH,C:0.5当量PMPNH2，D:0.1当量PMPNH2。*分离出的产率。+反应在约-10°€下进行。上面表2中研究了添加胺基体和使用其它铜来源和结构上不同的Pybox配体。已知在胺基体，例如Et3N的存在下产生C-C键形成反应中使用的金属炔基化物。令人惊奇的是，在本发明的炔基化体系中，通过添加0.5当量的Et3N或^"NH(编号6、7)显著地延緩了反应。相反，使用0.5或1当量的PMP-NH2作为添加剂在未减少对映选择性的情况下(编号5、8、9)使3的产率分别从73。/。增加到86%和卯％。随后仔细的优化产生使用CuOTf.0.5C6H6作为过渡金属来源的条件并且构象更受限的Pybox(9)作为手性配体在约-10。C下提供所需产品390%的产率和85%的对映体过量()。实施例3:由CuOTf.0.SC6H6/pybox(9)催化的a-亚氨基酯的炔基化表3.由CuOTf'0.5C6H6/9催化的a-亚氨基酯的炔基化<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>k分离出的产率,使用末端炔烃的光i昝进行O!-亚氩基酯1的直接炔基化，并且有代表性的结果总结于上面表3中。采用与4-苯基-l-丁炔(编号1)的加成相似的方法，3-苯基丙炔(编号2)、1-辛炔(编号3)和环丙基乙炔(编号4)提供了具有良好产率和对映体过量的炔基化产品。相反，使用在接近三键处具有大取代基的炔烃，例如三甲基甲硅烷基乙炔(编号6)导致较低的反应速率和对映选棒性。引人注意的是，本发明的环丙基乙炔加成到亚M酯1(编号4)提供了一种得到包含构象受限的环丙烷环的a-M酸衍生物的新的直接且方便的方法。以下列出了实施例3的表3中的产品，即3a-3f的合成条件。乙基-2-(对甲氧基苯基氨基)-6-苯基-3-己炔酸酯.通过使用一般方法获得90%产率的化合物3a。m值(85%)采用手性柱通过HPLC分析测定[ChiralcdAD，卯:IO己烷i-PrOH，l.Oml/min:tR(major)=11.48min,tR(minus)=16.75minI。[aD20-64.7。(c0.5，CHC13);NMR(500MHz，CDCl3):S=7.28-7.25(m，2H)，7.20-7.16(m，3H),6.80-6.78(m，2H)，6.67-6.65(m,2H),4.69(t，1H，/=2.3Hz),4.27-4.24(q，2H，/=7.5Hz),3.76(s,3H)，2.80-2.77(t，2H,J=7.3Hz),2.49-2.46(dt，2H，《/=7.3，2.0Hz),1.31-1.28(t，3H，/=7.5Hz);13CNMR(125MHz,CDC13):6=169.5，153.7,140.6,137.6，128.7，128.6,126.6，116.5,114.9，84.8，75.4，62.5,55.9，50.5,34.9,21.1,14.3;对于C^H24N03[M+1]+而言HRMS(ESI)计算值为338.1756,得到338.1782。乙基-2-(对甲氧基苯基氨基)-5-苯基-3-戊炔酸酯.通过使用一般方法获得92%产率的化合物3b。"值(83%)采用手性柱通过HPLC分析测定[ChiralcelAD，卯:IO己烷i-PrOH，l.Oml/min:tR(mmor)=21.49min，tR(major)=35.00min。a]D20-38.r(c0.4,CHC13);NMR(500MHz,CDC13):5=7.31-7.24(m，5H),6.83-6.81(m,2H),6.74-6.72(m，2H),4.83(t,1H,/=2.2Hz)，4.32-4.28(q,2H，/=7.2Hz),3.76(s，3H)，3.62(d,1H，2.0Hz),1.27(t，3H,/=7.3Hz);13C麗R(125MHz,CDC13):5=169.5,153.6，139.7,136.3,128.7，128.1,126.9，116.4，115，0，82.9，72.8，62.5，55.8,50.5,25.2,14.3;对于C2oH22N03(]Vr+l)而言HRMS(ESI)计算值为324.1600，得到(M+十1):324.1596。