专利名称：2-(苯基氨基)苯并咪唑衍生物及其作为小电导钙激活的钾通道调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为小电导钙激活的钾通道的(SK通道)调节剂的新 2- (苯基氨基)苯并咪唑衍生物。
在另一方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及涉 及含有本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
已经克隆了三个亚型的小电导钙激活的钾通道(SK通道)SK1、 SK2和SK3 (对应于使用基因组术语的KCNN 1-3)。这些通道的活性 取决于通过组成上结合通道的钙调节蛋白的游离胞内钙的浓度 ([Ca2+]i)。 SK通道受到生理范围的[Ca2+]i的紧密调控，所述生理范 围为[Ca2+] i直到0. 1 ji M左右关闭，但是在1 ja M的[Ca2+] i下被完全激 活。因为对钾是选择性的，打开的或活性的SK通道对细胞的膜电位具 有超极化影响。SK通道在中枢神经系统中得到广泛表达。SK1和SK2 的分布显示出高度重叠并且在小鼠脑部的新皮层、边缘和海马体区域 中呈现出最高水平的表达。相反，SK3通道在基底神经节、丘脑和脑 干单胺能神经元例如中缝背核、蓝斑和腹侧被盖区(ventral tegmntal area)中显示出高7K平的表达(参见Sa27er等Comparative immunohistochemical distribution of three small-conductance Ca2+-act ivated potassium channel subunits, SK1， SK2， and SK3 in mouse brain; Mol. Cell. Neurosci. 2004 26 458-469 ) 。 SK通道 也存在于几种外周细胞中，包括骨骼肌、腺细胞、肝细胞和T-淋巴细 胞。
活性SK通道的超极化作用在启动模式(firing pattern)的控制
和易兴奋细胞的兴奋性中起着重要作用。已经证明了 SK通道抑制剂如 蜂毒明肽和荷包牡丹碱甲溴化物(bicuculline-methobromide)能提 高兴奋性，而开启剂(opener) 1-EBIO能够降低电活性。在其中通过 电压非依赖性通路的Ca2+流入量对膜电位高度敏感的不易兴奋细胞 中，SK通道的激活将提高驱动力，而SK通道的阻断剂具有去极化作 用并且因此减少对钾的驱动力。
基于SK通道在连接[Ca2+];和膜电位中的重要作用，对于研发新治 疗剂来说，SK通道是令人感兴趣的靼标。
SK通道和SK通道调节剂的综述可以在Z/ege02V /-尸等 Modulation of small conductance calcium-act ivated potassium (SK) channels: a new challenge in medicinal chemistry; Current Medicinal Chemistry 2003 10 657-647中找到。
已知的SK通道调节剂受到是大分子或肽(蜂毒明肽、 scyllatoxin、筒箭毒碱、地查氯铵、UCLl684 )或具有低功效(l-EBIO， 利鲁唑)的困扰。因此，对具有最优化药理学特征的化合物存在持续 的需求。特别地，对选择性配体如SK3通道调节剂存在强烈的需求。
任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐， 其中R1, R2， W和114如下定义。
在其第二个方面中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效
量的本发明的化合物，任意其异构体或其异构体的任意组合物，或其 药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀
发明概述
在其第一个方面中，本发明提供了通式I的化合物:
释剂。
在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、任意其异构体或 其异构体的任意混合物，或其药学上可接受盐的用途，用于制备治疗、
预防或緩解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，该
疾病、障碍或病症应答SK通道的调节。
在又一个方面中，本发明涉及治疗、预防或者緩解活的动物体， 包括人的疾病或障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症应答SK通道 的调节，该方法包括给予有此需要的该活的动物体治疗有效量的本发 明化合物，任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接 受的盐的步骤。
对本领域技术人员而言，本发明的其它目的从以下的详述和实施 例是显而易见的。
本发明的详细公开 2- (苯基氨基)苯并咪唑衍生物 在其第一个方面中，本发明提供了通式I的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐，
其中W表示苯基；
该苯基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自 囟素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；
W表示氢或烷基；
W和R4各自独立地选自
氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-NR，R"、烷基和烷氧
基，
其中R，和R"各自独立地为氢或烷基；
附带条件是化合物不是舲苯并咪唑-2-基)-苯胺，f苯并咪唑-2-基)-4-氯苯胺，A^苯并咪唑-2-基)-4-氟苯胺，沪苯并咪唑-2-基)-3-氯-苯胺，^苯并咪唑-2-基)-3-三氟曱基-苯胺，或者A^苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯胺。
