磺酰胺类化合物及其用途的制作方法

专利名称：磺酰胺类化合物及其用途的制作方法
优先权要求
根据35 USC§119(e)，本申请要求享有2005年6月10日申请的、序号为60/689,709的美国专利申请的优选权，由此通过引用将其全部内容并入。
背景技术：
生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节许多生理学过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。生长素释放肽是一种28个氨基酸的肽，其是生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体，生长激素促分泌素受体也被称作生长素释放肽受体。已显示生长素释放肽刺激人的进食。在啮齿动物中，生长素释放肽诱导体重增加和肥胖。见，例如，Asakawa(2003)Gut 52947。除调节进食外，生长素释放肽还可通过激活GHS-R而刺激GH分泌，特别是在促生长组织中。
因此，调节GHS-R活性的化合物至少适用于控制与GHS-R生理学有关的障碍。


发明内容
概述 本发明尤其涉及调节GHS-R的有用的化合物和组合物，以及使用和制备该化合物的方法。该化合物的一些例子包括磺酰胺类化合物，例如杂芳基磺酰胺化合物，和其它具有环状部分的磺酰胺化合物。杂芳基化合物的例子包括_二唑和三唑化合物。所述化合物可被用于治疗性应用中，包括调节受试者(例如，哺乳动物、人、狗、猫、马)中的障碍、疾病或疾病症状。所述化合物包括有用的GHS-R拮抗剂。该拮抗剂可被用于，例如，减少受试者中的进食。
可以单个地、以小簇或以组合方式产生所述化合物(包括其立体异构体)，以得到结构上多样的化合物库。
一方面，本发明特征在于式(I)的化合物
式(I) 其中， R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基、烯基、炔基，或者R1可以与R2或R3在一起形成环；它们各自任选被1-4个R6取代； k’是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C； n是0-6，优选是1-3； R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者R2可以与R1一起形成环； R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或者R3可以与R2、R4或R5一起形成环；它们各自可以任选被1-2个R6’取代； A是


或
x和y各自独立地是0-6； M是芳基、杂芳基、环基或杂环基，它们各自任选被1-4个R9取代； R4和R5各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基或杂环基，或者R4和R5可以一起形成杂环，或者R4和R5可以一起形成叠氮基部分，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R7a和R7b中的一个或两个以形成一个或多个位于R4和R5所连接的氮与R7a和R7b之间的桥，其中每个桥含有1至5个碳；或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R7a和R7b中的一个或两个以形成一个或多个杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R3形成环，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R8形成环；其中每个R4和R5任选独立地被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氧代、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代； Y是单环芳基或单环杂芳基；它们各自任选被1-4个R10取代； 每个R6和R6’独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2； R7a和R7b各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基、环基烷基或杂环基；或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地连接至R4和R5中的一个或两个以形成一个或多个位于R4和R5所连接的氮与R7a和R7b之间的桥，其中每个桥含有1至5个碳；或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地连接至R4和R5中的一个或两个以形成一个或多个杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮，或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地与R8连接以形成环；其中每个R7a和R7b可以独立地任选被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代； R8是氢或C1-C6烷基，或者R8可以与R4，R5，R7a或R7b连接以形成环； R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2； 每个R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SOR12、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；它们各自任选独立地被1-3个R16取代； R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基； R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环基烷基，或者R12和R12′结合在一起可以被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中每个R12和R12′可以独立地任选被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13； 每个R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们各自可以任选被-(CH2)wOH取代； 每个R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基； 每个R15独立地是-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12’、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12、-(CH2)pSO2R12、-(CH2)pNR11R11或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH； 每个R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13； X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11； m是1和6之间的整数； p是0至5的整数； q和s各自独立地是1和3之间的整数；并且 w是0和5之间的整数。
在一些实施方案中，式(I)，包括富集的式(I’)的制备物
式(I’)。
在一些实施方案中，式(I)，包括富集的的式(I”)的制备物
式(I”)。
在一些实施方案中， n是1； k’是键或O；并且 R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中， n是1； k’是O；并且 R1是芳基烷基。
例如，R1可以是苯甲基。
在一些实施方案中， n是2； k’是键；并且 R1是芳基。
在一些实施方案中，R1和R3一起形成杂环。该杂环可以是被取代的，例如，被1-2个R6取代。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成环。
在一些实施方案中， A是

或
例如，A可以是

或A可以是

其中 R7a和R7b是H； x是1；并且 y是0或1。
在一些实施方案中， A是CH2CH2或CH2CH2CH2；并且 每个R4和R5独立地是烷基，或者R4和R5，结合在一起时，形成杂环。在一些实施方案中，R7a和R7b各自可以是H。
在一些实施方案中，R7a或R7b中的至少一个与R4或R5中的至少一个一起形成杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮。
在一些实施方案中， R7a和R7b各自独立地是烷基； R4和R5各自独立地是氢或烷基；并且 x和y各自独立地是0或1。
在一些实施方案中，

合起来看是


或
在一些实施方案中，

合起来看是

或
在一些实施方案中，

合起来看是

或
在一些实施方案中，

合起来看是

或
在一些实施方案中，

合起来看是
在一些实施方案中，Y是单环杂芳族部分，例如含氮的杂芳族部分例如含氮的五元杂芳族部分。
在一些实施方案中，Y是含有至少两个杂原子的杂环部分，例如，含有至少两个杂原子或至少三个杂原子的五元杂环部分。
在一些实施方案中，Y被一个R10取代。R10可以位于，例如，相对于Y与相邻链碳的连接点的1，3位或相对于Y与相邻链碳的连接点的1，2位。
在一些实施方案中，R10是芳基或杂芳基，例如单环芳基或单环杂芳基例如苯基、吡啶基或噻吩基(thiophenyl)。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是双环杂芳基，例如吲哚基、咪唑基、苯并_唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，Y是_二唑或三唑。
另一方面，本发明特征在于式(II)的化合物，
式(II) 其中， Q1、Q2、Q3和Q4与它们所连接的碳一起形成杂芳基部分，并且每个Q1、Q2、Q3和Q4独立地是S、O、N、CR2、CR10、NR2或NR10。
在一些实施方案中，式(II)的化合物，包括富集的式(II’)的制备物
式(II’)。
在一些实施方案中，式(II)的化合物，包括富集的式(II”)的制备物
式(II”)。
在一些实施方案中，Q1和Q4各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q2是CR2或CR10。
在一些实施方案中，Q2是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q2或Q3中的至少一个是CR2或CR10。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3或Q4中的至少两个是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1是NR10。
在一些实施方案中，Q2、Q3或Q4中的一个是CR2。
在一些实施方案中，Q2是CR10。
在一些实施方案中，Q3是CR2。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
在一些实施方案中，Q1是NR2。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
在一些实施方案中，Q1是NR10。
另一方面，本发明特征在于式(III)的化合物，
其中， Z1、Z2、Z3、Z4和Z5一起形成芳基或杂芳基部分，并且每个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地是N、CR10或CR2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物，包括富集的式(III’)的制备物
式(III’)。
在一些实施方案中，式(III)的化合物，包括富集的式(III’)的制备物
式(III’)。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的三个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z2中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z3中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z4中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z3和Z5中的两个是N。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Y被单个取代基R10取代。例如，R10可以是芳基或杂芳基，任选被至多三个独立的R16取代。
在一些实施方案中，R10是芳基或杂芳基，例如单环芳基或单环杂芳基例如苯基、吡啶基或噻吩基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是双环杂芳基，例如吲哚基、咪唑基、苯并_唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是芳基烷基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，R10进一步被1-3个R16取代。例如，R16可以是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是R15。
在一些实施方案中，Y被第二个R10，例如烷基、卤素或烷氧基取代。
另一方面，本发明特征在于式(IV)的化合物
式(IV) 其中， R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基、烯基、炔基，或者R1可以与R2或R3一起形成环；它们各自任选被1-4个R6取代； k’是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C； n是0-6，优选是1-3； R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； A’是杂环基；任选被1-3个R9取代； Y是单环芳基或单环杂芳基；它们各自任选被1-4个R10取代； 每个R6独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2； R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2； 每个R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；它们各自任选独立地被1-3个R16取代； R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基； R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环基烷基，或者R12和R12′结合在一起可以被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中每个R12和R12′可以独立地任选被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13； 每个R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们各自可以任选被-(CH2)wOH取代； 每个R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基； 每个R15独立地是杂环烷基、杂芳基、-CN、-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12’、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH； 每个R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13； X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11； m是1和6之间的整数； p是0至5的整数. q和s各自独立地是1和3之间的整数；并且 w是0和5之间的整数。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物，包括富集的式(IV’)的制备物
式(IV’)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物，包括富集的式(IV”)的制备物
式(IV”)。
在一些实施方案中，A’是5或6元杂环。
在一些实施方案中，5或6元杂环基包含至少两个氮原子。
在一些实施方案中，A’是
在一些实施方案中，A’被一个R9，例如，N(R2)2取代。
在一些实施方案中， n是1； k’是键或O；并且 R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中， n是1； k’是O；并且 R1是芳基烷基。
例如，R1可以是苯甲基。
在一些实施方案中， n是2； k’是键；并且 R1是芳基。
在一些实施方案中，Y是单环杂芳族部分，例如，含氮的杂芳族部分，例如含氮的5元杂芳族部分。
在一些实施方案中，Y是含有至少两个杂原子的杂环部分，例如，含有至少两个杂原子的5元杂环部分或含有至少3杂原子的杂环部分。
在一些实施方案中，Y被1个R10取代。R10可以位于，例如，相对于Y与相邻链碳的连接点的1，3或可以位于，例如，相对于Y与相邻链碳的连接点的1，2。
在一些实施方案中，R10是芳基或杂芳基，例如单环芳基或单环杂芳基例如苯基、吡啶基或噻吩基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是双环杂芳基，例如吲哚基、咪唑基、苯并_唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，Y是_二唑或三唑。
另一方面，本发明特征在于式(V)的化合物，
其中， Q1、Q2、Q3和Q4与它们所连接的碳一起形成杂芳基部分，并且每个Q1、Q2、Q3和Q4独立地是S、O、N、CR2、CR10、NR2或NR10。
在一些实施方案中，式(V)的化合物，包括富集的式(V’)的制备物
式(V’)。
在一些实施方案中，式(V)的化合物，包括富集的式(V”)的制备物
式(V”)。
在一些实施方案中，Q1和Q4各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q2是CR2或CR10。
在一些实施方案中，Q2是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q2或Q3中的至少一个是CR2或CR10。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3或Q4中的至少两个是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
在一些实施方案中，Q1是NR10。
在一些实施方案中，Q2、Q3或Q4中的一个是CR2。
在一些实施方案中，Q2是CR10。
在一些实施方案中，Q3是CR2。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
在一些实施方案中，Q1是NR2。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
在一些实施方案中，Q1是NR10。
另一方面，本发明特征在于式(VI)的化合物，
式(VI) 其中 Z1、Z2、Z3、Z4和Z5一起形成芳基或杂芳基部分，并且每个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地是N、CR10或CR2。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物，包括富集的式(VI’)化合物的制备物。

式(VI’)。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物，包括富集的式(VI”)化合物的制备物。

