专利名称：：具有抗炎活性的大环内酯化合物的晶形的制作方法具有抗炎活性的大环内酉旨^^7的晶形说明书本发明涉及具有抗炎活性的大环内酯类化合物，更特别涉及具有抗炎活性的大环内酯衍生物的新的稳定晶形，用于制备这些晶形的方法，包含它们作为活性成分的药物组合物和所述晶形用于治疗炎性疾病的用途。;C^斤周^r^午多抗生素，特别M于^素的具有14个环原子的大环内酯类，在它们的抗菌活性之外具有抗炎性质[Clin.Immother.,(1996)，6，454-464]。缚素是一种天然的大环内酉旨(TheMerckIndex,XIIIEdition,No.3714，p.654)，其已经被广泛用于治疗由革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌和支原体引起的感染。最近学木界的兴趣已经转移到红霉素和其衍生物的抗炎和免疫调节性质[JournalofAntimicrobialChemotherapy,(1998)，41，S卿l.B，37-46]。这种活'^^临辆究和体内体外微中贿充分的文献证明。然而，传统的大环内酉旨^^4勿具有很强的抗菌活'l^il一事实不允许它们广泛用于不是由病原4狄物？1起的炎性过程的慢性治疗中，因为这可能引起耐药菌林的快速产生。'上述技术问题^N同申请人的国际专利申请WO2004/013153(W0'153)中净城功地解决了，其中描述了具有抗炎活性和不具有抗生活性的大环内酉旨衍生物。特别地，以固体无定形形式得到了下式^/^勿(9S)-3-去克拉定糖基-3'-去甲基-3'_乙酰-9-M^-9-脱氢红霉素A(下文称为该^f^物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>物质以超过一种晶体结构结晶的能力被称为多晶型现象，一种特定的晶形4皮称为多晶型。WO'153没有公开或fff^该^^物的结晶性多晶型的可f^在。在^4页域已知，相同活性^^的不同固体形式可以显示不同的物理'f鍾，例如溶觯性、溶解速率、和/或ji&存期PMI定性，其可以导致疗^Lh的不同。另夕卜，有关结晶态或无定形状态的固体形式的不同物理性质，可以^地影响一种^/^物的化学与药学可制造性，特别是在工业M^红制备或使用时。例如，能够提供药用物质的尽可能纯的形iU^艮重要的。典型地，无定形物质比结晶形式^>难于处理和配制，经常面临稳定性和不纯的问题。因此，技"员期望获得该^^勿的鉢上结晶稳定的形式，其可以容易地分离，使它特别适^Ht为药JMM。腺153提供了一种AUrf素开始生产该^^^;的无定形形式的高财法。现在已^1现，通过^Jf3合适的^条件和溶剂，可以vyvA^〉'^^物中分离该^^勿的稳定固体结晶形式，收率和纯度良好。通过测量粉末样品的X射线衍射来确认多晶型的结晶度。因此，本发明的一个客体是该^^勿的结晶稳定形式，本文称之为晶形I。晶形I可以提供J^^上与图1所示一致的X射线粉末衍射图案。在下表1中报告衍#^的26角值以及它们对应的相对强度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>该^^物的晶形i的特4碌于提供x射线粉末衍射图，包括2e角值大约4.9;大约8.5;大约9.1;大约9.6;大约10.3;大约11,1;大约14.5;大约17,0;大约18.2;大约19.3。晶形I的进一步特征在于提供差示扫描量热法曲线，具有包括在163-174。C范围内的勤台炫化(勤台168.2°C;峰174.8°C)。伊Ci^地，晶形I^R供差示扫描量热法曲线，具有包4舌在163-168。C范围内的絲熔化。晶形I比在W(K153中获得的已知固体无定形形式^X分地满;Ui^口工和稳定性要求。也已经惊AJtk^现，可以获得该^^物的^W急定的结晶形式。因此，本发明的另一个客体是该"f^4勿的结晶稳定形式，本文称之为晶形II。