在一个实施方案中，W表示
其中Ra、 Rb、 r和Rd各自独立地选自
氢、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；
附带条件是r、 Rb、 r和r四个不全部表示氢。
在更优选的实施方案中，Ra、 Rb、 R。和Rd各自独立地选自氢、卤 素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基和烷基；附带条件是Ra、 Rb、 r和 Rd四个不全部表示氢。
在第二个实施方案中，r和Rb各自独立地选自卤素、三氟曱基、
三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r和Rd表示氢。在具
体的实施方案中，r表示烷基，如甲基，并且Rb表示三氟甲基。在另
一个实施方案中，r表示卤素，如氟，并且Rb表示三氟曱基。 在更优选的实施方案中，r和Rb各自独立地选自卤素、三氟曱基、
三氟甲氧基、氰基和烷基；并且r和Rd表示氢。
在另一个实施方案中，Rb和R。各自独立地选自卤素、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r和W表示氢。在具
体的实施方案中，Rb表示卤素，如氯或氟，并且r表示卤素，如氯或
氟。在另一个实施方案中，Rb表示三氟甲基并且r表示卤素，如氯、 氟或溴。在又一个实施方案中，Rb表示烷基，如曱基，并且r表示卤 素，如氟。在另一个实施方案中，Rb表示三氟曱基并且r表示烷基， 如甲基。
在更优选的实施方案中，Rb和r各自独立地选自卤素、三氟曱基、
三氟甲氧基、氰基和烷基；并且r和Rd表示氢。
在又一个实施方案中，Rb和Rd各自独立地选自囟素、三氟甲基、
三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r和r表示氢。在具
体的实施方案中，Rb表示囟素，如氯或氟，并且Rd表示卣素，如氯或 氟。在另一个实施方案中，Rb表示三氟甲基并且r表示三氟甲基。在
又一个实施方案中，Rb表示三氟甲基并且Rd表示面素，如氟。
在更优选的实施方案中，Rb和Rd各自独立地选自卤素、三氟甲基、
三氟甲氧基、氰基和烷基；并且r和r表示氢。
在另一个实施方案中，Ra、 Rb和r各自独立地选自卤素、三氟 曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且Rd表示氢。在 具体的实施方案中，r表示卣素，例如氟，Rb表示面素，例如氟，并
且r表示卣素，例如氟。
在更优选的实施方案中，r、 Rb和r各自独立地选自卤素、三氟
甲基、三氟甲氧基、氰基和烷基；并且Rd表示氢。
在又一个实施方案中，Ra， Rb和r中的一个选自卤素、三氟曱
基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r和r, Rb和ir
中其余的两个表示氢。在具体的实施方案中，Re表示卤素，如氯或氟。
在另一个实施方案中，r表示三氟甲基。在又一个实施方案中，r表 示三氟曱氧基。在另一个实施方案中，Rb表示卤素，如氯。在又一个
实施方案中，Rb表示三氟甲基。
在更优选的实施方案中，r、 Rb和r中之一选自卤素、三氟甲基、
三氟曱氧基、氰基和烷基；并且Rd和ir、 Rb和r中其余的两个表示氢。 在另一个实施方案中，R2表示氢。 在又一个实施方案中，W表示烷基，如甲基。 在另一个实施方案中，W和R4表示氢。 在具体的实施方案中，本发明的化合物是 f (苯并咪唑-2-基)-4-氯苯胺；
(苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-3， 4-二氯苯胺；
^ (苯并咪唑-2-基)-4-(三氟曱基)-苯胺；
^ (苯并咪唑-2-基)-3-氯苯胺；
f (苯并咪唑-2-基)-4-(三氟曱氧基)苯胺；
(苯并咪唑-2-基)-4-氟苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-3， 4-二氟苯胺； 舲(苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氟苯胺； 舲(苯并咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)-苯胺；
(苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-(三氟曱基)苯胺； 舲(苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-甲苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3， 5-双(三氟甲基)苯胺； 户(苯并咪唑-2-基)-3-氯-4_氟苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氯苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-4-溴-3-(三氟甲基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3-氟-5- (三氟曱基)苯胺；
(苯并咪唑-2-基)-2-曱基-3-(三氟曱基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺； F (苯并咪唑-2-基)-2, 3， 4-三氟苯胺； f(苯并咪唑-2-基)-^曱基-3， 4-二氯苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-3-氰基-苯胺； F (苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-2-氯-5-(三氟甲基)苯胺； 沪(苯并咪唑-2-基)-2-曱基-5-(三氟甲基)苯胺；或 f (苯并咪唑-2-基)-2-苯基-苯胺； 或其药学上可接受的盐。
