用作非核苷反转录酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒的二芳基-嘌呤、二芳基-氮杂嘌呤和二...的制作方法

专利名称：：用作非核苷反转录酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒的二芳基-嘌呤、二芳基-氮杂嘌呤和二...的制作方法用作非核苷反转录酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒的二芳基-嘌呤、二芳基-氮杂嘌呤和二芳基-脱氮嘌呤化合物相关申请的交叉引用本申请要求2005年5月5日申请的美国临时专利申请顺序号60/678,667的优先权，该文献的全部内容通过引用结合到本文中。发明领域本申请涉及一些2-苯氨基-6-芳氨基-。票呤、6-芳氧基-嘌呤、6-芳硫基-噤呤、2-苯氨基-6-芳氨基-氮杂嘌呤、6-芳氧基-氮杂嘌呤、6-芳硫基-氮杂嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-脱氮嘌呤、6-芳氧基-脱氮嘌呤和6-芳硫基-脱氮。票呤化合物。这些化合物为非核苷反转录酶抑制剂，在抗HIV治疗中具有潜力。发明背景人免疫缺陷病毒(HIV)代表着了解得极其深入都不再需要提供证明文件的公共卫生和社会大灾难。HIV的一种治疗方法一直是抑制病毒的依赖RNA的RNA聚合酶；该酶通常被称为"逆(反)转录酶"，简称"RT"。最早的RT抑制剂是核苷类似物例如AZT和ddl。尽管这种核苷RT抑制剂常常对野生型病毒有效，但是任何单一药物的治疗都受到病毒容易产生抗药性突变林的能力的阻碍。这导致了全力寻找既有效又能够不论抗药性突变林而保持其有效性的非核苷RT抑制剂("NNRTI")。NNRTI的最新综述可参见Balzarni,丄，2004,C7，竿Med4,921-44(勘误，出处同上，4,1825)。4种主要的NNRTI是1)依法韦仑(43)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,l-苯并嗨嗪冬酮；2)卡普韦林5-((3,5_二氯苯基)硫基)-4-(l-甲基乙基)-l-(4-吡啶基曱基)-氨基曱酸1H-咪唑-2-曱醇酯；3)Etravirine(TMC125):4-((6-氨基-5-溴-2-((4-氰基苯基)氨基)-4-嘧啶基)氧基)-3,5-二甲基-千腈；和4)Rilpivirine(TMC-278):4-([4-[(4-[(^)-2-氰基乙烯基]-2,6-二曱基苯基)氨基]-2-嘧啶基)氨基]千腈。Rilpivirine和Etmvirine同属于所谓二芳基嘧啶("DAPY")的NNRTI亚类。有关这些DAPYNNRTI的综述参见Ludovici，D.W.等，2002,A/edCAem.Lett.11,2235-9。有关DAPY详尽的专利文献参见美国专利笫6，197,779号、WO00/27850、WO2003/016306和WO2004/069812，所有这些都转让给了JanssenPharmaceuticals公司。二芳基化合物与其中嘧啶部分被嘌呤置换的Etravirme和Rilpivirine相似，记载于WO2005/028479，该专利同样也转让给了Janssen公司。发明简述本发明提供下式I的化合物其中虚线表示A与B之间或者B与D之间的双键，其中A为-N孓N(Z)或C(Z);B为CH或-N-;D为CW或N-或N(W);T为NH、O或S;Z为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基或苄基，其中苄基中的苯基部分任选被甲基或曱氧基取代，前提条件是如果A为NZ，则Z不为F或Cl;W为H、F、Cl、Br、曱基、乙基、环丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基甲基、氰基乙基、CH=CHCN或千基，其中千基中的苯基部分任选被一个或两个独立选自曱氧基和曱基的基团取代，前提条件是如果D为NW,则W不为F或Cl;V为F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、CsCCH3或CH=CHCN;前提条件是如果D为CW，则A不为CZ，再一个前提条件是如果A和D都不为CZ或CW，则B为CH;Ar选自下列的(a)、(b)、(c)和(d):其中每个RP选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基或C3-Q环烷基、氰基、CH=CHCN、Cl、Br、I、乙酰基和烷基氨基；R4、R5和每个R6独立选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2F、CHF2、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3,或者116和1^在相邻环原子上，与它们所连接的环原子一起，形成额外的5元稠环；Q和Q'独立选自N和CH;R7为Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；R、R"独立地为H或CHg。式I化合物对人免疫缺陷病毒1型(HIV-l)的野生型和突变型都具有抑制活性。发明详述在一个实施方案中，本发明提供下式IA的化合物，其中式I的6-连接基T为T'，它可为O或S。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>如果式I的T或式IA的T'为O，则本发明不包括l)其中RP和V都是CH=CHCN或氰基的化合物，除非A或D中的至少一个既不是—N-也不是-NH-，和2)其中a)R为CH=CHCN、氰基或曱基；b)V为氰基或CH=CHCN和c)A和D同时为-N-、N-苄基或N-(取代苄基)之一的化合物。在一个细化的实施方案中，本发明提供式IA化合物，其中Ar选自4-环丙基苯基、4-环丙基甲基苯基、4-溴苯基、4-环丙基-萘-1-基、2,6-二曱基-4-氰基苯基、2,6-二甲氧基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2，6-二甲氧基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-甲基-4-环丙基苯基、2,6-二曱基-4-环丙基苯基、2，6-二(三氟曱基)-4-环丙基苯基、2,4,6-三曱基苯基和2,6-二甲基-4-乙酰基苯基。在另一个细化的实施方案，本发明包括式IA化合物，其中Ar选自以下基团5-环丙基-8-喹啉基、5-异丙基-8-喹啉基、5-氰基-8-喹啉基、5-环丙基-7-三氟甲基-8-喹啉基、5-乙酰基-8-喹啉基、5-氰基-7-曱氧基-8-喹啉基、5-氰基-7-曱基-8-喹啉基、5-环丙基-7-三氟曱氧基-8-异喹啉基、5-氰基-8-异喹啉基、5-氰基-7-甲氧基-8-异喹啉基、5-氰基-7-曱基-8-异喹啉基、5-环丁基-7-二氟曱基-8-异喹啉基、5,7-二曱基-8-噌啉基、5-环丙基-7-曱基-8-噌啉基和5-(2-氰基乙烯基)-7-甲基-8-噌啉基。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-1其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-2其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-3其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-4的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA4其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-5的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-6的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-7的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-8的化合物:ia-8其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-9的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IA-10的化合物:其中所有取代基如上定义，只是如果Ar为(c),则本发明不包括以下定义的化合物其中V为氰基或CH=CHCN,除非A或D为CZ或CW。在一个细化的实施方案中，本发明提供式IB的化合物，其中Ar为(c)，符合紧接的上一段的排除条件。在一个更为具体细化的实施方案中，本发明提供式IB化合物，其中Ar为其中Ar、V、W和Z如式I中定义。在另一个实施方案中，本发明提供下式IB的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中RP为CN、CI^CHCN或环丙基；其中116和117或者同时为曱基或者同时为曱氧基；并且符合上述式IB的排除条件。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IB-1的化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IB-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar、V、W和Z如式IB中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IB-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar、W和Z如式IB中定义。在另一个细化的实施方案，本发明提供下式IB-4的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>zIB"4其中Ar、V和Z如式IB中定义。在一个更具体的实施方案中，本发明提供以下任一式的化合物IA画l、IA-2、IA-3、IA-4、IA画5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9、IA画IO、IB-1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar为(a)。在又一个更具体的实施方案中，本发明提供以下任一式的化合物IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、1A國6、IA-7、IA-8、IA-9、IA隱IO、IB-1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar为(b)。在又一个更具体的实施方案中，本发明提供以下任一式的化合物IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA画9、IA隱IO、IB-1、IB画2、IB-3和IB-4，其中Ar为(c)。在又一个更具体的实施方案中，本发明提供以下任一式的化合物IA誦1、IA-2、IA画3、IA-4、IA國5、IA画6、IA-7、IA-8、IA匿9、IA-IO、IB隱1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar为(d)。在一个更为具体细化的实施方案中，本发明提供或者包括式IA-7、IA-8、IA-9或IA-10的化合物，其中Ar为4-环丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-甲基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。在另一个更为具体细化的实施方案中，本发明提供或者包括式IA-1、IA-2、IA-3或IA-4的化合物，其中Ar为4-环丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-甲基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。在另一个更为具体细化的实施方案中，本发明提供或者包括式IA-5或式IA-6的化合物，其中Ar为4-环丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-曱基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。