晶形II可以提供^^上与图2所示一致的X射线粉末衍射图。在下表2中报告衍#%的26角值以及它们对应的相对强度表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>该^^物的晶形n的特征在于提供x射线粉末衍射图，包括2e角值大约11.9;大约13.4;大约13.9;大约14.6;大约15.3;大约16.4;大约17.4;大约18.8;大约19.0;大约19.5;大约21.1;大约22.7。晶形II的进一步特征在于提供差示扫描量热法曲线，具有包才舌在218-226。C范围内的船台^L化(船台222.7°C;峰225,O'C)。^i^，晶形II提供差示扫描量热法曲线，具有包括在218-223。C范围内的起始熔4匕。晶形II的特征在于热力学活性低，因》b^示出有益的性质，例如在热力学上比晶形I^at、定，特别是在生物体液中。通it^^^用于工业M^莫的方法^jii';^^勿中分离晶形II，收率和纯度良好，作为它的热力学稳定性的结果，它特别适*为药品使用。按照本发明进一步提供通过按照^i^剂:^定法分离产物来制备晶形I的方法。在WO"53的第^t合颇线中，该^^勿的制备是^x^素A开始的，还原9位S同基团，单脱甲基化3M立氮原子，7jc解克拉定糖，再乙斷匕所得胺。在乙斷匕步骤的结尾，将该^^物的干燥残留物溶解在乙酸乙酯中，用稀柠^液洗涂杂质。iti虑如jtb^得的有冲M目，蒸馏溶剂。为了分离所需的晶形I，向该^^4勿的乙酸乙酯溶^^入甲基—又丁Jj^作为4诚剂。因此，本发明的进一步客体賴于制备晶形I的方法，其包拾向该^^物的乙酸乙酯溶⑩口入曱基"^丁M，^i卩所得^I〉'^^，it^虑并干燥结晶产物。例如，晶形I的制备是如下进行的，将在WO'153中所述工艺^获得的该化合物的干燥残留物溶于乙酸乙酯，向所得溶液加入曱基省丁基醚作为抗溶剂。作为替^it择，向直接来自乙酰化步骤的该^^溶';^口入曱基"^丁基醚，得到包^i亥^^的〉'^^溶剂/^ti^剂，也，议包括乙酸乙西旨/曱基省丁基醚的濕合物。换句i封兌，在a剂^定中^it作为原料的该^^^溶;^UL接来自乙酰化步g处理的^I〉'^^。伊^i&，乙酸乙酯与曱基"^丁^i之间的重量比是约l:1w/w。te^，^t^剂的力口AA在温度大约5(TC下进行的。&，乙酸乙酯溶液具有按重量计约30-40%的产物浓度。^i^地，按照一个预计斷W显度O.08。C/分钟直至大约1(TC的过程，历经3小时^卩'/V^4勿。本发明方法客体的一种实施方式包括蒸馏乙酸乙酯溶液直到产物浓度ii5ij按重量计30-40%，在室温下保#^1慢的撒拌。产物开始沉淀，加热混悬液直到约5(TC，随后加入曱基"^又丁自，在大约3小时后^H^〉'^^直至约l(TC。i^虑固体，用乙酸乙酉旨/曱基-rk丁絲1/1洗涤，在真空下干燥。分离到产物的晶形I。按照4^发明进一步"^供用于转化晶形I为更稳定的晶形II的方法。因此，本发明的进一步客体^于制备晶形II的方法，其包^itii^口热所述晶形I的水悬液j吏晶形I向晶形II转化。^iiJ也，为了改善混悬液的流变性质M免可f汰生的^l半和it;虑铁泉，水/底物的重量比是约15:1w/w。M地，加热混悬液直至包括在30-35。C之间的温度。本发明方法^^体的一种实施方式包括加热晶形I在水中的混悬液直至温度约30-35°C,在同样的温度下4械纖约一天，^P至室温，ii^lvgjl';^^，用水洗涂，在真空下干燥。分离到产物的晶形II。按照本发明进一步提供用于制备热力学稳定的晶形II的方法,避免动力学晶形I的分离和l由晶形I转化。目前已乡汰现，从曱基乙基酮中结晶有可能诱导热力学晶形II的直接沉淀。因此，本发明的进一步客体賴于制备晶形II的方法，其包才射亥^^7从曱基乙基酮中结晶。例如，晶形II的制备是如下进行的，将在WO'153中所述工艺^获得的该^^勿的干燥残留物溶于甲基乙勤同，^M"得溶'絲晶。