认为上述两个或多个实施方案的任意组合在本发明的范围之内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。
该烃链优选含有一至六个碳原子(d-6-烷基)，包括戊基、异戊基、 新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基表示d-广 烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个优选
实施方案中，烷基表示d-3-烷基，其特别地为曱基、乙基、丙基或异丙基。
烷氧基是o-烷基，其中的烷基如上所述。
药学上可接受的盐
本发明化合物可以以任何适用于预期给药的形式提供。适合的形 式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐以及前药
(predrug)或药物前体(prodrug)开j式。
药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于非毒性无机和有 机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫 酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸 盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸 盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、 衍生的萘-2-磺酸盐、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、对-曱苯磺酸盐等。可以通过本领域公知并描述的方 法来形成这样的盐。
本发明化合物的药学上可接受阳离子盐的实例包括但不限于含 有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝 盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐以及铵盐等。可以通过本领域公知并描 述的方法来形成这样的阳离子盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的"错盐，，也认为是药学上可接 受的盐。优选的"错盐"包括烷基-错盐、环烷基-银盐和环烷基烷基-错盐。
本发明化合物的前药或药物前体形式的实例包括根据本发明物质
合适的药物前体的实例，包括在母体化合物的 一个或多个反应或可衍 生基团上修饰的化合物。特别令人感兴趣的化合物是在羧基、羟基或 氨基上修饰的化合物。合适的衍生物实例为酯或酰胺。
本发明化合物可以以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如 水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，如一水合物、 二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常，就本发明的目 的而言，认为可溶形式与不溶形式等效。
立体异构体
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可以含有 一个或多个 手性中心，且这样的化合物以异构体形式存在。
此外，本发明化合物可以以(+ )和(-)形式的对映异构体以及 外消旋形式(± )存在。这些异构体的外消旋物以及各自异构体本身 都在本发明范围之内。
本发明包括所有这些异构体及其任意混合物，包括外消旋混合物。
可以通过已知的方法和技术将外消旋形式拆分成光学对映体。分 离异构盐的一种方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理来释放光学 活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法是基于光
学活性基质上的色谱。因此，例如可以通过分步结晶d-或l-(酒石酸 盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐而将本发明的外消旋化合物拆分成它们 的光学对映体。
本发明化合物还可以通过以下方法拆分将本发明的化合物与光 学活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、 (+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映体酰胺，或者将本发明的 化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯。
用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这样的方 法包括Jaques J， ColletA, & Wilen S在"Enantiomers， Racemates， and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)中所描 述的那些方法。
还可以由光学活性原料来制备光学活性化合物。
标^己的化合物
本发明化合物可以以其标记或未标记的形式使用。在本发明上下 文中，该标记的化合物具有一或多个被具有不同于在自然界中通常发 现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代的原子。所述 标记使得可以容易地定量检测所述化合物。
本发明标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射 示踪剂或监测剂，并可用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选含有至少一种放射性核素作为标记。发 射正电子的放射性核素均可用作候选物。在本发明上下文中，放射性