乙基-2-(对甲氧基苯基氨基)-3-癸炔酸酯.通过使用一般方法获得89%产率的化合物3c。"值(91%)采用手性柱通过HPLC分析测定[ChiralcelAD，90:10己烷i-PrOH，l.Oml/min:tR(major)=9.96min,tR(minus)=12.63min。[a]D20-62.3°(c0.4,CHC13);NMR(500MHz,CDC13):5=6.79-6.77(m，2H)，6.70-6.68(m,2H),4.70(t,1H,/=2.3HzIH)，4.29-4.24(q，2H,7.3Hz)，3.75(s，3H),2.19-2.15(dt,2H，J7.0,2.3Hz),1.47-1.44(m,2H),1.34-1.20(m，13H),0.89-0.86(t，3H，/=7.0Hz);13CNMR(125MHz,CDC13):5=169.6,153.7,139.3,116.6,114.9,86.0，75.0,62.4，55.8，50.6,31.5，28.6，28.5，22.8，18.9，14.3，14.2;对于C19H28N0M+ll+&言HRMS(ESI)计算值为318.2069，得到318.2091。乙基-2-(对曱氧基苯基氨基)-4-环丙基-3-丁炔酸酯.通过使用一般方法获得92%产率的化合物3d。^值(79%)采用手性柱通过HPLC分析测定[ChiralcelAD，95:15己烷:i-PrOH，l.Oml/min:tR(major)=11.08min,tR(minus)=19.46min。问020-47.4°(c0.7,CHC13);力NMR(500MHz,CDC13):S=6.78-6.74(m，2H)，6.66-6.62(m，2H)，4.64(d，1H，/=2.3Hz)，4.26-4.21(q，2H，/=7.0)，3.17(s,3H)，1.26(t，3H，/=7.0Hz)，1.12-1.08(m，IH)，0.67-0.64(m，2H),0.63-0.60(m,2H);13CNMR(125MHz，CDC13):5=169.9,153.7，140.1,116.4,115.2,88.8，70.6,62.6,56.1，50.7，14.5，8.8，8.7;对于d6H2。N03[M+l+而言HRMS(ESI)计算值为274.1443,得到274.1453。乙基-2-(对曱氧基苯基氨基)-5-(三甲基曱硅烷基)-3-戊炔酸酯.通过使用一般方法获得63%产率的化合物3e。m值(77%)采用手性柱通过HPLC分析观'J定[ChiralcelAD，卯:IO己烷i-PrOH，0.7ml/min:tR(major)=18.03min,tR(minus)=27.63minl。aD20-36.3o(c0.5，CHC13);力NMR(500MHz,CDC13):6=6.79-6.72(m，2H)，6.68-6.66(m，2H)，4.71(t,1H，2.5Hz)，4.28-4.24(q，2H,/=7.2Hz)，3.74(s，3H)，1.46-1.45(d，2H，/=3.0Hz)，1.32-1.29(t，3H，/=7.3Hz)，0.04(s,9H);5=169.8，153.5,139.6，116.3，114.9,83.7,73.9，62.2,55.9,50.5，14.3，7.3,画1.9;对于C17H26N03Si[M+l]+而言HRMS(ESI)计算值为320.1682，得到320.1711。乙基-2-(对甲氧基苯基氨基)-4-(三曱基曱硅烷基)-3-丁炔酸酯.通过使用一般方法获得55%产率的化合物3f。"值(48%)采用手性柱通过HPLC分析测定[ChiralcelAD，90:10己烷:i誦PrOH，l.Oml/min:tR(major)=6.97min,tR(mimis)=9.15min]。aD20-98.5。(c0.3,CHCb);力NMR(500MHz,CDC13):5=6.65-6.63(m,2H),6.55-6.53(m,2H)，4.58(s，IH)，4.15-4.11(q，2H，7=7.0)，3.60(s，3H),1.15(t,3H，/=7.0Hz);13CNMR(125MHz,CDC13):6=169.0，153.6，139.5，116.4,114.9，100.1，90.0,62.5,55.8，51.2，14.2，-0.1;对于d6H24N03Si[M+l+而言HRMS(ESI)计算值为306.1525，得到306.1529。