制备4-[(1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法

专利名称：制备4-[(1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法
专利说明制备4-[(1，6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法 发明领域 本发明涉及一种制备4-[(1，6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰(I)的方法，它是从4-氧代-1，6-二氢-嘧啶羧酸酯(II)或者从胍衍生物开始与烷氧亚甲基丙二酸酯反应得到酯(II)，其转化成(I)，该反应顺序可以是“一釜法” 步骤。

背景技术：
导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒通常已知为人免疫缺陷病毒(HIV)。HIV的传播已经在全球导致并继续导致严重的健康问题。已经研发出许多HIV抑制药物并在目前被用于抵抗该病毒。这些药物已经证明在抑制病毒方面是有效的，特别在联合治疗使用时。然而，没有一种治疗可以将该病毒从体内完全清除。
目前有数种HIV抑制剂可以利用，并且有新的抑制剂正在研制。其中一种是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。此类药物包含很多被用于抗HIV治疗的药物，同时其它的NNRTIs处于研发的不同阶段。其中之一是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰，也被称为TMC278。该化合物的性质以及制备它的很多合成途径已经在WO-03/16306中描述。正处于临床开发阶段的TMC278不仅在抗野生型病毒中显示出显著的活性，而且在抗很多变异的变种方面也显示出显著的活性。
因此，需要基于提供更高产率和纯度的方法来生产更大量的这种活性成分。一种已经被开发的制备该化合物的合成策略包括偶合(E)-4-氨基-3，5-二甲基肉桂腈(B)和苯胺基嘧啶(C)以获得在下面的反应方案中所述的TMC278，其中化合物TMC278由式(A)表示。

WO-04/016581中已描述了中间体(B)的制备，它包括在披钯炭的存在下、以乙酸钠作为碱以及二甲基乙酰胺作为溶剂使4-碘代-2，6-二甲基苯胺(D)(X＝I)和丙烯腈偶合。

另一方面，WO-03/16306中已描述中间体(C)的制备，它包括4-氧代-1，6-二氢-嘧啶(I)的卤化反应，特别是和POCl3的卤化反应。

化合物(I)有时由其互变形式(I’)表示
其可以按照Synthetic Communications，27(11)，1943-1949(1997)中所述的方法来制备
(E)和(F)的反应导致甲基硫醇的释放，甲基硫醇是一种有毒的、极其难闻的化合物，在浓度低至十亿分之二(zppb)的情况下也可以闻到。因此，需要完全除去这种硫醇，还是一个非常困难的纯化挑战。这就使根据该方法进行大规模生产变得不切实际。
在WO-00/27825的第14页中公开了化合物(I)的结构类似物的合成，其在嘧啶部分的5-位上具有Y取代基和在6-位上具有Q取代基。如本发明的方法中所要求的，这些结构类似物中的Y基团不能是氢，特别可以是卤素，绝对不是羧酸酯基。此外，该参考文献所公开的合成缺乏脱羧步骤，这在本发明的方法中是不可缺少的。
虽然上述通过中间体(E)和(F)的现有技术的方法可能有益于制备少量想要的通式(I)的产品，但是需要一种可以以多公斤数量或者更大数量进行按比例扩大生产的方法，它是可再生的、经济的，通过该方法可以高产率、高纯度获得的最终产物。本发明的一个目的就是提供该方法。
发明概述 本发明涉及一种制备在TMC278合成过程中的中间体的方法，特别涉及一种制备如下结构式的化合物的方法
其中，式(I)的化合物是通过式(II)的4-氧代-1，6-二氢-嘧啶基羧酸酯去烷氧羰基化而制备，式(II)为
其中，R为C1-4烷基。
在进一步方面，本发明涉及一种如上所述的制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)化合物的制备是通过将式(III)的胍衍生物和式(IV)的烷氧亚甲基丙二酸酯缩合，由此得到如上述的中间体(II)，其被去烷氧羰基化而得到想要的式(I)的最终产物，正如在下面的反应方案中所概述的一样，其中每一个R，独立于其它R基，代表C1-4烷基