合成方法可按照流程1制备7-脱氮-8-氮杂噤呤类型的本发明化合物。流程1化合物(l)，2-巯基-6-羟基-7-脱氮-8-氮杂-嘌呤，可以用本领域技术人员所知的已公布的方法合成。Youssif,S.等，2003,Sw〃.《,Cto.Soc.，24,1429-32;Bontems,R丄等，1990,J.C/z亂33,2174-8;Badger，G.M.,&Rao，R.P.,1965,*就J.C7亂18,1267-71。或者，7-脱氮-8-氮杂嗜呤可以按照流程2合成，其中"PMBC1"是对甲氧基苄基氯。原料用本领域技术人员所知的已公布方法制备。Seek,F.,1999,C/7/m.爿".82,105-124;Taylor,E.,1992,『"ra緣o"48,8089-100;Seela,F.,1986,/fe/v.C组K.69，1602-1613。流程2本发明的8-氮杂-9-脱氮嘌呤可以按照流程3合成。原料的合成参见Lewis,A.F.,&Townsend,L.B.,1982,丄爿w.C/2缀L104,1073-78。流程3本发明的9-脱氮嘌呤可以按照流程4合成。原料的合成参见Kielich,Klaus主编，"SyntheticCommunications"2002,第32巻,笫3797-3802页。本发明的7-脱氮噤呤可以按照流程5的方法制备。原料可以通过2,6-二氨基-l,2-二氢[3H]嘧啶-4-酮与氯乙醛缩合后用三氯氧化磷处理来合成，如实施例1和实施例3所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本发明的噤呤化合物可以按照类似于上述流程的方法，用N、千基-2,6-二氯嘌呤作为原料进行合成。该方法可参见WO2005/028479。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步骤Al:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-氨基-3,7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。65。C下，在90分钟内向2,4-二氨基-6-羟基嘧咬(20.0g，159mmol)和NaOAc(26.0g，317mmol)与水(300ml)的混合物中滴加氯乙醛(22.0ml，50%的水溶液，173mmo1)的水(22ml)溶液。将混合物于65。C再搅拌2小时后，冷却至室温。真空浓缩反应混合物至原有体积的三分之一，于4'C保存16小时。过滤出浅粉色沉淀物，用水冷的水(5ml)洗涤，高真空下干燥16小时。将沉淀物放入Soxhlet萃取器中，与甲醇(200ml)—起回流24小时。浓缩曱醇，得到13.3g(56o/。)2-氨基-3，7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，为浅粉色固体。步骤A2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>4-氯-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-2-基胺。在氩气氛、室温下，在30分钟内向2-氨基-3,7-二氢-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(5.00g，33.3mmo1)、二曱基苯胺(4.22ml，41.0mmol)和千基三乙基氯化铵(15.2g,66.6mmo1)的乙腈(25ml)溶液中滴加POCl3(18.6ml，200mmo1)。使混合物于85°C回流3小时后，冷却至室温。真空浓缩反应物成褐色油状物，向该油状物中加入冰冷的水(10ml)。加入NH4OH水溶液，调节溶液pH至5。用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH:95:5)，得到2.53g(45%)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺，为浅黄色固体。然后，产物用标准技术在W上节化。步骤C:7-节基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基K7H-吡咯并l2，3-d]嘧啶-2-基胺。向密封试管中的2,4,6-三曱基苯酚(161mg,1.16mmol)与l-曱基-2-p比咬酮(pynidone)(2ml)的溶液中，力口入NaH(46mg，1.16mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将孓苄基-4-氯-7H-吡咯并[2^d]嘧啶-2-基胺(100mg，0.39mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。将混合物于150。C加热16小时后，冷却至室温。将反应混合物倒入水水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到107mg(77%)7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺。步骤D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>亚硝'酸^k丁酯7國苄基-2-氟-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-711-吡咯并[2，3-(11嘧咬。在氩气氛、-50°C下，向聚乙烯瓶内的7-节基-4-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-711-吡咯并[2,3-d]嗜啶-2-基胺(105mg，0.29mmol)中加入60%HF的吡咬溶液(12ml)。在5分钟内向所得溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.052ml，0.44mmo1)。使反应物升温至-4(TC,并在此温度下搅拌30分钟。反应混合物用CHC13(100ml)稀释后，倒入装有K2C03(3g)的烧杯中。将水水(50ml)小心地加入到混合物中。分离CHCl3层，用NaHC03水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na^C^干燥并浓缩至干。用硅胶色i普法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到72mg(68%)7-苄基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为浅黄色固体。4-[7-苄基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-7H-吡咯并12,3-dl嘧啶-2-基氨基l-苄腈。向4-氨基苄腈(101mg，0.86mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(34mg,0.86mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将7-苄基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶步骤E:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(62mg,0.Hmmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，倒入冰水，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到64mg(82%)4-[7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈。步骤F:4-[4-(2，4，6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并12，3-dl嘧啶-2-基氨基卜千腈。向4-[7-千基-4-(2,4々-三甲基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,^d]嘧啶-2-基氨基]-苄腈(38mg,0.083mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化铝(55mg，0.42mmo1)。将反应混合物于16(TC搅拌4小时后，冷却至室温。将混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=50:50)，得到15mg(49%)4-[4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈，为黄褐色固体。实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>7-千基-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，3-d]嘧啶-2-基胺。向2，4,6-三曱基苯-l-硫盼(231mg，1.52mmol)的l-甲基-2-p比咬酮(2ml)溶液中加入NaH(58mg,1.52mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将7-苄基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(131mg，0.51mmo1)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液加到混合物中。将混合物于6(TC加热16小时后，冷却至室温。将反应物倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到180mg(94%)7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-基胺。步骤B:7誦千基-2-氟-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶。在氩气氛、-50。C下，向聚乙烯瓶内的7-节基-4-(2,4,6-三曱基-苯硫基)-711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(155mg,0.41mmol)中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分钟内向溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.074ml，0.62mmo1)。使反应物升温至-40。C,并在此温度下搅拌30分钟。反应物用CHC13(100ml)稀释，倒入装有K2C03(3g)的烧杯中。向混合物中小心地加入冰水(50ml)。分离CHCl3层，用NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc^75:25)，得到118mg(77%)7-节基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基陽苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嗜啶，为黄色固体。步骤C:4-f7-千基-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基K7H-吡咯并[2，:5-dj嘧啶-2-基氨基l-苄腈。向4-氨基苄腈(184mg，1.56mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液中加入NaH(62mg，1.56mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将7-千基-2-氟-4-(2，4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(118mg，0.31mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液加到混合物中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到123mg(83%)4-[7-节基-4-(2,4,6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈。步骤D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>4-[4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，:3-dl嘧啶-2-基氨基l-苄腈。向4-[7-千基-4-(2，4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-节腈(103mg,0.21mmol)的1,2-二氯苯(2ml)溶液中加入氯化铝(87mg，0.65mmo1)。将反应混合物于160。C搅拌1.5小时后，冷却至室温。将混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，用Na^S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=50:50),得到28mg(34%)4-[4-(2,4,6-三甲基-苯硫基)-7H-耽咯并[2,3-dj嘧啶-2-基氨基]-苄腈，为黄褐色固体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>4-(2-氨基-7-苄基-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基-苄腈。向装有4-羟基-3，5-二曱基千腈(1.62mg，11.0mmol)的1-曱基-2-吡啶酮(5ml)溶液的密封试管中加入NaH(441mg,ll.Ommol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将7-千基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(950mg，3.67mmol)的l-甲基-2-p比啶酮(5ml)溶液加到混合物中。将混合物于150。C加热16小时后，冷却至室温。将反应物倒入水水中，用EtOAc(2xS0ml)萃取。合并的有机溶液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用NajS04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到U2mg(83%)4-(2-氨基-7-千基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈。步骤D:4-(7-苄基-2-氟-7H-吡咯并2,3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈。在氩气氛、-5(TC下，向装有4-(2-氨基々-千基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈(70mg,0.19mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分钟内向溶液滴加亚硝酸^又丁酯(0.068ml，0.57mmo1)。使反应物升温至-40。C,并在此温度下搅拌30分钟。反应物用CHC13(100ml)稀释，倒入装有K2C03(3g)的烧杯中。向混合物中小心地加入水水(50ml)。分离CHCl3层，用NaHC03水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na^C^干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到36mg(51%)4-(7-苄基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-苄腈。步骤E:4-l7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并12，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3，5-二曱基-千腈。向4-氨基千腈(54mg,0.46mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(lSmg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将4-(7-千基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-苄腈(34mg,0.091mmol)的l-曱基-2-p比啶酮(lml)溶液加到混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na^C^干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc:75:25)，得到28mg(65%)4-[7-节基-2-(4-氰基-苯氨基)-7^吡咯并[2，3-化密啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-千腈。步骤F:4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3，S-二曱基-爷腈。向4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-节腈(28mg，0.060mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化铝(40mg,0.3Ommo1)。将反应混合物于160。C搅拌45分钟后，冷却至室温。将混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=50:50),得到6mg(27%)4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-他咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-千腈，为黄褐色固体。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>步骤A:7-节基-N4-(2,4，6-三甲基-笨基)-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-2，4-二胺。向7-千基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(200mg，0J8mmol)和2,4,6-三甲基苯胺(0.44ml，3.08mmol)与2，2，2-三氟乙醇(4ml)的悬浮液中加入三氟乙酸(0.48ml，6.24mmol)。将所得溶液于IOO'C加热2天后，冷却至室温。使反应物浓缩成褐色油状物，用CH2C12(30ml)稀释。有机溶液用NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na^SC^干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH=95:5),得到251mg(90%)7-千基^4-(2,4,6-三曱基-苯基)-711-吡咯并[2,3-化密啶-2，4-二胺。步骤B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(7-千基-2-氟-711-吡咯并[2，3-(11嘧啶-4-基)-(2，4,6-三甲基-苯基)画胺。在氩气氛、-50。CT,向装有7-苄基^4-(2,4,6-三甲基-苯基)-7&吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(2Slmg，0.70mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡吱溶液(24ml)。在10分钟内向溶液中滴加亚硝酸一又丁酯(0.42ml，3.5mmo1)。使反应物升温至-40。C并在此温度下搅拌30分钟。反应物用CHC13(200ml)稀释，倒入装有K2C03(6g)的烧杯中。向混合物中小心地加入水水(100ml)。分离CHCl3层，用NaHC03水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到56mg(22%)(7-苄基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2，4,6-三甲基-苯基)-胺。步骤C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>4-[7-苄基-4-(2,4，6-三甲基-苯氨基HH-吡咯并12，3-dl嘧啶-2-基氨基l-千腈。向(7-千基-2-氟-7H-吡咯并[2,^d]嘧啶-4-基)-(2,4々-三曱基-苯基)-胺(42mg，0.12mmol)和4-氨基千腈(55mg,0.47mmol)与2,2，2-三氟乙醇(4ml)的悬浮液中加入三氟乙酸(0.0721111，0.94mmo1)。将所得溶液于9(TC加热16小时后，冷却至室温。使反应物浓缩，得到褐色油状物，用CH2C12(30ml)稀释。有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到34mg(64%)4-[7-节基-4-(2，4,6-三曱基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-节腈。步骤D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>4-[4-(2，4，6-三甲基-苯氨基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-2-基氨基-苄腈。向4-[7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氨基HH-吡咯并[2,^d]嘧啶J-基氨基]-苄腈(34mg，0.074mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化铝(50mg，0.37mmo1)。将反应混合物于16(TC搅拌2小时后，冷却至室温。将混合物倒入水水中，用CHC13(2x10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，用Na^S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化((^20:12:丙酮=90:10)，得到5mg(19%)4-[4-(2,4,6-三曱基-苯氨基)陽7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-,腈，为黄褐色固体。4-(2-氨基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，S-二甲基-苄腈。向装有4-羟基-3,5-二曱基千腈(1.62mg，ll.Ommd)的1-甲基-2-吡啶酮(5ml)溶液的密封试管中加入NaH(441mg，ll.Ommol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将7-千基-4-氯-71^-吡咯并[2,3-01]嘧啶-2-基胺(950mg，3.67mmol)的l-曱基-2-他啶酮(5ml)溶液加到混合物中。将混合物于150。C加热16小时后，冷却至室温。将反应物倒入水水中，用EtOAc(2x50ml)萃取。合并的有机溶液用水(SOml)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>盐水(50ml)洗涤，用Na^S04干;t桑并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到1.12mg(83%)4-(2-氨基-7-节基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基-千腈。4-(7-苄基-2-氟-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈。在氩气氛、-5(TC下，向装有4-(2-氨基--苄基JH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-苄腈(70mg,0.19mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分钟内向溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.068ml，0.57mmo1)。使反应物升温至-40。C>并在此温度下搅拌30分钟。然后反应物用CHC13(100ml)稀释，倒入装有K2C03(化)的烧杯中。小心地加入冰水(50ml)。分离CHC13层，用NaHC03水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25)，得到36mg(51%)4-(7-苄基-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈。步骤B:步骤C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>4-[7-苄基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基卜3，5-二甲基-苄腈。向4-氨基千腈(54mg,0.46mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(18mg，0.46mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将4-(7-节基-2-氟-7^吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-苄腈(34mg，0.091mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓縮至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc:75:25)，得到28mg(65%)4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-他咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基卜3,5-二曱基-节腈。步骤D:4-l2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3,5-二甲基一节腈。向4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二甲基-千腈(28mg，0.060mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化铝(40mg,0.30mmo1)。将反应混合物于160。C搅拌45分钟后冷却至室温。将混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谙法純化(己烷:EtOAc=50:50)，得到6mg(27%)4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-苄腈，为黄褐色固体。实施例64-环丙基-2，6-二甲基苯酚。向(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)叔丁基二曱基曱硅烷(668mg，2.12mmol)和四(三苯基膦)合把(122mg，O.llmmol)与THF(20ml)的悬浮液中加入环丙基氯化锌(28.0ml，11.2mmo1)。将混合物于80。C加热24小时后，冷却至室温。使反应物通过Si02短垫以除去催化剂，使溶液浓缩成油状物。所得油状物用EtOAc(100ml)稀释，用盐水(100ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc-90:10)，得到370mg(63%)叔丁基(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)二曱基甲硅烷。向叔丁基(4-环丙基-2，6-二曱基苯氧基)二甲基曱硅烷(320mg,1.16mmol)的THF(10ml)溶液中加入四丁基氟化铵(5.0ml，1M的THF溶液，5.0mmol)和乙酸(0.40ml)溶液。将反应物在室温下搅拌3小时，并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc:85:15)，得到175mg(93%)4-环丙基-2,6-二曱基苯酚，为浅黄色油状物。2-氯-6-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-噤呤。在(TC下，向4-环丙基-2,6-二曱基苯酚(263mg,1.62mmol)的l-曱基-2-败啶酮(3ml)溶液中加入NaH(65mg,1.62mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，将2,6-二氯噪呤(102mg，0.54mmol)的l-曱基-2-p比啶酮(2ml)溶液加到混合物中。将混合物于IO(TC加热16小时后，冷却至室温。将反应物倒入水水中，用CHC13(3x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na^C^干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(MeOH:CHCl3=5:95)，得到114mg(67%)2-氯-6-(4-环丙基-2,6匿二曱基苯氧基)-9H-嘌呤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>4-(6-(4-环丙基-2，6-二甲基苯氧基)-9H-噤呤-2-基氨基)苄腈。向装有2-氯-6-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-嘌呤(28mg，0.088mmo1)和4-氨基苄腈(42mg，0.35mmol)与2,2,2-三氟乙醇(3ml)的悬浮液的密封试管中加入三氟乙酸(0.0S6ml，(U0mmo1)。将所得溶液于卯。C加热3天。使反应物冷却至室温，浓缩至干。用硅胶色i普法纯化(CH2Cl2:丙酮=80:20)，得到7mg(20%)4-(6-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-噪呤-2-基氨基)苄腈，为浅黄色固体。实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>厂NH2，4-二氯-7H-吡咯并l2，3-dj嘧啶。在氩气氛、-l(TC下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嗜啶-2-基胺(500mg，2.97mmol)与1,2-二氯乙烷(40ml)的悬浮液中加入氯化锑(750mg，3.29mmo1)。搅拌5分钟后，将亚硝酸叔丁酯(2.50ml，20.8mmol)加到溶液中。将反应物于-10。C搅拌3小时。反应物用CHC13(100ml)稀释，倒入冰水(50ml)中。分离CHC13层，用盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=50:50),得到239mg(43%)2,4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，为黄褐色固体。2-氯-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-7H-吡咯并l2，3-dj嘧啶。在(TC下，向4-环丙基-2,6-二甲基苯酚(259mg，1.60mmol)的THF(3ml)溶液中加入NaH(64mg，1.60mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.53mmol)的THF(2ml)溶液加到混合物中。将混合物于SO。C加热16小时后，冷却至室温。将反应物倒入水水中，用CHC13(3x20ml)萃取。合并的有机溶液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(己烷:EtOAc=75:25),得到79mg(48%)2-氯-4-(4-环丙基-2,6-二曱基苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为黄褐色固体。FN4-(4-(4-环丙基-2，6-二甲基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-dj嘧啶-2-基氨基)千腈。向装有2-氯-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-711-吡咯并[2,3-d〗嘧咬(75mg，0.24mmol)和4-氨基节腈(113mg，0.96mmol)与2,2,2-三氟乙醇(4ml)的悬浮液的密封试管中加入三氟乙酸(0.1Sml，1.92mmo1)。将所得溶液于9(TC加热3天。反应物用EtOAc(50ml)稀释，用NaHC03(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2S04干燥并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化(0^2(:12:丙酮=90:10),得到15mg(16%)4-(4-(4-环丙基-2,6-二曱基苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苄腈，为黄褐色固体。流程1表示9-脱氮鸟噪呤的合成，该合成从市售的2-氨基-6-曱基嘧啶-4(3//)-酮开始，用硝酸硝化后，硝化产物用W,W-二曱基曱酰胺缩二叔丁醇(DMF-DMA)处理，得到相应的2-(二曱氨基)亚甲基亚胺基衍生物。然后用千基溴处理后，苄化得到3-千基-2-[(二甲氨基)亚甲基亚胺基]-5-硝基-6-甲基嘧啶-4-酮，用DMF-DMA转化为千化-实施例8流程11.3MNaOH2.Pd/C,NH4C02H2,6-双二曱氨基亚曱基衍生物。用连二亚硫酸钠进行还原性环化后，用3MNaOH脱去保护，用Pd/C和NH4C02H脱去千基，得到9-脱氮鸟嘌呤。流程2NC流程2表示提供各种取代9-脱氮嘌呤的3个不同的途径。其它产物通过类似方法合成，本领域技术人员可以根据上述反应顺序制备。本领域技术人员应当理解，某些情况下保护基可能是必需的。合成流程可概述如下。使9-脱氮鸟嘌呤苄化后再用P0C13氯化，得到氯化9-脱氮嘌呤产物。这个氯化中间体或者可与R2(途径l)偶合后，再用亚硝酸叔丁酯重氮化；用F置换；与R3偶合，脱去苄基，得到产物；或者可经过途径2，即在氯化锑存在下，用亚硝酸叔丁酯重氮化后，与R2和R3偶合，再脱去千基得到终产物。或者，途径3提供的是使二氯-9-脱氮噪呤脱去节基后，再分别与R2和R3偶合，得到不同的取代9-脱氮。票呤。在(TC下，向2-氨基-6-曱基嘧咬-4(3Z/)-酮(50g，0.4mol)的250mlH2S04混合物中用加料漏斗加入40mlHN03。室温下搅拌3小时后，将反应混合物慢慢倒入3.6L乙醚中，搅拌15分钟。轻轻倒出乙醚溶液后，将l.OL乙酸乙酯加到固体中，搅拌10小时。该固体(S4.8g,收率81%)经过滤，无需任何进一步的纯化便可用于下一步骤。(E)-iV，7V-二甲基-^，-(4-甲基-5-硝基-6-氧代-l，6-二氢嘧咬陽2-基)曱脒(formimidamide)向2-氨基-6-曱基-5-硝基嘧啶-4(3/7)-酮(54.8g，0.32mol)与CH2C12(461ml)的悬浮液中加入DMF-缩二叔丁醇(103.1ml，0.77mol)，室温下搅拌1.5小时。反应混合物经过滤，用CH2Cl2洗涤，无需进一步纯化便可用于下一步骤(31.9g,收率44%)。(E)-7V'(l-苄基-4-甲基-5-硝基-6-氧代-l，6-二氢嘧啶-2-基)-iV，A^二甲基甲脒向(E)-MW-二曱基-^'-(4-甲基-5-硝基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)甲脒(53.4g,0.24mmol)与DMF(690ml)的悬浮液中加入DBU(44.6ml,2-氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4C^)-酮0.30mol)和千基溴(44.4ml，0.29mol),室温下搅拌1小时。