式(VI”)。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的三个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z2中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z3中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1和Z4中的两个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z3和Z5中的两个是N。
在一些实施方案中，所述化合物是式(IV)的化合物，其中Y被单个取代基R10取代。例如，R10可以是芳基或杂芳基，任选被至多三个独立的R16取代。
在一些实施方案中，R10是芳基或杂芳基，例如单环芳基或单环杂芳基例如苯基、吡啶基或噻吩基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是双环杂芳基，例如吲哚基、咪唑基、苯并_唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，R10被1-3个R16取代。在一些实施方案中，R16是卤素、烷基或烷氧基，例如氯、氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R10是R15。
在一些实施方案中，Y被第二个R10，例如烷基、卤素或烷氧基取代。
另一方面，本发明特征在于药学上可接受的盐，它包含本文中所述任意式的化合物。
另一方面，本发明特征在于组合物，它包含本文中所述任意式的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明特征在于治疗代谢综合征的方法，它包括给予受试者本文中所述任意式的化合物。
另一方面，本发明特征在于治疗糖尿病的方法，它包括给予受试者本文中所述任意式的化合物。
另一方面，本发明特征在治疗肥胖症的方法，它包括给予受试者本文中所述任意式的化合物。
一方面，本发明特征在于化合物，该化合物具有本文中所述式的结构，并且该化合物与生长素释放肽竞争结合GHS-R。
另一方面，本发明特征在于化合物，该化合物具有本文中所述式的结构，并且该化合物有效改变受试者的食欲或有效改变受试者的进食行为。
另一方面，本发明特征在于化合物，该化合物具有本文中所述式的结构，并且该化合物是有效调节白脂肪组织(WAT)中的抵抗素、瘦素或脂连蛋白(adiponetin)mRNA或有效调节例如，血液中胰岛素、IGF-1、GH、皮质醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇(例如，VLDL或HLDL颗粒)或葡萄糖的水平。
另一方面，本发明特征在于化合物，该化合物具有本文中所述式的结构，并且该化合物有效抑制肿瘤细胞，例如，生长素释放肽-敏感性肿瘤病或GHS-R拮抗剂-敏感性肿瘤病的细胞的生长。
另一方面，本发明特征在于表1中所列出的化合物。
在一个实施方案中，所述化合物是本文中所述的立体异构体的对映异构体富集的异构体。例如，所述化合物具有至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的对映体过量。对映体，当在本文中使用时，是指一对化学化合物，它们的分子结构具有彼此镜像关系。
在一个实施方案中，本文公开的化合物的制备物富集了该化合物的异构体，其具有所选择的立体化学，例如，R或S，对应于所选择的立体中心，例如，对应于式(I)中磺酰胺氮的α碳的位置。典型的R/S构型可以是本文中所述实施例中提供的那些，例如，下表中描述的那些，或本文中所述的合成方案中的主要或次要类的构型。例如，所述化合物的纯度对应于具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的所选立体中心的所选立体化学的化合物。
在一个实施方案中，本文中所述的化合物包括本文公开的化合物的制备物，其富集了在所选立体中心，例如，本文中所述的式例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的磺酰胺氮的α碳具有所选立体化学，例如，R或S的结构。
典型的R/S构型可以是在本文中所述的实施例中提供的那些，例如，在下表中描述的那些，或在本文中所述的合成方案中的主要或次要类的构型。例如，所述化合物的纯度对应于具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的所选立体中心的所选立体化学的化合物。
本文中所用的“富集的制备物”富集了主题化合物内一、二、三或更多所选立体中心的所选立体构型。典型的所选立体中心及其典型的立体构型可以选自本文中提供的那些，例如，在本文中所述的实施例中描述的那些，例如，在下表中描述的那些。富集的是指例如在制备物中至少60％的化合物分子具有所选立体中心的所选立体化学。在优选的实施方案中，它是至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。富集的是指主题分子的水平并且除非有说明，否则不意味着方法限制。
在一个实施方案中，本文公开的化合物的制备物富集了异构体(主题异构体)，其是本文中所述的化合物的非对映异构体。例如，具有所选立体化学，例如，R或S(对应于所选的立体中心，例如，对应于本文中所述的式例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的磺酰胺氮的α碳的位置)的化合物。典型的R/S构型可以是本文中所述的实施例中提供的那些，例如，在下表中描述的那些，或在本文中所述的合成方案中的主要或次要类的构型。例如，所述化合物的纯度对应于具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的所选立体中心的所选立体化学的化合物。非对映异构体，当在本文中使用时，是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，它们与该相同化合物的另一个立体异构体不是镜像。
另一方面，本发明特征在于调节(例如，拮抗、激动或逆激动)GHS-R活性的有机化合物，分子量小于700道尔顿并且具有少于四种L-或D-氨基酸(例如，及其任意盐)的化合物。例如，该化合物可以，在某些实施方案中，结合或以其它方式包含金属阳离子。
在一个实施方案中，所述化合物的分子量小于[D-Lys-3]-GHRP-6或H(2)N-D-arg-Pro-Lys-Pro-d-Phe-Gln-d-Trp-Phe-d-Trp-Leu-Leu-NH(2)(L 756,867)或在[D-Lys-3]-GHRP-6或L 756,867分子量的2、1.5、1.4、1.2、1.1、0.8、0.6或0.5倍内。
另一方面，本发明特征在于药物组合物，它包含本文中所述的化合物，例如，表1中所列出的或上文描述的化合物，以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明特征在于降低受试者中GHS-R活性的方法。该方法包括对受试者给予有效降低受试者中GHS-R活性的量的本文中所述的化合物。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，例如，人、灵长类、狗、猫、比赛用动物、纯种动物或农业动物。在一个实施方案中，受试者超重或肥胖。
在一个实施方案中，调节下列组织一种或多种中的GHS-R活性垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠和脂肪组织。
另一方面，本发明特征在于一种方法，它包括使用已确立的临床标准(例如，NIH Clinical Guidelines on the Identification andEvaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults(1998))鉴别受试者具有肥胖、有肥胖的危险、具有胰岛素抵抗或超重；并给予受试者有效减轻体重或防止体重增加、降低脂肪含量、增加代谢活性、降低血液葡萄糖浓度降低血液胰岛素浓度或增加胰岛素敏感性的量的本文中所述的化合物。
肥胖还可通过受试者的体重指数(BMI)定义，体重指数是用于表示体重状态的工具，并且是相对于身高而言体重的度量。(参见GarrowJS和Webster J.Quetelet′s index(W/H2)as a measure of fatness.International Journal of Obesity 1985；9147-153.)。18.5或更低的BMI被认为体重过轻，18.5-24.9之间的BMI被认为是正常的，25.0-29.9之间的BMI被认为超重，30.0或更高的BMI被认为肥胖。BMI范围基于体重对疾病和死亡的影响。(参见，世界卫生组织，Physical statusThe use and interpretation of anthropometry.Geneva，瑞士世界卫生组织1995.WHO Technical Report Series.)。随着BMI增加，某些疾病的危险也增加。
另一方面，本发明特征在于一种治疗患有普-威(Prader-Willi)综合征有关的饮食过多和肥胖的受试者的方法。普-威综合征是一种局限于染色体15的遗传疾病，其特征在于饮食过多、肥胖、张力减退、和轻度精神发育迟缓。(参见，例如，Growth Hormone&IGF Research13(2003)322-327；Growth Hormone&IGF Research 14(2004)1-15；The Journal of Clinical Endrocrinology&Metabolism 88(1)174-178；The Journal of Clinical Endrocrinology&Metabolism88(5)2206-2212；The Journal of Clinical Endrocrinology&Metabolism 88(5)3573-3576；The Journal of Clinical Endrocrinology&Metabolism 87(12)5461-5464.)。该方法包括给予受试者本文中所述的化合物，其量为有效维持或减少受试者体重、和/或减少受试者食欲、控制继发于饮食过多的行为性失调、并降低与这些个体过度肥胖有关的发病和死亡的危险的量。与肥胖有关的死亡包括II型糖尿病、心血管疾病和中风。在一些例子中，例如可通过DNA甲基化试验、微卫星试验、和/或患者的临床表型分析，鉴定患有普-威综合征有关的肥胖的受试者。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防胰岛素-相关疾病，例如糖尿病、视网膜病、神经病、肾病和末端器官损伤的方法。该方法包括给予受试者有效治疗或预防受试者中胰岛素抵抗的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种方法，它包括给予受试者有效降低受试者中GHS-R活性的量的本文中所述的化合物(例如给予拮抗剂或逆激动剂)。在一个实施方案中，受试者被诊断有或具有选自下组的障碍癌症、糖尿病、神经学障碍、肥胖、与年龄-有关的疾病、肿瘤疾病、非-肿瘤疾病、心血管疾病、代谢紊乱或皮肤疾病。
例如，所述化合物通过口服或胃肠外，例如，通过注射等给药。在一个实施方案中，以多个间隔，例如，定期间隔给予该化合物。在一个实施方案中，该方法进一步包括监测受试者的GH或IGF-1活性；监测受试者的GHS-R调节的基因或蛋白(例如，抵抗素、瘦素或脂连蛋白)或监测受试者的生长素释放肽、胰岛素、瘦素和/或IGF-1的血液或血浆水平。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防特征在于超过所需水平或正常水平的生长素释放肽水平(例如升高的生长素释放肽水平例如普-威综合征)或GHS-R介导的信号水平的疾病的方法。
该方法包括给予受试者有效减弱、抑制或阻断受试者中GHS-R介导信号的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防特征在于低于所需水平或正常水平的生长素释放肽水平或GHS-R介导的信号水平的疾病的方法。该方法包括给予受试者有效增加受试者中，例如下列组织垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏的一种或多种中的GHS-R介导信号的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防GHS-R敏感性肿瘤疾病的方法。该方法包括给予受试者有效改善受试者中肿瘤疾病(例如，抑制增殖、杀死细胞或降低或抑制肿瘤细胞的生长或活性)的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种调节受试者进食行为的方法。该方法包括给予受试者有效调节受试者的进食行为，例如增加受试者食欲的量的本文中所述的化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或预期将享用食物的时间之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。在相关方面，该方法包括给予受试者有效调节受试者的进食行为，例如，降低受试者食欲的量的化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或预期将享用食物的时间之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防受试者肿瘤疾病的方法。该方法包括确定肿瘤疾病是否由对生长素释放肽或GHS-R激动剂或对GHS-R拮抗剂敏感的细胞介导，以及选择与GHS-R相互作用的本文中所述的化合物；并给予受试者所选择的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防神经变性疾病的方法。该方法包括给予受试者有效改善受试者中神经变性疾病的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防代谢紊乱的方法。该方法包括给予受试者有效改善受试者中代谢紊乱的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防心血管病的方法。该方法包括给予受试者有效改善受试者中心血管病的量的本文中所述的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种药剂盒，其包含本文中所述的化合物；以及给予该化合物以治疗本文中所述的疾病，例如进食障碍、特征在于过量或不希望的GHS-R活性的代谢紊乱、心血管病、神经变性疾病和与改变的GH/IGF-1活性有关的疾病的用法说明。
另一方面，本发明特征在于一种药剂盒，其包含(1)本文中所述的化合物；以及(2)用于监测由GHS-R调节的一种或多种基因，例如抵抗素、瘦素或脂连蛋白的表达的一种或多种试剂，或用于监测代谢调节剂如生长素释放肽、胰岛素、IGF-1或瘦素的血浆水平的一种或多种试剂。
一方面，本发明特征在于一种调节受试者中IGF-1水平(例如，循环IGF-1水平)的方法。该方法包括给予本文中所述的化合物。在一个实施方案中，给予受试者有效调节IGF-1水平(例如，增加或降低IGF-1水平)的量的本文中所述的化合物。特别是，认为拮抗剂对于降低IGF-1水平来说是有效的，认为激动剂对于增加IGF-1水平来说是有效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受试者中胰岛素水平(例如，循环胰岛素水平)的方法。该方法包括给予本文中所述的化合物。在一个实施方案中，给予受试者有效调节胰岛素水平(例如，增加或降低胰岛素水平)的量的本文中所述的化合物。特别是，认为拮抗剂对于降低胰岛素水平来说是有效的，认为激动剂对于增加胰岛素水平来说是有效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受试者中葡萄糖水平(例如，循环或血液葡萄糖水平)的方法。该方法包括给予本文中所述的化合物。在一个实施方案中，给予受试者有效调节葡萄糖水平(例如，增加或降低葡萄糖水平)的量的本文中所述的化合物。特别是，认为激动剂有效增加葡萄糖水平，认为拮抗剂有效降低葡萄糖水平。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。术语“烷基”是指可以是含指示数目碳原子的直链或支链的烃链。例如，C1-C10表示该基团中可具有1-10(含两端值)个碳原子。术语“低级烷基”是指C1-C8烷基链。在没有任何数字表示的情况下，“烷基”是其中具有1-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链的)。术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“亚烷基”是指二价烷基(即-R-)。术语“氨烷基”是指被氨基取代的烷基。术语“巯基”是指-SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基。
术语“烯基”是指可以是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃链。烯基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中可具有2-10(含两端值)个碳原子。术语“低级烯基”是指C2-C8烯基链。在没有任何数字表示的情况下，“烯基”是其中具有2-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链)。
术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃链。炔基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中可含有2-10(含两端值)个碳原子。术语“低级炔基”是指C2-C8炔基链。在没有任何数字表示的情况下，“炔基”是其中具有2-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链)。
术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环的芳环系统，其中各环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。术语“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
本文所用术语“环烷基”或“环基”包括具有3-12个碳、优选3-8个碳、且更优选3-6个碳的饱和及部分不饱和的环状烃基，其中环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子和如果是单环、双环或三环，则分别为1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烯基”是指被杂芳基取代的烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“杂环基”或“杂环基烷基”是指非芳族5-8元单环、5-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子和如果是单环、双环或三环则分别为1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二_烷基、吗啉基、四氢呋喃基并且包括桥接的和稠合的环系统。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
术语“磺酰基”是指通过双键与两个氧原子相连的硫。“烷基磺酰基”是指被磺酰基取代的烷基。
术语“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的分子。适宜的氨基酸包括，但不限于，在肽中发现的20种天然存在的氨基酸(例如，A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V，(已知的一字母缩写))的D-和L-异构体以及通过有机合成或其它代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。
术语“氨基酸侧链”是指与天然存在的氨基酸中的α-碳相连的20个基团中的任何一个。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫代甲基，天门冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟基苯甲基等。
术语“取代基”是指在该基团任何原子处在烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基上被“取代的”基团。本文中所述的任意部分可以进一步取代基取代。适宜的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基和氰基。
GHS-R可调节GH的分泌。GH本身是IGF-1产生的调节剂。因此，调节GHS-R活性的化合物，例如，本文中所述的化合物，可用于调节(例如增加或降低)GH/IGF-1轴的活性。例如，GHS-R激动剂可用于增加GH活性和/或IGF-1活性。GHS-R拮抗剂可用于降低GH活性和/或IGF-1活性。本申请还通过参考引入USSN 10/656,530，其内容包括可使用本文中所述的化合物，例如，作为GH/IGF-1轴的调节剂的用途。
GH/IGF-1轴包括一系列胞外和胞内信号组分，其具有作为下游靶的转录因子Forkhead。GH/IGF-1轴的主要组分可分为三类前-IGF-1、IGF-1和后IGF-1组分。“前IGF-1组分”包括GH、GH-R、生长素释放肽、GHS-R、GHRH、GHRH-R、SST、和SST-R。“后-IGF1组分”包括IGF-1-R和胞内信号组分，包括PI(3)激酶、PTEN磷酸酶、PI(3，4)P2、14-3-3蛋白和PI(3，4，5)P3磷脂酰肌醇激酶、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，AKT-1、AKT-2或AKT-3)或Forkhead转录因子(如FOXO-1、FOXO-3或FOXO-4)。“促生长激素细胞轴信号途径组分”是指为下列其中一种的蛋白(i)位于促生长激素细胞中并通过促生长激素细胞调节GH释放的蛋白或(ii)直接结合(i)类中蛋白的蛋白。举例的(i)类促生长激素细胞轴信号途径组分包括细胞表面受体如GHS-R、GHRH-R和SST-R。举例的(ii)类促生长激素细胞轴信号途径组分包括GHRH、生长素释放肽和SST。
例如通过改变GHS-R活性而调节GH水平的化合物可具有下游效应。例如，该化合物可改变(例如，增加或降低)IGF-1受体信号途径效应子的水平或活性。“IGF-1受体信号途径效应子”是指通过响应IGF-1的Forkhead转录因子直接调节其水平的蛋白或其它生物物质。例如，编码该蛋白的基因的表达可通过Forkhead转录因子，如FOXO-1、FOXO-3a或FOXO-4直接调节。举例的IGF-1受体信号途径效应子可包括GADD45、PA26、硒蛋白P、Whip1、细胞周期蛋白G2和NIP3。
本文所用“GH/IGF-1轴的活性”是指该轴组分相对于刺激GH分泌、增加IGF-1水平或增加IGF-1受体信号能力的净效应。因此，“下调GH/IGF-1轴”是指调节一个或多个组分，这样降低下列中的一个或多个，例如，降低GH、降低IGF-1或降低IGF-1受体信号。例如，在一些情况下，维持了GH水平，但它的作用受到抑制；因此IGF-1水平降低，而没有降低GH水平。在一些情况下，GH和IGF-1水平均降低。
特定蛋白的“拮抗剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，这样通过竞争或非-竞争抑制、去稳定、破坏、清除或以其它方式等降低目标组分活性的化合物。例如，降低的活性可包括降低的响应内源性配体的能力。例如，GHS-R的拮抗剂可降低GHS-R响应生长素释放肽的能力。
特定蛋白的“激动剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，这样通过激活、稳定化、改变分布或以其它方式增加目标组分活性的化合物。
特定蛋白的“逆激动剂”包括在蛋白水平上，通过结合该蛋白的非活性形式和/或使其稳定(其可推动平衡远离该蛋白活性构象的形成)而引起具有消极内在活性的该蛋白(例如，受体)的构成活性抑制的化合物。
通常，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构像存在。某些影响受体的化合物可改变Ra与Ri之比(Ra/Ri)。例如，完全激动剂增加Ra/Ri之比且可引起“最大”饱和效应。部分激动剂，当与受体结合时，产生低于由完全激动剂(例如，内源性激动剂)引发的反应。因此，部分激动剂的Ra/Ri低于完全激动剂。然而，部分激动剂的效价可能大于或小于完全激动剂。
激动GHS-R至低于生长素释放肽程度的某些化合物可在测定法中发挥拮抗剂以及激动剂的作用。这些化合物拮抗生长素释放肽对GHS-R的激活，这是因为它们防止生长素释放肽-受体相互作用的完全效应。然而，该化合物还，独立地，激活一些受体活性，通常低于生长素释放肽的相应量。这种化合物可被称作“GHS-R的部分激动剂”。
具有“正常”GH水平的受试者是使用葡萄糖耐量试验将恢复正常结果的受试者，其中葡萄糖被摄取且GH的血液水平通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)放射性免疫测定法(RIA)或多克隆免疫测定法测量。该试验正常结果特征在于在口服葡萄糖负荷1-2小时内低于1ng/mLGH。然而，具有过量GH的受试者的GH水平，如在患有肢端肥大症的受试者中，在摄取葡萄糖后，可能不降低到1ng/mL以下。因为GH水平每隔20-30分钟即波动，且水平根据一天的时间、应激水平、运动等而变化，测定GH水平是否过多的标准方式是给予葡萄糖。该方法使GH正常化且很少受到GH、年龄、性别或其它因素的波动性影响。可选择性地或作为证实，因IGF-1水平在肢端肥大个体中恒定增加，因此可测量IGF-1水平并与年龄和性别匹配的正常对照进行比较。
术语“GH/IGF-1轴活性的指标”是指GH/IGF-1轴的可检测性质，它表示轴的活性。举例的性质包括循环GH浓度、循环IGF-1浓度、GH脉冲频率、GH脉冲幅度、响应葡萄糖的GH浓度、IGF-1受体磷酸化和IGF-1受体底物磷酸化。调节GHS-R活性的化合物可改变GH/IGF-1轴活性的一个或多个指标。
参考下面的附图
和详述提供本发明一个或多个实施方案的详述。根据详述和附图，以及权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
详细描述 本文中所述的化合物可用于多种目的，例如，治疗目的。该化合物中的许多均拮抗GHS-R活性并且可用于降低例如受试者中的GHS-R活性。还有其它化合物激动GHS-R并可用于增加例如受试者中的GHS-R活性。所公开化合物中的一些还可通过调节除GHS-R以外的细胞组分的活性而提供有益的生物学作用。
在下面的表1中描述了本发明的代表性化合物。其它举例的化合物也落在概述中所提出或在本文其它地方描述的范围之内。
表1典型的GHS-R调节性化合物 ＊A是指在基于细胞的测定法中拮抗剂活性为Ki＜100nM的化合物。
B是指在基于细胞的测定法中拮抗剂活性为Ki在100nM和500nM之间的化合物。
C是指在基于细胞的测定法中拮抗剂活性为Ki在500nM和1000nM之间的化合物。
D是指在基于细胞的测定法中拮抗剂活性为Ki，≤1000nM的化合物。
E是指其它典型的化合物。
调节GHS代表性化合物包括如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物，其中所有变量如本文中所述。