核素优选选自211(氘)、311(氚)、13C、 14C、 1311、 1251、 1231和^。
层成像术(PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振 光镨法(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X射线断层成像术 (CAT)或其组合。
制备方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法 来制备本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料是已知的，或 可以通过常规方法由可商购的化学品容易地制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一 种化合物。
可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等来分离 在此所述的反应终产物。
生物活性
可以检测本发明化合物在体外调节SK通道的能力。可以通过如 iS7r必6使ir 等 Pharmacological characterization of
small-conductance Ca +-activated K channels expressed in HEK293 cells; British Journal of Pharmacology 2000 129 991-999中描 述的膜片钳技术测量化合物诱导的SK电流变化来测定功能性调节。从 这种类型的测量可以测定给定化合物的功效，例如，阻断剂/抑制剂的 Ki或ICs。值以及开启剂/激活剂的EC5。值。可以从其它膜片钳构造和不 同细胞系中内源表达的通道获得相似的数据。
在一个实施方案中，本发明的化合物显示出超过SKI和SK2的SK3 选择性。在另 一个实施方案中，本发明的化合物是正向SK通道调节剂， 如正向SK3通道调节剂。在又一个实施方案中，本发明的化合物是负 向调节剂，例如负向SK3通道调节剂。在具体的实施方案中，本发明 的化合物是SK通道阻断剂，例如SK3通道阻断剂。
基于膜片钳实验中观察到的活性，认为本发明的化合物对于治疗、 预防或緩解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症是有用的，所述疾 病、障碍或病症应答SK通道的调节。
在具体的实施方案中，认为本发明的化合物对于治疗、预防或緩 解下述病症是有用的失神发作、年龄有关的失忆、阿尔茨海默氏病、 心绞痛、心律不齐、哮喘、焦虑、共济失调、注意力缺陷、秃顶、双 相性精神障碍、膀胱兴奋过度、膀胱外流梗阻、膀胱痉挛、脑肿瘤、 脑缺血、慢性阻塞性肺病、癌症、心血管疾病、认知功能障碍、结肠 炎、便秘、惊厥、冠状动脉痉挛、冠心病、嚢性纤维化、痴呆、抑郁、 II型糖尿病、痛经、癫痫、胃肠功能障碍、胃食管反流病、胃肠运动 减弱、胃肠运动不足、听力丧失、高胰岛素血症、高血压、免疫抑制、 炎性肠病、炎性疼痛、间歇性跛行、肠易激综合征、局部缺血、缺血 性心脏病、学习能力缺乏、男性勃起功能障碍、躁郁症、记忆缺陷、 偏头痛、情感障碍、运动神经元病、肌纤维颤搐、肌强直性营养不良、 肌强直性肌肉营养不良、发作性睡病、神经病性疼痛、疼痛、帕金森 氏病、多嚢性肾病、手术后肠梗阻、早产、精神病、精神障碍、肾功 能障碍、雷诺氏病、鼻溢、分泌性腹泻、癫痫、干燥综合征、睡眠窒 息、痉挛状态、睡眠障碍、中风、创伤性脑损伤、三叉神经痛、尿失
禁、泌尿生殖疾病、血管痉挛、视力丧失和口干燥症。
目前预期活性药物成分(API)的合适剂量范围为约0.1至约1000 mg API/天，更优选约10至约500 mg API/天，最优选约30至约100 mg API/天，然而，取决于确切的给药方式、其中的给药形式、考虑的适 应症、所述患者并特别是所涉及的患者的体重，以及进一步地，主治 医师或兽医的偏好和经验。
优选的本发明化合物在亚微摩尔和微摩尔范围中表现出生物活 性，即小于1至约100 juM。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供了新的药物组合物，其含有治疗有 效量的本发明化合物。
尽管用于治疗的本发明的化合物可以以原料化合物的形式给药， 但优选将活性成分，任选地以生理学上可接受盐的形式，与一种或多 种辅剂、赋形剂、载体、緩沖剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料 一起引入药物组合物中。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有本发明 的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接 受的载体，和任选地本领域已知并使用的其它治疗性和/或预防性成 分。在与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害的意义上，载 体必须是"可接受的"。
本发明的药物组合物可以通过任何适于所需治疗的便利途径来给 药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶嚢、糖衣丸、 粉末或液体形式，以及非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉 注射。可以由本领域技术人员使用适于所需制剂的标准方法和常规技 术来制备本发明的药物组合物。需要时，可以采用适于获得活性成分 持续释放的组合物。
用于配制和给药4支术的更多详细内容可以在Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton， PA)
的最新版本中找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度，并在医生的判 断范围内，且可以根据本发明的特定情况对剂量的滴定而改变，以产