实施例4:不对称炔基化的a-亚氨基酯的应用本发明的方法的产品，即不对称炔基化的a-亚氨基酯可用于合成光学活性的非天然a-M酸衍生物。其实例示于下面的方案1，其为改性实施例3中的产品3b以生产二均苯基丙氨酸衍生物，或方案1中的(R)-12,其为生长激素产品中使用的药用上令人感兴趣的肽的重要中间体。C02EtCH3GNPhvv、C02H12Llndlar催化刑H2,EtOAc方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将炔基化产品3b以定量产率氢化至10。10采用硝酸铈铵(CAN)的后处理提供了76%产率的目标分子。通过上述转化将3b的绝对构型确定为R(对于(R)-12，[aID20-11.7°(c0.4，CHC13);ref47对于其S对映体，[aD2G+14.5°(c0.3，CHC13)}。另外，在Lindlar催化剂存在下3b的半还原产生(Z)-乙烯基氨基酸衍生物11、)S，r乙烯基氨基酸衍生物。a-亚氨基酯1的催化不对称炔基化与半还原相结合提供了将乙烯基首次催化引入到M酸衍生物中。使用Pd/C的11的氢化还提供了定量产率的中间体IO。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案2.a-氨基酯的炔基化的可能机理在不局限于特定理论的情况下，a-亚氨基至的催化炔基化的推测机理列于方案2中。基体1和炔烃2与催化剂中心的成功^产生了中间体13，其经过分子内炔烃转变提供中间体14。产品3随后从14解离出来伴随着使催化剂再生。因此，本发明提供了一种末端炔烃不对称加成到Of-亚氨基酯的方法，该方法产生良好的产率和良好的"。应理解尽管本发明已连同其详细的说明书进行描述，但前述说明书用于解斧沈明而不是限定由以下权利要求的范围所定义的本发明的范围。其它方面、优点和改进也在本发明的范围内。权利要求1、一种式III的不对称炔基化的α-氨基酯的制备方法，id="icf0001"file="S2006800172340C00011.gif"wi="53"he="26"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2独立地为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且Y为氢或氮保护基；该方法包括使其中R1和Y具有如式III所定义的含义的式I的α-亚氨基酯与其中R2具有如式III所定义的含义的式II的末端炔烃反应id="icf0002"file="S2006800172340C00012.gif"wi="35"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、权利要求l的方法，其中所述反应是在催化剂的存在下的。3、权利要求2的方法，其中所述反应是在催化量的胺基体的存在下的。4、权利要求2的方法，其中所述胺基体为PMP-N2。5、权利要求2的方法，其中所述催化剂包括过渡金属、过渡金属盐或过渡金属络合物。6、权利要求5的方法，其中所述过渡金属络合物选自CuPF6.4MeCN和CuOTf0.5C6H6。7、权利要求5的方法，其中所述催化剂包括手性配体。8、权利要求7的方法，其中所述手性配体选自其对映体及其对映体混合物。9、权利要求1的方法，其中R为烷基。全文摘要本发明涉及一种式III的不对称炔基化的α-氨基酯的制备方法，其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>独立地为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且Y为氢或氮保护基。文档编号C07C227/32GK101180265SQ200680017234公开日2008年5月14日申请日期2006年5月17日优先权日2005年5月19日发明者A·S-C·陈,J-X·季,静吴申请人:香港理工大学