过量的DBU用HC1中和，真空浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷中，用2MHC1和水萃取两次后，经Na2S04干燥并浓缩。用乙醇研磨，得到结晶产物，结晶产物用乙醇洗涤，得到产物(64.7g，收率86%),无需进一步纯化便可用于下一步骤。(E)-7V'-(l-节基-4-((E)-2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基-6-氧代-l，6-二氢嘧向(E)-W'-(l-千基-4-曱基-5-硝基-6-氧代-l,6-二氢嘧啶-2-基)-MA^二甲基甲脒(64.7g，0.2mol)的DMF(254ml)溶液中加入DMF-缩二a又丁醇(54.5ml，0.41mol)。将反应混合物于65。C搅拌3小时后，冷却，减压下除去溶剂。残余物用乙醇研磨，经真空过滤收集固体(69.2g,91%)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。(￡)-^'-(3-爷基-4-氧代-4，5-二氢-3好-吡咯并13，2-(/]嘧啶-2-基)-向(E)-W'-(l-千基-4-((E)-2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基-6-氧代-l,6-二氢嘧啶-2-基)-W-二曱基曱脒(43.0g，0.12mol)与THF(151ml)的混合物中加入Na2S204饱和水溶液，室温下搅拌过夜。反应完成时，固体经过滤，用THF洗涤，得到产物(21.2g,收率62%)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。咬-2-基)-AUV-二甲基甲脒A^V-二甲基甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-氨基-3-苄基-3好-吡咯并|3，2-司嘧啶-4(5^)-酮向(￡)-7\^(3-千基-4-氧代-4,5-二氬-^/-吡咯并[3,2-￡/]嘧啶-2-基)-W-二曱基曱脒(21.2g,0.07mol)与MeOH(382ml)的混合物中加入3MNaOH(276ml)，于100。C加热5小时。反应完成后，使反应混合物冷却至0°C。固体经过滤(15.8g，91%),无需进一步纯化便可用于下一步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向2-氨基-3-千基-3//-吡咯并[3,2-，密啶-4(5//)-酮(1(^,O.CMmol)与MeOH(334ml)的混合物中加入10%Pd/C(2g)和曱酸铵(13.2g,0.21mmo1)，于75。C加热4小时。反应完成后，使反应混合物冷却，并用热的1:1DMF/MeOH使之通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩，得到产物(6.2g，99%，灰白色固体)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-氨基-5-苄基-377-吡咯并|3，2-《嘧咬-4(5^)-酮向2-氨基-3//-吡咯并[3,2-^嘧啶-4(5//)-酮(336.711^，2.0mmol)与CH2C12(14.3ml)的悬浮液中加入千基溴(0.26ml，2.2mmol)和TBABr(644mg,2.0mmo1)。使反应混合物冷却至0'C，向其中加入50。/oNaOH(1.7ml)。将所得混合物搅拌2小时，同时使温度从0。C上升至室温。然后加入水，溶液用CHC13洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S042-氨基-3iy-刊'比咯并[3,2-rf]嘧咬-4(5i/)-酮干燥，过滤并真空浓缩。用柱色谱法纯化(用(3112(:12/丙酮(5:1-1:1)洗脱)，得到产物(423mg，82%,黄褐色固体)。将2-氨基-5-苄基-3//-吡咯并[3,2-《嘧啶-4(5用-酮(1.^，7.4mmo1)和P0C13(7ml,74mmol)的混合物于116。C加热3小时。反应完成时，将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。用柱色i普法纯化(用CH2C12/丙酮(3:1)洗脱)，得到产物(490mg，40%,白色固体)。5-千基-4-(莱氧基)-5仔-吡咯并3，2-《嘧啶-2-胺向NaH(56mg,2.33mmol)与无水NMP(2ml)的搅拌悬浮液中加入2，4,6-三曱基苯酚(317mg，2.33mmo1)。在氩气氛下，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加到5-苄基-4-氯-5//-吡咯并[3，2-《嘧咬一2-胺(200mg,0.78mmol)的无水NMP(1.5ml)溶液中，将所得溶液于90。C加热16小时。反应完成后，反应混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、2。/。NaOH和盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色谙法纯化(用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱)，得到产物(140mg，50%，白色固体)。5-千基-4-氯-5/7-吡咯并[3，2-rf]嘧咬-2-胺5-千基-2-氟-4-(莱氧基)-577-吡咯并3，2-flfl嘧啶使5-苄基-4-(莱氧基)-5//-吡咯并[3，2-^]嘧啶-2-胺(139.911^，0.39mmol)的吡咬(1.6ml)溶液冷却至-5(TC，滴加入HF-吡啶(8ml)和亚硝基叔丁酯(0.19ml，1.56mmo1)。将反应混合物于50。C至-30。C搅拌1.5小时。反应完成时，将反应混合物倒入K2C03(5g)中，慢慢加入水，用CHCl3洗涤三次。合并的有才几层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱)，得到产物(U6mg,82%，白色固体)。4-(5-千基-4-(莱氧基)-5/f-吡咯并p，2-flf]嘧啶-:Z-基絲)苄腈在氩气氛、室温下，向NaH(63.8mg，2.66mmol)与无水NMP(1.5ml)的搅拌悬浮液中加入4-氨基千腈(188mg，2.66mmo1)，并搅拌30分钟。将反应混合物加到5-千基-2-氟-4-(茱氧基)-5//-吡咯并[3,2-^]嘧咬(115mg,0.32mmol)的无水NMP(1.7ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤三次。合并的有机层用水、NH4C1、水(两次)和盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色i瞽法纯化(用1%MeOH.CH2Cl2洗脱)，得到产物(120mg,80%，黄褐色固体)。7、根据权利要求5所述的视频桌面多媒体信息播放方法，其特征在于上述步骤(2)中还包括可通过多媒体信息播放处理装置设置所有多媒体信息对播放的用户的限定条件，该条件主要包括使用用户的所在省份、所在i成市、年龄段、年收入、性别等。8、根据权利要求5所述的视频桌面多媒体信息播放方法，其特征在于上述步骤(3)中客户端服务程序的运行包括以下步骤(31)、客户端服务程序开始加载程序运行环境，并判断其是否存在，如果不存在则自动退出程序；(32)、客户端服务程序开始判断是否联网及网络是否畅通，并判断程序环境文件是否存在，如果没有联网、网络不畅通、程序环境配置文件不存在则自动退出程序；否则(33)、连接到信息伺服系统；(34)、验证当前使用用户的身份及合法性；(35)、客户端服务程序判断网络是否畅通及配置文件是否存在，如果不畅通不存在，则自动退出程序；否则(36)、客户端服务程序从信息伺服系统中读取配置文件并判断是否有需要更新或下载的信息，如果配置文件中设置无需更新，则自动退出程序；否则(37)、客户端服务程序将自动下载信息文件到终存储装置的某一目录下；(38)、客户端服务程序通过调用当前操作系统的应用程序编程接口(API)将消息文件覆盖当前计算机、手机、PDA、数字电视等桌面；得到产物(342mg,60%,浅黄色固体)。4-(5-苄基-2-氟-5i7-吡咯并3，2-^l嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苄腈使4-(2-氨基-5-千基-5//-吡咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基节腈(319.4mg,0.87mmol)的吡咬(3ml)溶液冷却至-50。C，滴加HF"比咬(15ml)和亚硝酸叔丁酯(0.42ml，3.46mmo1)。将反应混合物于-50。C至-20。C搅拌1.5小时。反应完成时，将混合物倒入K2C03(8g)中，用水稀释，用CHCl3洗涤三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(2:1-1:1)洗脱)，同样产物(314mg，97%)为浅黄色固体。4-(5-节基-2-(4-氰基苯氨基)-5好-吡咯并[3，2-《嘧咬-4-基氧基)-在氩气氛、室温下，向NaH(101mg,4.21mmol)与无水NMP(4ml)的搅拌悬浮液中加入4-氨基苄腈(M9mg,2.53mmol)，并搅拌30分钟。将反应混合物加到4-(5-苄基-2-氟-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(314mg,0.84mmol)的无水NMP(4.4ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤三次。合并的有机层用水、NH4C1、水(两次)、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(用l%MeOH:CH2Cl23,5-二甲基苄腈洗脱)，得到产物(320mg，80%，黄褐色固体)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>4-(2-(4-氰基苯氨基)-5好-吡咯并3，2-rf]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基节腈向4-(5-节基-2-(4-氰基苯氨基)-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基卡腈(240mg，0.51mmol)与1,2-二氯苯(20ml)的悬浮液中加入A1C13(681mg,5.1mmo1)。4年反应混合物于160。C加热1.5小时，在此期间反应混合物变黑变均匀。反应完成时，使反应混合物冷却，用NH4C1洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(2.5:1)洗脱)，得到产物(51mg，26%，粉红色固体)。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>5-苄基-4-(莱硫基)-5W-吡咯并l3，2-rf]嘧啶-2-胺在氩气氛、室温下，向NaH(48mg,2mmol)与无水NMP(2ml)的搅拌悬浮液中加入2,4,6-三甲基-苯-l-硫朌(191mg，1,2mmo1)，并搅拌混合物30分钟。然后将反应混合物加到5-苄基-4-氯-5//-吡咯并[3,2-^嘧咬-2-胺(103mg,0.4mmol)的无水NMP(2.5ml)溶液中，于60。C加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、2。/。NaOH和盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色谱法純化(用己烷/乙酸乙酯(2:l-l:3)洗脱),得到产物(131mg，88%，浅黄色固体)。5-苄基-2-氟-4-(莱硫基)-5好-吡咯并13，2-rf]嘧啶使5-苄基-4匿(莱硫基)隱5//-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-胺(131mg，0.35mmol)的吡啶(1.6ml)溶液冷却至-50。C，滴加HF-p比啶(8ml)和亚硝酸叔丁酯(0.17ml，1.4mmo1)。将反应混合物于-5(TC至-40。