式(I)式(II)式(III)
式(IV)式(V) 式(VI)。
在一些优选的实施方案中，Y是被如本文中所述的1或2个取代基取代的5元杂芳族部分。典型的Y部分再现如下。

在每种情况中，任何原子，包括描述在氮原子上的氢，可以被R10取代。在一些优选的实施方案中，杂芳基部分包括1或2个R10取代基。在一些优选的实施方案中，R10是芳基、芳基烷基或R15。当包括两个R10取代基时，在一些实施方案中，一个R10是R15并且第二个R10是不同的取代基，例如烷基、烷氧基、卤素等。
在某些情况中，R1是芳基部分，例如苯基部分，例如未取代的或取代的芳基部分。在一些情况中，R1是杂芳基部分，例如吲哚部分。在许多其中R1是芳基或杂芳基(或其它亲脂部分例如烷基)的情况中，K是氧或键。
可以选择A和R4和R5以改变化合物与GHS-R相互作用的类型。例如，在一些其中R4和R5都是氢的情况中，所述化合物是GHS-R的激动剂。在其它其中R4和R5都独立地是烷基的情况中，所述化合物是GHS-R的拮抗剂。
本发明的其它方面涉及组合物，它含有本文中所述任意式的化合物和药学上可接受的载体；或者本文中所述任意式的化合物、另外的治疗性化合物(例如，抗高血压的化合物或降低胆固醇的化合物)和药学上可接受的载体；或者本文中所述任意式的化合物、另外的治疗性化合物和药学上可接受的载体。
本发明设想到的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的那些。本文中使用的术语“稳定的”是指具有足以允许生产的稳定性并且维持化合物的完整性持续足够时间期间以适用于本文中详述目的(例如，治疗或预防性给予受试者)的化合物。
调节生长素释放肽受体的化合物的合成 可以使用多种合成技术制备本文中所述的化合物。
在一些实施方案中，Y部分，或其它对应于Y部分的环，可以如下面方案A和B中所述用氨基酸或氨基酸类型原料合成。


方案A 在本文提供的方案中，所有变量如本文所定义并且PG是氮保护基。使氮被保护的氨基酸与N-羟基imidamide(偕胺肟)部分(通过使含氰基的部分与羟胺反应来制备它)反应，以产生含_二唑的部分。如下所述，通过除去氮保护基并且使生成的部分与活化的砜，例如磺酰氯反应，可以进一步操作生成的化合物以形成式(I)的化合物。