生所需的治疗效果。因此，目前预期每个单独剂量含有约0. l-约 500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg活性成分的药物组合 物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以以每天一剂或多剂给药。在特定的情况中，以低至 0. 1 |i g/kg i. v.和1 u g/kg p. o.的剂量可以获得令人满意的结果。目 前认为剂量范围的上限为约10mg/kg i. v.和100mg/kg p. o.。优选的 范围为大约0. lpg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约lpg/kg至约 100mg/kg/天p. o.。
治疗方法
在另一个方面中，本发明提供了治疗、预防或緩解活的动物体， 包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症应答SK 通道的调节，并且该方法包括给予有此需要的活的动物体，包括人有 效量的本发明的化合物。
目前预期合适的剂量范围是0. 1-1000毫克每天，10-500毫克每 天，并且特别为30-100毫克每天，通常取决于确切的给药方式、其中 的给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的患者和所涉及患者的体 重，且进一步地，主治医生或兽医的偏好和经验。
实施例
参照以下的实施例来进一步说明本发明，但这些实施例不以任何 方式来限制所要求的本发明范围。
通则所述方法表示用于制备本发明化合物的一般方法。使用的 缩写如下 Me:甲基
mp: 溶点 MW:微波 Rt:室温
方法A:
将2-氯苯并咪唑和所需的胺悬浮于封闭小瓶内的乙腈中，并用微 波辐射加热到150-200°C，持续15-45min。冷却至室温后，滤出沉淀 的固体并用乙腈洗涤，获得作为盐酸盐的所需产物。或者，滤出沉淀 物并用CH3CN/MeOH的混合物进行重结晶，或者通过柱色语或制备性 LCMS纯化沉淀物获得作为游离碱的所需产物。
方案1中显示了方法A的实施例，萨(苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-(三 氟曱基)苯胺的制备。
(方案1)
MW辐射
实施例1
f (苯并咪唑-2-基)-4-氯苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-氯苯胺制备标题化合物。通过
过滤和重结晶分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp 238-240°C) 。 MS ( ES+)边/z 244 ( [M+l]+, 100)。
实施例2
(苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺制备标 题化合物。通过过滤和重结晶分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物 (白色固体，mp 255-260t: ) 。 MS (ES+)迈/z 312 ( [M+l]+， 100)。
实施例3
f (苯并咪唑-2-基)-3， 4-二氯苯胺
通过方法A,从2-氯苯并咪唑和3， 4-二氯苯胺制备标题化合物。 通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp >270 。C ) 。 MS (ES+)巡々278 (M+， 100)。
实施例4
^ (苯并咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-(三氟甲基)苯胺制备标题化合 物。通过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题化合物 (白色固体，mp 199-200°C ) 。 MS ( ES+)历/z 278 ( [M+l]+, 100)。
实施例5
f (苯并咪唑-2-基)-3-氯苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-氯苯胺制备标题化合物。通过 过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp 252-257 'C ) 。 MS (ES+)迈/z 244 ( [M+l] + ， 100)。
实施例6
(苯并咪唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-(三氟甲氧基)苯胺制备标题化 合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体， mp 250-251 。C) 。 MS ( ES+)迈/z 294 ( [M+l]+， 100)。
实施例7
(苯并咪唑-2-基)-4-氟苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-氟苯胺制备标题化合物。通过 过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(固体，mp 215-2160 。 MS (ES+)迈々228 ( [M+l]+, 100)。 实施例8
^(苯并咪唑-2-基)-3，4-二氟苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3， 4-二氟苯胺制备标题化合物。 通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp 283-284。C ) 。 MS (ES+)顶々246 ( [M+l]+， 100)。
实施例9