在一个实施方案中，从(III)经过(II)转化得到(I)是以“一釜法”进行的，不用分离中间体(II)。
发明详述 TMC278以立体异构体形式存在，特别是以E-和Z-的异构形式存在。优选的TMC278形式为E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰(以下称为E-TMC278)。另一种异构体是TMC278的Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰(其被称为Z-TMC278)。在此无论何时提及“TMC278”都是指其E-形式，以及主要包括E-形式的两种形式的任意混合物，例如至少包括80％的E-形式，特别是至少90％，更特别是至少95％，或者甚至是至少99％的E-形式。
化合物(I)以两种互变异构体形式出现，即那些拥有结构(I)和(I’)的化合物。为了本公开内容和权利要求，结构(I)和(I’)应该被认为是涉及相同的化学个体以及(I)和(I’)都应该被认为是这个化学个体的等同代表。
在此使用的每一个独立于其它基团的R基代表C1-4烷基。后者定义为含有1到4个碳原子的直链或者支链饱和烃基，比如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-丁基-1-丙基和2-甲基-2-丙基。特别感兴趣的是其中碳原子和氧原子相连形成亚甲基的C1-4烷基。C1-4烷基优选直链C1-4烷基(即正C1-4烷基，比如正丙基)。更优选的每一个R基独立地选自甲基或者乙基。在一个实施方案中，所有的R基都是甲基，而在另一个实施方案中，所有的R基都是乙基。
从(II)到(I)的转化包括排出二氧化碳的去烷氧羰基化反应。该反应可以在Krapcho所描述的条件下(参见例如Krapcho等，J.Org.Chem.，43，138-147(1978)；Krapcho，Synthesis，805-822，893-914(1982))进行。
在优选的实施方案中，该反应在式MX的适当的盐的存在下进行，其中M为一种金属、铵或者取代的铵阳离子，X为一种具有亲核特性的阴离子。M例如可以是一种碱金属或碱土金属离子，比如锂、钠、钾、镁或者钙离子。铵或者取代的铵包括例如，NH4+、季铵，其中铵被烷基(优选C1-4烷基)和/或苯甲基取代，如四正丁基铵、三甲基苯甲铵，或三丁基苯甲基铵。适当的X基为卤化的阴离子，特别是氯化物和溴化物；羧酸阴离子，特别是C1-4烷基羧酸盐，如乙酸盐或丙酸盐；氰化物。优选氯化物、溴化物、乙酸盐和氰化物，更优选乙酸盐。特别感兴趣是上述阴离子的碱金属盐。可以被使用的MX盐的具体例子为氰化钠、乙酸钠、氯化钠、溴化钠、氰化钾、乙酸钾、氯化钾、溴化钾、四正丁基醋酸铵和四正丁基氰化铵。
从(II)到(I)的转化可以在合适的反应惰性溶剂中进行，优选双极性质子惰性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酸三胺(HMPT)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)和乙腈等等，包括其混合物。特别优选的溶剂为NMP。
在实施本发明方法的一个优选方式中，在乙酸盐如乙酸钾或特别是乙酸钠的存在下，在NMP中进行(II)的去烷氧羰基化反应。这种进行去烷氧羰基化反应的具体方式迄今为止还没有在文献中被描述，而且已经证明是非常有效的。
该去烷氧羰基化反应可以在高温下进行，例如温度范围从约130℃到该反应混合物的回流温度，特别是从约140℃到约170℃，更特别是从约140℃到约160℃。该去烷氧羰基化反应优选进行一定的时间，比如从约24-120小时，特别是从约24-48小时，更特别是从约24-36小时。在一个实施方案中，该反应在增大的压力下进行，从而可以允许更高的温度，比如最高至约200℃或者使用微波加热。这样，其反应时间就可以减少至几个小时，例如约2到6小时。
特别的是在上述优选的反应条件，即在含有乙酸盐如钠或乙酸钾的NMP中进行该反应，准许使用如上所述的微波加热、或使用增加的压力和更高的温度，从而减少了反应时间，同时仍然可以得到想要的高产率、高纯度的最终产物。
在去烷氧羰基化的最后，可以把酸加入到该反应混合物中。优选在去烷氧羰基化步骤完成的时候加入酸。加入的酸优选有机酸，如烷基碳酸，特别是C1-4烷基碳酸，如乙酸或丙酸。不受理论上的限制，假设酸的加入分解了下式的嘧啶基氧化物盐，
其中M如上所述，以得到想要的式(I)的最终产物。优选在升高的温度向反应混合物中加入酸，升高的温度的范围例如从约100℃到约150℃，特别是从约120℃到约140℃。