作为#^^择，伏选作为本发明结晶客体中的船台产物的该^^物在曱基乙基酮中的溶液，；OL接来自乙斷匕步骤后处理按照惯用方法溶剂从乙酸乙酯变为曱基乙基酮的^JH^^。^%，该^^在甲基乙基酮中的溶液包括按重ii十低于15。/。的乙酸乙酯残留量。伊Ci^，,该^^在曱基乙基酮中的溶液，直到产物浓度iiJ'j按重量计25-50%之间。更to^，^ift溶:ML到产物浓度ii^按重ti十约36%。为了^ii产物^j定，用晶形n接种可^^有用的。M地，在蒸馏之前在室温下接种溶液，直到获得适合于晶形ii沉淀的溶総度。^i^，当ii5ij所itit合的浓度和产物开始W定时，^f^斤得混悬液维持在约75'c下达几个小时。m历经5小时^卩〉v給物直至大约(tc，维持在该温度下达大约1小时。本发明方法客体的一种实施方式包括彬口W0'153所述以固体无定形形式获得的该^^勿溶解在甲基乙基S同中。蒸愤溶液，直到获得按重t计约36%的产物浓度。在^卩至约75。c^，^#^^^#職达几个小时。然后历经5小时^M卩至(tc,在该温度下1橫大约i小时。ii;虑';^^勿，用曱基乙基酉同洗涤。分离到产物的晶形ii。本发明方法客体的另一种实施方式包括来自乙咖匕步骤,的^i》'^^的溶剂从乙酸乙酯变为曱基乙勤同。在ii;虑和用曱基乙基酮洗涤^r，用晶形n^妾种溶液，蒸馏"^4勿，直到获得获得按重1^十约36%的产物浓度。在^H卩至约75X:后，^M^^^^鄉ii/L个小时。然后历经5小时冷却至0。C,在该温度下保持大约1小时。过滤〉v給物，用曱基乙基酮洗涤。分离到产物的晶形ii。技#员^i人识到曱基乙基酮结晶法、即本发明的客体iW可也可用于从晶形i开始制备晶形ii。本发明的^^客体是没有抗生活性的抗炎大环内酉旨，因此可用于治疗和预防炎性疾病。因此，本发明的进一步客体是所述^^物的晶形i作为药品的用途。本发明的进一步客体是所述^^称的晶形ii作为药品的用途。治疗性或预防性用在上述病变中的本发明化合物将优i^用在适合于口月l、直肠、舌下、非胃肠道、局部、透皮和吸A^药的药物组合物中。因此，本发明的另一个客体是药物组^7,包拾治疗有效量的该^^7的晶形i作为活'魁且分与药学上可接受的栽体的';^^f勿。本发明的另一个客体是药物组^的，包^7'台疗有效量的该^^物的晶形II作为活性组分与药学上可接受的栽体的混合物。本发明的药物组^4勿客体可以是液体，适合于口月^/或非胃肠絲药，例如滴剂、糖浆、溶液、可直4^f吏用或稀释冻干制剂制备的注射溶液，和固M半固体例如片剂、胶嚢、颗粒、粉剂、小丸、阴道栓、栓剂、霜剂、软骨、凝胶、油膏；或者溶液、混悬液、乳液和^it合于级^UtiC给药的形式。依赖于组^f勿的类型，除了治疗有效量的本发明^^勿客^^卜，它们将包^fi4用在药物组合物制备中的某些药用固体或液体赋形剂或稀释剂，和可选的进一步的添加剂，例如增稠剂、净給剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。本发明药物组^4勿^^体的制备可以按照脊逸的扭^Ki^f亍。通it参考3口下所述的附图来说明本发明。图1显示晶形I的粉末X射线衍射图。图2显示晶形II的粉末X射线衍射图。图3显示晶形I的差示扫描量热图。图4显示晶形II的差示扫描量热图。差示扫描量热图是在TAQ100上测定的(10'C/min;铝盘)。起始溶^^X义为MJ^^絲变化的点，并测量之。技权员#^识到，精确的炫点值将受到^/^勿纯度、样品重量、加热速率和粒度的影响。本发明的晶形I和II的X射线衍射图是在具有CuKalpha-1辐射源的X'PertPhilips(Bragg—Brentanogeometry)X射线形t射^Lh测定的。峰的位置和强度是^J1程序X'PertPhilipsAnalitycal测定的。X射线粉末衍射峰的相对强度可以因样品制翻支术、样品安装禾I^和^J]的特定仪器而异。