如下方案B描述了含三唑的部分的形成，可以与含_二唑的部分类似的方式进一步使其反应，以形成式(I)的化合物。


方案B 三唑前体部分可以多种方式制备，例如，通过使含氰基的部分与水合肼反应(以形成中间体氨基腙)。
在其它实施方案中，如下面方案C中所述，可以通过首先使活化的砜部分(例如，磺酰氯)与氨基酸部分或保护的氨基酸反应，来制备式(I)的化合物
方案C。
然后可以进一步操作游离羧基部分以产生式(I)的化合物。例如，可以类似于如上方案A和B中所述的方式，使游离羧基部分与上式(X)或(XI)的化合物反应，以形成含_二唑或三唑的式(I)化合物。
正如本领域技术人员可以认识到的，合成本文中所述式的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，可以交替的序列或顺序进行各合成步骤，从而生产所需化合物。适用于合成本文中所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的且包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley andSons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents.forOrganic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)及其之后版本中描述的那些。此外，本文公开的化合物可在固相支持物上或使用固相肽合成制备。
术语“固相支持物”是指化合物与其相连从而有利于该化合物的鉴定、分离、纯化或化学反应选择性的材料。这类材料是本领域已知的且包括，例如，珠、小丸、盘、纤维、凝胶或颗粒如纤维素珠、带孔-玻璃珠、硅胶、聚苯乙烯珠，其任选与二乙烯基苯交联且任选嫁接了聚乙二醇、聚丙烯酰胺珠、胶乳珠、二甲基丙烯酰胺珠，其任选与N，N’-双-丙烯酰基乙二胺交联、涂覆有疏水聚合物的玻璃颗粒和具有刚性或半-刚性表面的材料。该固相支持物任选具有官能团如氨基、羟基、羧基或卤素基团(见，Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-SupportedCombinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-WeightCompound Libraries，Pergamon-Elsevier Science Limited(1998))，且包括适用于下列技术，如“分离及混合”或“平行”合成技术、固相和液相技术以及编码技术(见，例如，Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)中的那些。
术语“固相肽”是指与树脂(例如，固相支持物)化学键合的氨基酸。树脂通常可从商业上得到的(例如，从SigmaAldrich得到)。树脂的一些例子包括Rink-树脂、Tentagel S RAM、MBHA和BHA-树脂。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心且因此以外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体和对映异构体混合物、单独的非对映异构体和非对映异构混合物的形式存在。这些化合物的所有这类异构形式均清楚地包括在本发明中。本发明的化合物还可以多种互变异构形式表示，在这类情况下，本发明清楚地包括本文中所述的化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可导致多个位点的烷基化，本发明清楚地包括所有这类反应产物)。这类化合物的所有这种异构形式均清楚地包括在本发明中。本文中所述的化合物的所有晶型均清楚地包括在本发明中。
正如本文所用，本发明的化合物，包括本文中所述式的化合物，被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前体药物。“药学上可接受的衍生物或前体药物”是指本发明化合物的任何药学可接受的盐、酯、酯的盐、或其它衍生物(例如，酰胺的酰胺化物酯)，其在给予接受者后，能够(直接或间接)提供本发明的化合物。特别有利的衍生物和前体药物是当把这类化合物给予哺乳动物时增加本发明化合物的生物利用度(例如，使口服给药的化合物更容易吸收到血液中)或相对母体化合物提高母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)递送的那些。优选的前体药物包括其中提高水溶解度或通过肠膜主动转运的基团被附属到本文中所述式结构上的衍生物。
本发明的化合物可通过附属适宜的官能度而被修饰，从而提高选择性生物学性质。这种修饰是本领域已知的且包括增加向给定生物隔室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物学渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本发明化合物药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机和有机酸及碱的那些。适宜酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。衍生自适宜碱的盐包括碱金属(例如，钠)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还预期了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油-溶性或分散性产物可通过这类季铵化得到。
评价化合物 有多种方法可用于评价化合物调节GHS-R活性的能力。评价方法包括体外结合测定法、体外基于细胞的信号测定法和体内方法。所述评价方法可评价GHS-R的结合活性或活性下游，例如，GHS-R的信号活性下游，如磷酸肌醇的产生、Ca2+动员或基因转录(例如，CREB-介导的基因转录)。
结合测定法。通常，可对化合物进行评价以确定它们是否结合GHS-R以及它们是否与和GHS-R相互作用的一种或多种已知化合物竞争，以及这种相互作用的程度。例如，可对化合物进行评价以确定它们是否与生长素释放肽、ipamorelin、L-692,400或L-692,492竞争。
一个举例的结合测定法如下以1×105个细胞/孔的密度培养表达GHS-R的COS-7细胞，使得在放射性配体的约5-8％结合的范围内测定结合。例如，该细胞可表达编码GHS-R的内源性核酸或编码GHS-R的外源性核酸。例如转染后2天，可使用编码GHS-R的外源性核酸转染的细胞。4℃下，使用溶于补充了1mM CaCl2、5mM MgCl2和0.1％(w/v)牛血清白蛋白、40mg/ml杆菌肽的0.5ml 50mM HEPES缓冲液，pH 7.4中的25pM 125I-生长素释放肽进行竞争结合实验3小时。非-特异性结合可被测定为在有1mM未标记的生长素释放肽存在条件下的结合。细胞在0.5ml冰冷的缓冲液中洗涤两次，然后用0.5-1ml溶解缓冲液(8M脲、2％NP40，溶于3M乙酸中)溶解。洗涤并溶解后，计数结合放射性。可一式两份或一式三份进行测定，以提供统计功率。
离解和抑制常数(Kd和Ki)的值可从竞争结合实验，使用下列等式评估 Kd＝IC50-L且Ki＝IC50/(1+L/Kd)， 其中L为放射性配体的浓度。Bmax值可从竞争结合实验，使用等式Bmax＝B0 IC50/[配体]评估，其中B0是特异性结合的放射性配体。
基于细胞的活性测定法。例如，可评价化合物调节GHS-R的第二信使信号组分下游累积的能力。例如，作为哺乳动物细胞，例如，Cos-7细胞中的Gq信号传导结果的磷酸肌醇(IP)。还可使用其它组织培养细胞、非洲爪蟾卵母细胞和初级细胞。
磷脂酰肌醇转换测定法。转染后1天，用溶于补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的1mL培养基/孔中的5μCi[3H]-肌-肌醇培养COS-7细胞24小时。然后在补充了140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖、0.05％(w/v)牛血清的缓冲液，20mM HEPES，pH 7.4中洗涤细胞两次；并在37℃下，在补充了10mM LiCl的0.5ml缓冲液中培养30分钟。对于一些测定法而言，以1U/ml的浓度用腺苷脱氨酶ADA(200U/mg，Boehringer Mannheim，德国)培养细胞30分钟也是有益的。
37℃下用目标化合物培养45分钟后，用10％冰冷高氯酸提取细胞并在冰上放置30分钟。用溶于HEPES缓冲液中的KOH中和所得上清液，并按照所述在Bio-Rad AG 1-X8阴离子交换树脂上纯化[3H]-磷酸肌醇。可一式两份、一式三份等进行测定。
其它第二信使测定法。可进行评价的另一个第二信使是Ca2+。Ca2+动员可使用钙敏感的检测剂，如水母发光蛋白或染料，例如，FURA-2评价。在举例的测定法中，在表达GHS-R和水母发光蛋白的重组细胞中评价钙动员。
基因表达测定法。使用pFA2-CREB和pFR-Luc报道质粒(PathDetectTM CREB trans-Reporting System，Stratagene)及编码GHS的核酸的混合物瞬时转染接种在96-孔平板中的HEK293细胞(30000个细胞/孔)。转染后1天，在100μl培养基的测定体积中，用目标化合物处理细胞5小时。处理后，在低血清(2.5％)中培养细胞。培养期后，通过用PBS洗涤细胞两次并加入100μl萤光素酶测定试剂(LucLiteTM，Packard Bioscience)终止测定。使用发光计如TopCounterTM(Packard Bioscience)测量(例如，以相对光单位(RLU))发光达5秒。
其它基于转录的测定法可包括评价表达GHS-R的初级细胞(例如，来源于垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏的细胞)或表达GHS-R的重组细胞中GHS-R调节基因的转录。mRNA水平可通过任意方法评价，例如，微阵列分析、RNA印迹或RT-PCR。由GHS-R活性直接或间接调节的举例基因包括瘦素、抵抗素和脂连蛋白。GHS-R活性还可影响循环中的胰岛素、IGF-1和瘦素水平。
IC50和EC50值可通过非线性回归，例如，使用Prism 3.0软件(GraphPad Software，San Diego)测定。
体内测定法。举例的体内测定法包括实施例1和如下所述的迅速-再进食测定法。
化合物给药前，将小鼠称重并根据可比较的体重分组。6pm时撤去食物禁食过夜(～16小时)。在第二天早晨10am开始，给小鼠喂食载体(例如，生理盐水+乙酸，pH＝5)或目标化合物。然后将小鼠放回到它们的饲养笼中并立即将预先-称重的食物(约90克)放到各笼子的食物料斗中。在给予化合物/载体后第30分钟、1小时、2小时和4小时的时候，测量食物料斗中剩余食物的重量。然后记录小鼠的最后体重。
还可在其它实验中评价目标化合物。例如，可将该化合物给予瘦弱或肥胖的小鼠(例如(ob/ob)C57BL/6J小鼠)，或其它实验动物。该化合物可腹膜内或脑室内给药。给药后，评价动物，例如，进食行为、焦虑、或一个或多个生理学参数，例如，代谢参数。
ICV给药。对于第三脑室内(ICV)给药，可在4μl用于注射的人造脑脊液中稀释各药物。对于ICV注射，在实验前7天，用戊巴比妥钠(80-85mg/kg，腹膜内)麻醉小鼠并放在立体定位器中。使用在中心缝侧面0.9mm和前囟点后面0.9mm处插入的针，在各头颅中制造一个洞。在一个末端，将一端倾斜3mm距离的24计量套管植入到第三脑室用于ICV注射。
胃排空评估。给予目标化合物后食物消耗的另一试验是胃排空评估。在胃排空评估之前，剥夺小鼠的食物16小时，但可自由接触水。使禁食的小鼠自由接触预先称重的小丸1小时，然后给予目标化合物。给予化合物后，再次剥夺小鼠的食物1或2小时。通过称量没有吃掉的小丸测量食物摄取。给予化合物后2或3小时，通过颈部脱位处死小鼠。通过剖腹手术使胃暴露后，立即迅速在幽门和贲门处结扎，除去并将干燥内容物称重。根据下列公式计算胃排空胃排空(％)＝(1-(从胃回收的食物干重/食物摄取的重量))×100。
焦虑试验。可在高于地面50cm的标准升高的正迷宫中评价焦虑。四个臂可被制造成27cm长和6cm宽。两个相对的臂由15cm高的壁围住(闭合的臂)，而其它臂没有壁(开放的臂)。在注射化合物后10分钟，将各小鼠放在面向其中一个闭合的臂的迷路中心。在5分钟的试验期间，记录在各臂中花费的累积时间和进入开放或闭合臂中的次数。在开放的臂中花费的时间以总进入时间的百分比表示(100-开放/开放+闭合的)，进入开放的臂中的次数以进入总数的百分比表示(100-开放/总进入)。
参数分析。可分析提供了试验化合物的小鼠或其它动物的一个或多个生物学参数，例如，代谢参数。对小鼠而言，在处理结束时(例如，撤去食物和最终腹膜内注射后8小时)，在乙醚麻醉下，从来自眼眶窦的血液获得血清。通过颈部脱位处死小鼠。之后，基于白脂肪组织(WAT)和腓肠肌的除去和称重，立即评价附睾脂肪垫质量。血液葡萄糖可通过葡萄糖氧化酶方法测量。血清胰岛素和游离脂肪酸(FFA)可分别通过酶免疫测定法和酶方法(Eiken Chemical Co.，Ltd，Tokyo，日本)测量。血清甘油三酯和总胆固醇可通过酶方法(Wako PureChemical Industries，Ltd，Tokyo，日本)测量。
mRNA分析。使用RNeasy小型试剂盒(Qiagen，Tokyo，日本)从胃、附睾脂肪或其它相关组织中分离出RNA。用甲醛使总RNA变性，在1％琼脂糖凝胶中进行电泳，并在Hybond N+膜上印迹。该膜与目标基因的标记cDNA探针(例如，放射性、化学、或荧光标记的)杂交。杂交信号的总整合密度可通过测光密度术测定。可将数据归一化为甘油醛-3-磷酸脱氢酶mRNA丰度或肌动蛋白mRNA丰度并以对照的百分比的形式表示。可进行评价的举例基因包括生长素释放肽、瘦素、抵抗素和脂连蛋白。使用包含具有来源于目标基因的调节区的报道构建体的转基因动物，或使用具有这类构建体的重组细胞也是可能的。
在一种或多种所述测定法中，本文中所述的化合物可具有小于200、100、80、70、60、或50nM的Ki(作为拮抗剂)。在一种或多种所述测定法中，本文中所述的化合物可具有大于20、40、50、100、200、300、或500nM的KD，作为激动剂。
本文中所述的化合物相对于其它细胞表面受体还可与GHS-R特异地相互作用。促胃动素受体，例如，是GHS-R的同源物。所公开的化合物相对于促胃动素受体可优先与GHS-R相互作用，例如，至少2、5、10、20、50、或100优先。在另一实施方案中，所公开的化合物还可与促胃动素受体相互作用，并且，例如，改变促胃动素受体活性。
在一个实施方案中，该化合物可改变GHS-R的胞内信号活性下游，例如，Gq信号、磷脂酶C信号和cAMP反应元件(CRE)驱动的基因转录。
还可评价化合物它们对于任何疾病，例如，本文中所述疾病的治疗活性。许多疾病的动物模型都是本领域熟知的。
用于评价化合物对ALS状态的作用的细胞和动物包括具有改变的SOD基因的小鼠，例如，SOD1-G93A转基因小鼠(其携带由内源性启动子驱动的人G93A SOD突变的可变数量的拷贝)、SOD1-G37R转基因小鼠(Wong等人，Neuron，14(6)1105-16(1995))；SOD1-G85R转基因小鼠(Bruijn等人，Neuron，18(2)327-38(1997))；表达突变人SOD1的C.elegans株(Oeda等人，Hum Mol Genet.，102013-23(2001))；和表达Cu/Zn过氧化物歧化酶(SOD)中突变的果蝇属(Drosophila)(Phillips等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928574-78(1995)和McCabe，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928533-34(1995))。
用于评价化合物对阿尔茨海默氏病的作用的细胞和动物被描述在例如US 6,509,515和US 5,387,742；5,877,399；6,358,752；和6,187,992中。在US 6,509,515中，动物在脑组织中以一定水平表达淀粉样前体蛋白(APP)序列，这样动物就会发生进行性神经病。用于评价转基因小鼠品系中基于聚谷氨酰胺的聚集的举例动物模型是R6/2系(Mangiarini等人，Cell 87493-506(1996))。用于评价试验化合物对肌肉萎缩的作用的模型包括，例如1)由于神经切除所致的大鼠中腓肠肌质量损失，例如，通过切断中-股的右坐骨神经；2)由于固定术所致的大鼠中腓肠肌质量损失，例如，通过以90度弯曲固定右踝关节；3)由后肢悬吊所致的大鼠中腓肠肌质量损失(见，例如，U.S.2003-0129686)；4)由于用恶病质性细胞因子、白介素-1(IL-1)处理所致的骨骼肌萎缩(R.N.Cooney，S.R.Kimball，T.C.Vary，Shock 7，1-16(1997))；和5)由于用糖皮质激素，地塞米松处理所致的骨骼肌萎缩(A.L.Goldberg，J Biol Chem 244，3223-9(1969))。模型1、2、和3通过改变神经活性和/或肌肉在各种程度上经历的外部负荷而诱导肌肉萎缩。模型4和5在不直接影响那些参数的情况下诱导萎缩。