通过将获得的产物吸收在低级烷醇中，如C1-4烷醇，优选乙醇，并加热，优选将烷醇混合物回流一段时间，回流时间范围从几分钟到数小时，比如从约10分钟到约3小时，特别是从约30分钟到约2小时，这样就可以进一步优化产率。
式(II)的中间体可以通过将式(III)的胍衍生物和式(IV)的烷氧亚甲基丙二酸酯缩合来制备。该反应可以在适当的溶剂中进行，优选双极性质子惰性溶剂，比如在上述涉及式(II)到(I)的反应中提到的任意溶剂。优选的溶剂是NMP。优选的式(IV)的酯是甲氧基和乙氧基亚甲基丙二酸二甲基和二乙基酯。式(III)和式(IV)的反应优选在升高的温度下进行，比如温度范围在约70℃到约130℃，特别是从约80℃到约120℃。如果调节到足以完成反应，那么该混合物可以反应一段时间，该反应时间可以变化，比如从约30分钟到约3小时，特别是从约1小时到2小时。
本发明一个特别的方面涉及制备式(I)化合物的方法，它是从中间体(III)和(IV)得到中间体(II)，然后将(II)去烷氧羰基化得到化合物(I)。此方法的各个步骤可以在相同的溶剂或溶剂混合物中并在同样的反应条件下进行，如上述从(II)制备最终产物(I)以及(III)和(IV)的反应中所述。
在一个实施方案中，该方法以“一釜法”进行，不用分离中间体(II)。该“一釜法”可以在同样的溶剂中进行。适合该“一釜法”的溶剂优选的是NMP。这种方法的变体为以快速、简易和直接的方式合成化合物(I)提供了可能性。
在一个实施方案中，用于去烷氧羰基化的盐被加入到用于缩合(III)和(IV)的反应混合物中，也就是在该反应过程的起始阶段。这具有在反应过程的中期，即(III)与(IV)反应结束后，不必须将盐加入反应器中的实际好处。此外，发现该盐不干扰(III)和(IV)的缩合反应。适合该”一釜法”的具体的盐为乙酸盐，如碱金属乙酸盐，如乙酸钠。
本发明的另一个特征包括式(II)的中间体为新化合物的事实。因此，在另一方面，本发明提供了一种式(II)的化合物，它具有上述的化学结构，其中R如上所述，以及其酸加成盐。这里所说的“酸加成盐”意指包括式(II)的中间体可以形成的任何稳定的盐。优选的是药学上可接受的酸加成盐，它是无毒的酸加成盐的形式。该盐可以便利地通过用适当的酸处理碱的形式而获得，适当的酸如无机酸，例如氢卤酸，比如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，如醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。相反地，盐的形式可以被通过碱处理转化成游离的碱形式。术语加成盐也意指包括通式(I)的化合物能够形成的水合物或溶剂化物，如醇化物，比如甲醇化物或乙醇化物。
本发明的方法准许以公斤数量或者更大数量进行按比例扩大生产，它是可再生的和经济的。通过该方法可以获得高产率以及高纯度的最终产物。另一个可以提及的好处就是起始原料和反应物的易得性，它们可以购买或容易制备。
式(I)的中间体也可以被用于合成TMC120，即4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰，它是另一种NNRTI，正如在WO-03/094920中所公开的那样，目前正在开发作为一种用于防止HIV感染的传播的杀菌剂。WO-99/50250中已描述了TMC120的合成及特性。为了制备TMC120，化合物(I)如上所述被转化成化合物(C)，然后将后者化合物(C)和2，4，6-三甲基苯胺反应，由此获得化合物TMC120。TMC278和TMC120的类似物可以通过类似的方式获得。
本说明书中所引用的所有参考文献在此全文引入作为参考。
下面的实施例是对本发明的阐述，而不是对其进行限定。
实施例 实施例1 64克(0.4摩尔)(4-腈基苯基)胍，98.4克(12摩尔)乙酸钠和76.6克(0.44摩尔)二甲基(甲氧基亚甲基)丙二酸的混合物在600毫升的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中加热至100℃，并在此温度下搅拌一小时。加入64.8毫升的去离子水，并进一步把该反应混合物加热至回流温度。直到反应混合物的温度范围达到155℃至160℃时，约100毫升的溶剂被蒸发。随后，将该反应混合物回流30小时。整体冷却至20-25℃，并加入25克助滤剂。在20-25℃的温度下搅拌混合物一小时以后，沉淀被过滤并用40毫升的NMP洗涤。溶剂在真空中被蒸馏，其残余物被加热至120℃。在温度保持在130℃的时候，将300毫升的醋酸在15分钟内逐滴加入加热的残余物中。加入醋酸以后，将混合物加热至150℃并在此温度下搅拌15分钟。随后，将该混合物冷却至20-25℃。将形成的沉淀物滤出并用乙醇(1×200毫升和1×80毫升)洗涤。将400毫升的乙醇加入到经洗涤后的沉淀物中，并把该混合物加热回流一小时。在冷却至20-25℃之后，将沉淀物过滤并用100毫升的乙醇洗涤，并且在真空中于50℃下将其干燥16小时。产量65.6克4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰。
