专利名称：4'-{2-[(1s,2r)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3',5'-二 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有33-肾上腺素受体刺激作用的4'-(2-[(lS,2R)-2-羟 基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3，，5，-二甲基联苯 羧酸盐酸盐的多形晶体。
背景技术：
4，-(2-[(lS,2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-l-甲基乙氨基]乙氧基i-3-异 丙基-3，,5'-二甲基联苯羧酸具有优良的|33-肾上腺素受体刺激作用，并且 该化合物可以用作肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、排尿障碍、 由胆结石或胆道运动亢进引起的疾病、由消化道功能亢进引起的疾病 等的治疗或者预防药剂。关于该化合物及其几种盐的任何一种，仅仅 知道存在非晶固体但是不知道存在晶体(参照专利文献l)。
一般而言，非晶固体难以作为药品原药使用，因为其存在残留溶 剂的问题、药物制剂制造时含量均匀性控制的问题、以及保存时的稳 定性问题等。另外， 一般盐在体内吸收能力方面优于游离化合物，因 此优选盐作为药品原药。
因此，对4'-口-[(lS，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-l-甲基乙氨基]乙氧 基}-3-异丙基-3',5'-二甲基联苯羧酸的盐的晶体存在需求。
专利文献l:国际公开第2004/072016号
发明公开
发明要解决的技术问题
本发明的目的是提供4'-(2-[(lS，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-l-甲基 乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3'，5'-二甲基联苯羧酸的盐的晶体。
解决技术问题的手段
为了解决上述问题，本发明人对联苯羧酸化合物的盐的结晶化进 行了广泛深入的研究，结果发现，通过将特定的溶剂组合来处理联苯 羧酸化合物的盐酸盐，可以得到三种晶形，从而完成了本发明。
发明效果
本发明所涉及的所有晶体，特别是a型、P型和y型晶体，都不存在 残留溶剂问题，并且储存稳定性优良。
通过例子并且为了更清楚地说明，参考附图进行，其中
图1是实施例2得到的cc型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X 射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(29)。
图2是实施例3得到的(5型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X 射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(29)。
图3是实施例4得到的y型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X 射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(29)。
图4是实施例2得到的oc型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(％ )， 横轴表示波数(cm—1)。
图5是实施例3得到的p型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(y。)， 横轴表示波数(cm—1)。
图6是实施例4得到的y型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(％)， 横轴表示波数(cnT1)。
图7是实施例2得到的a型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量 (mW)，横轴表示温度。
图8是实施例3得到的P型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量 (mW)，横轴表示温度。
图9是实施例4得到的Y型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量
(mW)，横轴表示温度。
发明的最佳实施方式
联苯羧酸化合物盐酸盐的a型、卩型和Y型晶体分别可以通过下面的 方法制造。关于这一点，在各晶体的制造中，可以使用通过专利文献l 实施例4或实施例14所述的方法制备的联苯羧酸化合物或其盐酸盐。
oc型晶体可以通过以下方法制造将联苯羧酸化合物盐酸盐溶解于 选自水、甲醇和乙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺 类溶剂；二甲亚砜(DMSO);乙腈等的良溶剂中，然后将所得溶液与 选自丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂；叔丁基甲基醚、四氢呋喃等的醚类 溶剂；甲苯等的芳烃溶剂；甲酸酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等的不良溶 剂混合，然后收集析出的晶体。联苯羧酸化合物盐酸盐的良溶剂溶液 既可以通过将游离的联苯羧酸化合物溶解于良溶剂中、然后向其中添 加盐酸或氯化氢来制备，也可以通过将游离的联苯羧酸化合物溶解于 含有氯化氢的良溶剂来制备。另外，根据上述制造方法，有时在晶体 析出时a型晶体与其溶剂化物的混合物析出。此时，通过将该混合物在 常压或减压下加热可以制造纯的a型晶体。乙氧基}-3-异丙基-3，,5'-二甲基联苯羧酸(2.00克)悬浮于乙醇(4.0ml)与乙腈 (6.0ml)的混合溶剂中，然后在室温下搅拌的同时向其中加入25% (w/w)氯化氢-乙醇溶液(0.642克)。
通过在室温下搅拌30分钟确认其溶解后，继续进行搅拌1小时。 确认悬浮后，向其中加入乙腈(16ml)。
在室温下搅拌2小时以上后，将其用冰冷却并搅拌1小时。过滤 悬浮液，并用乙腈(4.0ml)将晶体洗涤两次得到湿晶体。减压下室温 干燥，得到标题晶体(2.00克)。
(实施例2)
4，-Q-「(lS,2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-l-甲基乙氨基l乙氧基卜3-异 丙基-3',5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐的oc型晶体