用于AMD(与年龄-有关的黄斑变性)的举例动物模型包括激光-诱导的模拟渗出(湿)斑变性的小鼠模型，Bora等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1002679-84(2003)；表达组织蛋白酶D的突变形式(其导致与AMD的“地理萎缩”形式有关的特征)的转基因小鼠(Rakoczy等人，Am.J.Pathol.，1611515-24(2002))；和在视网膜色素上皮中过量表达VEGF(其导致CNV)的转基因小鼠。Schwesinger等人，Am.J.Pathol.1581161-72(2001)。
帕金森氏病的举例动物模型包括灵长类动物由于用多巴胺能神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理所致的帕金森氏病患者(见，例如，美国申请20030055231和Wichmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，991199-213(2003)；6-羟基多巴胺-损害的大鼠(例如，Lab.Anim.Sci.，49363-71(1999))；和转基因无脊椎动物模型(例如，Lakso等人，J.Neurochem.，86165-72(2003)和Link，Mech.Ageing Dev.，1221639-49(2001))。II型糖尿病的举例分子模型包括具有缺陷Nkx-2.2或Nkx-6.1的转基因小鼠(US 6,127,598)；Zucker糖尿病性肥胖fa/fa(ZDF)大鼠(US 6569832)；和恒河猴，其自发发展成肥胖且随后经常进展成2型糖尿病(Hotta等人；Diabetes，501126-33(2001)和具有2型糖尿病-样胰岛素抗性的占优势的-阴性IGF-I受体(KR-IGF-IR)的转基因小鼠。
神经病的举例动物和细胞模型包括在小鼠(美国申请5420112)或兔(Ogawa等人，Neurotoxicology，21501-11(2000))中长春新碱诱导的感觉-运动神经病；用于研究自主性神经病的链脲菌素(STZ)-糖尿病大鼠(Schmidt等人，Am.J.Pathol.，16321-8(2003))；和进行性运动神经病(pmn)小鼠(Martin等人，Genomics，759-16(2001))。关于肿瘤疾病，再次提到，已经描述过许多动物和细胞模型。用于评价化合物其限制原发性肿瘤扩散能力的举例体内系统由Crowley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，905021-5025(1993)描述。给裸鼠注射已被工程改造表达CAT(氯霉素乙酰基转移酶)的肿瘤细胞(PC3)。给予动物用于测试其减小肿瘤大小和/或转移能力的化合物，随后进行肿瘤大小和/或转移生长的测量。在不同器官中检测的CAT水平提供了化合物抑制转移的能力的指征；相对于对照动物，在处理动物的组织中检测到较少的CAT，表明较少的表达CAT-的细胞已经迁移到该组织或在该组织内蔓延。
化合物及其制剂的给药 本文中所述式的化合物，例如，可通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、或皮下给药；或通过口服、颊、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式、或通过吸入给药，剂量为约0.001至约100mg/kg体重，例如0.001-1mg/kg、1-100mg/kg、或0.01-5mg/kg，每隔4-120小时，例如，约每隔6、8、12、24、48或72小时，或按照特定化合物的要求给药。本文中所述方法包括给予有效量的化合物或化合物的组合物，以得到所需或规定作用(例如，减少受试者进食)。通常，本发明的药物组合物将以每天约1至约6次给药，例如，可在进餐时间之前约1至约4(例如，1、2、3、或4)小时给予该化合物。可选择性地，可以连续输注的形式给予该化合物。这种给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合生产单一剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选择性地，这种制剂含约20％至约80％活性化合物。
可能需要比上面列举那些更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病况或症状的处置、和治疗医师的判断。
患者的情况改善后，如果必要，可给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，作为症状的函数，可减少给药的剂量或频率，或两者均减少，达到保持改善的情况的水平。然而，患者在疾病症状的任何反复时在长期基础上可能需要间歇治疗。
本发明的药物组合物包含本文中所述式的化合物或其药学上可接受的盐；附加化合物(包括，例如，甾族化合物或止痛剂)；及任何药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明可选择的组合物包含本文中所述式的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本文中所述的组合物包括本文中所述式的化合物，以及另外的治疗性化合物(如果存在)，以获得疾病或疾病症状，包括激酶介导的病症或其症状调节有效的量。该组合物是通过包括下列步骤的方法制备的将本文中所述的一种或多种化合物和一种或多种载体和，任选的，本文中所述的一种或多种另外的治疗性化合物合并。
术语“药学上可接受的载体或助剂”是指可连同本发明化合物一起给予患者的载体或助剂，且当以足以递送治疗量化合物的剂量给药时，其不会破坏本发明化合物的药理学活性且无毒。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，该剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、乳液和含水混悬液、分散体和溶液。就口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药来说，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。口服给予含水混悬液和/或乳液时，可将活性成分混悬或溶于油相中，其可与乳化剂和/或悬浮剂混合。如果需要，可加入特定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的含水或油状混悬液。该混悬液可按照本领域已知的技术，使用适宜的分散或湿润剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可常规用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备可注射的制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于药学上可接受的剂型，如乳液和或混悬液的配制中。其它常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其它相似的乳化剂或生物利用度增强剂(它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其它剂型)也可用于配制的目的。
本发明的药物组合物还可以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的无-刺激性赋形剂混合而制备，其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化，从而释放活性组分。这类材料包括，但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自-乳化的药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合递送基质、血清蛋白，如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精也可有利地用于提高本文中所述式的化合物的递送。
在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，从而提高所配制化合物或其递送形式的稳定性。
本文所用术语胃肠外的包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。这类组合物可根据药物制剂领域中熟知的技术制备且可在盐水中制备成溶液，其中使用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
当本发明组合物包含本文中所述式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，化合物和另外的化合物应以单一疗法方案中通常给予的剂量的约1-100％，且更优选约5-95％的剂量水平存在。另外，设想到了本文所述的多种化合物的组合。另外的化合物可作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开给药。可选择性地，那些化合物可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物共同混合于单一组合物中。
治疗 可将本文中所述的化合物例如体外或离体给予培养物中的细胞，或例如体内给予受试者，从而治疗、预防和/或诊断各种疾病，包括下文所述的那些。
本文所用术语“治疗”或“治疗”被定义为将化合物单独或与第二种化合物组合应用或给予至受试者，例如患者，或将化合物应用或给予至来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，所述患者患有疾病(例如，此处所述疾病)、疾病的症状、或患疾病的倾向，目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响疾病、疾病的一个或多个症状或患疾病的倾向(例如，预防疾病的至少一个症状或延迟疾病至少一个症状的发作)。
如本文所用的，有效治疗疾病的化合物的量，或“治疗上有效量”是指在单或多剂量给予受试者后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受试者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
如本文所用的，有效预防疾病的化合物的量，或化合物的“预防上有效量”是指在单剂量或多剂量给予受试者后，在预防或延迟出现疾病或疾病症状的发作或复发方面有效的量。
本文所用术语“受试者”欲包括人和非人的动物。举例的人类受试者包括患有疾病，例如本文中所述疾病的人类患者或正常受试者。本发明的术语“非人的动物”包括所有脊椎动物，例如非-哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人的灵长类动物、驯养的和/或农业上有用的动物，例如，羊、狗、猫、奶牛、猪等。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗或预防代谢紊乱。“代谢紊乱”是特征在于代谢异常或机能障碍的疾病或障碍。一类代谢紊乱是葡萄糖或胰岛素代谢紊乱。例如，受试者可以是胰岛素抗性的，例如，患有胰岛素-抗性糖尿病。在一个实施方案中，本文中所述的化合物可用于降低受试者中的胰岛素或葡萄糖水平。在另一实施方案中，本文中所述的化合物用于改变(例如，增加)受试者中的胰岛素或葡萄糖水平。用化合物的治疗可以用有效改善代谢紊乱的一个或多个症状的量。
在一些情况中，本发明提供一种治疗代谢综合征的方法，它包括给予受试者有效量的本文中所述的化合物。
代谢综合征(例如，综合征X)的特征在于一个人中的一组代谢风险因子。它们包括中央肥胖(在腹部和腹部周围过多的脂肪组织)、致动脉粥样化脂血异常(血液脂肪障碍-主要是高甘油三酯和低HDL胆固醇-促进动脉壁中斑的集结)；胰岛素抗性或葡萄糖不耐受性(肌体不能适当使用胰岛素或血糖)；促血栓形成状态(例如，血液中的高血纤维蛋白原或纤溶酶原激活剂抑制剂[-1])；血压升高(即，高血压)(130/85mmHg或更高)；和促炎状态(例如，血液中高度-敏感性C-反应性蛋白升高)。
该综合征的潜在原因是超重/肥胖、身体不活动和遗传因素。患有代谢综合征的人患冠心病、与动脉壁中斑的集结有关的其它疾病(例如，中风和外周血管病)和2型糖尿病的危险增加。代谢综合征与被称作胰岛素抗性的全身性代谢障碍密切相关，其中肌体不能有效使用胰岛素。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗或预防例如人类受试者，例如儿童或成年受试者的肥胖。“肥胖”是指受试者具有大于或等于30的体重指数(BMI)的状况。本文中所述的许多化合物均可用于治疗或预防超重状况。“超重”是指其中受试者具有大于或等于25.0体重指数的状况。体重指数(BMI)及其它定义参考“NIH Clinical Guidelines onthe Identification and Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults”(1998)。使用化合物的治疗可以用有效改变受试者重量，例如至少2、5、7、10、12、15、20、25、30、25、40、45、50或55％的量。用化合物的治疗可以用有效降低受试者的体重指数，例如，至低于30、28、27、25、22、20、或18的量。所述化合物可用于治疗或预防异常的或不适当的体重增加、代谢率、或脂肪沉积，例如，厌食、食欲过盛、肥胖、糖尿病、或高脂血症，以及脂肪或脂类代谢的障碍。
例如，GHS-R激动剂可用于增加食物摄取或治疗与体重减轻有关的疾病，例如，厌食、食欲过盛等。GHS-R的拮抗剂或逆激动剂可用于治疗异常或不适当的体重增加、代谢率或脂肪沉积，例如，肥胖、糖尿病或高脂血症，以及导致体重增加的脂肪或脂类代谢的障碍。在一个实施方案中，本文中所述的化合物用于治疗下丘脑性肥胖。例如，可将化合物给予被确定有下丘脑性肥胖危险的受试者，或给予对葡萄糖具有异常(例如，极端)胰岛素反应的受试者。
在另一个实施方案中，可以给予本文中所述的化合物(例如，GHS-R拮抗剂或逆激动剂)以治疗与普-威综合征(PWS)有关的肥胖。PWS是一种与肥胖(例如，病态肥胖)有关的遗传性障碍。通常，患有PWS的个体还具有缺陷性GH分泌。与患有普通肥胖的个体相反，患有PWS有关肥胖的那些个体具有高空腹-生长素释放肽浓度，其可能促进饮食过量。因此，在一些情况中，可以使用遗传标记、GH水平测定、空腹-生长素释放肽浓度、仔细的表型分析或本领域中已知的其它方法，来鉴别患有PWS有关肥胖的受试者。
给予GHS-R拮抗剂例如本文中所述的化合物之一，可以用于在患有PWS有关肥胖的个体中减少身体脂肪、防止身体脂肪增加和/或降低食欲，和/或减少共发病例如糖尿病、心血管病和中风。
本文中所述的许多化合物可用于治疗神经学障碍。“神经学障碍”是特征在于神经元细胞或神经元支持细胞(例如，神经胶质或肌肉)异常或机能障碍的疾病或障碍。该疾病或障碍可影响中枢和/或外周神经系统。举例的神经学障碍包括神经病、骨骼肌萎缩和神经变性疾病，例如，至少部分由于聚谷氨酰胺聚集引起的以外的神经变性疾病。举例的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)和帕金森氏病。另一类神经变性疾病包括至少部分由聚-谷氨酰胺聚集引起的疾病。这类疾病包括亨廷顿舞蹈病、脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA或肯尼迪氏病)、Dentatorubropallidoluysian萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2(SCA2)、神经系统亚速尔病(MJD；SCA3)、脊髓小脑性共济失调6(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7(SCA7)和脊髓小脑性共济失调12(SCA12)。用化合物的治疗可以用有效改善神经学障碍的至少一个症状的量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂活性的化合物可用于治疗神经学障碍。
本文中所述的许多化合物可用于调节受试者的焦虑症。在一个实施方案中，具有例如GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于减轻焦虑。
本文中所述的许多化合物可用于调节受试者的记忆保留。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于减少记忆保留。例如，减少记忆保留可帮助从创伤性应激中恢复。在一个实施方案中，具有GHS-R激动剂活性的化合物可用于增加记忆保留。