f (苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氟苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3， 5-二氟苯胺制备标题化合物。 通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp 292-293匸)。MS (ES+)迈/z 246 ( [M+l]+， 100)。
实施例10
(苯并咪唑-2-基)-3-(三氟曱基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-(三氟甲基)苯胺制备标题化合 物。通过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题化合物 (白色固体，mp 160—162。C ) 。 MS ( ES+) /z//z 278 ( [M+l]+, 100)。
实施例11
#- (苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制备标 题化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固 体，mp 255-257匸)。MS (ES+)迈/z 296 ( [M+l]+， 100)。
实施例12
f (苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-甲基苯胺
通过方法A，从2-氯代苯并咪唑和4-氟-3-甲基苯胺制备标题化 合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(固体，mp246-248°C ) 。 MS (BS+) /z/々242 ( [M+l]+, 100)。 实施例13
(苯并咪唑-2-基)-3， 5-双(三氟甲基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3，5-双(三氟甲基)苯胺制备标题 化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体， mp 245-246。C) 。 MS ( ES+)迈々346 ( [M+l]+， 100)。
实施例14
萨(苯并咪唑-2-基)-3-氯-4-氟苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-氯-4-氟苯胺制备标题化合物。 通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固体，mp 306-307°C ) 。 MS (ES+)迈/z 262 ( [M+l]+， 100)。
实施例15
#- (苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氯苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3, 5-二氯苯胺制备标题化合物。 通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(固体，mp 317-318 。C ) 。 MS (ES+)迈々278 ( [M+l]+， 100)。
实施例16
F (苯并咪唑-2-基)-4-溴-3-(三氟甲基)苯胺
通过方法A,从2-氯苯并咪唑和4-溴-3-(三氟甲基)苯胺制备标 题化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固 体，mp 262-264°C ) 。 MS ( ES+)边/z 356 ( [M+l]+， 100)。
实施例17
^ (苯并咪唑-2-基)-4-曱基-3-(三氟甲基)苯胺
通过方法A,从2-氯苯并咪唑和4-曱基-3-(三氟甲基)苯胺制备
标题化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色
固体，mp >265°C ) 。 MS (ES+)迈/z 292 ( [M+l]+, 100)。 实施例18
F(苯并咪唑-2-基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺制备标 题化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐的标题化合物(白色固 体，mp 263-265'C) 。 MS ( ES+) /z//z 296 ( [M+l]+， 100)。
实施例19
f (苯并咪唑-2-基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺制备 标题化合物。通过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题 化合物(白色固体，mp 204-206°C) 。 MS ( ES+)迈/z 292 ( [M+l] + ， 100)。
实施例20
(苯并咪唑-2-基)-2-氟-3-(三氟曱基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和2-氟-3-(三氟甲基)苯胺制备标 题化合物。通过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题化 合物(固体，mp 91-92°C ) 。 MS (ES+)迈/z 296 ( [M+l]+， 100)。
实施例21
N-(苯并咪唑-2-基)-2， 3，4-三氟苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和2， 3， 4-三氟苯胺制备标题化合物。 通过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题化合物(白色 固体，mp 182-183X: ) 。 MS ( ES+)迈々264 ( [M+l]+, 100)。
实施例22 .