C搅拌1.5小时。反应完成时，将反应物倒入K2C03(5g)t,慢慢加入水，用CHC13洗涤三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na^S04),过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(5:1-1:1)洗脱)，得到产物(94mg，71%，灰白色固体)。4-(5-千基-4-(莱硫基)-5好-吡咯并l3，2-司嘧啶-2-基^J^)苄腈在氩气氛、室温下，向NaH(30mg，1.25mmol)与无水NMP(1.5ml)的搅拌悬浮液中加入4-氨基苄腈(87.4mg，0.74mmo1),并搅拌30分钟。将反应混合物加到5-苄基-2-氟-4-(茱硫基)-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(93mg，0.25mmol)的无水NMP(lml)溶液中，在室温下搅拌2小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤三次。合并的有机层用水、NH4C1、水(两次)、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用己烷乙酸乙酯(1.5:1)洗脱)，得到产物(12.6mg，11%,黄褐色固体)。4-(4-(莱硫基)-5乐吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基氨基)苄腈向4-(5-节基-4-(莱硫基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)千腈(9,2mg,0.03mmol)与1,2-二氯苯(lml)的悬浮液中加入A1C13(26mg,0.3mmo1)。将反应混合物于160。C加热1.5小时，反应混合物变黑变均匀。反应完成时，使反应混合物冷却，用NH4C1洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(2.5:1)洗脱)，得到产物(7.7mg，20%,粉红色固体)。实施例11使5-苄基-4-氯-5/7-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-胺(641mg，2.5mmol)与1,2-二氯乙烷(35ml)的悬浮液冷却至-l(TC,加入SbCl3(850rag，3.7mmo1)。将反应混合物搅拌5分钟。滴加亚硝酸叔丁酯(2.1ml，17.4mmo1)，在5小时内，使搅拌的混合物从-10。C升温至室温。反应完成时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na^S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色语法纯化(用己烷:乙酸乙酯(9:1-1:1)洗脱)，得到产物(528mg,77%，灰白色固体)。5-千基-2，4-二氯-57/-吡咯并[3，2-司嘧啶2，4-二氯-5好-吡咯并[3，2-司嘧咬向5-节基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(17711^，0.64mmol)与1,2-二氯苯(20ml)的悬浮液中加入A1C13(852mg，6.4mmo1)。将反应混合物于16(TC加热1.5小时，在此期间反应混合物变黑变均匀。反应完成时，使反应混合物冷却，加入CHC13，用NH4C1洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。加入己烷，滤出产物(100mg,80%,紫色固体)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。2-氯-4-(4-环丙基-2，6-二甲基苯氧基)-5仏吡咯并3，2-rfl嘧啶在氩气氛、室温下，向NaH(25mg,0.64mmol)与无水NMP(1.5ml)的搅拌悬浮液中加入4-环丙基-2,6-二曱基苯酚(103mg，0.64mmo1)，并将溶解混合物搅拌30分钟。将反应混合物加到2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-^]嘧咬(120mg，0.64mmol)的无水NMP(1.7ml)溶液中，于90°C加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(4:l-2:l)洗脱)，得到产物(20.2mg，8%,浅黄色固体)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-(4-(4-环丙基-2，6-二甲基苯氧基)-5好-吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基氨基)千腈向密封试管中装入2-氯-4-(4-环丙基-2,6-二曱基苯氧基)-5//-吡咯并[3,2-oTI嗜淀(20mg，0.064mmo1)、4-氨基千腈(31mg,0.26mmol)、TFE(0.21ml)和TFA(0.04ml,0.51mmol)。将反应混合物于90。C搅拌16小时。反应完成时，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03、盐水洗涤，经NaaS04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用5%丙酮/0"12(312洗脱)，得到产物(10.5mg，45%，浅黄色固体)。实施例122-氯-4-(莱氧基)-5-甲基-5好-吡咯并[3，2-(/1嘧啶在氩气氛、室温下，向NaH(8.9mg，0.22mmol)与无水NMP(1.Oml)的搅拌悬浮液中加入2,4,6-三曱基苯酚(30.2mg，0.22mmo1)，并搅拌30分钟。将反应混合物加到2,4-二氯-5-甲基-5//-吡咯并[3,2-，密啶(44.6mg，0.22mmol)的无水NMP(l.Oml)溶液中，于卯。C加热16小时。反应完成后，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色镨法纯化(用己烷/乙酸乙酯(5:l-2:l洗脱))，得到产物(52.7mg,80%，浅黄色固体)。4-(4-(莱氧基)-5-甲基-S仏吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基M)苯腈向密封试管中加入2-氯-4-(来氧基)-5-甲基-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶(52.7mg，0.18mmo1)、4-氨基千腈(83mg,0.70mmol)、TFE(l.Oml)和TFA(O.llml,1.44mmo1)。将反应混合物于9(TC搅拌48小时。反应完成时，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用己烷乙酸乙酯(5:1-2:1)洗脱),得到产物(65.7mg，95%,浅黄色固体)。4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-rf]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苄腈在氩气氛、室温下，向NaH(42.1mg,1.05mmol)与无水NMP(2.5ml)的搅拌溶液中加入4-羟基-3,5-二曱基千腈(154.7mg，1.05mmo1)，并搅拌30分钟。将反应混合物加到2,4-二氯-5-甲基-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(211.3mg，1.05mmol)的无水NMP(2.7ml)溶液中,于160。C加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色i普法纯化(用己烷/乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脱)，得到产物(294mg，85%,浅黄色固体)。4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-甲基-5好-吡咯并|3，2-^嘧啶-4-基氧基)-向密封试管中加入4-(2-氯-5-甲基=5//=吡咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(294mg，0.94mmo1)、4-氨基苄腈(455mg,3.77mmol)、TFE(3.1ml)和TFA(0.58ml,7.52mmol)。将反应混合物于90。C搅拌48小时。反应完成时，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(4:1-1:2)洗脱)，得到产物(133mg，40%,灰白色固体)。实施例13在氩气氛、室温下，向NaH(31mg，0.78mmol)与无水NMP(2ml)的搅拌溶液中加入l-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)乙酮(127mg,0.78mmo1),并搅拌30分钟。将反应混合物加到5-节基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-J]嘧啶(216mg，0.78mmol)的无水NMP(2.4ml)溶液中，于3，5-二甲基苄腈1-(4-(5-千基-2-氯-5好-吡咯并[3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苯基)乙酮16(TC加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水、2%NaOH、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(4:l-2:l)洗脱)，得到产物(lllmg,35%，浅黄色固体)。向密封试管中加入1-(4-(5-苄基-2-氯-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基苯基)乙酮(lllmg,0.27mmo1)、4-氨基苄腈(129mg，l.lmmol)、TFE(1.7ml)和TFA(0.2ml,2.16mmol)。将反应混合物于90。C搅拌16小时。反应完成时，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03和盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷:乙酸乙酯(9:1-100。/。EtOAc)洗脱)，得到产物(68mg，51%,灰白色固体)。4-(4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-5好-吡咯并13，2-司嘧咬-2-基氨基)苄腈向4-(4-(4-乙酰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-千基-5//-吡咯并[3，2-，密啶-2-基氨基)苄腈(65mg,0.13mmol)与1,2-二氯苯(5.3ml)的悬浮液加4-(4-(4-乙酰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-苄基-5#-吡咯并3，2-</]嘧啶-2-基氨基)苄腈AA1C13(178mg，1.3隨o1)。将反应混合物于160。C加热1.5小时，之后反应混合物变黑变均匀。反应完成时，使反应混合物冷却，加入CHC13，混合物用NH4C1洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脱)，得到产物(41mg，77%，褐色固体)。实施例141-(4-(5-爷基-2-5好-吡咯并13，2-州嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲胺在氩气氛、室温下，向NaH(80.4mg，l.Ommol)与无水NMP(3ml)的搅拌溶液中加入4-((二甲氨基)曱基)-2，6-二甲基苯酚(216.4mg，l.Ommol)，并搅拌混合物30分钟。将反应混合物加到5_千基-2，4-二氯-5H-吡咯并[3,2-af]嘧啶(216mg，0.78mmol)的无水NMP(2.6ml)溶液中，于120。