本文中所述的许多化合物可用于调节受试者的睡眠、睡眠周期(例如，REM睡眠)或觉醒。在一个实施方案中，具有GHS-R激动剂活性的化合物用于促进受试者睡眠或治疗睡眠呼吸暂停。在一个实施方案中，GHS-R激动剂、逆激动剂或拮抗剂(例如，本文中所述的化合物)用于改变受试者的昼夜节律。例如，可在每天的特定时间，例如，有规律地，例如，在晚上和/或早上，递送化合物，从而重置昼夜节律，例如，在两个时区之间旅游之前、之中、或之后，或给予患有昼夜节律障碍的受试者。该化合物可以，例如，调节GH分泌的波动性。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗心血管病。“心血管病”是一种特征在于心血管系统，如心脏、肺、或血管异常或机能障碍的疾病或障碍。举例的心血管病包括心脏节律障碍、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病。用化合物的治疗可以用有效改善心血管病的至少一个症状的量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于治疗心血管病。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。“皮肤病”是特征在于皮肤异常或机能障碍的疾病或障碍。“皮肤组织状况”是指有利于皮肤功能和/或外观，例如美容外观的皮肤及任何其下面的组织(例如，支持组织)。用化合物的治疗可以用有效改善皮肤病或皮肤组织状况的至少一个症状的用量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗老年病。“老年病”是在本申请提交时且在选择的超过100,000个人的群体中，在年龄超过70岁的人类个体中发生率至少为70％的疾病或障碍。在一个实施方案中，老年病是癌症和肺心病以外的疾病。优选的群体为美国人群。可通过性别和/或种族关系限制群体。
本文中所述的许多化合物均可用于治疗或预防特征在于生长激素活性过高的疾病。例如，该化合物可用于降低受试者的GH水平。在一个实施方案中，受试者是人，例如儿童(例如，3-11岁之间)、少年(例如，12-19岁之间)、青年(例如，20-25岁之间)、或成年人。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物用于治疗特征在于生长激素活性过高的疾病。
本文中所述的许多化合物可用于调节迷走紧张。例如，可将本文中所述的化合物或其它GHS-R调节剂给予经历迷走神经切断术或患有改变迷走神经传入或传出活性的其它疾病的受试者。在一个实施方案中，监测受试者的迷走神经功能的异常，并且如果检测到机能障碍，则用本文中所述的化合物或其它GHS-R调节剂对受试者进行治疗。
与特定实施有关的举例性疾病和障碍包括癌症(例如，乳腺癌、结肠直肠癌、CCL、CML、前列腺癌)；骨骼肌萎缩；成年-发作的糖尿病；糖尿病性肾病、神经病(例如，感觉神经病、自主神经病、运动神经病、视网膜病)；肥胖；骨吸收；神经变性疾病(帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、短程和长程记忆丧失)和与蛋白聚集(例如，聚谷氨酰胺聚集以外的)或蛋白错误折叠有关的疾病；与年龄有关的斑变性、贝耳氏麻痹；心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、心脏节律障碍、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病)、慢性肾衰竭、2型糖尿病、溃疡、白内障、考视眼(presbiopia)、肾小球性肾炎、Guillan-Barre综合征、出血性中风、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、SLE、克罗恩氏病、骨关节炎、肺炎和尿失禁。疾病的症状和诊断是医师熟知的。
在特定实施方案中，将化合物局部导向至生物的靶组织中的GHS-R。GHS-R在下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠、脑(特别是在弓形核(ARC)中)和脂肪组织中表达。本文中所述的化合物可被靶向至上述组织的一个或多个。例如，可将化合物配制用于吸入靶向肺。可将化合物配制用于摄食，并传递至肠靶向肠。在其它实施方案中，治疗是全身导向的，且化合物被分配到靶组织。
根据疾病及化合物，治疗可包括，除了使用上面所说明种类的化合物以外，使用其它种类的化合物。例如，在内源性生长素释放肽水平低于通常正常水平或低于受影响区域中正常水平的受试者中，治疗可包括使用具有GHS-R激动剂活性的化合物。在内源性生长素释放肽水平高于通常正常水平或高于受影响区域中正常水平的其它受试者中，治疗可包括使用GHS-R拮抗剂活性的化合物。例如，可在基于动物的测定法中，或通过监测受试者，评价特定化合物的适合性。
本文中所述的许多化合物均可用于调节控制能量平衡的生物学信号的活性。这类信号包括肽信号，如NPY、AGRP、orexins、MCH、beacon(见，例如，Collier等人(2000)Diabetes 491766)、mealoncyte-刺激激素、神经调节肽U、促肾上腺皮质激素-释放因子和瘦素。例如，NPY是一种36-氨基酸肽，其促进食物完整并降低代谢率。本文中所述的许多化合物均可用于降低NPY活性。本文中所述的许多化合物均可用于增加使食欲不振的分子，例如，铃蟾肽、IL-1β、瘦素和胃泌素释放肽的活性或利用度。因此，所述化合物可增加胃迷走传入的释放速率。
我们还发现物质P及其衍生物可调节GHS-R活性。特别是，我们发现物质P在迅速再进食测定法中改变了小鼠的进食活动。因此，物质P及其衍生物可用于调节进食障碍或代谢紊乱以及本文中所述其它疾病。
我们对人类组织中GHS-R表达的研究证实，GHS-R在垂体细胞、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏中表达。因此，本文中所述的化合物可用于治疗与那些组织中不希望的生长素释放肽水平或生长素释放肽-介导的信号活性水平有关的疾病和障碍。例如，如果生长素释放肽水平或生长素释放肽-介导的信号活性水平不合乎需要地低，则具有GHS-R激动剂活性的化合物可用于治疗。如果生长素释放肽水平或生长素释放肽-介导的信号活性水平不合乎需要地高，则具有GHS-R拮抗剂活性的化合物可用于治疗。例如，所需生长素释放肽活性水平可根据组织不同而变化。生长素释放肽由胃分泌且在胃中或胃附近是高的，但在正常胰腺组织中则低得多。
肿瘤疾病 本文中所述的许多化合物均可用于治疗肿瘤疾病。“肿瘤疾病”是特征在于具有自主生长或复制能力的细胞的疾病或障碍，例如，特征在于增殖性细胞生长的异常状态或状况。举例的肿瘤疾病包括癌、肉瘤、转移性疾病(例如，前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源引起的肿瘤)、造血肿瘤疾病，例如，白血病、转移性肿瘤。较为普遍的癌包括乳腺、前列腺、结肠、肺、肝和胰腺癌。用化合物的治疗可以用有效改善肿瘤疾病的至少一个症状，例如降低细胞增殖、降低肿瘤质量等的量。
是否应当用GHS-R激动剂或拮抗剂治疗肿瘤疾病可取决于肿瘤类型。例如，Duxbury等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Comm.309464-468报道了特定的肿瘤疾病被GHS-R拮抗剂抑制。这些疾病包括，例如，胰腺腺癌，和其中GHS-R或GHS-R1b被表达的肿瘤，例如前列腺腺癌、胰腺内分泌肿瘤、促生长激素细胞肿瘤和中枢神经系统肿瘤。被GHS-R拮抗剂减弱、抑制或杀死的肿瘤在本文称作“GHS-R拮抗剂-敏感性肿瘤疾病”且可用具有GHS-R拮抗剂活性的化合物治疗。
Duxbury等人还报道了其它特定类型的肿瘤，例如，乳腺、肺和甲状腺腺癌可被高水平生长素释放肽(＞10nM)抑制，且因此，可用GHS-R激动剂，例如本文中所述GHS-R激动剂或其它已知的GHS-R激动剂治疗。可被生长素释放肽或GHS-R激动剂减弱、抑制、或杀死的肿瘤在本文称作“生长素释放肽-敏感的肿瘤疾病”且可用具有GHS-R激动剂活性的化合物治疗。
肿瘤细胞是对生长素释放肽激动剂还是拮抗剂敏感(即，肿瘤细胞是生长素释放肽-敏感性的还是GHS-R拮抗剂敏感性肿瘤疾病)，可在有GHS-R激动剂，例如生长素释放肽，或拮抗剂，例如D-Lys-GHRP6存在的条件下，通过增殖测定法测定。Duxbury等人公开了举例的增殖测定法。在一种这类测定法中，以约104个细胞/孔将细胞接种在96孔平板中。将细胞在培养基中培养3天，然后与生长素释放肽或D-Lys-GHRP6，或对照培养基接触。然后使用MTT测定法(3-(4，5-二甲基噻唑-2基)-2，5-二苯基四唑_)(来源于Trevigen，Gaithersburg，MD)评价细胞的生存力。还可进行的其它测定法是侵入和迁移测定法。特定化合物的影响还取决于浓度，其在测定中还可改变。
除了上述肿瘤疾病外，本文中所述的化合物可用于治疗其它瘤形成和增生，包括“肿瘤”，其可以是良性的、恶化前的或恶性的。
癌性疾病的其它例子包括，但不限于，实体瘤、软组织瘤和转移性病变。实体瘤的例子包括恶性肿瘤，例如肉瘤、腺癌、和各种器官系统的癌，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、和泌尿生殖道(例如，肾、urothelial细胞)、咽、前列腺、卵巢的那些以及腺癌，其包括恶性肿瘤，如绝大多数结肠癌、直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺的非-小细胞癌、小肠癌等。前述癌症的转移性病变也可使用本发明的方法和组合物治疗或预防。
本文中所述的化合物可适用于治疗各种器官系统的恶性肿瘤，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如结肠)和泌尿生殖道、前列腺、卵巢、咽的那些，以及腺癌，其包括恶性肿瘤如绝大多数结肠癌、肾-细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、肺的非-小细胞癌、小肠癌和食道癌。可治疗的举例实体瘤包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
术语“癌”被本领域技术人员认可且是指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、泌尿生殖系统癌、睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。举例的癌包括由宫颈、肺、前列腺、乳腺、头颈部、结肠和卵巢组织形成的那些。该术语还包括癌肉瘤，例如，其包括由癌和肉瘤组织构成的恶性肿瘤。“腺癌”是指来源于腺组织的癌或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。
术语“肉瘤”被本领域技术人员认可且是指间质衍生的恶性肿瘤。
本发明的方法还可用于抑制造血起源，例如，起源于骨髓谱系、淋巴谱系或红细胞谱系的增生/赘生细胞、或其前体细胞的增殖。例如，本发明预期了各种髓样疾病的治疗，包括但不限于，急性前髓细胞白血病(APML)、急性髓细胞白血病(AML)和慢性髓细胞白血病(CML)(综述在Vaickus，L.(1991)Crit Rev.in Oncol./Hemotol.11267-97中)。可通过本主题方法治疗的淋巴恶性肿瘤包括，但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，其包括B-谱系ALL和T-谱系ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、前淋巴细胞白血病(PLL)、多毛细胞白血病(HLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)。由本发明治疗方法预期的恶性淋巴瘤的其它形式包括，但不限于，非何杰金氏淋巴瘤及其变型、外周T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGF)及何杰金氏病。
激动GHS-R 激动GHS-R的化合物可用于其中治疗受试者例如在特定组织中具有低于所需或低于正常GHS-R活性水平的疾病。这类化合物可用于治疗下列疾病的一种或多种恶病质、消瘦、在老年人中刺激生长激素释放、癌症患者、心力衰竭或AIDS；治疗生长激素不足的成人；预防糖皮质激素的分解代谢副作用；治疗骨质疏松症；刺激免疫系统、加速伤口愈合；加速骨折修复；治疗生长迟缓；治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全；治疗生理性身材矮小，包括生长激素不足的儿童；治疗与慢性病有关的身材矮小；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓；治疗与普-威综合征和Turner′s综合征有关的生长迟缓；加速烧伤患者或重要手术，如胃肠手术之后的恢复并减少住院治疗；治疗子宫内生长迟缓和骨骼发育不良；治疗肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征；治疗外周神经病；治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默氏病、伤口愈合延迟和社会心理剥夺；治疗肺机能障碍和换气机依赖性；预防或治疗充血性心力衰竭、改善肺功能、恢复收缩和舒张的功能，增加心肌收缩性、降低外周总血管阻力、减少或预防体重减轻和增强充血性心力衰竭之后的恢复；增加食欲；减弱大手术后的蛋白分解代谢反应；治疗吸收障碍综合征；减少由于慢性病如癌症或AIDS所致的蛋白损失；加速依靠TPN(全胃肠外营养)患者的体重增加和蛋白添加生长；治疗高胰岛素血症；治疗胃和十二指肠溃疡；刺激胸腺发育；进行长期血液透析患者的辅助治疗；治疗免疫抑制的患者；提高抗体反应，例如，接种疫苗后；增加人的总淋巴细胞计数；治疗表现为非-恢复性睡眠和肌与骨骼疼痛的综合征，包括纤维肌痛综合征或慢性疲劳综合征；提高肌肉强度、活动性，维持皮肤厚度、代谢内稳态、虚弱老年人的肾内稳态；刺激成骨细胞、骨重塑、和软骨生长；预防和治疗充血性心力衰竭；保护心脏结构和/或心脏功能；增强充血性心力衰竭之后哺乳动物的恢复；提高和/或改善睡眠质量以及预防和治疗睡眠障碍；通过增强睡眠效率和增强睡眠维持而提高或改善睡眠质量；预防和治疗心境障碍，特别是抑郁症；改善患有抑郁症的受试者充分存在的情绪和主观性；降低胰岛素抗性；刺激免疫系统；刺激和促进手术后患者或继发于变性障碍如II型糖尿病的胃轻瘫中的胃动力；和增加生长。该化合物可用于治疗人或动物，例如，家畜、宠物等。
药剂盒(kit) 本文中所述的化合物可以药剂盒的形式提供。该药剂盒包括(a)包括本文中所述的化合物的组合物，和，任选地(b)信息材料。该信息材料可以是与本文中所述方法和/或用于本文中所述方法的本文中所述的化合物的用途有关的描述性材料、教导性材料、上市销售性材料或其它材料。
对药剂盒的信息材料的形式没有限制。在一个实施方案中，信息材料可包括关于化合物生产、化合物分子量、浓度、失效日期、批次或生产地点信息等的信息。在一个实施方案中，信息材料涉及本文中所述的化合物治疗本文中所述疾病的用途。
在一个实施方案中，信息材料可包括以适宜方式给予本文中所述的化合物，以进行本文中所述方法的说明，例如，以适宜剂量、剂型、或给药方式(例如，本文中所述剂量、剂型、或给药方式)。优选的剂量、剂型、或给药方式是胃肠外，例如，静脉内、肌内、皮下腹膜内(intraparenteral)、颊、舌下、眼内和局部。在另一实施方案中，信息材料可包括将本文中所述的化合物给予适宜的受试者，例如，人，例如患有本文中所述疾病或有患本文中所述疾病危险的人的用法说明。例如，该材料可包括将本文中所述的化合物给予这类受试者的用法说明。
对药剂盒的信息材料的形式没有限制。在许多情况下，信息材料，例如用法说明，是以打印刷物质提供的，例如，打印的文本、附图、和/或照片，例如，标签或印刷片。然而，还可以其它形式提供信息材料，如计算机可读材料、视频记录、或音频记录。在另一实施方案中，药剂盒的信息材料是联系信息，例如，实际地址、电子邮件地址、网址、或电话号码，其中药剂盒的使用者可获得关于本文中所述的化合物和/或其在本文中所述方法中的使用的实质信息。当然，信息材料还可以任何组合形式提供。
除了本文中所述的化合物外，该药剂盒的组合物还可包括其它成分，如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、和/或用于治疗本文中所述状况或障碍的第二化合物。可选择性地，其它成分可包括在药剂盒中，但在与本文中所述的化合物不同的组合物或容器中。在这类实施方案中，该药剂盒可包括将此处所述化合物与其它成分混合，或与其它成分一起使用本文中所述的化合物的用法说明。
本文中所述的化合物可以任何形式提供，例如，液体、干燥或冷冻干燥形式。优选本文中所述的化合物是实质上纯的和/或无菌的。当以液体溶液提供本文中所述的化合物时，液体溶液优选是水溶液，优选无菌水溶液。当以干燥形式提供本文中所述的化合物时，通常通过加入适宜溶剂进行重构。溶剂，例如，无菌水或缓冲液可任选提供在药剂盒中。
该药剂盒可包括一个或多个容器用于含本文中所述的化合物的组合物。在一些实施方案中，该药剂盒包含用于组合物和信息材料的分开的容器、分隔物或隔室。例如，可将组合物装在瓶、小瓶或注射器中，可将信息材料装在塑料套管或小包中。在其它实施方案中，将药剂盒的分开的部件装在单一的、未分开的容器中。例如，将组合物装在瓶、小瓶或注射器中，将标签形式的信息材料贴在其上面。在一些实施方案中，药剂盒包括多个(例如，一包)个体容器，每个容器含有本文中所述的化合物的一个或多个单位剂型(例如，本文中所述剂型)。例如，该药剂盒包括多个注射器、安瓿、箔袋、或泡眼包装，每个含有本文中所述的化合物的单一单位剂量。药剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，对于水分的变化或蒸发而言是不能渗透的)、和/或不透光的。
该药剂盒任选包括适于给予组合物的装置，例如，注射器、吸入器、吸量管、钳子、测量匙、滴管(例如，眼用滴管)、药签(例如，棉签或木签)、或任何这类递送装置。在优选的实施方案中，该装置是可植入的递送装置。