^ (苯并咪唑-2-基)- A^甲基-3， 4-二氯苯胺
通过方法A,从2-氯苯并咪唑和3，4-二氯-舲甲基苯胺制备标题 化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐形式的标题化合物(白色 固体，mp >275匸)。MS (ES+) /zz/z 292 ( [M+l]+， 100)。
实施例23
f (苯并咪唑-2-基)-3-氰基苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-氨基爷腈制备标题化合物。通 过过滤和制备性LCMS分离产物获得作为游离碱的标题化合物(白色固 体，mp 272-274。C ) 。 MS ( ES+)顶/z 235 ( [M+l] + ， 100)。
实施例24
^ (苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯胺制 备标题化合物。通过过滤分离产物获得作为盐酸盐形式的标题化合物 (白色固体，mp 212-213。C ) 。 MS ( ES+) /h/z 308 ( [M+l]+， 100)。
实施例25
^ (苯并咪唑-2-基)-4-异丙基苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和4-异丙基苯胺制备标题化合物。 经碱性后处理和乙腈重结晶分离产物获得游离碱形式的标题化合物 (白色固体，mp 179-180。C ) 。 MS (ES+)迈/z 252 ( [M+l] + ， 100)。
实施例26
(苯并咪唑-2-基)-2-氯-5-(三氟曱基)苯胺 通过方法A，从2-氯苯并咪唑和3-氨基-4-氯三氟甲苯制备标题 化合物。经碱性后处理分离产物并且通过制备性LCMS纯化获得作为游 离碱的标题化合物。卞MR (CDC1》5 6.40 (br s， 2H) ， 7.11-7.15 (d， 1H)， 7.18—7.25 (m， 2H) ， 7.35-7.41 (d， 1H)， 7.42-7.46 (m， 2H)，
8.57 (s， 1H)。
MS (ES+) /z 々312 ( [M+l]+, 100)。
实施例27
户(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺
通过方法A,从2-氯苯并咪唑和3-氨基-4-曱基三氟曱苯制备标 题化合物。经碱性后处理分离产物并且通过制备性LCMS纯化获得作为 游离碱的标题化合物。卞MR (DMS0-《)5 2.40 (s， 3H) ， 6.95-7.03 (m， 2H)， 7.20-7.25 (m, 1H)， 7.31-7.42 (m， 3H) ， 8.63 (s， 1H)， 8.88 (s, 1H)， 10.9 (s， 1H) 。
MS (ES+)范/z 292 ( [M+l]+， 100)。
实施例28
f (苯并咪唑-2-基)-2-苯基苯胺
通过方法A，从2-氯苯并咪唑和2-氨基-联苯制备标题化合物。 通过制备性LCMS纯化粗产物获得作为游离碱的标题化合物(白色固 体，mp 152-154。C) 。 MS ( ES+) zs/z 286 ( [M+l]+, 100)。
权利要求
1. 通式I的化合物id="icf0001" file="S2006800177077C00011.gif" wi="58" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐；其中R1表示苯基；所述苯基基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；R2表示氢或烷基；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-NR’R”、烷基和烷氧基，其中R’和R”各自独立地是氢或烷基。
2.权利要求1的化合物,其中W表示苯基；所述苯基基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；f表示氢或烷基；f和114各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、-NR，R"、烷基和烷其中Ra、 Rb、 IT和r各自独立地选自氢、卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基; 附带条件是ir、 Rb、 R。和Rd四个不全部表示氢。
3.权利要求2的化合物，其中 IT和Rb各自独立地选自氧基，其中R，和R"各自独立地是氢或烷基。 2.权利要求l的化合物，其中 W表示 卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且ir和Rd表示氢。
4. 权利要求2的化合物，其中 Rb和IT各自独立地选自卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并 且IT和Rd表示氢。
5. 权利要求2的化合物，其中 W和Rd各自独立地选自卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且Ra和r表示氢。
6. 权利要求2的化合物，其中 Ra、 Rb和r各自独立地选自卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r表示氢。
7. 权利要求2的化合物，其中 Ra、 Rb和R。中之一选自卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基和苯基；并且r和r、 Rb和r中其余的两个表示氢。
8. 权利要求l-7任一项的化合物，其中！^表示氢。
9. 权利要求l-7任一项的化合物，其中112表示烷基。
10. 权利要求l-9任一项的化合物，其中113和114表示氢。