C加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用MeOH/CH2Cl2(10%-30%)洗脱)，得到产物(71mg，17%，黄褐色固体)。4-(5-节基-4-(4-((二甲氨基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-5仔-吡咯并向密封试管中加入1-(4-(5-节基-2-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基苯基)-W-二曱基甲胺(70.7mg,0.17mmo1)、4-氨基千腈(78.9mg,0.67mmo1)、TFE(1.lml)和TFA(0.1ml,1.3mmo1)。将反应混合物于9(TC搅拌16小时。反应完成时，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03溶液和盐水洗涤，经Na2SC^干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色i普法纯化(用MeOH/CH2Cl2(20。/。-40。/。)洗脱)，得到产物(17mg,20%，黄褐色固体)。4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)苄腈按照实施例13所述的相同方法脱去苄基。5-爷基-2-氯-4-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-5好-吡咯并[3,2-司嘧啶在氩气氛、室温下，向NaH(61.9mg,2.6mmol)与无水NMP(4.7ml)的搅拌溶液中加入2,6-二曱基-4-硝基苯酚("S.9mg,1.:55mmo1),并搅拌30分钟。将反应混合物加到5-苄基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-《13，2-司嘧啶-2-基氨基)千腈实施例15嘧啶(431mg,1.55mmol)的无水NMP(4ml)溶液中，于90。C加热16小时。反应完成后，所得混合物用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷:乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脱)，得到产物(598mg，94%,白色固体)。4-(5-节基-4-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-5好-吡咯并[3,2-rf]嘧淀-2-基氨基)苄腈向密封试管中加入5-苄基-2-氯-4-(2,6-二曱基-4-硝基苯氧基>5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(598mg，1.46mmo1)、4-氨基苄腈(691mg,5.85mmo1)、TFE(9.1ml)和TFA(1.97ml，11.7mmo1)。将反应混合物于90。C搅拌16小时。反应完成时，使所得混合物冷却，用水稀释，用EtOAc洗涤。合并的有机层用NaHC03、盐水洗涤，经Na^C^干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷:乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脱)，得到产物(442mg,60%)。实施例164-(4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-7-氯-5//-吡咯并3,2-(/|嘧啶-2-基氨基)节腈向4-(4-(4-乙酰基-2,6-二曱基苯氧基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)苄腈(13mg，0.03mmol)的CH2C12(lml)溶液中加入NCS(4.4mg，0.03mmo1)，使混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱)，得到产物(4.2mg，30%)。实施例174-(7-氯-4-(莱硫基)-5仏吡咯并|3，2-《嘧啶-2-基氨基)苄腈向4-(4-(莱硫基)-5/7-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-基氨基)苄腈(10mg，0.02mmol)的CH2C12(5ml)溶液中加入NCS(2.8mg，0.02mmo1)，将溶解混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脱)，得到产物(8.8mg,88%)。实施例184-(7-溴-4-(莱硫基)-5好-吡咯并|3，2-闭嘧咬-2-基氨基)苄腈向4-(4-(莱硫基)-5//-吡咯并[3,2-，密啶-2-基氨基)苄腈(22.711^,0.06mmol)的CH2C12(10ml)溶液中加入NBS(10.5mg，0.06mmol)，使所得混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用反相HPLC纯化，得到产物(6.4mg，23%,白色固体)。实施例194-(7-氯-4-(莱氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-rf]嘧咬-2-基氨基)苯腈向4-(4-(莱氧基)-5-曱基-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)苄腈(17.3mg,0.05mmol)的CH2C12(5ml)溶液中加入NCS(6.03mg，0.05mmo1),使所得混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脱)，得到产物(3.4mg，6%，灰白色固体)。实施例204-(7-氯-2-(4-氰基苯#^_)-5-曱基-5H-吡咯并3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苄腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-曱基-5//-败咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(21.5mg，0.06mmol)的CH2C12(3ml)溶液中加入NCS(7.3mg,0.06mmol),使所得混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷乙酸乙酯(3:1)洗脱)，得到产物(13.2mg,56%,浅黄色固体)。实施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>4-(7-溴-2-(4-氰基苯氨基)-5-甲基-5及-吡咯并[3，2-^1嘧咬-4-基氧基)-3，5-二甲基苄腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-曱基-5/^比咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(58mg，0.15mmol)的CH2C12(8ml)溶液中加入NBS(29mg,0.16mmo1),使所得混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷乙酸乙酯(2:1)洗脱)，得到产物(40mg,57%,黄色固体)。实施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>4-(7-氯-2-(4-氰基苯絲)-5仏吡咯并|3，2-^嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基节腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3>二甲基千腈(28.1mg,0.07mmol)的CH2C12(4ml)溶液中加入NCS(9.9mg，0.07mmo1)，使所得混合物回流16小时。反应完成后，浓缩溶剂，用制备型TLC纯化(用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱)，得到产物(20mg,65%,粉红色固体)。生物活性抑制HIV-1反转录酶应用高流量基于细胞的测定法，采用表达萤火虫萤光素酶作为报道基因的HIV-1和假型疱渗性口腔炎病毒包膜糖蛋白(VSV-G)，对针对人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)有抑制活性的多种化合物进行筛选。实验方法大体可参见Connor等，Jowma/o/P7ra/ogy(1996),70:5306-5311(Characterizationofthefunctionalpropertiesofenvgenesfromlong-termsurvivorsofhumanimmunodeficiencyvirustype1infection(得自人免疫缺陷病毒1型感染长期存活者env基因功能性质的表征))和Popik等，Jowma/o/Wra/ogy(2002),76:4709-4722(Humanimmunodeficiencyvimstype1useslipidraft-co-localizedCD4andchemokinereceptorsforproductiveentryintoCD4+Tcells(人免疫缺陷病毒1型利用脂膜筏共定位CD4和趋化因子受体生产性进入CD4+T细胞》。特别应当了解的是，病毒在RT基因中含有两个引入的突变(K103N和Y181C,由PCR诱变产生)，这使病毒对现有的非核苷HIV-1药物具有高度耐药性。通过编码VSV-G的质粒DNA与载体pNL4-3Env(-)Luc(+)共转染到293T细胞来产生病毒母液。转染后64小时，通过离心收集含病毒培养基，冷冻保存于-80'C。在384孔微量滴定板格式中，在筛选化合物存在下，HeLa细胞用VSV-G假型病毒感染。最初感染后48小时，将裂解緩冲液和萤光素酶测定试剂(Promega)加到细胞中，用LJL发光计读取所产生的发光，确定萤光素酶活性。由于萤光素酶基因携带在病毒基因组中，其表达水平直接反映出化合物存在下的病毒复制水平。为了评价化合物针对野生型HIV-1的活性，通过分离表达萤光素酶(处于HIV-1启动子(长末端重复序列，即LTR)控制之下)的稳定细胞系，对表达高水平CD4和CCR5的HeLa-JC53细胞系进行了改良(参见例如Platt等，Jow"a/o/P7ra/ogy(1998),72:2855-2864:EffectofCCR5andCD4cellsurfaceconcentrationsoninfectionbymacrophagetropicisolatesofhumanimmunodeficiencyvimstype1(CCR5和CD4细胞表面浓度对人免疫缺陷病毒1型的亲巨噬细胞分离抹感染的作用》。该细胞系被HIV-1感染刺激了萤光素酶自HIV-1启动子开始的转录，荄光素酶基因表达水平与病毒复制水平成正比(Harrington等，Jo腦a/q/"PW，她Ao6fe(2000),88:川-115:DirectdetectionofinfectionofHIV-1inbloodusingacentrifugation-indicatorcellassay(用离心一指示剂细胞测定法直接检测血液中HIV-1的感染)；Roos等，F/ra/ogy(2000),273:307-315:LuSIVcells:areportercelllineforthedetectionandquantitationofasinglecycleofHIVandSIVimplication(LuSIV细胞用于检测和定量测定单次循环的HIV和SIV复制的报道细胞系)。病毒感染、待测化合物和萤光素酶活性测定的方法与用于VSV-G假型HIV-1的相同。采用两种方法来评价HIV-1病毒测定中所发现的阳性化合物的细胞毒性。第一种方法利用另一种改良的HeLa-JC53细胞系，该细胞系組成性表达高水平的萤光素酶而无需病毒感染。这些细胞内萤克素酶表达的水平^作化合物存在下细胞复制的指标。待测化合物和萤光素酶活性测定的方法与病毒感染试验的相同。另一种毒性测定法利用HeLe-JC53细胞和市售的MTS测定试剂盒(Promega),该试剂盒可测定细胞的线粒体功能。结果结果用EC50(nM)和IC50(nM)表示，见表A。