具体实施例方式 实施例 实施例1盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酰氯(3)的制备
将二乙胺(10ml，96.78mmol)缓慢添加到1，3丙磺酸内酯(3.94g，32.26mmol)中，同时在0℃搅拌。让它搅拌过夜，同时温至室温。然后用MeOH(100ml)稀释反应混合物，接着添加Ambersep900树脂(30g，75mmol)并振荡2小时。在玻璃熔渣上用30ml等分样MeOH洗涤树脂(丢弃洗液)。然后用2M HCl水溶液(50ml)处理树脂30分钟，然后过滤。用2M HCl水溶液(2×50ml)洗涤树脂。真空蒸发合并的酸性溶液，得到粗产物盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酸(2)，为白色固体。
实施例2(R)-3-(苄氧基)-2-(3-(二乙氨基)丙磺酰氨基)丙酸的合成 将亚硫酰氯(50ml，685mmol)添加到盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酸(2)中并加热至回流，同时搅拌8小时。让该溶液冷却至环境温度，然后真空蒸发，得到盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酰氯(3)，为灰/白色、非常吸湿的固体(7.9g，92％)。在氮气气氛下贮藏该产物。

4的合成 将O-Bn-D-丝氨酸(3g，15.36mmol)悬浮在DMF(60mL)中。将BSTFA(双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)(0.75mL，15.36mmol)添加到该悬浮液中，在室温将其搅拌2小时。所有原料溶解了。
然后添加3-氯丙磺酰氯(2.25mL，18.43mmol)并在室温将混合物搅拌过夜。通过真空蒸发除去DMF并添加乙酸乙酯。使用NaOH水溶液(1M)(70mL)萃取期望的4。然后用HCl水溶液(5M)酸化水相至pH1。然后使用乙酸乙酯萃取期望的化合物，在Na2SO4上干燥并真空蒸发有机溶剂，得到m＝3.8g的4，为深棕色油。1H NMR(CDCl3)2.27(m，2H)；2.90-3.23(m，2H)；3.58(t，2H)；3.77(m，1H)；3.90(m，1H)；3.31(bs，1H)；4.54(s，2H)；5.50(bs，1H)；7.26-7.36(m，5H)。
5的合成 将4(1.2g，3.58mmol)溶解在THF(3mL)中，将3mL的二乙胺然后添加到该溶液中，在90℃密封管中将其加热过夜。真空除去THF并添加乙酸乙酯。然后使用H2O(2×30mL)萃取期望的化合物。然后在甲苯的存在下真空除去水，得到m＝1.1g(82％收率)的浅棕色化合物。
将该油溶解在100ml的MeOH中，并添加5g的树脂Ambersep900。将混合物振荡1小时并在减压下除去溶剂。然后用MeOH(20ml)洗涤树脂并将其悬浮在HCl(2N)中1小时。过滤树脂并蒸发滤液得到5，为黄色的油，1H NMR显示少于10％的二乙胺。1H NMR(D2O)1.04(t，6H)；1.84(m，2H)；2.47-2.60(m，6H)；2.89(t，2H)；3.62(m，1H)；3.75(m，1H)；3.85(m，1H)；4.62(s，2H)；7.40-7.47(m，5H)。
实施例3(R)-3-(二乙氨基)-N-(1-(3-取代的-1，2，4-_二唑-5-基)-3-苯丙基)丙烷-1-磺酰胺和(R)-2-(二乙氨基)-N-(1-(3-取代的-1，2，4-_二唑-5-基)-3-苯丙基)乙磺酰胺的合成
偕胺肟制备(2) 将腈(1)在EtOH(10ml)中的悬浮液和羟胺50％水(10ml)溶液加热至回流(大约100℃)，同时搅拌6小时。然后在真空中将反应混合物蒸发至干。然后将其再从甲苯(10ml)中蒸发两次，得到粗产物。
_二唑形成(4) i)将N-BOC-高苯丙氨酸(200mg，0.72mmol)溶解在EtOAc(10ml)中并冷却至0℃。向该溶液中添加CDI(128mg，0.79mmol)并在0℃搅拌15分钟，然后再搅拌2小时，同时温至环境温度。然后添加偕胺肟(2，0.79mmol)并将反应混合物搅拌过夜。然后用饱和的NaHCO3水溶液(10ml)洗涤反应混合物，然后用盐水(10ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发至干。
ii)将粗中间体(i)溶解在DMF(2ml)中并在180℃在CEMDiscover聚焦微波中加热1分钟。然后真空蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/庚烷的混合物(典型地为1/9)洗脱，纯化粗产物。
磺酰胺形成(5) iii)在0℃将TFA(20％的DCM溶液，5ml)的溶液添加到_二唑(4)中并搅拌30分钟，然后让其温至环境温度。用TLC(EtOAc/庚烷，1/1)监测反应。反应通常在环境温度下搅拌1小时后完成。将反应混合物冷却到0℃，并用饱和的Na2CO3水溶液缓慢碱化。分离有机层并用Na2SO4干燥，然后蒸发。
iv)将粗产物再溶解在DCM(10ml)中并将其冷却至0℃。向该溶液中添加盐酸N，N-二乙氨基丙磺酰氯(1.3eq)，接着添加DIPEA(3.0eq)并搅拌过夜，同时让其温至环境温度。然后用盐水(2×10ml)洗涤反应混合物，在Na2SO4上干燥，并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用MeOH/DCM的混合物(典型地5/95)洗脱，纯化粗产物。
乙烯基磺酰胺形成(6) iii)如上所述 v)如关于iv)(5)所述，除了使用2-氯乙磺酰氯以外。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/庚烷(典型地1/9)洗脱，来纯化。
二乙胺加成(7) vi)将N，N-二乙胺(2ml)添加到(6)并在环境温度搅拌过夜。然后在真空中将其蒸发至干。通过硅胶柱色谱法，用MeOH/DCM的混合物(典型地5/95)洗脱，纯化粗产物。
盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酰氯10的制备。