11. 权利要求l的化合物，其是 沪(苯并咪唑-2-基)-4-氯苯胺；f (苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯胺；(苯并咪唑-2-基)-3， 4-二氯苯胺； 沪(苯并咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)-苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3-氯苯胺；(苯并咪唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-4-氟苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3， 4-二氟苯胺；舲(苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氟苯胺；f (苯并咪唑—2-基)一3—(三氟曱基) 一苯胺；萨(苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯胺；(苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-甲基苯胺； 沪(苯并咪唑-2-基)-3， 5-双(三氟甲基)苯胺；(苯并咪唑-2-基)-3-氯-4-氟苯胺； A^(苯并咪唑-2-基)-3， 5-二氯苯胺；(苯并咪唑-2-基)-4-溴-3-(三氟甲基)苯胺；(苯并咪唑-2-基)-4-曱基-3-(三氟曱基)苯胺；(苯并咪唑-2-基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-2-甲基-3- (三氟曱基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺； }(苯并咪唑-2-基)-2， 3， 4-三氟苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-N-曱基-3， 4-二氯苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3-氰基-苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺； #- (苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-苯胺； ^ (苯并咪唑-2-基)-2-氯-5-(三氟甲基)苯胺； f (苯并咪唑-2-基)-2-甲基-5-(三氟曱基)苯胺；或 #- (苯并咪哇-2-基)-2-苯基-苯胺； 或其药学上可接受的盐。
12. 药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-11任一项的 化合物，或任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接 受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13. 权利要求1-11任一项的化合物，或任意其异构体或其异构 体的任意混合物，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
14. 根据权利要求13的用途，用于制备治疗、预防或緩解哺乳 动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，该疾病、障碍或病症应答SK通道的调节。
15. 根据权利要求14的用途，其中应答SK通道调节的疾病、障 碍或病症是失神发作、年龄有关的失忆、阿尔茨海默氏病、心绞痛、 心律不齐、哮喘、焦虑、共济失调、注意力缺陷、秃顶、双相性精神障碍、膀胱兴奋过度、膀胱外流梗阻、膀胱痉挛、脑肿瘤、脑缺血、 慢性阻塞性肺病、癌症、心血管疾病、认知功能障碍、结肠炎、便秘、 惊厥、冠状动脉痉挛、冠心病、嚢性纤维化、痴呆、抑郁、II型糖尿 病、痛经、癫痫、胃肠功能障碍、胃食管反流病、胃肠运动减弱、胃 肠运动不足、听力丧失、高胰岛素血症、高血压、免疫抑制、炎性肠 病、炎性疼痛、间歇性跛行、肠易激综合征、局部缺血、缺血性心脏 病、学习能力缺陷、男性勃起功能障碍、躁郁症、记忆缺陷、偏头痛、 情感障碍、运动神经元病、肌纤维颤搐、肌强直性营养不良、肌强直 性肌肉营养不良、发作性睡病、神经病性疼痛、疼痛、帕金森氏病、 多嚢性肾病、手术后肠梗阻、早产、精神病、精神障碍、肾功能障碍、 雷诺氏病、鼻溢、分泌性腹泻、癫痫、干燥综合征、睡眠窒息、痉挛 状态、睡眠障碍、中风、创伤性脑损伤、三叉神经痛、尿失禁、泌尿 生殖疾病、血管痉挛、视力丧失或口干燥症。
16. 治疗、预防或緩解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的 方法，该障碍、疾病或病症应答SK通道的调节，该方法包括给予有此 需要的该活的动物体治疗有效量的根据权利要求1-11任一项的化合 物，或任意其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的 盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及用作小电导钙激活钾通道(SK通道)调节剂的2-(苯基氨基)苯并咪唑衍生物。在其他方面中，本发明涉及这些化合物在药物制备中的用途以及涉及包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号C07D235/00GK101180276SQ200680017707
公开日2008年5月14日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月21日
发明者D·彼得斯, D·斯特罗贝克, K·S·尼尔森, L·图伯, P·克里斯托弗森, T·H·简森, U·S·瑟伦森 申请人:神经研究公司