将4，-{2-[(13,211)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3'，5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐(20克)悬浮于乙醇(36ml)与乙 酸甲酯(50ml)的混合溶剂中，然后通过加热搅拌使其溶解。
通过冷却至4(TC，除去溶解物中的不溶物，并且将容器用预先加
热的乙醇(4.0ml)与乙酸甲酯UOml)的混合溶剂洗涤，然后进行过 滤。
滤液与乙酸乙酯(40ml)在4(TC混合并搅拌直到确认晶体析出。 加入乙酸甲酯(140ml)后，将其在45。C搅拌1小时，然后再向其中加 入乙酸甲酯(120ml)。
将其冷却至室温，搅拌片刻，然后进一步用冰冷却并搅拌1小时。 过滤悬浮液，并用乙腈(40ml)洗涤晶体，得到湿晶体。通过在70°C 减压干燥直到溶剂几乎完全蒸发，得到标题晶体(18.1克)。
粉末X射线衍射(20) : 6.22、 8.60、 12.2、 15.4、 17.8、 18.2、 18.8、 20.5、 23.4
(
实施例3)
4，42-「(lS,2RV2-羟基-2-(4-羟基苯基Vl-甲基乙氨基l乙氧基卜3-异 丙基-3',5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐的(3型晶体
将4'-{2-[(13，211)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3'，5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐(5.52克)悬浮于乙酸异丙酯 (17ml)中，室温搅拌下与1-丙醇(llml)混合，然后通过在9(TC加 热使其溶解。
将其冷却至6(TC以除去溶解物中的不溶物，用预先加热至6(TC的 1-丙醇(2.0ml)与乙酸异丙酯(22mD的混合溶剂洗涤，然后过滤。
在5(TC搅拌直至确认晶体析出之后，在相同温度下向其中滴加乙 酸异丙酯(22ml)。
将滤液冷却至室温，加入乙酸异丙酯(llml)进行搅拌，然后进
一步用冰冷却并搅拌。将悬浮液过滤，并用乙酸异丙酯(llml)洗涤
晶体，得到湿晶体。通过在90'C减压干燥直至溶剂几乎全部蒸发，得 到标题晶体(5.26克)。
粉末X射线衍射(26) : 9.2、 11.4、 13.8、 14.3、 16.1、 17.2、 17.8、
20.7、 21.4、 22.0、 23.2、 24.3、 24.9、 26.9、 28.0、 29.9
(实施例4)
4'-a-「aS,2RV2-羟基-2-(4-羟基苯基Vl-甲基乙氨基l乙氧基卜3-异 丙基-3',5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐的Y型晶体
将4，-{2-[(13,211)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3',5'-二甲基联苯羧酸盐酸盐(5.00克)悬浮于乙醇(7.5ml)中， 然后通过加热搅拌使其溶解。
通过冷却至6(TC，除去溶解物中的不溶物，滤液进一步与正庚烷 (3.0ml)在4(TC混合，然后确认晶体析出之后，进一步与正庚烷(2.0ml) 混合并搅拌。
在搅拌的同时在4(TC向其中滴加正庚烷(50ml)。搅拌下冷却至 室温后，将其用冰冷却并搅拌。将悬浮液过滤，并且用正庚烷(5ml) 洗涤晶体，得到湿晶体。4(TC下减压干燥6小时，并进一步在7(TC减 压干燥，直到溶剂蒸发，从而得到标题晶体(4.91克)。
粉末X射线衍射(29) : 5.78、 8.20、 11.7、 13.7、 17.1、 17.6、
18.8、 20.7、 22.7
(试验例1)
固体稳定性
将(1)非晶联苯羧酸盐酸盐(纯度97.22%) 、 (2)联苯羧酸盐 酸盐的a型晶体(纯度99.56%)和(3)联苯羧酸盐酸盐的P型晶体(纯度99.84%)各自在6(TC和75。/。的相对湿度下保存5天。保存后的纯度 分别是(1) 94.99%， (2) 99.55%和(3) 99.65%。因此，联苯羧酸盐 酸盐的a型晶体和(3型晶体均具有优于非晶化合物的保存稳定性。
(试验例2) 固体稳定性
将联苯羧酸盐酸盐的a型晶体(纯度99.8%) (1)在4(TC下保存 8周，(2)在60。C下保存8周，(3)在40。C、相对湿度75%下保存 8周，以及(4)在4(TC、相对湿度90%下保存8周。保存后的纯度分 别是(1) 99.79%，(2) 99.78%，(3) 99.58%和(4) 99.51%。因此
联苯羧酸盐酸盐的a型晶体具有优良的保存稳定性。
产业实用性
本发明的晶体具有优良的保存稳定性，并且在流动性和操作性方 面优良，因此其适于制造药物制剂。
权利要求
1.4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸盐酸盐的晶体。
2. 根据权利要求l所述的晶体，其特征在于，其粉末X射线衍射 的衍射图案在衍射角(20) 6.22、 8.60、 12.2、 15.4、 17.8、 18.2、 18.8、 20.5和23.4。具有特征峰。
3. 根据权利要求l所述的晶体，其特征在于，其粉末X射线衍射 的衍射图案在衍射角(20) 9.2、 11.4、 13.8、 14.3、 16.1、 17.2、 17.8、 20.7、 21.4、 22.0、 23.2、 24.3、 24.9、 26.9、 28.0禾卩29.9°具有特征峰。
4. 根据权利要求l所述的晶体，其特征在于，其粉末X射线衍射 的衍射图案在衍射角(29) 5.78、 8.20、 11.7、 13.7、 17.1、 17.6、 18.8、 20.7和22.7。具有特征峰。
5. —种药物组合物，其特征在于，其含有根据权利要求1至4任 一项所述的晶体。
全文摘要
4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸的盐的晶体。提供通过用特定的溶剂处理4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸的盐酸盐而制造的可以通过粉末X射线衍射的特征衍射峰等鉴别的α型、β型和γ型晶体。
文档编号C07C217/18GK101198582SQ20068002135
公开日2008年6月11日 申请日期2006年4月20日 优先权日2005年4月22日
发明者小泽哲治, 河西洁, 石川健宏, 竹内秀树, 铃木律, 镰田晃尔 申请人:橘生药品工业株式会社