该表中，A表示<10，B表示介于10和100之间，C表示>100，ND是未测定。值得注意的是，本发明的许多化合物在10nM以下时对野生型(WT)和抗性突变体都具有活性。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>提出的化合物和设计的实例除了上述实例外，本发明还提供或者包括许多化合物，这些化合物的实例参见下表。表l.提出的式IA-1化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表2.提出的式IA-2化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>表3.提出的式IA-3化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>表4.提出的式IA-4化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>140.o,o'-二曱氧基-对氰基-苯基FF苄基141.o，o'-二甲基-对氰基-苯基S02NH2FH142.o,o'-二曱基-对氰基-苯基S02NH2F苄基143.o，o'-二曱基-对氰基-苯基FFH144.o，o'-二甲基-对氰基-苯基FF节基145.4-环丙基苯基CNCH3H146.4-环丙基苯基CNCH3苄基147.4-环丙基苯基CNH苄基148.2,4，6-三甲基苯基CNHH149.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNCH3H150.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNCH3苄基151.2,4,6-三曱基苯基CH=CHCNH苄基152.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNHH153.2,4,6-三曱基苯基CNFH154.2,4,6-三曱基苯基CNF苄基155.2，4，6-三甲基苯基CH=CHCNFH156.2,4,6-三曱基苯基CH=CHCNF苄基157.2,4,6-三曱基苯基S02NH2CH3H158.2,4,6-三甲基苯基S02NH2CH3苄基159.2,4,6-三曱基笨基S02NH2H苄基160.2，4,6-三曱基苯基S。2NH2HH161.2,4,6-三曱基苯基FCH3H162.2,4，6-三甲基苯基FCH3苄基163.2,4,6-三甲基苯基FH苄基164.2,4,6-三甲基苯基FHH165.2,4,6-三曱基苯基S02NH2FH166.2，4,6-三曱基苯基S02NH2F苄基167.4-环丙基苯基FFH168.4-环丙基苯基FF苄基169.2,4,6-三甲基苯基CNCH3H170.2,4,6-三甲基苯基CNCH3千基171.2,4,6-三曱基苯基CNH苄基<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>下面是其它提出和设计的实例，它们仅是本发明代表性而非穷尽性的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>权利要求1.一种下式化合物其中虚线表示A与B之间或者B与D之间的双键，其中T′为O或S；A为-N＝、NZ或＝CZ；B为＝CH或＝N-；D为＝CW或＝N-或NW，前提条件是A和D中的至少一个为-N＝或NZ或NW，再一个前提条件是，如果A和D同时为氮，则B为CH；Z为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基或苄基，其中苄基中的苯基部分任选被甲基或甲氧基取代，前提条件是如果A为NZ，则Z不为F或Cl；Z为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基或苄基，所述苄基中的苯基部分任选被一个或两个独立选自甲基和甲氧基的基团取代，前提条件是如果A为NZ，则Z既不为F又不为Cl；W为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基甲基、CH2CH2CN、CH＝CHCN或苄基，所述苄基中的苯基部分任选被一个或两个独立选自甲基和甲氧基的基团取代，前提条件是如果D为NW，则W既不为F也不为Cl；V为F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C＝CCH3或CH＝CHCN；Ar为下列的(a)、(b)、(c)和(d)之一其中(a)中的虚线表示任选的双键；其中RP为Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、C3-C6环烷基、CH＝CHCN、乙酰基或NH-C1-C6烷基，所述烷基和环烷基任选被甲基、甲氧基、卤素或氰基取代；R4、R5和R6独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3，或者R6和RP在相邻环原子上，与它们所连接的环原子一起，形成额外的5元稠环；Q和Q′独立地为N或CH；R7为Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；R8-R11独立地为H或CH3，前提条件是，如果Ar为(c)，且A、B、D环为咪唑，则RP和V不同时为CH3、CN和CH＝CHCN之一。2.权利要求1的化合物，其中Ar为(a)或(c)。3.权利要求2的化合物，其中W为H或者在2-位上。4.权利要求3的化合物，其中Ar选自4-环丙基苯基、4-环丙基甲基苯基、4-溴苯基、2-氯-4-涣苯基、4-溴-l-萘基、4-环丙基-l-萘基、2,6-二曱基-4-氰基苯基、2,6-二曱氧基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2,6-二甲氧基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-曱基-4-环丙基苯基、2，6-二曱基-4-环丙基苯基、2,6-二(三氟曱基)-4-环丙基苯基、2,4,6-三曱基苯基和2,6-二甲基-4-乙酰基苯基。5.权利要求1的化合物，它为下式IA-1的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.权利要求1的化合物，它为下式IA-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.权利要求l的化合物，它为下式IA-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.权利要求1的化合物，它为下式IA-4的化合物:9.权利要求5-8中任一项的化合物，其中Ar为4-环丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-曱基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。10.权利要求9的化合物，其中V为CN，而且其中W和Z独立地为H、曱基、卤素或苄基。11.权利要求3的化合物，所述化合物是选自下列两种结构的化合物12.权利要求11的化合物，其中V为CN或CH=CHCN,R6为2-曱基、2-曱氧基或2-氯，W为H、6-曱基或6-曱氧基。13.权利要求12的化合物，其中RP为CN、环丙基、甲基、Br、ci、chk:hcn或乙耽基。14.权利要求13的化合物，选自1)结构IA-la的化合物，其中V为CN,W为H、曱基、乙基或千基，Z为H、氯、溴、甲基或乙基；和2)结构IA-2a的化合物，其中V为CN，W为H、氯、溴、曱基或乙基，Z为H、曱基、乙基或苄基。15.—种下式IB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中虚线表示A与B之间或者B与D之间的双键，其中A为-N『NZ或CZ;B为CH或-N-;d为cw或二n-或nw，前提条件是a和d中的至少一个为-N=或NZ或NW，再一个前提条件是如果A和D同时为氮，则B为CH;Z为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基或节基，所述节基中的苯基部分任选被曱基或曱氧基取代，前提条件是如果A为NZ,则Z既不为F也不为Cl;W为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基曱基、CH2CH2CN、CH=CHCN或千基，所述千基中的苯基部分任选被甲基或曱氧基取代，前提条件是如果D为NW，则W既不为F也不为Cl;V为F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、C三CCH3或CH二CHCN，Ar为下列的(a)、(b)和(d)之一其中RP为Cl、Br、I、CN、曱基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、CVC6环烷基、CH=CHCN、乙酰基或NH-C,-C6烷基，所述烷基和环烷基任选被甲基、曱氧基、卣素或氰基取代；R4、115和R6独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NHs和NHCH3;Q和Q'独立地为N或CH;R7为Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基或环丁基；R、R11独立地为H或CH3。16.权利要求14的化合物，它为下式IB-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中虚线表示A与B之间或者B与D之间的双键；其中A为-N、NZ或CZ;B为CH或-N-;D为CW或N-或NW;Z为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基或千基，所述节基中的苯基部分任选被曱基或曱氧基取代，前提条件是如果A为NZ,则Z既不为F也不为Cl;W为H、F、Cl、Br、曱基、乙基、环丙基、烯丙基、CH2CF3、CH2CN、CH2CH2CN、CH=CHCN或千基，所述千基中的苯基部分任选被甲基或甲氧基取代，前提条件是如果D为NW,则W既不为F也不为Cl;V为F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、C=CCH3或CH=CHCN;前提条件是A和D中的至少一个为-:NN或NZ或NW，再一个前提条件是，如果A和D同时为氮，则B为CH，V不为CN或CH=CHCN;其中RP为Cl、Br、I、CN、CH=CHCN、曱基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基曱基、CVC6环烷基、乙酰基和NH-C3-Q烷基；R6为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、异丙基、环丙基、OCH3、OH、OCF3、NHs和NHCH3;R7为Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、异丙基、环丙基、叔丁基或环丁基。17.权利要求16的化合物，其中V为CN或CH=CHCN,R6为2-曱基、2-曱氧基或2-氯，W为H、6-曱基或6-曱氧基。18.权利要求17的化合物，其中RP为CN、环丙基、曱基、Br、ci、chk:hcn或乙醜基。19.权利要求1的化合物，其中A和D中的一个为二N-，另一个为NZ或NW。20.权利要求5的化合物，选自表1化合物中的式IA-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>全文摘要本申请涉及一些2-苯氨基-6-芳氨基-嘌呤、6-芳氧基-嘌呤、6-芳硫基-嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-氮杂嘌呤、6-芳氧基-氮杂嘌呤、6-芳硫基-氮杂嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-脱氮嘌呤、6-芳氧基-脱氮嘌呤和6-芳硫基-脱氮嘌呤化合物。这些化合物是非核苷反转录酶抑制剂，在抗人免疫缺陷病毒(HIV)治疗中具有潜力。文档编号C07D487/04GK101233135SQ200680024307公开日2008年7月30日申请日期2006年5月5日优先权日2005年5月5日发明者H·W·金,J·L·吉拉代,S·肖,Y·科申请人:阿迪亚生命科学公司