将二乙胺(10ml，96.78mmol)缓慢添加到1，3丙磺酸内酯(3.94g，32.26mmol)中，同时在0℃搅拌。让它搅拌过夜，同时温至环境温度。然后用MeOH(100ml)稀释反应混合物，接着添加Ambersep900树脂(30g，75mmol)并振荡2小时。洗涤树脂，在玻璃熔渣上用30ml等分样MeOH洗涤(丢弃洗液)。然后用2M HCl水溶液(50ml)处理树脂30分钟，然后过滤。用2M HCl水溶液(2×50ml)洗涤树脂。真空蒸发合并的酸性溶液，得到粗产物盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酸(8)，为白色固体。
将亚硫酰氯(50ml，685mmol)添加到盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酸(8)中并加热至回流，同时搅拌8小时。让该溶液冷却至环境温度，然后真空蒸发，得到盐酸N，N-3-二乙氨基丙磺酰氯(9)，为灰/白色、非常吸湿的固体(7.9g，92％)。在氮气气氛下贮藏该产物。
实施例43-苯基-1-(3-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯的合成 步骤-1
将2-氰基吡啶(500mg，1.923mmol)和水合肼(252mg，1.923mmol)一起混合在EtOH(3ml)中。在15℃(在冰箱中)将澄清的溶液放置18小时(通过TLC监测)。减压下浓缩乙醇然后用二乙醚(50ml)和水稀释反应混合物。分离二乙醚层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩至1/5体积。将乙醚溶液冷却至0℃并过滤收集得到的固体沉淀物并真空干燥，得到2-吡啶氨基腙(360mg)。
步骤-2
向-5℃Boc保护的高苯丙氨酸(1.1g，3.012mmol)和TEA(370mg，3.012mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(400mg)并在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。TLC显示活化酯的形成。反应完成后，通过硅藻土(celite)过滤混合物(以除去盐酸三乙铵)并且向滤液中添加氨基腙(350mg)并在室温在N2气氛下搅拌5小时。通过TLC分析监测反应的进展。反应完成后，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到未环化的中间体(500mg)，在没有纯化的情况下将其用于下一步。
步骤-3
将未环化的粗中间体(500mg)溶于二甲苯(二甲苯的混合物)并在Dean-Stark条件下加热至回流(175℃)6小时。通过TLC分析监测反应的进展，反应完成后，在减压下蒸馏掉二甲苯并通过使用硅胶的急骤柱色谱法纯化粗残余物，提供320mg所需的三唑，通过MS和NMR确认。
实施例5(R)-3-(二乙氨基)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-苯丙基)丙烷-1-磺酰胺的合成
4-氟苯并硫代酰胺的合成 在室温向4-氟苄腈(1)(2.5g，20.1mmol)在THF∶水(5ml∶15ml)中的溶液中添加二硫代磷酸二乙酯(2)(10.5g，60.3mmol)并在80℃使反应继续8小时。通过TLC分析监测反应的进展。向反应混合物中添加水(25ml)并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取化合物。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗硫代酰胺-3(2.8g)，在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步。
4-氟苯甲酰亚氨基硫代酸甲酯的合成 在室温向硫代酰胺(3)(2.8g，18.2mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中添加甲基碘(11.7ml，90.3mmol)并在80℃使反应继续1小时。通过TLC分析监测反应的进展。在减压下除去反应混合物中的溶剂。使用二乙醚通过结晶，纯化得到的粗残余物，得到硫甲基衍生物-4(2g)。1HNMR-500MHZ(DMSO-D6)δ11.62(1H，bm)，8.01(2H，m)，7.47(2H，m)，2.92(3H，s)；MS 170(M+，100％)。
1-肼基-1-氧代-4-苯丁-2-基氨基甲酸(R)-叔丁酯的合成 在室温将Boc-HomoPhe-甲酯(5)(3g，10.2mmol)溶于水合肼(99％溶液(10ml)并在80℃使反应继续3小时。通过TLC分析监测反应的进展。用水稀释反应并用二氯甲烷(2×25ml)萃取。用水、盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩，提供化合物-6(2.8g)，为白色固体。1H NMR-200MHZ(CDCl3)δ 7.61(1H，bs)，7.37-7.21(5H，m)，5.14(1H，m)，4.04(1H，m)，3.81(2H，bs)，2.67(2H，t，J＝5.2Hz)，2.21-1.84(2H，m)，1.42(9H，s)；MS 294(M+，100％)，194(M-Boc，75％)。
1-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-苯丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯的合成 在0℃向化合物-6(2g，6.82mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中添加化合物-4(2.88g，17.05mmol)，接着添加DIPEA(6.5ml，17.05mmol)并在80℃使反应继续5小时。通过TLC分析监测反应的进展。在减压下除去反应混合物中的乙醇并用水(10ml)和乙酸乙酯(25ml)稀释得到的残余物。分离有机层，用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩，提供化合物-7(2.3g)。1H NMR-200MHZ(CDCl3)δ12.01(1H，bm)，8.06(2H，m)，7.28-7.12(7H，m)，5.24(1H，m)，4.82(1H，m)，2.73(2H，t，J＝5.2Hz)，2.42-2.18(2H，m)，1.44(9H，s)；MS 396(M+，100％)，296(M-Boc，75％)。
3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰氯的合成 在10℃向1，3-丙磺酸内酯(5g，40.98mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加二乙胺(15ml，204.9mmol)并使反应继续1小时。通过TLC分析监测反应的进展。在减压下除去混合物中的二氯甲烷并将得到的残余物从二乙醚中结晶，产生固体形式的磺酸化合物(4.9g)。1HNMR-200MHZ(CDCl3)δ9.44(1H，bm)，3.16(6H，m)，2.63(2H，t，J＝5.2Hz)，1.96(2H，m)，1.20(6H，t，J＝5.2Hz)；MS 195(M+，100％)。
将上面获得的磺酸(4.9g)溶于亚硫酰氯(40ml)中并在80℃将反应混合物继续搅拌5小时。通过TLC分析监测反应的进展。在减压下除去过量的亚硫酰氯并在氮气气氛下使用甲苯(3×50ml)将得到的残余物充分共沸。用二乙醚(3×10ml)，接着用己烷(3×10ml)充分洗涤粗残余物，得到纯的化合物-A，在没有进一步纯化的情况下将其用于下一反应中。
(R)-1-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐的合成 在0℃将化合物-7(2.3g，5.808mmol)溶于甲醇HCl(20％溶液，20ml)中并在室温使反应继续3小时。通过TLC分析监测反应的进展。在减压下除去反应混合物中的溶剂并用二乙醚充分洗涤得到的固体，产生化合物-8-HCl(2g)。1H NMR-200MHZ(DMSO-D6)δ8.71(1H，bm)，8.12(2H，m)，7.43-7.16(7H，m)，4.42(1H，m)，2.65(2H，t，J＝5.2Hz)，2.22(2H，m)；MS 297(M+，80％)。
(R)-3-(二乙氨基)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-苯丙基)丙烷-1-磺酰胺的合成 向0℃冷却的化合物-8(250mg，0.753mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.5ml，4.518mmol)。向反应混合物中滴加化合物-A(240mg，1.129mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液并继续搅拌反应混合物1小时。通过TLC分析监测反应的进展。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，接着用盐水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，在减压下浓缩，提供粗物质。通过硅胶急骤柱色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷(4∶96)作为洗脱剂，纯化粗残余物。将得到的化合物溶于二氯甲烷并用水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，在减压下浓缩，提供纯的化合物，为稠的棕色物(155mg)1HNMR-200MHz(CD3OD)δ8.08(2H，m)，7.37-7.16(7H，m)，4.63(1H，t，J＝5.2Hz)，2.98(8H，m)，2.35(2H，m)，1.95(2H，m)，1.05(6H，t，J＝5.2Hz)；MS 473.8(M+，100％)。
已描述了本发明的许多实施方案。然而，将要理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。因此，其它实施方案也在下面的权利要求的范围内。
权利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
其中，
R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基、烯基、炔基，或者R1可以与R2或R3一起形成环；它们各自任选被1-4个R6取代；
k’是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C；
n是0-6，优选是1-3；
R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或者R2可以与R1一起形成环；
R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或者R3可以与R2、R4或R5一起形成环；它们各自可以任选被1-2个R6’取代；
A是
或
x和y各自独立地是0-6；
M是芳基、杂芳基、环基或杂环基，它们各自任选被1-4个R9取代；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基或杂环基，或者R4和R5可以一起形成杂环，或者R4和R5可以一起形成叠氮基部分，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R7a和R7b中的一个或两个以形成一个或多个位于R4和R5所连接的氮与R7a和R7b之间的桥，其中每个桥含有1至5个碳；或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R7a和R7b中的一个或两个以形成一个或多个杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R3形成环，或者R4和R5中的一个或两个可以独立地连接至R8形成环；其中每个R4和R5任选独立地被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氧代、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代；
Y是单环芳基或单环杂芳基；它们各自任选被1-4个R10取代；
每个R6和R6’独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2；
R7a和R7b各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基、环烷基或杂环基；或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地连接至R4和R5中的一个或两个以形成一个或多个位于R4和R5所连接的氮与R7a和R7b之间的桥，其中每个桥含有1至5个碳；或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地连接至R4和R5中的一个或两个以形成一个或多个杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮，或者R7a和R7b中的一个或两个可以独立地与R8连接以形成环；其中每个R7a和R7b可以独立地任选被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代；
R8是氢或C1-C6烷基，或者R8可以与R4、R5、R7a或R7b连接以形成环；
R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2；
每个R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SOR12、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；它们各自任选独立地被1-3个R16取代；
R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环基烷基，或者R12和R12′结合在一起可以被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中每个R12和R12′可以独立地任选被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13；
每个R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们各自可以任选被-(CH2)wOH取代；
每个R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基；
每个R15独立地是-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12’、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12、-(CH2)pSO2R12、-(CH2)pNR11R11或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH；
每个R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13；
X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11；
m是1和6之间的整数；
p是0至5的整数；
q和s各自独立地是1和3之间的整数；并且
w是0和5之间的整数。
2.权利要求1式(I)的化合物，它包括富集的式(I’)的制备物
式(I’)。
3. 权利要求1式(I)的化合物，它包括富集的式(I”)的制备物
式(I”)。
4.权利要求1式(I)的化合物，其中
n是1；
k’是键或O；并且
R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
5.权利要求1式(I)的化合物，其中
n是1；
k’是O；并且
R1是芳基烷基。
6.权利要求1式(I)的化合物，其中R1是苯甲基。
7.权利要求1式(I)的化合物，其中
n是2；
k’是键；并且
R1是芳基。
8.权利要求1式(I)的化合物，其中R1和R3一起形成杂环。
9.权利要求8式(I)的化合物，其中所述杂环被1-2个R6取代。
10.权利要求1式(I)的化合物，其中R1和R2一起形成环。
11.权利要求1式(I)的化合物，其中
A是
或
12.权利要求11式(I)的化合物，其中A是
13.权利要求12式(I)的化合物，其中A是
R7a和R7b是H；
x是1；并且
y是0或1。
14.权利要求1式(I)的化合物，其中
A是CH2CH2或CH2CH2CH2；并且
每个R4和R5独立地是烷基，或者R4和R5，结合在一起时，形成杂环。
15.权利要求1式(I)的化合物，其中R7a和R7b各自是H。
16.权利要求1式(I)的化合物，其中，R7a或R7b中的至少一个与R4或R5中的至少一个结合在一起形成杂环，该杂环包含与R4和R5连接的氮。
17.权利要求1式(I)的化合物，其中
R7a和R7b各自独立地是烷基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；并且
x和y各自独立地是0或1。
18.权利要求1式(I)的化合物，其中
合起来看是
或
19.权利要求1式(I)的化合物，其中
合起来看是
或
20.权利要求1式(I)的化合物，其中
合起来看是
或
21.权利要求1式(I)的化合物，其中
合起来看是
或
22.权利要求1式(I)的化合物，其中
合起来看是
23.权利要求1式(I)的化合物，其中
Y是单环杂芳族部分。
24.权利要求23式(I)的化合物，其中
Y是含氮的杂芳族部分。
25.权利要求24式(I)的化合物，其中Y是含氮的五元杂芳族部分。
26.权利要求24式(I)的化合物，其中Y是含有至少两个杂原子的杂环部分。
27.权利要求26式(I)的化合物，其中Y是含有至少两个杂原子的5元杂环部分。
28.权利要求27式(I)的化合物，其中Y是含有至少3个杂原子的杂环部分。
29.权利要求1式(I)的化合物，其中Y被一个R10取代。
30.权利要求29式(I)的化合物，其中R10位于相对于Y与相邻链碳的连接点的1，3位。
31.权利要求29式(I)的化合物，其中R10位于相对于Y与相邻链碳的连接点的1，2位。
32.权利要求28式(I)的化合物，其中Y是_二唑或三唑。
33.权利要求1式(II)的化合物，
式(II)
其中，
Q1、Q2、Q3和Q4与它们所连接的碳一起形成杂芳基部分，并且每个Q1、Q2、Q3和Q4独立地是S、O、N、CR2、CR10、NR2或NR10。
34. 权利要求33式(II)的化合物，它包括富集的式(II’)的制备物
式(II’)。
35.权利要求33式(II)的化合物，它包括富集的式(II”)的制备物
式(II”)。
36.权利要求33式(II)的化合物，其中Q1和Q4各自独立地是S、O、N或NR10。
37.权利要求33式(H)的化合物，其中Q1和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
38.权利要求33式(II)的化合物，其中Q2是CR2或CR10。
39.权利要求33式(II)的化合物，其中Q2是S、O、N或NR10。
40.权利要求33式(II)的化合物，其中Q2或Q3中的至少一个是CR2或CR10。
41.权利要求33式(II)的化合物，其中Q1、Q2、Q3或Q4中的至少两个是S、O、N或NR10。
42.权利要求33式(II)的化合物，其中Q1、Q2和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
43.权利要求42式(II)的化合物，其中Q1是NR10。
44.权利要求42式(II)的化合物，其中Q2、Q3或Q4中的一个是CR2。
45.权利要求42式(II)的化合物，其中Q2是CR10。
46.权利要求42式(II)的化合物，其中Q3是CR2。
47.权利要求33式(II)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
48.权利要求47式(II)的化合物，其中Q1是NR2。
49.权利要求33式(II)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
。
50.权利要求49式(II)的化合物，其中Q1是NR10。
51.权利要求1的下式(III)的化合物，
其中，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5一起形成芳基或杂芳基部分，并且每个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地是N、CR10或CH。
52.权利要求51式(III)的化合物，它包括富集的式(III’)的制备物
式(III’)。
53.权利要求51式(III)的化合物，它包括富集的式(III’)的制备物
式(III’)。
54.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N。
55.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个是N。
56.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的三个是N。
57.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1和Z2中的两个是N。
58.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1和Z3中的两个是N。
59.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1和Z4中的两个是N。
60.权利要求51式(III)的化合物，其中Z1、Z3和Z5中的两个是N。
61.权利要求1式(I)的化合物，其中
Y被单个取代基R10取代。
62.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是芳基或杂芳基，任选被至多三个独立的R16取代。
63.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是芳基或杂芳基。
64.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是单环芳基或单环杂芳基。
65.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是苯基或吡啶基。
66.权利要求65式(I)的化合物，其中R10被1-3个R16取代。
67.权利要求66式(I)的化合物，其中R16是卤素、烷基或烷氧基。
68.权利要求67式(I)的化合物，其中R16是氯、氟、甲基或甲氧基。
69.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是双环杂芳基。
70.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是芳基烷基或杂芳基烷基。
71.权利要求70式(I)的化合物，其中R10被1-3个R16取代。
72.权利要求71式(I)的化合物，其中R16是卤素、烷基或烷氧基。
73.权利要求72式(I)的化合物，其中R16是氯、氟、甲基或甲氧基。
74.权利要求61式(I)的化合物，其中R10是R15。
75.权利要求61式(I)的化合物，其中Y进一步被第二个R10取代。
76.权利要求75式(I)的化合物，其中所述第二个R10是烷基、卤素或烷氧基。
77.药学上可接受的盐，它包含权利要求1式(I)的化合物。
78.一种组合物，它包含权利要求1式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
79.治疗代谢综合征的方法，它包括给予受试者权利要求1式(I)的化合物。
80.治疗糖尿病的方法，它包括给予受试者权利要求1式(I)的化合物。
81.治疗肥胖症的方法，它包括给予受试者权利要求1式(I)的化合物。
82.式(IV)的化合物
式(IV)
其中，
R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基、烯基、炔基，或者R1可以与R2或R3结合在一起形成环；它们各自任选被1-4个Rb取代；
k’是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C；
n是0-6，优选是1-3；
R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
A’是杂环基；任选被1-3个R9取代；
Y是单环芳基或单环杂芳基；它们各自任选被1-4个R10取代；
每个R6独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2；
R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2；
每个R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；它们各自任选独立地被1-3个R16取代；
R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环基烷基，或者R12和R12′结合在一起可以被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中每个R12和R12′可以独立地任选被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13；
每个R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们各自可以任选被-(CH2)wOH取代；
每个R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基；
每个R15独立地是杂环烷基、杂芳基、-CN、-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12’、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH；
每个R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13；
X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11；
m是1和6之间的整数；
p是0至5的整数.
q和s各自独立地是1和3之间的整数；并且
w是0和5之间的整数。
83.权利要求82式(IV)的化合物，它包括富集的式(IV’)的制备物
式(IV’)。
84.权利要求82式(IV)的化合物，它包括富集的式(IV”)的制备物
式(IV”)。
85.权利要求82式(IV)的化合物，其中A’是5或6元杂环基。
86.权利要求85式(IV)的化合物，其中所述5或6元杂环基包含至少两个氮原子。
87.权利要求85式(IV)的化合物，其中A’是
88.权利要求82式(IV)的化合物，其中A’被一个R9取代。
89.权利要求88式(IV)的化合物，其中R9是N(R2)2。
90.权利要求82式(IV)的化合物，其中
n是1；
k’是键或O；并且
R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
91.权利要求82式(IV)的化合物，其中
n是1；
k’是O；并且
R1是芳基烷基。
92.权利要求82式(IV)的化合物，其中R1是苯甲基。
93.权利要求82式(IV)的化合物，其中
n是2；
k’是键；并且
R1是芳基。
94.权利要求82式(IV)的化合物，其中
Y是单环杂芳族部分。
95.权利要求94式(IV)的化合物，其中
Y含氮的杂芳族部分。
96.权利要求95式(IV)的化合物，其中Y是含氮的五元杂芳族部分。
97.权利要求95式(IV)的化合物，其中Y是含有至少两个杂原子的杂环部分。
98.权利要求97式(IV)的化合物，其中Y是含有至少两个杂原子的5元杂环部分。
99.权利要求97式(IV)的化合物，其中Y是含有至少3个杂原子的杂环部分。
100.权利要求82式(IV)的化合物，其中Y被1个R10取代。
101.权利要求100式(IV)的化合物，其中R10位于相对于Y与相邻链碳的连接点的1，3位。
102.权利要求100的化合物，式(IV)，其中R10位于相对于Y与相邻链碳的连接点1，2位。
103.权利要求82式(IV)的化合物，其中Y是_二唑或三唑。
104.权利要求82式(V)的化合物，
式(V)
其中，
Q1、Q2、Q3和Q4与它们所连接的碳一起形成杂芳基部分，并且每个Q1、Q2、Q3和Q4独立地是S、O、N、CR2、CR10、NR2或NR10。
105.权利要求82式(V)的化合物，它包括富集的式(V’)的制备物
式(V’)。
106.权利要求82式(V)的化合物，它包括富集的式(V”)的制备物
式(V”)。
107.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1和Q4各自独立地是S、O、N或NR10。
108.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
109.权利要求104式(V)的化合物，其中Q2是CR2或CR10。
110.权利要求104式(V)的化合物，其中Q2是S、O、N或NR10。
111.权利要求104式(V)的化合物，其中Q2或Q3中的至少一个是CR2或CR10。
112.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1、Q2、Q3或Q4中的至少两个是S、O、N或NR10。
113.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1、Q2和Q3各自独立地是S、O、N或NR10。
114.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1是NR10。
115.权利要求104式(V)的化合物，其中Q2、Q3或Q4中的一个是CR2。
116.权利要求104式(V)的化合物，其中Q2是CR10。
117.权利要求104式(V)的化合物，其中Q3是CR2。
118.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
119.权利要求118式(V)的化合物，其中Q1是NR2。
120.权利要求104式(V)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4一起形成
121.权利要求120式(V)的化合物，其中Q1是NR10。
122.权利要求82式(VI)的化合物，
式(VI)
其中
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5一起形成芳基或杂芳基部分，并且每个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地是N、CR10或CH。
123.权利要求82式(VI)的化合物，它包括富集的式(VI’)化合物的制备物
式(VI’)。
124.权利要求82式(VI)的化合物，它包括富集的式(VI’)化合物的制备物
式(VI’)。
125.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N。
126.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个是N。
127.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的三个是N。
128.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1和Z2中的两个是N。
129.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1和Z3中的两个是N。
130.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1和Z4中的两个是N。
131.权利要求122式(IV)的化合物，其中Z1、Z3和Z5中的两个是N。
132.权利要求82式(IV)的化合物，其中
Y被单个取代基R10取代。
133.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是芳基或杂芳基，任选被至多三个独立的R16取代。
134.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是芳基或杂芳基。
135.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是单环芳基或单环杂芳基。
136.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是苯基或吡啶基。
137.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10被1-3个R16取代。
138.权利要求137式(IV)的化合物，其中R16是卤素、烷基或烷氧基。
139.权利要求138式(IV)的化合物，其中R16是氯、氟、甲基或甲氧基。
140.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是芳基烷基或杂芳基烷基。
141.权利要求140式(IV)的化合物，其中R10被1-3个R16取代。
142.权利要求141式(IV)的化合物，其中R16是卤素、烷基或烷氧基。
143.权利要求142式(IV)的化合物，其中R16是氯、氟、甲基或甲氧基。
144.权利要求132的化合物，其中R10是双环杂芳基。
145.权利要求132式(IV)的化合物，其中R10是R15。
146.权利要求132式(IV)的化合物，其中Y进一步被第二个R10取代。
147.权利要求146式(IV)的化合物，其中所述第二个R10是烷基、卤素或烷氧基。
148.药学上可接受的盐，它包含权利要求82式(IV)的化合物。
149.一种组合物，它包含权利要求82式(IV)的化合物和药学上可接受的载体。
150.治疗代谢综合征的方法，它包括给予受试者权利要求82式(IV)的化合物。
151.治疗糖尿病的方法，它包括给予受试者权利要求82式(IV)的化合物。
152.治疗肥胖症的方法，它包括给予受试者权利要求82式(IV)的化合物。
全文摘要
描述了调节GHS-R的化合物，例如式(I)的化合物。
文档编号C07D207/12GK101248042SQ200680027114
公开日2008年8月20日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月10日
发明者J·O·桑德斯, T·库尔特, P·莫藤森, M·A·纳维亚, J-F·庞斯 申请人:伊利舍医药品公司