可以理解尽管在i^结^it的实施方式说明发明，不it^4页域技^A员知道不偏离本发明樹申可以有M实施方式。^€供下列实施例用于更好,解发明。实施例1(9S)-3-去克拉定糖基-3'-去曱基-3'-乙酰-9-去氧-9-脱氢红霉素A晶形I的制备。将按照W(K153所述乙^^步^^处S^得的固体无定形形式的该^^4勿(26.0g)溶于乙酸乙酯(39.0g)。将混合物在室温下搅拌2小时，产物开始沉淀，加热所得混悬液直至约50°C。然后历经30^中加入曱基-^丁tt(39.0g)，将混悬g50。C下搅拌2小时，然后在8小时内^P到10。C,进一步在这种温度下^#搅拌2小时。过滤分离所得固体，用乙酸乙酯/甲基-叔丁基醚混合物(1:1)洗涤(3x5ml)，然后在45'C真空下干燥16小时，得到晶形I(14.4g)，为白色固体。实施例2:晶形I向晶形II的转化。将晶形I(55.4g，0.098摩尔)在软化水898.5g中的混悬'^。热直至30-35匸，在该温度下併^^W至少24小时。当差示扫描量热图形显示一个^f^始温度>219.(TC时J人为转化完全了。然后历经30^H中令却混悬液直至25°C，在室温下维持1小时。在古氏滤器上A虑固体，用软化水(60.0g)洗、M板。在50'C真空下干燥固体，得到晶形II(52.4g，效价96.9%，收率92.7%)。实施例3(9S)-3-去克拉定糖基-3'-去甲^^-3乙酰-9-去氧-9-脱氢红霉素A晶形II的制备。将按照W0'153所述方法获得的该化合物(126.7g)溶于曱基乙基酮(1586.0g)。在常压下蒸馏所得溶液直至浓度约为15-17%w/w，然后接种，进一步蒸馏直至最终M约为25-26%w/w。将所得混悬絲75。C下餅5小时，历经7.5小时冷却到(TC(约10。C/h)，在这种温度下##搅拌2小时。A虑分离所得固体，用冷((TC)曱基乙基酮洗涤(2x56g)，然后在50。C真空下干燥16小时，得到晶形II(110.2g)，为白色固体。权利要求1)下式化合物的晶形I，id="icf0001"file="S2006800244137C00011.gif"wi="84"he="54"top="50"left="37"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>特征在于X射线粉末衍射图包括2θ角值大约4.9；大约8.5；大约9.1；大约9.6；大约10.3；大约11.1大约14.5；大约17.0；大约18.2；大约19.3。11.4M权利要求10所述的方法，其中悬液^^口热到包括在30-35。C之间的温度。12.—种用于制备晶形II的方法，其包括式I^^勿从甲基乙勤同中结晶。13.4M居权利要求12所述的方法，进一步包括用晶形II接种溶液。14.用作药品的晶形I。15.用作药品的晶形n。16.—种药物组^4勿，包才f台疗有效量的晶形I作为活1^且分与药学上可接受的载体的〉'^^。17.—种药物组^4勿，包^v、台疗有效量的晶形II作为活'^且分与药学上可4妾受的载体的^^4勿。18.可用于治疗炎性疾病的4M居权利要求16或17所述的药物组合物。19.可用于治疗呼吸疾病的#^居权利要求18所述的药物组合物。20)可用于治疗胃肠道疾病的才財居权利要求18所述的药物组合物。全文摘要本发明涉及具有抗炎活性的大环内酯类化合物，更特别涉及具有抗炎活性的大环内酯衍生物的新的稳定晶形，用于制备这些晶形的方法，包含它们作为活性成分的药物组合物和所述晶形用于治疗炎性疾病的用途。文档编号C07H17/00GK101291947SQ200680024413公开日2008年10月22日申请日期2006年7月5日优先权日2005年7月6日发明者A·迪马里亚,A·雷斯特利,D·伯拉加,E·麦洛托,F·派拉希尼,F·马萨塞斯,G·莫拉佐尼,I·密歇尔托,L·科塔尔卡,M·弗泽尼,M·纳波勒塔诺,P·马拉格尼,R·伯莱斯赛洛申请人:萨宝公司