实施例2 64克(0.4摩尔)(4-腈基苯基)胍，98.4克(1.2摩尔)乙酸钠和76.6克(0.44摩尔)二乙基(乙氧基亚甲基)丙二酸的混合物在600毫升的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中加热至100℃，并在此温度下搅拌一小时。加入81毫升的去离子水，并进一步把该反应混合物加热至回流温度。直到该反应混合物的温度范围达到155℃至160℃时，约120毫升的溶剂被蒸发。随后，将该反应混合物回流72小时。整体冷却至20-25℃，并加入25克助滤剂。在20-25℃的温度下搅拌一小时以后，沉淀物被过滤并用50毫升的NMP洗涤。溶剂在真空中被蒸馏，其残余物加热至130℃。在温度保持在130℃的时候，将375毫升的醋酸在15分钟内逐滴加入加热的残余物中。加入醋酸以后，将混合物加热至150℃并在此温度下搅拌15分钟。随后，将该混合物冷却至20-25℃。形成的沉淀物被过滤并用乙醇(1×250毫升和1×100毫升)洗涤。将500毫升的乙醇加入到经洗涤后的沉淀物中，并把该混合物加热并回流一小时。在冷却至20-25℃之后，将沉淀物过滤并用100毫升的乙醇洗涤，并且在真空中于50℃下将其干燥16小时。产量80.5克4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰(产率为75.9％)。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法
其中式(I)化合物是通过下式(II)的4-氧代-1，6-二氢-嘧啶基羧酸酯的去烷氧羰基化来制备
其中R为C1-4烷基。
2.一种制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中式(I)化合物是通过缩合式(III)的胍和式(IV)的烷氧亚甲基丙二酸酯来制备的，从而得到如权利要求1所定义的中间体(II)，其被去烷氧羰基化而得到想要的式(I)的最终产物，如下面的反应方案所概述，其中每一个R，独立于其它R基，代表C1-4烷基
3.根据权利要求2的方法，其中从(III)经过(II)转化得到(I)是以“一釜法”反应进行的，没有分离中间体(II)。
4.根据权利要求1-3任一的方法，其中R为甲基或乙基。
5.根据权利要求1-4任一的方法，该方法是在盐的存在下进行的。
6.根据权利要求5的方法，其中的盐用式MX表示，其中M为金属、铵或者取代的铵，X为具有亲核特性的阴离子。
7.根据权利要求5的方法，其中盐为碱金属、铵或取代的卤化铵、氰化物或者C1-4烷基羧酸盐，其中优选的盐是碱金属C1-4烷基羧酸盐。
8.根据权利要求1-5任一的方法，该方法是在双极性质子惰性溶剂中进行的。
9.根据权利要求6的方法，其中的溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)和乙腈。
10.根据权利要求1-9任一的方法，其中在去烷氧羰基化步骤的最后将酸，如烷基碳酸加入到反应混合物中。
11.下式的化合物或其盐，
其中R为C1-4烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R为甲基。
全文摘要
本发明涉及一种制备4-[(1，6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰(I)的方法，它是从4-氧代-1，6-二氢嘧啶基羧酸酯(II)或者从胍衍生物与烷氧亚甲基丙二酸酯反应得到酯(II)转化成(I)，该反应次序可以为“一釜法”。
文档编号C07D239/46GK101248051SQ200680017879
公开日2008年8月20日 申请日期2006年5月24日 优先权日2005年5月26日
发明者D·P·R·施尔斯, A·E·斯塔帕斯 申请人:泰博特克药品有限公司